JPH06506935A

JPH06506935A - レチノイド様生物学的活性を有する７位にヘテロアリールエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン

Info

Publication number: JPH06506935A
Application number: JP4509588A
Authority: JP
Inventors: チャンドララトナ、ロシャンサ・エイ・エス
Original assignee: アラーガン、インコーポレイテッド
Priority date: 1991-03-26
Filing date: 1992-03-25
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 2016-04-16
Also published as: IE920949A1; JP3157523B2; US5346895A; AU1755592A; EP0577737A1; WO1992017471A1; CA2105379A1; AU652830B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】レチノイド様生物学的活性を有する７位にヘテロアリールエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン発明の背景１、発明の分野本発明は、レチノイン酸様の生物学的活性を有する新規化合物に関する。とりわｌす、本発明は、エチニル複素環酸部分と、第２の部分、すなわち２−および／または４−置換チオクロマニルまたはクロマニル基とを有する化合物に関する。

酸部分は、アルコール、アルデヒドもしくはケトンまたはその誘導体に変換してもよく、還元して−ＣＨ３としてもよい。

２、関連技術欧州特許出願第１７６０３４Ａ号（１９８６年４月２日公開）には、エチニル安息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示されている。米国特許第４７３９０９８号には、レチノイン酸の酸含有部分中の３つのオレフィン単位をエチニルフェニル基で置換した化合物が開示されている。そのような化合物は、レチノイン酸様の生物学的活性を有する。

本願と同じ発明者が本願と同じ譲受人に譲渡した出願に基づく米国特許第４８１０８０４号（１９８９年３月７日発行）には、ジ置換アセチレン化合物であって、アセチレン（エチン）基の一方の置換基は置換フェニル基であり、第２の置換基は置換または不置換６−クロマニル、６−チオクロマニルまたは６−チトラヒドロキシリニル基である化合物が開示さねている。米国特許第４８１０８０４号に開示および特許請求された化合物は、レチノイン酸様生物学的活性を有する。

本発明の発明者によろい（っかの同時係属出願（本願の譲受人に譲渡されている）は、他のジ置換アセチレン化合物であって、アセチレン（エチン）部分の一方の置換基が置換フェニルまたは置換へテロアリール基であり、他方の置換基が置換または不置換６−クロマニル、６−チオクロマニルまたは６−チトラヒドロキシリニル基である化合物に関する。そのような同時係属出願に記載および特許請求されているジ置換アセチレン化合物は、顕著なレチノイン酸様活性を有する。

本出願人による公開された欧州特許出願（公開第０２８４２８８号、公開日１９８８年９月２８日）には、レチノイン酸様活性を有する化合物であって、置換へテロアリール基によっても置換された４、４−ジ置換クロマン−６−イル、４．４−ノ置換チオクロマン−６−イルアセチレンである化合物が記載されている。

当分野においてレチノイン酸様活性は通例、有用な生物学的活性と関連があると認識されている。特に、レチノイン酸様活性を有する化合物は、細胞増殖および分化の調整剤として、並びに特に、皮膚病、例えばアクネ、ダリエー病、乾縮、魚鱗病、湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮癌の処置剤、関節炎疾患および他の免疫性疾患（例えば紅斑性狼瘉）の処置剤、創傷治療の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷の回復および防止剤として有用である。

