JPH06511475A - サリチル単位から誘導された新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび動物医薬ならびに化粧品におけるその使用 - Google Patents
サリチル単位から誘導された新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび動物医薬ならびに化粧品におけるその使用Info
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- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
サリチル単位から誘導された新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび
動物医薬ならびに化粧品におけるその使用本発明はサリチル単位から誘導された
新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび動物医薬ならびに化粧品にお
けるその使用に関する。
これらの新規化合物はケラチン化(分化/増殖)の障害に関連する皮膚疾患ある
いは炎症および/または免疫アレルギー成分を伴う皮膚その他の疾患および結合
組織の変性病の局所および全身治療に使用され、カリ抗腫瘍活性を有する。加え
て、これらの化合物は、皮膚性または呼吸性を問わず、アトピーの治療に使用で
き、またリウマチ性乾癖の治療に使用できる。また、それらは眼科分野、特に角
膜障害の治療に使用することもできる。
本発明により、以下の一般式:
し式中、R,は−CHJ、−CH20H基、 CORa基;I’たは CHxO
COR書RI0はエないし20個の炭素原子を有するアルキル基、2ないし20
個の炭素原子を有するアルケニル基、またはアリールもしくはアラルキル基、r
およびroは、同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、α−アミノ酸残基、糖残基または複素環を表し、あるいはrおよび
roは一緒になって複素環を形成する、R●はエないし20個の炭素原子を有す
るアルキル基、2ないし20個の炭素原子を有するアルケニル基または糖残基を
表し、RzおよびRsは ORn*たIt OCOR++を表し、Rllは水素
原子、低級アルキル基、エないし6個の炭素原子および3ないし7個のフッ素原
子を有するフルオロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、
R,については、さらに、水素原子を表すこともでき、R4は水素原子、OH,
低級アルキル基、1ないし6個の炭素原子を有するアルコキン基、フッ素または
塩素原子またはーCF3基を表し、R5およびR,は水素原子、OH、エないし
6個の炭素原子を有するアルコキシ基、3ないし12個の炭素原子を有するα一
置換アルキル基、4ないし12個の炭素原子を有するα,α゜ー二置換アルキル
基、3ないし12個の炭素原子を有するンクロアルキル基、第三級炭素によって
当該フェニル環に結合した5ないし12個の炭素原子を有するモノ−もしくはポ
リ環状基を表し、R5およびR7は同時にOHまたはアルコキシを表し得す、
R6は水素原子、OH、低級アルキル基、1ないし6個の炭素原子を有するアル
コキン基、3ないし12個の炭素原子を有するシクロアルキル基、モノヒドロキ
ンアルキル基、ポリヒドロキシルアルキル基、フッ素原子、塩素原子、2ないし
6個の炭素原子を有するアルケニル基または2ないし6個の炭素原子を有するア
ルキニルオキシ基を表し、R4、R,、R6およびR7は同時に水素原子を表す
ことができず、
R,およびR6あるいはR6およびR7は隣接芳香環と一緒になって、所望によ
りメチル基によって置換されていてもよいおよび/または所望により酸素もしく
は硫黄原子が介在していてもよい5員または6員の環を形成でき、Xは左から右
に、あるいはその逆に読むこともできる二価基で、以下の群がら選択され;
( i) C (RIsR+4) C (R+sR+a) W−、(ii) C
(RI4RIl) W C (RIsRu)一、(U C (RI3Rl4)
C (R+sR+J C CR+sRxo)一、(iv) CRI7=CRH
C (RNRl4)一、ここに、Wは酸素原子、−NR,、基またはS (0
) 、基を表し、nは。、1または2、
RI3、RI5およびR2.ハ水素原子、 O R II, O C O R
+ +、またはロキシアルキル基またはポリヒドロキンアルキル基を表し、r”
およびrlは、同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、2ないし6個の
炭素原子を有するアルケニル基または2ないし6個の炭素原子を有するアルキニ
ル基を表し、
R,、、R,6、R18およびRI.は水素原子、アラルキル基、低級アルキル
基、またはモノヒドロキシアルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基を表し、
Xが(i)を表す場合、R,3およびRI4は基=N ORhまたは基=N−O
CORI,を形成でき、
Xが(止)または(tv)を表す場合、R14、R16およびRllはー○R1
□基また緒になッテ基=N−OR,,まタハ基= N O C O R + +
ヲ形成テt!’、RI2は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、2ない
し6個の炭素原子を有するアルケニル基、2ないし6個の炭素原子を有するアル
キニル基または1ないし6個の炭素原子および3ないし7個のフッ素原子を有す
るフルオロアルキル基を表し、
RI7は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基またはエないし6個の炭素
?子を有するアルコキシ基を表し、
R■は水素原子または低級アルキル基を表わす]またはR,がカルボン酸機能を
表し、またはRI3、R,.またはR2。がアミン機畦を表す場合は式(1)の
化合物の塩、あるいは式(1)の化合物の光学異性体によって表される。
本発明の化合物が塩の形態であると、R,がカルボン酸機能を表す場合、これら
はアルカリもしくはアルカリ土類金篇または亜鉛または有機アミンの塩であり、
RI!またはRI5またはR2。がアミン基を表す場合、これらは、塩酸、硫酸
、酢酸、クエン酸、フマル酸、ヘミコハク酸、マレイン酸およびマンデル酸がら
選択される無機もしくは有機酸の付加によって形成される医薬上または化粧品上
許容される塩である。
低級アルキル基は1ないし6個の炭素原子を有する基、好ましくはメチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチルおよび第三級ブチル基を意味すると理解される。
エないし6個の炭素原子を有するアルコキン基は特にメトキシ、エトキン、イソ
ブロポキシまたはブトキ/基を意味すると理解され得る。
3ないし12個の炭素原子を有するα一置換アルキル基は特にイソプロビル、1
一メチルブロビルまたは1−エチルブロビル基を意味すると理解され得る。
4ないし12個の炭素原子を有するα,α゛−二置換アルキル基は特にtert
−ブチル、],1−ノメチルブロピル、1−メチル−1−エチルブロピル、1
−メチル−1−エチルヘキシルまたは1. 1−ジメチルデシル基を意味すると
理解され得る。
モノヒド口キシルアルキル基は1ないし6個の炭素原子を有する基、特に、2ー
ビトロキシルエチル、2−ヒドロキシルブ口ピルまたは3−ビロキシルブ口ビル
基を意味すると理解され得る。
ポリヒドロキンアルキル基は、2.3−ジヒドロキシブ口ピル、2. 3. 4
−トリヒドロキシブチルおよび2. 3. 4. 5−テトラヒド口キンベンチ
ル基またはベンタエリ左丹一ル残基のごとき2ないし6個の炭素原子および2な
いし5個のヒドロキシル基を含有する基を意味すると理解され得る。
アリール基は所望により少なくとも1個のハロゲン原子、1個のヒドロキシルま
たは1個のニトロ機能によって置換されていてもよいフェニル基であると理解さ
れ得る。
アラルキル基は所望により少なくとも1個のハロゲン原子、1個のヒドロキシル
基または1個のニトロ機能によって置換されていてもよいベンジルまたはフエネ
チルを意味すると理解され得る。
3ないし12個の炭素原子を有するシクロアルキル基は特にシクロペンチルまた
はシクロヘキシル基を意味すると理解され得る。
その結合炭素が三置換された5ないし12個の炭素原子を有するモノーまたはポ
リ環状シクロアルキル基は1−メチルシク口へキシルまたは1−アダマンチル基
を意味すると理解され得る。
2ないし6個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基は線状または分枝基、特に
、アリルオキシおよびビニルオキシを意味すると理解され得る。
2ないし6個の炭素原子を有するアルケニル基は特にビニル、アリルまたは2一
ブテニル基を意味すると理解され得る。
2ないし6個の炭素原子を有するアルキニル基は特にプロバルギル基を意味する
と理解され得る。1ないし6個の炭素原子および3ないし7個のフッ素原子を有
するフルオロアルキル基は特に基CF3およびC2F,を意味すると理解され得
る。
R,またはR,。が1ないし20個の炭素原子を有するアルキル基または2ない
し20個の炭素原子を有するアルケニル基を表す場合、これらは、所望により1
個またはこれを超えるコドロキシル基または1個もしくはこれを超えるフッ素原
子によって置換されていてもよい線状または分岐基を意味すると理解される。
アミノ酸残基は、例えば、噛乳動物蛋白を構成するしまたはDコンフィギュレー
ンヨンの20種のアミノ酸(またはそのラセミ混合物)から誘導される残基を意
味すると理解され得る。
糖残基は、例えば、グルコース、ガラクトースまたはマンノースから誘導される
残基を意味すると理解され得る。
複素環は所望により4位がC+ Cmアルキルまたは前記したごときモノーもし
《はポリヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジノ、モルホリノ
、ビロリジノまたはピペラジノ基を意味すると理解され得る。
前記式(I)の化合物の中には、特に、以下のものがある:1)2−ヒドロキシ
−4−[2−ヒドロキシ−2− (5. 6. 7. 8−テトラヒド口−5.
5. 8. 8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]一安息香酸:2)
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2− (5, 6, 7. 8−テト
ラヒド口−5. 5. 8. 8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキン]一
安息香酸メチル.
3)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシイミノ−2− (5. 6. 7.
8−テトラヒド口−5. 5. 8. 8−テトラメチル−2−ナフチル)エ
トキシ]安息香酸:4)2−アセトキシー4−[2−アセトキシー2− (5.
