JPH0656672A - 気道障害治療のための医薬組成物 - Google Patents

気道障害治療のための医薬組成物

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JPH0656672A
JPH0656672A JP4144147A JP14414792A JPH0656672A JP H0656672 A JPH0656672 A JP H0656672A JP 4144147 A JP4144147 A JP 4144147A JP 14414792 A JP14414792 A JP 14414792A JP H0656672 A JPH0656672 A JP H0656672A
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JP
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atp
utp
cells
amiloride
triphosphate
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JP4144147A
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Edith Puchelle
エディト・ピュシェル
Rachid Benali
ラシド・ベナリ
Denis Pierrot
デニス・ピエロ
Sophie Girod
ソフィー・ジロー
Jean-Marie Zahm
ジャン−マリー・ザム
Aline Moreau
アリーヌ・モロー
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Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Synthelabo SA
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Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Synthelabo SA
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 アデノシン・５'-三リン酸・二ナトリウム
(ＡＴＰ)およびウリジン・５'-三リン酸(ＵＴＰ)の、気
道障害治療薬としての新規用途を提供する。 【構成】 ＡＴＰおよびＵＴＰ単独、もしくはＡＴＰま
たはＵＴＰとアミロライドとの組み合わせが呼吸器上皮
細胞の水の分泌を刺激することから、これらの物質が、
上皮の脱水および粘液の過剰接着が存在する気道(ＯＲ
Ｌまたは気管支)障害の治療に有用であることを明らか
にした。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、気道障害および嚢胞性
線維症の治療に有用な、アデノシン・５'-三リン酸・二
ナトリウム(ＡＴＰ)またはウリジン・５'-三リン酸(Ｕ
ＴＰ)を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】いくつかの細胞型、特に上皮細胞は、細
胞外ＡＴＰの受容体を発現する。これらの受容体の活性
化には、複数の上皮細胞機能の媒介物質および調節因子
である細胞内カルシウム・レベルの変動が関与してい
る。
【０００３】その結果、μM濃度のＡＴＰでも気管支上
皮細胞の毛様体粗動速度の迅速な刺激を引き起こし得る
(Girard P.Kennedy J.,“ウサギの気管上皮外植片およ
び外生育における毛様体活性のカルシウム調節(原題:Ca
lcium regulation of ciliary activity in rabbit tra
cheal epithelial explants and outgrowth)",Eur.J.Ce
ll.Biol.40:203-205(1986))。この作用は細胞内Ｃａ++
の増大と連動しているようである(Villalon M.,Hinds
T.R.およびVerdugo P.,“プリン作動性刺激後の呼吸器
有繊毛細胞における細胞内Ca++の増大(原題:Intracellu
lar Ca++ increases in respiratory ciliated cells f
ollowing purinergic stimulation)",J.Cell Biol.2:17
0a(1990))。
【０００４】最近Boucher教授のグループは、細胞外Ａ
ＴＰが気管支上皮の塩素チャンネルの開孔をもたらし、
塩素の内腔内分泌を刺激し得ることを報告した(Stutts
M.J.,Chinet T.,Boucher R.C.,“ヒト気道上皮におい
て、細胞外ATPの受容体は外部に向かって整流されたCl-
チャンネルに対して強固に結合している",N.Am.CF Conf
erence Arlington(1990年10月)に於いて発表)。もしBou
cherらが述べた通り細胞外ＡＴＰが塩素チャンネルの開
孔を引き起こし得るならば、上皮培養細胞はこの細胞外
ＡＴＰによって刺激され得るはずであり、この細胞外Ａ
ＴＰが塩素の内腔内分泌を活発に増大させることよっ
て、水の分泌が増大するであろう。
【０００５】
【課題を解決するための手段】呼吸器上皮細胞による水
の分泌について研究するために、本出願人らは最近開発
された２区画チャンバーからなる培養システムを使用し
た(Dupuit F.,JacquotJ.,Benali R.,Hinnrasky J.およ
びPuchelle E.,“透過性基質で培養したヒト気管腺細胞
による、タンパク質の分極した分泌(原題:Polarized se
cretion of proteins by human tracheal gland cells
cultured on a permeable substrate)",Am.Rev.Resp.Di
s.143:A147(1991))。
【０００６】表面呼吸器上皮細胞を、本出願人らが開発
した技術による酵素消化によってヒトの鼻ポリープから
得る(Chevillard M.,Hinnrasky J.,Pierrot D.,Zahm J.