本発明の化合物中のアセチレン（エチニル）基の形成、またはエチニル基を既に有する化合物とハロケン置換複素環基とのカップリングを伴う本発明の合成方法に関しては、以下の記事から関連情報を得ることができる　アンソニー・オー・キング（Ａｎｔｈｏｎｙ　Ｏ，Ｋｉｎｇ）およびエイイチ・不ギノ（Ｅｉｉｃｈｉ　Ｎｅｇｉｓｈｉ）による「ア・ノエ不うル・ノンセンス・オブ・ターミナル・アンド・インターナル・アリールアルキンズ・ハイ・す・バラシウムーカタライズト・リアクンヨン・オブ・アルケニル／ンク・リニー７エンツ・ウィズ・アリール・ハライズ（ＡＧｅｎｅｒａｌ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｅｒｍｉｎａｌ　ａｎｄ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ａｒｙｌａｌｋｙｎｅｓ　ｂｙｔｈｅ　Ｐａｌｌａｄｊｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｌｋｙｎｙｌｚｉｎｃ　Ｒｅａｇｅｎｔｓｗｉｔｈ　、八ｒｙｌ　Ｈａｌｉｄｅｓ）ｊ、ツヤ−ナル・オブ・オーカニツク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、　）４３．１９７８．３５８頁、エイーイチ（Ｅ　１−ｉｃｈｉ）、アンソニー−オー・キング、およびウィリアム・エル・クリマ（Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｌ、Ｋｌｉｍａ）による「コンバーノヨン・オブ・メチル・ケトンズ・イントウ・ターミナル・アセチレンズ・アンド（Ｅ）−トリサブスティテユーテッド・オレフィンズ・オブ・テルベノイトーオ’Ｊノン（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｅｔｈｙｌ　Ｋｅｔｏｎｅｓ　１ｎｔｏ　ＴｅｒｍｉｎａｌＯｒｉｇｉｎ）Ｊ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４５．１９８０゜２５２６頁、並びにニス・タカハ’、ｚ（Ｓ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ）、ワイ・クロヤｖ（Ｙ、Ｋｕｒａｙａｍａ）、ケイーソノガシラ（Ｋ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｊｒａ）、エヌＨハギハラ（Ｎ。

Ｈａｇｉｈａｒａ）による「ア・フンヒニエント・シンセンス・オブ・エチニルアレンズ・アンド・ジエチニルアレンズ（Ａ　Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｅｔｈｙｎｙｌ−ａｒｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｄｉｅｔｈｙｎｙｌａｒｅｎｅｓ）Ｊ、シンセンス（Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８０．６２本発明は、式１゜式１［式中、ＸはＳまたはＯであり；Ｒ７−Ｒ５は水素または低級アルキルであり：Ｙはへテロアリール基または低級アルキル置換へテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、ピリジル、チェニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびオキサシリルから成る群から選択したものであり：Ａは炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニル、（ＣＨ２）ｎ（ｎはＯ〜５）であり。

Ｂは水素、Ｃ０ＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、Ｃ００Ｒｓ、Ｃ０ＮＲ＠Ｒ１ｏ、　ＣＨ２０Ｈ、ＣＨ２０Ｒｌ＋、ＣＨ２０ＣＯＲ＋　＋、ＣＨＯ，ＣＨ（ＯＲ＋ｚ）ｚ、ＣＨＯＲ＋　ｓ　Ｏ、ＣＯＲ”、ＣＲ”（ＯＲ＋２）２、またはＣＲ”ＯＲ＋　３０　（Ｒ”は炭素数１〜５のアルキル、／クロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ，は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、ＲｏおよびＲ１゜はそれぞれ水素、炭素数１−１０のアルキル基、炭素数５〜１０の７クロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１＋は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキル基である）である。〕で示される化合物に関する。

更に、本発明は、皮膚病、例えばアクネ、ダリエー病、乾癖、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮癌の処置のための式１の化合物の用途に関する。式ｌの化合物は、関節炎疾患および他の免疫性疾患（例えば紅斑性狼癒）の処置、創傷治癒の促進、ドライアイ症候群の処置、並びに日光による皮膚損傷の回復にも有用である。

本発明は、式１の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。

本発明は更に、式１の化合物の合成方法であって、ヨウ化第−銅およびＰｄ（ＰＱｓ：ｈＣＪｈ（Ｑはフェニル）または同様の複合体の存在下に、式２で示される化合物と、式３で示される化合物とを反応させることによって対応する式１の化合物を得、［式中、Ｒ１−Ｒ５は前記と同意義であり、Ｘｏは）＼ロゲン、好ましくは■であり。

ＹおよびＡは前記と同意義であり、Ｂは、）１、または保護された酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。］またはＰｄ（Ｐ　Ｑ３）４（Ｑはフェニル）または同様の複合体の存在下に、式４：式４し式中、Ｒ１−Ｒ５およびＸは前記と同意義である。］で示される亜鉛塩と、式３の化合物とを反応させることによって対応する式１の化合物を得：または式５゜式５［式中、Ａは（ＣＨ２）ｎてあり、ｎは０〜４である。］で示される化合物を同族体化することによって式１の酸を得、または式１の酸を塩に変換し、または酸付加塩を形成し、または式１の酸をエステルに変換し、または式１の酸をアミドに変換し、または式１の酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し、または式１のアルコールをエーテルまたはエステルに変換し、または式１のアルコールをアルデヒドに酸化し、または式１のアルデヒドをアセタールに変換し；または式１のケトンをケタールに変換することを含んで成る方法に関する。。