6. 7. 8−テトラヒド口−5. 5. 8、8−テトラメチル−2−ナ
フチル)エトキシ]安息香酸;5)2−ヒドロキシ−4−[2−アセトキノ−2
−(5. 6. 7. 8−テトラヒド口−5. 5. 8. 8−テトラメチ
ル−2−ナフチル)エトキン]安息香酸,6)2−アセトキ/−4−[2−ヒド
ロキシ−2− (5. 6. 7. 8−テトラヒドロ−5. 5. 8. 8
−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸;7)2−ヒドロキシ−4
− [2 − (5. 6. 7. 8−テトラヒド口−5. 5, 8.
8ーテトラメチル−2−ナフチル)エトキノ]安息香酸;8)2−ヒドロキシ−
4−[2−ヒドロキシ−2− (5.6.7.8−テトラヒド口−5. 5.
8. 8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]ベンジルアルコール:
9)2−アセトキノ−4−[2−ヒドロキシ−2− [5, 6. 7. 8−
テトラヒド口−5. 5. 8. 8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ
]ベンジルアルコールのアセテート,
10)ピペラジニル N−2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,
6, 7. 8−テトラヒド口−5. 5. 8. 8−テトラメチル−2−ナ
フチル)エトキン]ペンズアミド;
11)モルホリニル N−2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2− (5
,6. 7. 8−テトラヒド口−5. 5, 8. 8−テトラメチル−2−
ナフチル)エトキシ]ペンズアミド;
12)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2− (5, 6. 7. 8
−テトラヒド口−5. 5. 8. 8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキ
ン]ペンズアミド;13)N一エチル−2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ
−2−(5, 6. 7.8−テトラヒド口−5.5、8.8−テトラメチル−
2−ナフチル)エトキシ]ペンズアミド;
14)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(4。4−ジメチルチオク
ロマン−6−イル)エトキシ]安息香酸メチル,]5)2−ヒドロキシ−4−[
2−ヒドロキシ−2−(4.4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エトキシ]
安息香酸,16)2−ヒドロキシ−4一[3−ヒドロキシ−3−(5, 6,
7. 8−テトラヒド口−5. 5. 8. 8−テトラメチル−2−ナフチル
)プロピル]安息香酸:17)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(
3.5−ジーtert−ブチルー4−ヒドロキシフエニル)エトキンJ安息香酸
:18)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2− (5. 6. 7、8
−テトラヒド口−5. 5. 8. 8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキ
ン] トルエン;19)2.6−ンヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−
(5, 6. 7. 8−テトラヒド口−5. 5. 8. 8−テトラメチル
−2−ナフチル)エトキン]安息香酸メチル;
20)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキジ−2 − (3−tert−ブチ
ルー4−メトキシフエニル)エトキシ]安息香酸.21)2−ヒドロキシ−4−
[2−ヒドロキシ−2− (3−tert−ブチルー4−ヒドロキシフェニル)
エトキシ]安息香酸。
22)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸の
(−)異性体;
23)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸の
(+)異性体。
24)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−5,6゜
7.8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキ
シ]安息香酸。
25)2−メトキン−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,’8−テトラ
ヒドロー5.5.8.8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸:
26)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5゜6
、7.8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エト
キシ]安息香酸:
27)2−ヒドロキシ−4−[2−アミノ−2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安恵香酸:28
)2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)プロビルオキシ]安息香酸
:
29)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)へキシルオキシ]安息
香酸:
30)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エチルアミノ]安息香
酸:31)2−ヒドロキシ−4−[[2−ヒドロキシ−2−[3−(1−アダマ
ンチル)−4−メトキンフェニル]エトキシ〕]安息香酸:32)2−ヒドロキ
シ−4−[[2−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキソフェニル]エトキ
シ]]安息香酸。
また、本発明は、以下の反応経路による式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(I
d)および(Ie)の化合物の製法に関する。
この製法の第1工程は、第三級アミン(ピリジンまたはトリエチルアミン)また
はアルカリ金属水素化物(水素化ナトリウム)の存在下、DMFのごとき有機溶
媒中の水性媒質中にて、ハロケトン(1)をパラ−ヒドロキシ−、パラ−アミる
ことよりなる。
主要工程は、ジオキサン、メタノールまたはTHFのごとき有機溶媒中、チャ該
水素化は1バールおよび7バールの間の水素圧力下にて、20および60℃の間
の温度で行うことができ、同時に、遊離酸が得られ、ケトン機能が還元される。
ヒドロキシイミノは、化合物(3)に対するヒドロキシルアミンの作用によって
得られる。該ヒドロキシイミノの還元により、対応するアミン化合物が得られる
。
Xが(i)である一般式(1)の化合物は、ジクロロメタンもしくはジクロロエ
タンのごとき塩素化溶媒またはニトロメタンもしくはニトロベンゼンのごときご
ときアルカリ金属水素化物を含むアルコール中で還元する。
Xが(u)である一般式(1)の化合物は、DMFまたはTHFのごとき有機溶
媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンのごとき第三級アミンの存在下で、ある
いはアセトンまたはメチルエチルケトンのごとき溶媒中、炭酸カリウムのごとさ
せることによって調製できる。
Xが(tv)である一般式(1)の化合物は、アルコール性溶媒(エタノール)
中、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキンドのごとき塩基の存在下で、置
換されたアセトフェノン(9,)を置換されたベンズアルデヒド(上り)と反応
させることによって調製できる。かく得られたカルコン(よよ)を、触媒(Ce
C1s)の存在下、アルコール性溶媒中、NaBH<のごときアルカリ金属水素
化物の助けにより、アリルアルコール(Id)に還元する。
ジオキサンまたはメタノールのごとき溶媒中でのチャーコール上のノくラジウム
のごとき触媒の存在下での式(T d)の化合物の水素化により、Xが(iii
)である一般式(1)の化合物(Ie)を得る。
アルコール(Ib)、(I d)または(Ie)で出発するミツノブ(Mitu
snobu)タイプの反応によりアジド誘導体が得られ、これはアミノ誘導体に
変換できる。
該アミノ誘導体に対する酸無水物または酸塩化物の反応により、対応するアミド
が得られる。
基Xが前記経路に対して逆の方法で読まれて化合物(Ia) 、(Ib) 、(
Id)または(Ie)が得られる場合、当該化合物は適当な置換基を有する出発
物質を用い、これらの経路に記載した反応によって得られる。
本発明の化合物において、Xがジーまたはトリーヒドロキシル基を表す場合、こ
れらは、アルカリ性媒質中、または水素化物の存在下で、対応するエチレン性化
合物をエポキシ化することによって、あるいはエポキシ機能を開裂させることに
よって得られる。
また、本発明は、医薬物という手段による、前記した式(I)の化合物に関する
。
本発明の化合物は光および酸素に対して良好な安定性を有する。
これらの化合物はマウスにおける胚性テトラヵルンノーマ細胞(F9)分化テス
ト(キャンサー・リサーチ(Cancer Re5earch) 43.526
8頁、1983)および/またはマウスにおけるTPAによる誘導後のオルニチ
ンデカルボキシラーゼ阻害テスト(キャンサー・リサーチ(Cancer Re
5earch) 38.793−801頁、1978)および/またはヒトにお
ける(モデルズ・デルマトル(ModelsDermatol、 )、マイバヒ
(Maibach)HI 、レーエ(Love)N J 、カルガー・ベイスル
(Karger Ba5le)編、(1989))または雌ラットにおける(フ
ァルマコル・スキン(Pharmacol、 5kin) 1989.3巻、1
41−143頁)ケラナノサイトの分化で活性を示す。これらのテストは分化お
よび増殖の分野で当該化合物の活性を示す。加えて、これらの化合物は良好な生
物学的インデックスを有する。
本発明の化合物は以下の治療領域で特に十分に実験した。
1)分化および増殖に担われるケラチン化の障害に関連する皮膚疾患の治療、特
に、尋常性アクネ、面鉋アクネまたは多形アクネ、ノジュロサイティック(no
dulocytic)アクネまたは集籏性アクネ、老人性アクネ、ならびに太陽
性、薬物性および職業病アクネのごとき二次アクネの治療、2)他のタイプのケ
ラチン化障害、特に、魚鱗癖、魚鱗様状態、ダリエ(Darier)病1.を跡
角皮症、白斑および白斑様状態、または苔癖、皮膚または粘膜(頬)の治療、
3)炎症および/または免疫アレルギー成分を伴うケラチン化の障害に関連する
他の皮膚疾患ならびに、特に、皮膚、粘膜または爪を問わず、転層、および読癖
性リウマチ、または湿疹のごとき他の皮膚アトピーもしくは呼吸系アトピーまた
は他の歯肉肥厚の治療; (該化合物はケラチン化を示さないある種の炎症性疾
患に使用することもできる)、
4)良性または悪性を問わず、かつ尋常性ゆう贅、扁平いぼおよびいぼ状表皮異
形成、および経口もしくは鮮紅色パピローマのごときウィルス起源のものかを問
わず、すべての皮膚または表皮増殖、ならびに特に基底および有蒜細胞上皮腫に
おける紫外線により誘導され得る増殖の治療、5)水痘性皮膚病およびコラーゲ
ン病のごとき他の皮膚病的障害の治療、6)ある種の眼科学的疾患、特に角質疾
患の治療、7)光で誘導されたか、または時間の結果かを問わず、皮膚の老化の
修復またはそれとの戦い、あるいは色素沈着および光線性角化症の減少、8)局
所性または全身性コルチコステロイドによって誘発される表皮および/または皮
膚アトピー斑点、または他の形態の皮膚アトピーの防止または治癒、9)治癒障
害の治療またはベルゲチュール(vergeture)の防止または修復10)
アクネの過剰脂漏症または単純脂漏症のごとき脂腺機能の障害との戦い、11)
特に皮膚レベルにおける癌または前癌状態の治療、12)関節炎のごとき炎症性
疾患の治療。
かくして、また、本発明は、医薬上許容される担体中に、少なくとも1種の式(
1)の化合物および/またはその塩を含有することを特徴とする特に前記疾患の
治療を意図した新規医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、一般に、1ないし3回投与量にて、はぼ0 、01 mg/
kgないし100mg/kg体重の日用量で投与する。
投与は、腸内、非経口、局所または眼球経路で行うことができる。腸内経路によ
ると、薬剤は錠剤、ゼラチンカプセル剤、被覆錠剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤
、散剤、顆粒剤、乳剤、マイクロスフイアまたはナノスフイアあるいは徐放を可
能とする液体またはポリマー小胞の形態で存在させることができる。非経口経路
による払組成物は潅流または注射用の液剤または懸濁剤の形態で存在させること