M.,Klossek J.M.,Puchelle E.,“浮遊コラーゲンゲル上
の一次培養における、ヒト表面上部気道上皮細胞の分化
(原題:Differentiation of human surface upper airwa
y epithelial cells in primary culture on a floatin
g collagen gel.)",Biol.Cell,69:13a(1990))。この呼
吸器上皮細胞を、Ｉ型およびII型コラーゲンで被覆した
半透膜上で、ホルモンおよび成長因子類を補足した血清
非含有培養培地の存在下で培養する。この半透膜上での
細胞培養は、尖端および深外側細胞表面を個別に利用す
ることを可能にする(図１)。
【０００７】細胞が全面成長に達したときに、水の分泌
に対するＡＴＰまたはＵＴＰの効果を調べる。不浸透性
の細胞層を形成する細胞の全面成長状態を、細胞耐性を
測定することによって監視する。
【０００８】リンゲル溶液(ｐＨ７.４)１００μl中のＡ
ＴＰまたはＵＴＰを、１０-4Mの最終濃度で、尖端区画
経由で細胞に供給する。３７℃で２時間インキュベート
した後、尖端区画内の水の体積変化を重量測定によって
評価する。この実験条件下における脱水現象による体積
損失をこの研究で考慮した。
【０００９】さらに本出願人らは、アミロライド存在下
でのＡＴＰおよびＵＴＰの効果をも調べた。
【００１０】この研究は、細胞を１０-4Mのアミロライ
ド存在下もしくは非存在下で３０分間インキュベートし
た後に実行する。
【００１１】
【実施例】実施例１ ：健康な個体のポリープから得た細胞による水
の分泌に対する、アミロライド存在下もしくは非存在下
でのＡＴＰおよびＵＴＰの効果に関する結果は、次の表
１および表２に記載するように、極めて類似している。
【表１】 対照 対照 ＡＴＰ* ＡＴＰ* ＋アミロライト゛ ＋アミロライト゛ 最初の体積 -1.26±0.90 +0.19±0.48 +1.65±0.74 +1.63±0.77 に対する （ｎ＝12) (n＝7) (n＝10)
(n＝7)変化率(％)
【表２】 対照 対照 ＵＴＰ* ＵＴＰ* ＋アミロライト゛ ＋アミロライト゛ 最初の体積 -1.47±0.51 +0.31±0.43 +1.68±0.52 +1.69±0.84 に対する (n＝8) (n＝8) (n＝8) (n＝8)変化率(％) 注)数値は平均値±標準偏差を表す。 ＊ｐ＜０.００１ ｎは培養数を表す。
【００１２】上述の結果は、アミロライドが単独で、表
面呼吸器上皮細胞による水の再吸収を遮断することを示
している。呼吸器上皮細胞に対するＡＴＰまたはＵＴＰ
単独(アミロライドとの予備インキュベーションなし)の
効果は、尖端体積の有意(ｐ＜０.００１)な増大、した
がって細胞による水の分泌、を導く。
【００１３】アミロライドとの予備インキュベーション
は、呼吸器上皮細胞による水分泌に対するＡＴＰまたは
ＵＴＰの効果に有意な変化を与えない。
【００１４】実施例２： 嚢胞性線維症(ＣＦ)に冒され
ている個体のポリープから得た細胞による水の分泌に対
するＡＴＰおよびＵＴＰの効果に関する結果を次の表
３、表４および表５に記載する。
【表３】 ＣＦ△Ｆ５０８接合体 対照 対照 ＡＴＰ ＡＴＰ ＋アミロライト゛ ＋アミロライト゛ 最初の体積 -1.90±0.37 -0.08±0.40 +0.93±0.51 +0.80±0.60 に対する （ｎ＝4) (n＝4) (n＝4)
(n＝4)変化率(％)
【表４】 ＣＦ未同定変異 対照 対照 ＡＴＰ ＡＴＰ ＋アミロライト゛ ＋アミロライト゛ 最初の体積 -1.45±0.66 -0.64±0.55 +0.67±0.27 +0.82±0.57 に対する (n＝6) (n＝6) (n＝6) (n＝6)変化率(％)
【表５】 ＣＦ△Ｆ５０８ヘテロ接合体 対照 対照 ＵＴＰ ＵＴＰ ＋アミロライト゛ ＋アミロライト゛ 最初の体積 -1.70±1.05 -0.38±1.18 +0.42±0.24 +1.08±0.30 に対する (n＝5) (n＝5) (n＝5) (n＝5)変化率(％)
【００１５】上記の結果は、嚢胞性線維症(ＣＦ)呼吸器
上皮細胞に関して、アミロライドがこれらの細胞による
水の再吸収を完全には遮断しないと思われることを示し
ている。ＡＴＰまたはＵＴＰは単独で、もしくはアミロ
ライドとの組み合わせで、尖端体積の増大、したがって
細胞による水分泌の増大、を誘発する。
【００１６】したがって、アミロライド存在下もしくは
非存在下でＡＴＰおよびＵＴＰは呼吸器上皮のレベルで
塩素チャンネルの開孔を引き起こすことができ、この上
皮による塩素および水の分泌を刺激することができるの
で、呼吸器上皮および気管支または上部気道の粘液の水
和(水分補給)を増大させることができる。
【００１７】