本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する。Ｂ（式１の）が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ３ＯＨである化合物からエステルを誘導する場合は、コースチルとは、式　−ＣＨ２００ＣＲＩＩ（Ｒ＋　＋は、置換または不置換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であり、好ましくは脂肪族部分の炭素数１・−６である）で示さ第１る化合物を包含する。

好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそｔ１以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導する。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから誘導したものである。本発明において、低級アルキルとは、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、直鎖および分枝状のアルキル基を包含する。フェニルまたは低級アルギルフェニルエステルも好まし、い。

アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびノー置換アミドが含まれる。

好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和指環式基から誘導するモノ−およびジー置換アミドである。特に好ましいアミｌ’は、低級アルキルアミンから誘導するアミドである。

フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導する七ノーおよびシー置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。

アセタールおよびケタールは、基−ＣＫを有し、Ｋは（−ＯＲ）２（Ｒは低級アルキル）であるか、またはＫは−ＯＲ，〇−（Ｒ，は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低級アルキル）である。

薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例えば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、粗化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。

このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。このような塩は、−価または多価イオンから生成し得る。、酸基に対して特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例えばモノ−、ジーおよびトリーアルキルアニンまたはエタノールアミンから得られる。カフ１イン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸（−ｚＩ加塩を形成し７得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤（例えばヨウ化ノチル）と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多（の単純な有機酸、例えば−塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。

式１中の）゛に関しては、Ｙがピリジルまたはチェニルである化合物が好ましい。

より好ましい本発明の化合物においては、ユ、チニル基と基Ｂとが、ピリジン環の２および５位にそれぞれ結合しているかにコチン酸命名法の６および３位は、ピリジン命名法の２および５位に相当する）、またはチオフェン基の５および２位にそれぞれ結合している。

ヘテロアリール基）上の側鎖（Ｎｌ換基）に関しては、Ａは（ＣＨＪｎでｎは０であり、Ｂは−ＣＯＯＨ，そのアルカリ金属塩、有機アミン塩もしくは低級アルキルエステル、または−ＣＨ２０Ｈ，その低級アルキルエステルもしくは（低級アルカノールとのラニーチル、または−ＣＨｏもしくはそのアセタール誘導体である化合物が好ましい。最も好ましい化合物は、式６・で示される以下のような化合物である：エチル６−（４，４−ジメチル−７−チオクロマニル）−エチニル−ニコチネート（化合物１；　ｘ＝ｓ、Ｒ３＝Ｈ１Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ１Ｒ８＝Ｃ２Ｈ５）；６−［（４，４−ジメチル−７−チオクロマニル）−エチニル］ −ニコチン酸（化合物２＋　ｘ＝＝ｓ、　Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＣＨ３，＝Ｈ，Ｒｓ＝Ｈ）；エチル６−（２，２，４，４−テトラメチル−７−チオクロマニル）− エチニル−ニコチネート（化合物３；　ｘ＝ｓ、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，＝Ｃ２Ｈ５）；エチル６−（２，２，４，４−テトラメチル−７−クロマニル）−エチニル−ニコチネート（化合物４；Ｘ＝Ｏ，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝　ＣＨｓ、Ｒ，＝Ｃ２Ｈ，）；６−（２，２，４，４−テトラメチル−７−チオクロマニル） −エチニルニコチン酸（化合物４９．Ｘ＝Ｓ、Ｒ３＝Ｉ−１、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ、＝　ＣＦ（３、Ｒｓ＝Ｈ）；６−（２，２，４，４−テトラメチル−７−クロマニル）−エチニルニコチン酸（化合物５０．Ｘ＝Ｏ１Ｒ３＝Ｈ１Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒｓ　＝　Ｈ）。

本発明の化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。

皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のような場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・ファーマンニーティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ■ａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、第１７版、マッグ・パブリソノング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈ−ｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ　：イーストン、ペンンルベニア）に詳細に説明されている。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投与することもできる。

本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクンル剤の形態に調製して、経口投与することができる。

静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉的注射剤の形に調製することが有用である場合もある。

皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を他の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤に他の薬物を加えることができる。