ができる。
局所経路によると、本発明の化合物に基づく医薬組成物は、皮膚および粘膜の治
療を意図し、ロウ膏、クリーム剤、ミクル剤、軟膏、散剤、湿潤パッド、液剤、
ゲル剤、噴霧剤、ローションまたは懸濁剤の形態で存在させる。また、それらは
、徐放が可能な、マイクロスフイアまたはナノスフイアあるいは液体もしくはポ
リマー小胞またはポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態で存在させることもで
きる。
これらの局所組成物は臨床的兆候に従い無水物形態または水性形態で存在させる
ことができる。
眼球経路によると、これらは、主として眼ローンヨンである。
これらの組成物には、前記したごとき式(I)の化合物またはその塩の少なくと
も一種を、好ましくは、該組成物の全重量の0001および5%の間の濃度で含
有させる。
また、本発明の式(1)の化合物は、化粧品の分野、特にボディーおよび毛髪の
衛生において、特に、毛髪の再成長のために、毛髪の喪失に対して、アクネの傾
向がある皮膚の治療に、日光の悪影響からの保護および生理学的乾燥皮膚の治療
において、皮膚または毛髪の脂肪性との戦いに使用することもできる。
かくして、また、本発明は、化粧品的に許容される担体中に、式(I)の化合物
またはその塩の少なくとも1種を含有する化粧品組成物を目的とし、その組成物
は、特に、クリーム剤、ミルク剤、ローション、ゲル剤、マイクロスフイアまた
はナノスフイアあるいは液体またはポリマー小胞、石鹸またはシャンプーの形態
で存在させる。
化粧品組成物中の式(1)の化合物の濃度は、0001および3重量%の間とす
る。
本発明の医薬組成物および化粧品組成物には、不活性なあるいは医薬動力学的に
もしくは化粧品学的に活性な添加剤、あるいはそれらの組み合わせ・特に、湿潤
剤、ヒドロキノン、アゼライン酸、カフェー酸またはコウジ酸のごとき脱色剤、
皮膚軟化剤、グリセロール、PEG400、チアモルホリノンおよびその誘導体
または尿素のごとき水和剤:S−カルボキシメチルシスティン、S−ベンジルシ
ステアミン、その塩および誘導体、チオキソロンまたはベンゾイルペルオキシド
のごとき抗脂漏剤または抗アクネ剤;エリスロマイシンおよびそのエステル、ネ
オマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、テトラサイクリンのごとき
抗生物質、ケトコンアゾールまたは4,5−ポリメチレン−3−イソチアゾリノ
ンのごとき抗菌類剤: 「ミノキシジルJ (2,4−ジアミノ−6−ピベリジ
ノピリミジンー3−オキサイド)およびその誘導体、ジアゾオキシド(7−クロ
ロ−3−メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−1,1−ジオキシド)およ
びフェニトイン(5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン)のごと
き毛髪の再成長を促進する薬剤、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤;
カロチノイドおよび、特に、β−カロチン:アンスラリンおよびその誘導体およ
びエイコサ−5,8,11,14−テトライノイック(tetraynoic)
およびエイコサ−5゜8.11−トリイノイック(triynoic)酸、その
エステルおよびアミドを含有させることもできる。
本発明の組成物は、フレーバー促進剤、パラ−ヒドロキシ安息香酸のエステルの
ごとき保存剤、安定剤、湿度−調整剤、pH調節剤、浸透圧修飾剤、乳化剤、U
V−AおよびUV−B濾過剤、およびα−トコフェロール、ブチルヒドロキシア
ニソールまたはブチルヒドロキシトルエンのごとき抗酸化剤を含有させることも
できる。
また、本発明の式(1)の活性化合物の調製のい(つかの例ならびにそれらを含
有する組成物の例を説明するが、それらは限定的性質のものでない。
(a)2.4−ジヒドロキシ安息香酸ベンジル:50m1のDMFに溶解した1
5.4g (0,1モル)の2.4−ジヒドロキシ安息香酸を、3g(0,1モ
ル)の水素化ナトリウム(油中80%)および50m1のDMFの溶液に滴下し
、該混合物を、気体の発生が停止するまで室温で撹拌する。次いで、13.1m
l (0,1モル)の臭化ベンジルを添加し、反応混合物が溶解するまで該混合
物を室温で撹拌する。該反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層
を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣を、ジ
クロロメタンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製する。
19.7g(81%)の予期されたエステルを得る。融点94〜95℃。
(b)2− (2’−ブロモアセチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8゜8−テトラメチルナフタレン
3.5g (15,2mmo I)の2−アセチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5、5,8,8−テトラメチルナフタレン、25m1のエチルエーテルお
よび25m1のジオキサンをフラスコに入れる。810μ1(15,2ミリモル
)の臭素を滴下し、該混合物を室温で1時間撹拌する。該反応混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させる。
得られた残渣をジクロロメタンおよびヘキサン(30−70)の混合物で溶出す
るシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させた
後、3.5g(74%)の臭化誘導体を微かに黄色がかった結晶として得る。融
点61〜62℃。
(C)2−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフトイルメトキン)安息香酸ベンジル:300mg (
1059モル)の水素化ナトリウム(油中80%)および25m1のDMFをフ
ラスコ中に入れる。75m1のDMF中の2.4g(10ミリモル)の2.4−
ジヒドロキシ安息香酸ベンジルの溶液を滴下し、該混合物を、気体発生が停止す
るまで撹拌する。次いて、5QmlのDMF中の3.1g(1059モル)の臭
化誘導体(上で調製)の溶液を添加し、該混合物を室温で2時間撹拌する。該反
応物混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させる。得られた残渣をジクロロメタンおよびヘキサン(
50:50)の混合物で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによ
り精製する。溶媒を蒸発させた後、3.4g(73%)の予期された生成物を得
る。融点103〜104℃。
(d)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル)−2−ナフチル]エトキシ安息香酸:
2.9g(6,1ミリモル)のエステル(上で調製)、1gの活性炭上のパラジ
ウム(10%)および100m1のジオキサンを反応容器に入れる。該混合物を
、7バールの圧力で4時間室温にて水素化する。触媒を濾別し、50m1のTH
F(各回50m1)で2度洗浄し、濾液を蒸発させる。得られた残渣を、ジクロ
ロエタンおよびエチルエーテルの混合物(95:5)で溶出するシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させた後、2g(87%
)の2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ安息香酸を得る
。融点206〜207℃。
(a)2−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)安息香酸メチル・990mg (3
3ミリモル)の水素化ナトリウム(油中80%)および50m1のDMFをフラ
スコに入れる。窒素下で、50m1のDMF中の2.4−ジヒドロキシ安息香酸
メチルの溶液を滴下し、該混合物を、気体発生が停止するまで撹拌する。75m
1のDMF中に溶解した9、4g(33ミリモル)のブロモケトン(1(b)で
調製)の溶液を滴下し、該混合物を室温で2時間撹拌する。該反応混合物を水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発させる。得られた残渣を、ジクロロメタンおよびヘキサンの混合物(70:
30)で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。
溶媒を蒸発させた後、8.5g(72%)の予期されたエステルを得る。融点1
13〜114℃。
(b)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸メ
チル:
1.6g(4ミリモル)ノケトン(上テ調製)、50m1のTHEおよび50m
1のメタノールをフラスコに入れる。80mg (2ミリモル)の水素化ボウ素
ナトリウ、ムを少しずつ添加し、該混合物を室温で2時間撹拌する。該反応物混
合物を減圧乾固し、残渣を水および酢酸エチルに取り、有機層を分離し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸舛させる。得られた固体をヘキサン中に分散させ、濾
過し、真空乾燥する。1.6g、(100%)の予期された生成物を得る。融点
132−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシイミノ−2−(5,6,7,8−テ
トラ≦上二二j二名」二迂二二上乏ノヱ/L=2ニツニUンリニLト艷イL医臭
査酵(a)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシイミノ−2−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]
安息香酸メチル
6.6g(16,6ミリモル)の2−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)安息香酸
メチル、200m1のエタノールおよび4.6g (66,6ミリモル)のヒド
ロキシルアミン塩酸塩をフラスコに入れる。66m1の水酸化ナトリウム(IN
)を滴下し、該混合物を加熱して2時間還流させる。減圧乾固し、残渣を水およ
びエチルエーテル中に取り、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させる。
得られた残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラ
フィーにより精製する。溶媒を蒸発させた後、4.4g(64%)のシン異性体
(融点138〜139℃)およびアンチ異性体(融点165〜166℃)を得る
。
(b)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシイミノ−2−(5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息
香酸。
2、05 g(5ミリモル)の上記シン異性体、50m1のTHFおよび50m
1のメタノール性水酸化ナトリウム(2N)をフラスコに入れる。該混合物を加
熱して8時間還流させ、該反応混合物を蒸発さ也残渣を水中に取り、該混合物を
濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、蒸発させる。得られた残渣をジクロロメタン中に分散させ、濾過する
。
1.6g(81%)の所望生成物を得る。融点220〜222℃(分解)。
(a)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸ベ
ンジル
5 g(10,5ミリモル)の2−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)安息香酸ベ
ンジル、50m1のTHFおよび50m1のメタノールをフラスコ中に入れる。
200mg(5,3ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを少しづつ添加し、該
反応混合物を室温で1時間撹拌する。減圧乾固し、残渣を水および酢酸エチル中
に取り、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。微かに黄
味がかった油状の5g (100%)の予期された生成物を得る。
(b)2−アセトキン−4−[2−アセトキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ〕安息香酸ベ
ンジル:
4.8g(10ミリモル)の上記生成物、50m1のTHFおよび4.2ml
(30ミリモル)のトリエチルアミンをフラスコに入れる。2.2ml (30
ミリモル)の塩化アセチルを滴下し、該反応混合物を室温で8時間撹拌する。該
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させる。得られた残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲ
ルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させた後、油状の