【発明の効果】呼吸器上皮が種々の病変(嚢胞性線維
症、気管支感染または炎症またはＯＲＬ）によって変化
している患者では、分泌物はしばしば脱水されるにもか
かわらず、これらの病変の間、これらの分泌物の排除は
基本的に、粘液の接着性に依存する咳排除に頼ってい
る。
【００１８】粘液の接着性の減少は特にその水和によっ
てもたらされる。したがって、粘液の水和を増大させ得
るＡＴＰ、ＵＴＰ、あるいはＡＴＰ＋アミロライドまた
はＵＴＰ＋アミロライドの組み合わせは、上皮の脱水と
粘液の過剰接着が存在するすべての気管支またはＯＲＬ
障害（炎症性、感染性またはアレルギー性鼻炎、炎症
性、感染性、アレルギー性または毒性気管支炎、もしく
は肺気腫)および嚢胞性線維症を治療するための潜在的
薬剤である。
【００１９】したがって、ＡＴＰ、ＵＴＰ、ＡＴＰとア
ミロライドの組み合わせ、あるいはＵＴＰとアミロライ
ドの組み合わせを適切な賦形剤と共に含有する本発明の
医薬組成物を、これらの障害の治療に使用することがで
きる。本発明の医薬組成物を点滴によって投与すること
ができるし、また耳鼻咽喉科学分野の障害については噴
霧剤の形態で投与することもできる。気管支病のため
に、本発明の医薬製剤は噴霧剤または噴霧用製剤の形態
をとり得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本明細書に記載の薬理試験に使用した培養系
の模式図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エディト・ピュシェル フランス51092ランス・セデックス、リ ュ・コニャック・ジェ45番 セ・アッシ ュ・エール・メゾン・ブランシュ、アンセ ルム・ウ・314内 (72)発明者 ラシド・ベナリ フランス51092ランス・セデックス、リ ュ・コニャック・ジェ45番 セ・アッシ ュ・エール・メゾン・ブランシュ、アンセ ルム・ウ・314内 (72)発明者 デニス・ピエロ フランス51092ランス・セデックス、リ ュ・コニャック・ジェ45番 セ・アッシ ュ・エール・メゾン・ブランシュ、アンセ ルム・ウ・314内 (72)発明者 ソフィー・ジロー フランス51092ランス・セデックス、リ ュ・コニャック・ジェ45番 セ・アッシ ュ・エール・メゾン・ブランシュ、アンセ ルム・ウ・314内 (72)発明者 ジャン−マリー・ザム フランス51092ランス・セデックス、リ ュ・コニャック・ジェ45番 セ・アッシ ュ・エール・メゾン・ブランシュ、アンセ ルム・ウ・314内 (72)発明者 アリーヌ・モロー フランス75007パリ、リュ・サン−ドミニ ク133番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アデノシン・５'-三リン酸・二ナトリウ
    ムを含有する、上皮の脱水および粘液の過剰接着が存在
    する気道(ＯＲＬまたは気管支)障害治療用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ウリジン・５'-三リン酸を含有する、上
    皮の脱水および粘液の過剰接着が存在する気道(ＯＲＬ
    または気管支)障害治療用医薬組成物。
  3. 【請求項３】 アデノシン・５'-三リン酸・二ナトリウ
    ムおよびアミロライドを含有する、上皮の脱水および粘
    液の過剰接着が存在する気道(ＯＲＬまたは気管支)障害
    治療用医薬組成物。
  4. 【請求項４】 ウリジン・５'-三リン酸およびアミロラ
    イドを含有する、上皮の脱水および粘液の過剰接着が存
    在する気道(ＯＲＬまたは気管支)障害治療用医薬組成
    物。
JP4144147A 1991-06-05 1992-06-04 気道障害治療のための医薬組成物 Pending JPH0656672A (ja)

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FR9106783A FR2677250B1 (fr) 1991-06-05 1991-06-05 Compositions pharmaceutiques contenant de l'adenosine-5-triphosphate disodique.
FR9106783 1991-06-05
FR9114885 1991-12-02
FR9114885A FR2684299B1 (fr) 1991-12-02 1991-12-02 Compositions pharmaceutiques contenant de l'adenosine-5-triphosphate disodique et de l'amiloride.

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