本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レチノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度である。場合によっては、本発明の薬剤は、特定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。処置濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重さ、および治療に対する患者の感受性によって異なり得る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては通例、０．００１〜５重量％、好ましくは約００１〜１％の濃度の製剤が処置に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０．０１〜１００、好ましくは約０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。

本発明の化合物のレチノイン酸様活性は、オルニチンデカルボキシラーゼにレチノイン酸を作用させて行う従来のレチノイン酸活性測定法によって確認した。

レチノイン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエルマ（Ｖｅｒｍａ）およびボウトウエル（Ｂｏｕｔ、ｗｅｌｌ）［カンサー・り勺−チ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９７７．３７．２１９６〜２２０１．］によって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制すれば、細胞の過料増殖を調節することができる。ＯＤＣ活性−ト昇の原因はすべてはわかっていないが、１２−０−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害する。実質的にカンサー・リサーチ（刊］、１６６２〜１６７０．１９７５）に記載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻害することがわかった。

レチノイン酸様活性の例として、実質的にヴエルマおよびホウトウエル（前掲書）の方法に従うアッセイによると、本発明の好ましい化合物例（化合物１．２．３および４）は、下記濃度（ＴＣｅｏ）でＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８０％阻害した。

化合物　Ｉ　Ｃａ。（ｎｍｏｆ）本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し得る。本発明を説明するために、式１の化合物が得られることがわかっている一連の工程の概要を説明する。当業者は、本明細書中に記載の条件は、式１で示されるいずれの化合物に対しても一般化し得る特定の態様であることを容易に認識するであろう。更に、当業者は、本明細書に記載の合成工程は、本発明の範囲から外れることな（変更および／または調整し得ることを容易に認識するであろう。

Ｘは−８−であり、Ｒ４およびＲ５は同じ低級アルキルである式１の化合物は、反応式］に従って合成する。

反応式１中、Ｒ１−Ｒ６は水素または低級アルキル基であり、Ｙは式１のものと同意義であり、Ａは炭素数３〜６の低級分技鎮アルキル、炭素数３〜６の７クロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニル、（ＣＨ２）ｎ（ｎはＯ〜５）であり、Ｂは水素または保護された酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。Ｘｏは、ｎがＯの場合はＣｆ　ＢｒまたはＩであり、ｎが１〜５の場合はＢｒまたはＩであることが好ましい。

Ｘは酸素てあり、Ｒ４およびＲ５は水素または低級アルキルである式１の化合物は、反応式２に従って合成する。

反応式２反応式２中、Ｒ１−Ｒ５、）”、Ａ、ＢおよびＸｏは、反応式１のものと同意義である。

合物８）は通例、結晶の形態で単離する。

２−オキソ−７−ブロモチオクロマン（化合物８）を、Ｃｅ　Ｃｌｓの存在下に、アルキル置換基Ｒ４およびＲ５を有するグリニヤール試薬（例えば、Ｒ４およびＲ，がメチルの場合、メチルマグネシウムプロミド）で処理することによって、基Ｒ４および／またはＲ５を導入する。グリニヤール試薬（例えばメチルマグネシウムプロミド）が過剰の場合、チオクロマン環が開環し、３−ブロモチオフェノールの３級アルコール誘導体（化合物９）が生成する。

所望の基Ｒｌ−Ｒｓを有するチオフェノール誘導体（化合物９）の閉環は、酸性条件下で加熱することにより、好ましくは化合物９を水性酸中で加熱することにより行なう。所望のアルキル（または水素）置換基Ｒ１〜Ｒ６を有する得られる７−ブロモチオクロマンは、反応式］中、化合物１０として示した。

アセチレン（エチン）部分を分子中に導入するためには、置換７−ブロモチオクロマン（化合物１０）を、ヨウ化第−銅および適当な触媒［通例、Ｐｄ（Ｐ　Ｑ３）２ｃｊ！２（Ｑはフェニル）コの存在下に、トリメチルシリルアセチ１／ンと反応させる。この反応は通例、密閉管中で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド触媒、酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在下に、不活性ガス（アルゴン）雰囲気中で加熱することによって行なう。得ら第１る７−トリメチルノリルエチニルチオクロマンは、反応式１中に化合物］１とし、て示１．た。