3.8g(76%)の予期された生成物を得る。
(C)2−アセトキシ−4−[2−アセトキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸:
1.5g(2,7ミリモル)の上記生成物、200m1のジオキサンおよび30
0mgのPd/C(10%)を反応容器に入れる。該混合物を、7バールの圧力
で2時間室温にて水素化する。触媒を濾別し、THF (各回50m1)で2度
洗浄し、濾液を蒸発させる。得られた残渣をヘキサンおよび酢酸エチル(90:
10)の混合物中に分散させ、濾過し、減圧乾固する。1.2g (92%)の
予期された生成物を得る。融点88〜89°C0(a)2−ヒドロキシ−4−[
2−アセトキシ−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチル)エトキシ〕安息香酸ベンジル2、2 g(4,6ミリモル
)の2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5゜6、7.8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ〕安息香酸ベン
ジル、50m1のTHFおよび380μl(4,6ミリモル)のピリジンをフラ
スコ中に入れる。330μ](4,6ミリモル)の塩化アセチルを滴下し、該反
応混合物を室温で8時間撹拌する。該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。
得られた残渣を、ヘキサンおよびジクロロメタン(90:10)で溶出するシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させた後、黄
色油状の1.8g(77%)の予期された生成物を得る。
(b)2−ヒドロキシ−4−[2−アセトキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸実
施例4(c)と同様の方法で、1.5g(2,9ミリモル)の上記生成物で出発
し、1、Ig(90%)の予期された生成物を得る。融点160〜161℃。
(a)2−アセトキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)安息香酸ベンジル実施例4(b)と
同様の方法で、2.36g(5ミリモル)の2−ヒドロキシ−4−(5,6,7
,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ
)安息香酸ベンジルおよび360μm (5ミリモル)の塩化アセチルとの反応
させることにより、2g(80%)の予期された生成物を得る。融点137〜1
38℃。
(b)2−アセトキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸実
施例1(d)と同様の方法で、1.9 g(3,7ミリモル)の上記生成物で出
発し、1.4g(89%)の予期された生成物を得る。融点119〜120℃。
実施例5(a)で得た2g(3,89ミリモル)の2−ヒドロキシ−4−[2−
アセドキシー2− (5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフチル)エトキシ〕安息香酸ベンジル、100m1のエタノール
、10mlの酢酸および1.2gの活性炭上のパラジウム(10%)を反応容器
中に入れる。該混合物を、7バールの圧力で70℃、4時間水素化する。触媒を
濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させる。得られた残渣をヘキサン中に
取り、濾過し、乾燥する。650mg (46%)の所望生成物を得る。融点2
10〜212℃。
実施例8
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ〕ベンンジルアルコ
ー四
1.27g (2,68ミリモル)の2−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息
香酸ベンジルおよび15m1のTHFをフラスコに入れる。480mg (12
ミリモル)のLiA]H<(96%)を少しづつ添加する。該混合物を室温で1
5分撹拌する。Na、SO,水和物を少量添加する。該混合物を室温で一晩撹拌
する。不溶物を濾別し、濾液をTHFで洗浄し、蒸発させる。得られた残渣を、
ヘキサン/酢酸エチル(60:40)の混合物で溶出するシリカゲルカラム上の
クロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させた後、油状の260mg
(26%)の予期された生成物を得る。該生成物は室温でゆっくりと結晶化する
。融点110〜2−アセトキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキン]ベ
ンジルアルコールアセテート
1.2g(3,23ミリモル)の2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−
(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ル)エトキン]ベンジルアルコールおよび30m1のビリンンをフラスコに入れ
、345m1 (4,84ミリモル)の塩化アセチルを添加する。該反応混合物
を0℃で4時間撹拌する。水中に注ぎ、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する
。該抽出物を水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せる。残渣をヘキサンおよび酢酸エチル(70:30)の混合物で溶出するシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させた後、う
す黄色油状の140mg (10,4%)の予期された生成物を得る。
実施例1O
N−ピペリジニル−2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7
゜8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ
]ペンツアミド
3.43g(7,6ミリモル)のN−ピペリジニル−2−ヒドロキシ−4−(5
゜6、7.8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイル
メトキシ)ペンツアミド、100m1のイソプロパツールおよび50m1のTH
Fをフラスコに入れる。該混合物を0℃に冷却し、144mg (3,81ミリ
モル)のNaBH<を添加する。該混合物を0℃で1時間撹拌する。アセトンを
添加し、溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取り、塩酸(IN)で該混合物のpHを
6〜7に合わせる。該混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン
(35:65)の混合物で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに
より精製する。溶媒を蒸発させた後、得られた油状物質をヘキサン中で結晶化さ
せ、濾過し、乾燥し、4.25g(86%)の予期された生成物を得る。融点1
24℃。
実施例11
N−モルホリニル−2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7
゜8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ
]ペンツアミド
実施例10と同様の方法で、5.5g(12ミリモル)のN−モルホリニル−2
−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフトイルメトキシ)ペンツアミドで出発し、10倍容のエタノー
ル中で再結晶することにより、4.24g(77%)の予期された生成物を得る
。融点153℃。
実施例12
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]ペンツアミド実施
例10と同様の方法で、4.4g(IIミリモル)の2−ヒドロキシ−4−(5
,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイル
メトキシ)ペンツアミドで出発し、黄色油状物質を得、エタノール/水の混合物
中で結晶化させる。濾過し、乾燥した後、3.72g(84%)の予期された生
成物を得る。融点85〜90℃。
実施例13
N−エチル−2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]ベン
ッヱl上
実施例10と同様の方法で、2.4g(5,87ミリモル)のN−エチル−2−
ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフトイルメトキン)ペンツアミドで出発し、ヘキサン中で結晶化す
る黄色油状物質を得る。融点65〜70℃。
実施例14
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(4,4−ジメチルチオクロマン
−6−イル)エトキシ〕安息香酸メチルa)6− (2−ブロモアセチル)−4
,4−ジメチルチオクロマン実施例1(b)と同様の方法で、Ig(4,42ミ
リモル)の6−アセチル−4,4−ツメチルチオクロマンおよび700mg (
4,42ミリモル)の臭素から出発して、合成を行う。処理およびジクロロメタ
ン/ヘキサン(40:60)の混合物で溶出するシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィーによる精製の後、700mg (53%)の予期された臭化誘導体(
栗色の油状物)を得る。
b)2−ヒドロキシ−4−(4,4−ジメチルチオクロマン−6−オイル−メト
キシ)安息香酸メチル
5mlのジメチルホルムアミドおよび80mg(2,75ミリモル)の80%水
素化ナトリウムを、窒素下で、100m1容三首フラスコ中に注ぐ。20m1の
メチルホルムアミドに溶解した430mg(2,57ミリモル)の2.4−ジヒ
ドロキシ安息香酸メチルを室温で滴下し、該混合物を、水素ガスの発生が停止す
るまで撹拌する。次いで、15m1のジメチルホルムアミドに溶解した7 70
mg(2,57ミリモル)の臭化誘導体(上で得られた)を添加する。該混合物
を室温で5時間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。濾過した後、溶媒を蒸発させ、1gの粗生成物を回収し、ジ
クロロメタンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製す
る。
かくして540mg (53%)の予期された化合物を得る。融点135〜13
7℃。
c)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−(4,4−ジメチルチオクロマン
−6−イル)エトキシ〕安息香酸メチル15m1のTHFに溶解した540mg
(1,4ミリモル)の該誘導体(上で得られた)を、窒素下で50m1容三首
フラスコ中に入れる。50mg (1,4ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウム
を添加する。室温で30分反応させた後、該反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、有機層を減圧乾固す
る。ヘキサン中で結晶化する530mgの予期された生成物を得る。融点113
〜115℃。
実施例15
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(4,4−ジメチルチオクロマン
−6−イル)エトキシ〕安息香酸
450mg (1,16ミリモル)の上記誘導体および10m1のメタノールを
LOOm+容フラスコに入れ、460mg(11,6ミリモル)の水酸化ナトリ
ウム(ベレット)を添加する。該混合物を還流下、12時間加熱し、次いで溶媒
を蒸発させ、残渣を水中に取る。該混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧乾固する。500mgの栗色の
油状物質を得、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー
により精製する。溶媒を蒸発させた後、残渣をヘキサン中に分散させ、濾過する
。かくして210mmg(49%)の予期された酸を得る。融点166〜167
℃。
実施例16
2−ヒドロキシ−4−[3−ヒドロキシ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)プロピル]安息香酸a)2−
ヒドロキシ−4−[3−オキソ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5
,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)−1−プロペニル]安息香酸2.3g
(10ミリモル)の2−アセト−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5゜8.