反応式］に示すように、次の工程では、７−トリメチルノリルエチニルチオクロマン（化合物１１）からト・リメチルシリル部分を除去して、環置換７−ニチニルチオクロマン誘導体（化合物１２）を得る。この］−稈は、塩基什条件臼こ、好ましくは不活性カス雰囲気中で行なう。

ヘテロアリール置換基を化合物ｊ２のアセチレン（エチン）部分に導入するには、化合物１２に、試薬Ｘ’−Ｙ−Ａ−Ｂ（式３）（Ｙ、Ａ、Ｘ’およびＢは、式３に関する前記定義と同意義）をカップリングさせる。換言すれば、所望の置換基［Ａ−Ｂ］を有するか、または当業者既知の有機反応によって容易に所望の置換基に変換し得る基Ａ−Ｂを有する複素１（Ｙ）を持つハロゲン置換複素環化合物（式３）との反応によって、７−ニチニルチオクロマン（化合物１２）にヘテロアリール置換基を導入する。

７−ニチニルチオクロマン（化合物１２）と試薬Ｘ’−Ｙ−Ａ−Ｂとのカップリングは、不活性ガス（アルゴン）雰囲気中、密閉管内で、ヨウ化第−銅、適当な触媒［通例、Ｐ　ｄ　（Ｐ　Ｑ　ｓ　）　２　Ｃｌ　２　］および酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在下に加熱することによって直接行なう。

得られるジ置換アセチレン化合物（化合物１４）は、本発明による目的化合物であるか、または塩形成、エステル化、エステル分解、同族体化、アミド形成などのような工程によって目的化合物に容易に変換し得る。これらの工程については、更に後述する。

化合物１４は、７−ニチニルチオクロマン誘導体（化合物１２）を、対応する金属塩、例えば亜鉛塩（化合物１３）にまず変換し、次いでその塩（化合物１３）を、触媒Ｐｄ（ＰＱ３１Ｌ（Ｑはフェニル）または同様の複合体の存在下に、試薬Ｘ＋−Ｙ−Ａ−Ｂ（式３）とカップリングさせることによっても得られる。

化合物１４の誘導体形成は、反応式１において、「同族体および誘導体」（化合物１５）への変換として示した。

化合物１４の誘導体形成もしくは保護基の脱離に関して、または複素環誘導体Ｘ ”−Ｙ−Ａ−Ｂ（カップリング後に、直接本発明化合物を与えるもの、または本発明化合物に容易に変換し得るもの）の調製に関して、以下、特に説明する。

式２の化合物（反応式１中、化合物１２）との反応に、保護された複素環誘導体が必要である場合は、それを対応する酸、アルコール、ケトンまたはアルデヒドから調製し得る。このような出発物質（保護された酸、アルコール、アルデヒドまたはケトン）は、市販されているか、または文献に記載の方法により合成し得る。カルボン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で酸を還流することによってエステル化する。また、ジシクロへキンル力ルポンイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回収および精製する。アセタールおよびケタールは、マーチ（Ｍａｒｃｈ）、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、第２版、マツダロー−ヒル・ブック社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏ＋＊ｐａｎｙ）、８１０頁に記載の方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマツコーミ＝（ＭｃＯｍｉｅ）、ブレナン・パブリジング・プレス（Ｐ　ｌｅｎｕｍＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｐｒｅｓｓ）、１９７３およびプロチクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｃｔ−ｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、１９８１に記載されているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成することによって保護し得る。

カップリング反応の前にｎの値を高めるためには（そのような化合物が市販されていない場合）、Ｂが−ＣＯＯＨである複素環誘導体を、アルントーアイシュテルト反応条件下に連続的に処理することによるか、または他の同族体化方法により同族体化する。ＢがＣ０ＯＨではない複素環誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。次いで、同族体化した酸を、前記のような方法でエステル化し得る。

Ｂが酸基または他の基である式１の化合物を、前記のようなアルントーアイシュ　−テルト法または他の方法による同族体化に付すことによっても、Ａが（ＣＨ２）ｎでｎが１〜５の化合物を得ることができる。

Ａが二重結合を１個またはそれ以上有するアルケニル基である式１の化合物は、例えば、式３の中間体に必要な数の二重結合を組み込むことによって、すなわち複素環にＸ′脱離基（好ましくはハロゲン）を有する不飽和複素環化合物を中間体（式３）として使用することによって合成し得る。Ａが不飽和炭素鎖である式３の化合物は通例、有機化学分野においてよく知られた合成経路によって、例えばヴイッティッヒ反応などの反応によって、またはα−ハローへテロアリールアルキルカルボン酸、エステルもしくはカルボキシアルデヒドからハロゲンを脱離して二重結合を導入することによって得ることができる。Ａが三重（アセチレン）結合を有する式ｌの化合物は、対応する中間体（式３）を用いて合成し得る。

そのような中間体は、当分野でよ（知られた反応、例えば対応する複素環−メチルケトンと強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）との反応によって得ることができる。

式１で示される酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基（例えば水酸化カリウム）と共に、式１のエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。

アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法においては、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約１０モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒（例えばベンゼン）に溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する。

アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに変換し［ジエイ・マーチ、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」、第２版、マングロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する［マーチ、前掲書、１１２４頁］ことによって得られる。また、低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、対応するエーテルが得られる［マーチ、前掲書、３５７頁］。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロへキンル力ルホンイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、エステルに変換し得る。

アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロメート［コレイ、イー・ジエイ（Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、）、シュミ・ソト、ジー（Ｓ　ｃｈｉ＋ｉｄｔ。

Ｇ、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）、３９９．１９７９］または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ、ケイ（Ｏ■ｕｒａ。

Ｋ、）、ズワーン、ディ（Ｓｔｅｒｎ、Ｄ、　）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７８．３４．１６５１］を用いて、対応する１級アルコールから調製することができる。

ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することによって調製し得る。

アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、８１０頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。

Ｂが水素である化合物は、ハロゲンがＩであることが好ましい対応するハロゲン化複素環化合物から導かれる。

反応式２について説明すると、３−ブロモフェノール、または４位（バラ位）にアルキル置換基（Ｒ３）を有する３−ブロモフェノール（化合物１６）を、適当な置換アクリル酸から誘導される酸クロリド（化合物６）のようなアンル化剤でアシル化する。反応式２においても、反応式１と同様に、目的化合物の基Ｒ５およびＲ２は、このアクリル酸誘導体（化合物６）により導入する。酸クロリド（化合物６）によるアシル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に行なうことが好ましい。得られる置換フェニル−アクリレートは、反応式２中、化合物１７として示した。

置換フェニル−アクリレート（化合物１７）は、フリーデル・クラフッ型反応条件（塩化メチレンのような不活性溶媒中、ＡｌＣｌ３触媒を使用）下に閉環して、４位にＲ１およびＲ２、（場合により）６位にＲ３を有する２−オキソ−７− ブロモ−クロマン化合物（化合物１８）とする。反応式１における２−オキソチオクロマン（化合物８）と同様に、反応式２の２−オキソクロマン（化合物１８）をグリニヤール試薬との反応に付Ｌ２て、基Ｒ４およびＲ３を導入する。Ｒ４およびＲ１がメチルである場合、グリニヤール試薬は、メチルマグネシウムクロリド［テトラヒドロフラ：／（ＴＨＦ）に溶解したちの］であることが好ましい。このグリニヤール試薬に、例えば乾燥ジエチルエーテルのような適当な溶媒中の化合物１８の溶液を加える。

３級アルコール側鎖を有するフェノール（クロマン環が開環している分子）（反応式２中、化合物１９）が得られる。

既に所望の基Ｒ１〜Ｒ５を有する化合物１９を、酸性条件下で（例えば水性硫酸中で加熱することにより）閉環して、クロマン誘導体（化合物２０）を得る。アセチレン（エチン）部分を分子に導入するためには、反応式１の７−プロモーチオクロマン化合物の場合と同様に、ヨウ化第−銅および適当な触媒［通例、Ｐｄ（ＰＱ３）２（Ｊ２　（Ｑはフェニル）］の存在下に、置換７−ブロモ−クロマン（化合物２０）をトリメチルンリルアセチレンと反応させる。得られる７−ドリメチルンリルーエチニルークロマンは、反応式２中、化合物２１として示した。

反応式１の場合と同様に反応式２においても、塩基性条件下に７−ドリメチルノリルエチニルークロマン（化合物２１）からトリメチルンリル部分を除去して、環置換７−ニチニルクロマン誘導体（化合物２２）を生成する。