8−テトラメチルナフトン、1.8g(10ミリモル)の2−ヒドロキシ−4=
ホルミル安息香酸メチル、70m1のメタノールおよび40m1の水酸化ナトリ
ウム(IN)をフラスコに入れる。該混合物を室温で24時間撹拌し、減圧乾固
し、残渣を水中に取り、該混合物を塩酸で酸性にし、エチルエーテルで抽出し、
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣をエチルアルコ
ール中で再結晶させ、結晶を濾別し、乾燥させる。1.5g(41%)の予期さ
れた生成物を得る。融点260〜261℃。
b)2−ヒドロキシ−4−[3−ヒドロキシ−3−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)プロピル]安息香酸上記
の酸1.5g(4ミリモル)を、550mgの10%活性炭上のパラジウムの存
在下、60m1のジオキサン中で、7バールの圧力下、室温で4時間水素化する
。濾過し、濾液を蒸発させた後、得られた残渣をヘキサン中に分散させ、濾過す
る。870mg(57%)の予期された生成物を得る。融点144〜145℃。
ルー4−ヒドロキシフェニル)エトキシ]安息香酸a)3.5−ジーtert−
ブチルー4−ヒドロキシ−2°−ブロモアセトフェノン
実施例1(b)と同様にして、2.5g(10ミリ(−ル)(7)3.5−’)
−tert −ブチル−4−ヒドロキシ−アセトフェノンで出発し、1.6g
(48%)の臭化誘導体(うす黄色の油状物質)を得る。
b)2−ヒドロキシ−4−(3,5−ジーtert−ブチルー4−ヒドロキシベ
ンゾイルメトキシ)安息香酸ベンジル実施例19(a)と同様の方法で、1.6
g(4,9ミリモル)の上記臭化誘導体を1.2g(4,9ミリモル)の2,4
−ジヒドロキシ安息香酸ベンジルと反応させることにより、2g(83%)の予
期されたエステルを得る。融点122〜123℃。
c)2−ヒドロキシ−4−[(3,5−ジーtert−ブチルー4−ヒドロキシ
ベンゾイル)メトキシ]安息香酸
1.5g(3,06ミリモル)の上記エステル、60m1のジオキサンおよび3
00mgの活性炭上の10%パラジウムを反応容器に入れる。該混合物を、7バ
ールの圧力で室温で1時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣
をヘキサン中に分散させ、濾過し、乾燥する。Ig(82%)の予期された生成
物を得る。融点164〜165℃。
d)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3,5−シーt e r
t −ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エトキシ]安息香酸実施例2(b)と
同様の方法で、Ig(2,5ミリモル)の上記エステルから出発して、710m
g(71%)の予期された生成物を得る。融点132〜133℃。
実施例18
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ] トルエンa)2
−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフトイルメトキシ)ベンツアルデヒド実施例19(?)と同様の
方法で、6.2g(20ミリモル)の2− (2’−ブロモアセト) −5,6
,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフトンを、2.8g
(20ミリモル)の2.4−ジヒドロキシベンツアルデヒドと反応させることに
より、無色油状の6.9g(94%)の予期されたアルデヒドを得る。
b)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ] トルエン1
g(2,7ミリモル)の上記アルデヒドを、200mgの活性炭上の10%パラ
ジウムの存在下、7バールの圧力で室温にて水素化する。濾過した後、濾液を蒸
発さ也得られた残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(30ニア0)の混合物で溶出す
るシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。600mg(62
%)の予期された生成物を得る。融点120〜121℃。
実施例19
2.6−シヒドロキシー4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸メ
チルa)2.6−シヒドロキシー4− (5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキン)安息香酸メチル3.1g
(10ミリモル)の2− (2’−ブロモアセト)−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフトン、1.8g(10ミリモル)の2
゜4.6−ドリヒドロキシ安息香酸メチル、1.4g(10ミリモル)の重炭酸
カリウムおよび100m1のメチルエチルケトンをフラスコに入れる。該混合物
を還、 流下で1時間加熱し、減圧乾固する。残渣を水およびジクロロメタン中
に取り、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。得られた
残渣を、ジクロロメタンおよびヘキサン(50:50)の混合物で溶出するシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させた後、2
.2g(53%)の予期された生成物を得る。融点169〜170℃。
b)2.6−シヒドロキシー4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香
酸メチル
実施例2(b)と同様の方法で、2.7g(6,5ミリモル)の上記エステルか
ら出発して、2.1g(77%)の予期された生成物を得る。融点127〜12
8℃。
実施例20
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−tert−ブチル−4−メ
トキシフェニル)エトキシ]安息香酸a) 3−tert−ブチル−4−メトキ
シアセトフェノン22.6g(0,1モル)の塩化3− tert−ブチル−4
−メトキシベンジル、30m1のHMPA、14m1 (0,1モル)のテトラ
メチル錫および43mgのベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II)を、窒素下で三首フラスコに入れる。該混合物を80℃で4
時間加熱し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させる。
残虐を、ジクロロメタン/ヘキサン(50・50)の混合物で溶出するシリカゲ
ルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させた後、11゜
5g(58%)の予期されたケトンを得る。融点68〜69℃。
b) 3−tert−ブチル−4−メトキン−(2°−ブロモ)アセトフェノン
実施例1(b)と同様の方法で、20 (a)で得られたケトン8.24g(4
0ミリモル)から出発して、微かに黄色油状の8.7g(76%)の臭化誘導体
を得る。
c)2−ヒドロキシ−4−(3−tert−ブチル−4−メトキンベンゾイル)
メトキシ]安息香酸ベンジル
実施例19(a)と同様の方法で、8.7g(30ミリモル)の上記臭化誘導体
を7.5g(30ミリモル)の2.4−ジヒドロキ7安息香酸ベンジルと反応さ
せることにより、l1g(80%)の予期されたエステルを得る。融点98〜9
9℃。
d)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−tert−ブチル−4
−メトキシフェニル)エトキシ]安息香酸実施例1(d)と同様の方法で、5g
(11,2ミリモル)の2−ヒドロキシ−4−(3−tert−4−メトキンベ
ンゾイルメトキシ)安息香酸アリルから出発して、4g(99%)の予期された
酸を得る。融点149〜150℃。
a)3−tert−ブチル−4−ペンジルオキシ安息香酸メチル実施例1(a)
と同様の方法で、17g(82ミリモル)の3−tert−ブチル−4−ヒドロ
キシ安息香酸メチルを10.7ml (82ミリモル)の臭化ベンジルと反応さ
せることにより、無色油状の24.4g (100%)の予期された生成物を得
る。
b) 3−tert−ブチル−4−ベンジルオキシ安息香酸24.4g (82
ミリモル)の上記エステルおよび400m1のINメタノール性水酸化ナトリウ
ムをフラスコに入れる。該混合物を加熱して3時間還流させ、減圧乾固し、残渣
を水中に取り、酸性(pH=1)にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。得られた残渣をヘキサン中に分散
させ、濾過し、乾燥する。21g(85%)の予期された酸を得る。融点213
〜214℃。
c)3−tert−ブチル−4−ペンジルオキシアセトフェノン実施例20 (
a)と同様の方法で、ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(II)の存在下、上記の酸10g(35ミリモル)を5m1(35ミリ
モル)のテトラメチル錫と反応させることにより、無色油状の5.8g(58%
)の所望ケトンを得る。
d)3−tert−ブチル−4−メトキシ−(2゛−ブロモ)アセトフェノン実
施例1(b)と同様の方法で、21(c)で得られたケトン5.8g(20ミリ
モル)から出発して、微かに黄色がかった油状の4.6g(62%)の予期され
た臭化誘導体を得る。
e)2−ヒドロキシ−4−[(3−tert−ブチル−4−ベンジルオキシベン
ゾイル)メトキシ]安息香酸ベンジル
実施例19(a)と同様の方法で、4.6g(13ミリモル)の上記臭化誘導
体を3.1g(13ミリモル)の2.4−ジヒドロキシ安息香酸ベンジルと反応
させることにより、5.4 g(81%)の所望エステルを得る。融点91〜9
3℃。
f)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−tert−ブチル−4
−ヒドロキシフェニル)エトキシコ安息香酸2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロ
キシ−2(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エトキシ]安息香
酸
実施例1(d)と同様の方法で、1.5gの活性炭上のパラジウム(10%)の
存在下、2g(3,8ミリモル)の上記エステルを水素化することにより、1゜
9g(90%)の予期された酸を得る。融点96〜97℃。
a)2−(2−メトキシエトキシメトキシ)−4−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキン)安息香酸ベン
ジル
水素化ナトリウム(油中に80%)1.65g(55ミリモル)およびDMF
5Q+elをフラスコに入れる。DMF 200ml中2−ヒドロキシ−4−(
5,6,7゜8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイ
ルメトキシ)安息香酸アリル23.6g(50ミリモル)の溶液を滴下し、気体
の発生が止むまで混合物を撹拌する。次いで、塩化2−メトキシエトキシメチル
6.311(55ミリモル)を滴下し、反応混合物を2時間撹拌する。それを水
に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させる。得られた残渣をジクロロメタン/エチルエーテル(98:2)
の混合液で溶出するシリカカラム上のクロマトグラフィーで精製する。溶媒を蒸
発後、微かに黄色の油状の予期されたエステル19.2g (69%)を収集す
る。
b)2−(2−メトキシエトキンメトキシ)−4−[2−ヒドロキシ−2−(5
゜6、7.8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)
エトキシ]安息香酸ベンジル
実施例2(b)と同様の方法で上記エステル10.3g(18,3ミリモル)で
出発し、黄色油状の予期された生産物8.7g(85%)を得る。
c)2−(2−メトキノエトキシメトキシ)−4−[2(R)−α−メトキシフ
ェニルアセトキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8テト
ラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸ベンジル2−(2−メトキシエト
キンメトキシ)−4−[2−ヒドロキシ−2−(5゜6゜7.8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸アリル1
0.5g(18,6ミリモル)、(R)−(−)α−メトキン−フェニル酢酸3
.1g (18,6ミリモル)およびジクロロメタン100+1をフラスコに入
れる。シンクロヘキシルカルボジイミド3.8g (18,6m1)および4−
ジメチルアミノピリジン2.3g (18,6ミリモル)を逐次加え、反応混合
物を室温で4時間撹拌する。それを水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。形成された2種の幾何異
性体をヘキサン/エチルエーテル(55:45)の混合液で溶出するシリカカラ
ム上のクロマトグラフィーで分離する。溶媒蒸発後、以下のものを収集するニー
微かに黄色油状の(−)−幾何異性体5g(38%):[α]D”=−43,1
° (c=1.CH2Cl□)−微かに黄色油状の(+)−幾何異性体4.8g
(36%):[α]o”=+i0.8” (c=1.CH2Cl□)d)2−ヒ
ドロキシ−4−[2−(R)−α−メトキシフェニルアセトキシ−2−(5,6
,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エト
キシ]安息香酸ベンジルの(−)−幾何異性体実施例22 (c)で調製した(
−)−幾何異性体2.5g (3,5ミリモル)およびジクロロメタン1001
1をフラスコに入れる。トリフルオロ酢酸270m1(3,5ミリモル)を滴下
し、混合物を15分間撹拌する。それを水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有
機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。
残渣をジクロロメタン/ヘキサン(90:10)の混合液にてシリカ上濾過によ
り精製する。溶媒蒸発後、黄色油状の形態で予期されたエステル2.1g (9
7%)を収集する:
[α] o”=45.1’ (C= 1. CH2Cl4)e)2−ヒドロキシ
−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,
8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸の(−)−異性体
実施例3(C)と同様の方法で上記エステル2g(3,2ミリモル)で出発し、
融点199−200℃を示す予期されたの(−)−酸1.Ig (92%)を得
る。
[α] D!0=7.6° (c=1.DMF)a)2−ヒドロキシ4− [2
−(R)−α−メトキシフェニルアセトキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸ベン
ジルの(+)−幾何異性体実施例22(d)と同様の方法で、実施例22 (C
)で得られた(+)−幾何異性体4.4g (6,3ミリモル)で出発し、黄色
油状の予期されたのエステル37g(95%)を収集する:
[α] o”=+19.5’ (C=1.CHICII)b)2−ヒドロキシ−
4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸の(+)−異性体
実施例22 (e)と同様の方法で上記エステル3.5g (5,6ミリモル)
で出発し、融点199−2006を示す予期された(+)−酸1.8g(86%
)を得[αコ o”=+7.5″ (c=1. DMF)実施例24
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3〜メトキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ〕安
息香酸
a)3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−アセトナフトン
水素化ナトリウム(油中80%)990+ag(33ミリモル)およびDMF2
0mlをフラスコに入れる。DMF75ml中3−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−アセトナフトン6、8g
(27,6ミリモル)の溶液を窒素流下に滴下し、混合物を気体の発生が止む
まで撹拌する。次にヨードメタン2,1m1(33ミリモル)を冷却しながら加
え、混合物を室温で2時間撹拌する。次いで、それを水に注ぎ、エチルエーテル
で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。得られた
残渣をジクロロメタン/ヘキサン(40:60)の混合物で溶出するシリカカラ
ムのクロマトグラフィーにより精製する。溶媒蒸発後、融点104−105℃を
示す予期された生成物6g(84%)を収集する。
b)2− (2’ −ブロモアセト)−3−メトキン−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフトン実施例1(b)と同様の方法で
上記ケトン5.7g (21,9ミリモル)で出発し、融点99−100℃を示
す予期されたブロモ誘導体7.4g (’100%)を得る。
c)2−ヒドロキシ−4−〔3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5
゜5、8.8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ〕安息香酸ベンジル実施
例19(a)と同様の方法で、上記ブロモ誘導体7.4g (21,9ミリモル
)とベンジル2.4−ジヒドロキシベンゾエート5.4g(22ミリモル)の反
応により、融点118−119℃を示す予期されたエステル8.1g (74%
)を得る。
d)2−ヒドロキシ−4−(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5
゜5、8.8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)安息香酸実施例18(
c)と同様の方法で上記ベンジルエステル1g(2ミリモル)で出発し、融点2
00−201℃を示す予期された酸640mg(78%)を得る。
e)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2(3−メトキシ−5,6,7゜
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]
安息香酸
実施例2(a)と同様の方法で上記の酸1g (2ミリモル)で出発し、融点1
78−179℃を示す予期された生成物580mg(70%)を得る。
実施例25
2−メトキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5、5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸a)2−メ
トキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフチルメトキシ)安息香酸ベンジル実施例1(a)と同様の方法で、ベ
ンジル2−ヒドロキシ−4−(5,6,7゜8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)ベンゾニー) 1.9g (4ミリ
モル)とヨードメタン280ミリ (4,4ミリモル)の反応により、融点11
2−113℃を示す予期された生成物1.8g (93%)を得る。
b)2−メトキン−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸実施例
1(d)と同様の方法で上記ベンジルエステル1.7g (3,5ミリモル)で
出発し、融点150−151℃を示す予期された酸1.1g(79%)を得る。
a)2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5、5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)安息香酸ベンジル2
−ヒドロキソ−4−(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5゜
8.8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)安息香酸ベンジル4g(8ミ
リモル)およびジクロロメタン20111をフラスコに入れる。THF (IM
)中玉塩化ホウ素の溶液24Ill(24ミリモル)を−78℃にて窒素流下で
滴下し、温度を一20℃に上げ、次いで反応混合物を氷水に注ぐ。混合物をエチ
ルエーテルで抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
た。得られた残渣をジクロロメタン/ヘキサン(50:50)の混合物で溶出す
るシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。融点127−128°
Cを示す予期されたエステル3.1g (80%)を集める。
b)2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5、5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキン)安息香酸実施例17
(c)と同様の方法で上記ベンジルエステル2.8g (5,7ミリモ、 ル)
で出発し、194−195°Cで融解する予期された酸2g(88%)を得る。
c)2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5,6゜
7.8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキ
シ〕安息香酸
実施例2(b)と同様の方法で、26(b)で得られた酸1g (2,5ミリモ
ル)で出発し、融点110−111℃を示す予期された酸270■g(27%)
を得る。
実施例27
2−ヒドロキシ−4−[2−アミノ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5
゜5、8.8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ〕安息香酸a)2−ヒド
ロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5
,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸ベンジ実施例2(
b)と同様の方法でベンジル2−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8=テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)ベンゾエート
9.44g(20ミリモル)で出発し、微かに黄色い油状の形で予期されたエス
テル9.4g(100%)を得る。
b)2−ヒドロキシ−4−[2−メタンスルホニルオキシ−2−(5,6,7゜
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]
安息香酸ベンジル
上記エステル1.8g (3,8ミリモル)、ピリジン920m1(11,4ミ
リモル)およびジクロロメタン100m1をフラスコに入れる。ジクロロメタン
50m1中塩化メタンスルホニル350m1(4,6ミリモル)の溶液を0℃で
滴下し、混合物を室温で4時間撹拌する。それを蒸発乾固し、残渣をエチルエー
テルで溶解し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。予
期された生成物2.1g(100%)を油状の形態で収集する。
c)2−ヒドロキシ−4−[2−アジド−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸ベンジル
27 (b)で得られたエステル2.1g (3,8ミリモル) 、DMF50
mlおよびアジ化ナトリウム750mg(11,4ミリモル)をフラスコに入れ
る。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、
有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。得られた残渣をジ
クロ口メタン/ヘキサン(40:60)の混合物で溶出するシリカカラム上のク
ロマトグラフィーにより精製する。溶媒蒸発後、無色油状の形態で予期された生
成物1.2g(67%)を収集する。
d)2−ヒドロキシ−4−[2−アミノ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸ベンジル
上記エステル2.2g (4,4ミリモル)、トリフェニルホスフィン1.2g
(4゜4ミリモル)、水120+al (6,6ミリモル)およびTHFlo
oIIlをフラスコに入れる。混合物を室温で24時間撹拌し、蒸発乾固し、残
渣をヘキサン/エチルエーテル混合物(40:60)で溶出するシリカカラム上
のクロマトグラフィーに付する。溶媒蒸発後、微かに黄色い油状の形態で予期さ
れた生成物1g(48%)を収集する。
e)2−ヒドロキシ−4−[2−アミノ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸上記エス
テル800mg(1,7ミリモル)および2Nメタノール性水酸化ナトリウム溶
液30m1をフラスコに入れる。反応混合物を還流下で4時間加熱し、蒸発させ
、残渣を水で溶解し、混合物をIN塩酸でpH=5に中和し、エチルエーテルで
抽出する。有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる
。残渣を極少量のエチルエーテルでトリチュレート、濾過して乾燥する。
融点241−242℃を示す予期された生成物110mg(17%)を集める。
実施例28
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキソ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)プロビルオキシ]安息香酸窒
素気流下、2−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8
゜8−テトラメチル−2−ナフトイルメトキシ)安息香酸1g(2,6ミリモル
)およびTHF50mlを三首フラスコに導入する。THF中(1,6M)のメ
チルリチウムの溶液5.3ml (83ミリモル)を−78℃で滴下し、反応混
合物を室温で12時間撹拌する。それを氷水に注ぎ、pH1に酸性化し、エチル
ニーチルで抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる
。得られた残渣をシクロヘキサン中で再結晶化し、融点170〜171℃の予期
された生成物900mg (86%)を収集する。
実施例29
2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
2−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフチルメトキシ)安息香酸1.1g(2,9ミリモル)および
ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1,6M)の溶液の5.4ml (8,6ミ
リモル)を実施例28と同様の方法で反応させることによって、融点142〜1
43℃の予期された酸140mg(11%)を得る。
2−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフトイルカルボキシアミド)安息香酸メチル2.05g(5ミ
リモル)およびジオキサン50m1をフラスコに導入する。ホウ水素化ナトリウ
ム1゜9g(50ミ+Jモル)を少量ずつ添加し、混合物を室温で30分間撹拌
する。それを0℃まで冷却し、酢酸2.9ml (50ミリモル)を滴下し、混
合物を室温で4時間撹拌する。それを氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有
機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。得られた
残渣をヘキサン/エチルエーテル混合物(50二50)中でトリチュレートし、
濾過し、乾燥する。融点165〜166℃の2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロ
キシ−2−C5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
2−ナフチル)エチルアミノ]安息香酸1.7g(89%)を得る。
実施例31
2−ヒドロキシ−4−[[2−ヒドロキクシー2− [3−(1−アダマンチル
)−4−メトキシフェニル]エトキシコ]安息香酸2−ヒドロキシ−4−[[3
−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンゾイル]メトキシコ安息香酸1.3
g (2,98ミリモル)、チャーコール上の10%パラジウム200mgおよ
びジオキサン50m1を反応器に導入する。混合物を7バールの圧力下にて室温
で4時間水素化し、触媒を濾過し、THF50mlで洗浄し、濾液を蒸発させる
。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール混合物(98:2)で溶出する
シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。溶媒の蒸発の後、融点
178〜179℃の予期された酸1g(77%)を収2−ヒドロキシ−4−[[
3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンゾイル]メトキン]安息香酸1.
3g (2,98ミリモル)、チャーコール上の10%パラジウム800mgお
よびジオキサン100m1を反応器に導入する。混合物を7バールの圧力下にて
室温で4時間水素化し、触媒を濾過し、THF50mlで洗浄し、濾液を蒸発さ
せる。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール混合物(98:2)で溶出
するノリカシうム上のクロマトグラフィーによって精製する。溶媒の蒸発の後、
融点210〜211℃の予期された酸790mg (60%)を収集する。
a)0.8g錠剤
実施例1の化合物 0.500g
プレゼラチン化澱粉 0.100g
マイクロクリスタリンセルロース 0.115gラクトース 0.075 g
ステアリン酸マグネシウム 0.010 g本実施例では、実施例1の化合物は
同一量の実施例23の化合物で置き換えることができる。
b)5mlアンプル中の飲用可能懸濁剤実施例2の化合物 0.500g
グリセロール 0.500g
70%ソルビトール 0.500g
サッカリンナトリウム 0.010g
バラ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.040gフレーバー剤適量
精製水を適量加えて全量5mlとする。
本実施例では、実施例2の化合物は同一量の実施例28の化合物で置き換えるこ
とができる。
(c)0.2g錠剤
実施例3の化合物 0.001g
澱粉 0.114g
リン酸二カルシウム 0.020g
ンリカシリカ 0.020g
ラクトース 0.030g
タルク 0.010g
ステアリン酸マグネシウム 0.005g本実施例では、実施例3の化合物は同
一量の実施例15の化合物で置き換えることができる。
(d)10mlアンプル中の飲用可能懸濁剤実施例4の化合物 0.200g
グリセロール 1.000g
70%ソルビトール 1.000g
サッカリンナトリウム 0.010g
バラ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.080gフレーバー剤適量
精製水適量加えて全量IQmlとする。
(e)旦」口C勺割匡級ぢ
実施例5の化合物 0.050g
甘味剤適量
着色剤適量
米澱粉適量加えて全量0.500gとする。
(f) 008g不溶性錠剤
実施例6の化合物 0.010g
ラクトース適量 0.800 g
水中20%アラビアガム 0.080g澱粉適量加えて0.800gとする。
(g)0.5 を含有する1 カプセル剤カプセル剤の含量:油性懸濁液
実施例7の化合物 0.005g
流動パラフィン適量加えて全量0.500gとする。
カプセル剤に入れるのは、ゼラチン、グリセロール、水および保存剤よりなる適
当な混合物を成形し、乾燥することによって行う。
実施例14の化合物 0.100g
00gラフスートえて全量0.300gとする。
不透明NO33標準径ケーシング
実施例17の化合物 0.3mg
ステアリン酸マグネシウム 30mg
エアロジル200なる名称のデグッサ(DEGUSSA)社販売のシリカ 30
.0mg
ラクスート適量加えて全量0.3mlとする。
実施例1の化合物 0.100g
「アヒドラスー1−セリン(^hydrous Eucerine月なる名称の
BDF社販売の、ラノリンアルコール、ワックスおよび精製油の乳化混合物 3
9.900gパラ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.075 gパラ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル 0.075 g滅菌脱ミネラル水適量加えて100gとす
る。
本実施例では、実施例1の化合物は同一量の実施例8の化合物で1き換える実施
例2の化合物 1.000g
PEG50ステアレート 2.500gバラ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.
075gパラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g滅菌脱ミネラル水適
量加えて全量100gとする。
本実施例では、実施例2の化合物は同一量の実施例10の化合物で置き換えるこ
とができる。
(c)ローション
実施例19の化合物 0.100g
ポリエチレングリコール(PEG400) 69.900g95%エタノール
30.000g
本実施例では、実施例19の化合物は同一量の実施例21の化合物で置き換える
ことができる。
(cl)軟膏
実施例20の化合物 0.020g
ミリスチン酸イソプロピル 81.700g流動パラフィン 9.100g
エアロノル200なる名称のデグッサ(DECIJSSA)社販売のシリカ 9
.180g
本実施例では、実施例20の化合物は同一量の実施例11の化合物で置き換実施
例24の化合物 0.300g
白色ベテロラタムゼリーFP適量加えて全量100gとする。
本実施例では、実施例24の化合物は同一量の実施例31の化合物で置き換える
ことができる。
Cf)疎水性軟膏
[ロドルジル(Rhidorsil) 47 V 300 Jなる名称のローン
・ポレンク(RBONE POULENC)J社販売の「エイプル(^bi1)
300.000cs tjなる名称のゴールドシュミット(agoldschm
it)社販売のシリコンオイル適量加えて全量100gとする。
本実施例では、実施例25の化合物は同一量の実施例32の化合物で置き換える
ことができる。
(g)親水性軟膏
実施例27の化合物 0.005g
無水ニーセリン 60,000g
マイクロクリスタリンワックス 15.000g流動パラフィン適量加えて全量
100.000gとする。
(h)軟膏
実施例22の化合物 0.050g
蒸留水適量加えて全量100.000gとする。
(i)疎水性軟膏
実施例26の化合物 1.000g
エアロジル200なる名称のデグッサ(DECIJSSA)社販売のシリカ 9
.180g
ミリスチン酸イソプロピル適量加えて全量100.000gとする。
(j)アニオン性0/Wクリーム
実施例30の化合物 0.050g
ドデシル硫酸ナトリウム 0.800gグリセロール 2.000g
ステアリルアルコール 20.000gミグリオール(Miglyol)812
なる名称でグイナミット・ノベル(DYNA111丁MODEL)社販売のカプ
リン酸/カプリル酸のトリグリセライド 20.000g
保存剤適量
脱ミネラル水適量加えて全量100.000gとする。
(k)水−排除可能軟膏
実施例29の化合物 0.500g
PEG400 50.500g
PEG4000 25.000g
流動パラフィン 1.5.OOOg
フロントページの続き
(51) Int、 C1,5識別記号 庁内整理番号A61K 31/445
9454−4C311535ABL 9454−4C
CO7C39/21
43/205 C7419−4H
43/23 C7419−4H
D 7419−4H
65/24 8930−4H
69/63 9279−4H
69/65 9279−4H
217/48 7457−4H
2291548930−4H
233/65 7106−4H
235/46 7106−4H
237/30 7106−4H
251/48 9160−4H
CO7D 295/22 Z 8217−4CI
Claims (21)
- 1.一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、R1は−CH3基、−CH2 OH基、−COR8基または−CH2OCOR9基を表し、 R8は水素原子、OH、−OR10、▲数式、化学式、表等があります▼または 低級アルキルを表し、R10は1ないし20個の炭素原子を有するアルキル基、 2ないし20個の炭素原子を有するアルケニル基、またはアリールもしくはアラ ルキル基、rおよびr′は、同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、ア リール基、アラルキル基、α−アミノ酸残基、糖残基または複素環を表し、ある いはrおよびr′一緒になって複素環を形成する、R9は1ないし20個の炭素 原子を有するアルキル基、2ないし20個の炭素原子を有するアルケニル基また は糖残基を表し、R2およびR3は−OR11または−OCOR11を表し、R 11は水素原子、低級アルキル基、1ないし6個の炭素原子および3ないし7僧 のフッ素原子を有するフルオロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表 し、 R3については、さらに、水素原子を表すこともでき、R4は水素原子、OH、 低級アルキル基、1ないし6個の炭素原子を有するアルコキシ基、フッ素または 塩素原子または−CF3基を表し、R5およびR7は水素原子、OH、1ないし 6個の炭素原子を有するアルコキシ基、3ないし12個の炭素原子を有するα− 置換アルキル基、4ないし12個の炭素原子を有するα,α′−二置換アルキル 基、3ないし12個の炭素原子を有するシクロアルキル基、第三級炭素によって 当該フェニル環に結合した5ないし12個の炭素原子を有するモノ−もしくはポ リ環状基を表し、R5およびR7は同時にOHまたはアルコキシを表し得ず、 R6は水素原子、OH、低級アルキル基、1ないし6個の炭素原子を有するアル コキシ基、3ないし12個の炭素原子を有するシクロアルキル基、モノヒドロキ シアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、フッ素原子、塩素原子、2ないし6 個の炭素原子を有するアルケニル基または2ないし6個の炭素原子を有するアル ケニルオキシ基を表し、R4、R5、R6およびR7は同時に水素原子を表する ことができず、 R5およびR6あるいはR6およびR7は隣接芳香環と一緒になって、所望によ りメチル基によって置換されていてもよいおよび/または所望により酸素もしく は硫黄原子が介在していてもよい5員または6員の環を形成でき、Xは左から右 に、あるいはその逆に読むこともできる二価基で、以下の群から選択され: (i)−C(R13R14)−C(R16R18)−W−、(ii)−C(R1 4R16)−W−C(R18R19)−、(iii)−C(R13R14)−C (R15R16)−C(R18R20)−、(iv)−CR17=CR21−C (R13R14)−、ここに、Wは酸素原子、−NR12基またはS(O)n基 を表し、nはO、1または2、 R13、R15およびR20は水素原子、−OR11、−OCOR11、または −NHCOR11基、▲数式、化学式、表等があります▼基、アラルキル基、低 級アルキル基、モノヒドロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基を表 し、r′′およびr′′′は、同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、 2ないし6個の炭素原子を有するアルケニル基または2ないし6個の炭素原子を 有するアルキニル基を表し、 R14、R16、R18およびR19は水素原子、アラルキル基、低級アルキル 基、またはモノヒドロキシアルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基を表し、 Xが(i)を表す場合、R13およびR14は基=N−OR11または基=N− OCOR11を形成でき、 Xが(iii)または(iv)を表す場合、R14、R16およびR18は−O R11基または−OCOR11基を表し、あるいは、R13、R14またはR1 5、R16は一緒になって基=N−OR11または基=N−OCOR11を形成 でき、R12は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、2ないし6個の炭素 原子を有するアルケニル基、2ないし6個の炭素原子を有するアルキニル基また は1ないし6個の炭素原子および3ないし7個のフッ素原子を有するフルオロア ルキル基を表し、 R17は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基または1ないし6個の炭素 原子を有するアルコキシ基を表し、 R21は水素原子または低級アルキル基を表わす]で表される二芳香族化合物、 またはR1がカルボン酸機能を表し、またはR13、R16またはR20がアミ ン機能を表す場合は式(I)の化合物の塩、あるいは式(I)の化合物の光学異 性体。
- 2.アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属または亜鉛あるいは有機アミンの塩 の形態で存在することを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 3.塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、ヘミコハク酸、マレイン酸および マンデル酸から選択される無機もしくは有機酸の塩の形態で存在することを特徴 とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 4.該低級アルキル基が1ないし6個の炭素原子を有するものであって、メチル 、エチル、イソプロピル、ブチルおよび第三級ブチル基からなる群におけるもの であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 5.1ないし6個の炭素原子を有する該アルコキシ基がメトキシ、エトキシ、イ ソプロポキシおよびブトキシ基からなる群におけるものであることを特徴とする 請求の範囲第1項記載の化合物。
- 6.該α.α′−二置換アルキル基がtert−ブチル、1,1−ジメチルプロ ピル、1−メチル−1−エチルプロピル、1−メチル−1−エチルヘキシルおよ び1,1−ジメチルデシル基からなる群におけるものであることを特徴とする請 求の範囲第1項記載の化合物。
- 7.その結合炭素が三置換されている5ないし12個の炭素原子を有する該モノ −もしくはポリ環状シクロアルキル基が1−メチルシクロヘキシルまたは1−ア ダマンチル基であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 8.該モノヒドロキシアルキル基が2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロ ピルまたは3−ヒドロキシプロピル基であることを特徴とする請求の範囲第1項 記載の化合物。
- 9.該ポリヒドロキシアルキル基が2ないし6個の炭素原子および2ないし5個 のヒドロキシル基を含有し、かつ2,3−ジヒドロキシプロピル、2,3,4− トリヒドロキシブチルまたは2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル基およ びペンタエリスリトール残基からなる群におけるものであることを特徴とする請 求の範囲第1項記載の化合物。
- 10.該アリール基が、所望により、少なくとも1個のハロゲン原子、1個のヒ ドロキシルもしくは1個のニトロ機能で置換されていてもよいことを特徴とする 請求の範囲第1項記載の化合物。
- 11.該アラルキル基が、所望により、少なくとも1個のハロゲン原子、1個の ヒドロキシルもしくは1個のニトロ機能で置換されていてもよいベンジルもしく はフェネチル基であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 12.2ないし6個の炭素原子を有する該アルキニル基がプロパルギル基である ことを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 13.2ないし6個の炭素原子を有するアルケニル基がビニル、アリルおよび2 −ブテニル基からなる群におけるものであることを特徴とする請求の範囲第1項 記載の化合物。
- 14.該低級フルオロアルキル基が1ないし6個の炭素原子および3ないし7個 のフッ素原子を有する基であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物 。
- 15.該複素環が、所望により、4位がC1−C6アルキルまたはモノ−もしく はポリヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジノ、モルホリノ、 ピロリジノまたはピペリジノからなる群におけるものであることを特徴とする請 求の範囲第1項記載の化合物。
- 16.2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラ ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]−安息香酸 ;2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒド ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]−安息香酸メチ ル;2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシイミノ−2−(5,6,7,8−テ トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香 酸;2−アセトキシ−4−[2−アセトキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒ ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸;2 −ヒドロキシ−4−[2−アセトキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ− 5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸;2−アセ トキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5 ,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸;2−ヒドロキシ −4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル −2−ナフチル)エトキシ]安息香酸;2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ −2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2− ナフチル)エトキシ]ベンジルアルコール;2−アセトキシ−4−[2−ヒドロ キシ−2−[5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル− 2−ナフチル)エトキシ]ベンジルアルコールのアセテート; N−ピペリジニル−2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7 ,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ ]ベンズアミド: N−モルホリニル−2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7 ,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ ]ベンズアミド; 2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ −5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]ベンズアミド;N −エチル−2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テ トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]ベンズ アミド; 2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(4,4−ジメチルチオクロマン −6−イル)エトキシ]安息香酸メチル;2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキ シ−2−(4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エトキシ]安息香酸; 2−ヒドロキシ−4−[3−ヒドロキシ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ −5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)プロピル]安息香酸;2−ヒ ドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4− ヒドロキシフェニル)エトキシ]安息香酸;2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロ キシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル− 2−ナフチル)エトキシ]トルエン;2,6−ジヒドロキシ−4−[2−ヒドロ キシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル− 2−ナフチル)エトキシ]安息香酸メチル;2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロ キシ−2−(3−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)エトキシ]安息香 酸; 2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−tert−ブチル−4−ヒ ドロキシフェニル)エトキシ]安息香酸;2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキ シ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2 −ナフチル)エトキシ]安息香酸の(−)異性体; 2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ −5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ〕安息香酸の(+) 異性体; 2−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−5,6,7,8 −テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安 息香酸; 2−メトキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ− 5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸;2−ヒド ロキシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸 : 2−ヒドロキシ−4−[2−アミノ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5 ,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エトキシ]安息香酸;2−ヒドロ キシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5, 8,8−テトラメチル−2−ナフチル)プロピルオキシ]安息香酸;2−ヒドロ キシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5, 8,8−テトラメチル−2−ナフチル)ヘキシルオキシ]安息香酸;2−ヒドロ キシ−4−[2−ヒドロキシ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5, 8,8−テトラメチル−2−ナフチル)エチルアミノ]安息香酸;2−ヒドロキ シ−4−[[2−ヒドロキシ−2−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシ フェニル]エトキシ]]安息香酸;2−ヒドロキシ−4−[[2−[3−(1− アダマンチル)−4−メトキシフェニル]エトキシ]〕安息香酸; からなる群におけるものであることを特徴とする前記請求の範囲いずれか1項に 記載の化合物。
- 17.適当なビヒクル中に少なくとも1種の前記請求の範囲第1項ないし第16 項いずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有することを特徴とする腸内、非 経口、局所または眼球経路で投与する医薬組成物。
- 18.0.001ないしほぼ5重量%の式(I)の化合物を含有することを特徴 とする請求の範囲第17項記載の医薬組成物。
- 19.皮膚疾患、リウマチ、呼吸系および眼科疾患の治療を意図した医薬組成物 の製造のための請求の範囲第1項ないし第16項いずれか1項に記載の化合物の 使用。
- 20.適当な化粧品ビヒクル中の請求の範囲第1項ないし第16項いずれか1項 に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物を含有することを特徴とするボディ ーおよび毛髪衛生用の化粧品組成物。
- 21.0.001および3重量%の間の濃度にて式(I)の化合物を含有するこ とを特徴とする請求の範囲第20項記載の化粧品組成物。
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