反応式２の説明を続けると、７−ニチニルクロマン誘導体（化合物２２）は、７ −ニチニルチオクロマン（化合物１２）から対応する目的チオクロマン誘導体への変換（反応式１参照）と同様の合成工程によって、本発明の目的化合物に変換し得る。すなわち、化合物２２を、ヨウ化第−銅、適当な触媒［通例、Ｐｄ（ＰＱ３）２ｃ７！２（Ｑはフェニルなど）］、および酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在下に、試薬Ｘ’−Ｙ−Ａ−Ｂ（式３）と共に加熱することが好ましい。このカップリング反応により、反応式１に関して説明したのと同様に、目的とするクロマン化合物（化合物２４）が得られるか、または保護、脱保護、エステル化、同族体化などにより目的化合物に容易に変換できるような誘導体が得られる。同族体は、反応式２において化合物２５として示した。

また、７−ニチニルクロマン化合物（化合物２２）を、まず対応する金属（亜鉛）塩（化合物２３）に変換し、次いで、試薬Ｘ“−Ｙ−Ａ−Ｂ（式３）と力、プリングしてもよい。このカップリング反応は、反応式Ｊに関して説明した化合物１３と同様の試薬とのカップリングの場合と同様の条件下に行い得る。

反応式３に関して説明すると、２−オキソ−７−プロモーチオクロマン（化合物８）をグリニヤール試薬で処理することによって、Ｒ４またはＲ３の一方の置換基がアルキルで、他方が水素である置換７−ブロモチオクロマン（化合物１０）を合成することができる。すなわち、反応式１と同様に、２−オキソ−チオクロマン（化合物８）を、アルキル置換基Ｒ４またはＲ５を有する過剰のグリニヤール試薬（例えば、Ｒ４またはＲ５がメチルの場合、メチルマグネシウムブロミド）で処理する。ただし、反応温度は、比較的低い温度（例えば−１４℃）を保つよう調節し、比較的短時間（０，５時間）反応を行う。このように調節したグリニヤール反応により、反応式３に示すように、３−ブロモチオフェノールのへミアセタール誘導体（化合物２６）を生成する。化合物２６を酸性条件下に（好ましくは水性酸中で）加熱することにより、不飽和誘導体（化合物２７）に変換する。化合物２７を、パラジウムスルフィド／カーホン触媒の存在下に、加圧下（約３０ｐｓｉ）に水素化することによって、還元する。Ｒ１，Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４およびＲ３として所望の水素およびアルキル置換基（Ｒ４およびＲ５の一方は水素）を有する７−ブロモチオクロマン（化合物１０）が得られる。

Ｒ４およびＲ５置換基がいずれもアルキルであるが、相互に同じ基ではない反応式４の７−プロモーチオクロマン（化合物１０）を得るためには、反応式４に示すように、ヘミアセタール誘導体（化合物２６）に、先に使用したのとは異なるグリニヤール試薬を作用させる。このグリニヤール反応においては、チオクロマン環を開環して、３−プロモーチオフェノールの３級アルコール誘導体（化合物９）を生成する。所望のＲ，、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４およびＲ６置換基を有するチオフェノール誘導体（化合物９）の閉環は、酸性条件下に加熱することによって、好ましくは水性酸と共に加熱することによって行う。Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５として所望のアルキルおよび水素置換基を有する７−ブロモチオクロマン（化合物１０）が得られる。

反応式５においては、反応式３と同様に、Ｒ４およびＲ５置換基の一方がアルキル、他方が水素である。反応式３において対応する２−オキソ−チオ−クロマン（化合物８）と同様に、反応式５の２−オキソ−クロマン（化合物１８）をグリニヤール試薬で処理して、Ｒ４およびＲ６置換基を導入する。反応温度と時間を調節して、反応式５に示すようにヘミアセクール誘導体（化合物２８）を得、これを単離することができる。酸性条件下に（例えば水性酸中で加熱することにより）、ヘミアセタール（化合物２８）を閉環して、対応する不飽和誘導体（化合物２９）を生成する。次いで、反応式３の化合物２６の還元と同様の条件を用いて、または、より一般的な還元方法によって、不飽和誘導体を還元し得る。得られるクロマン誘導体は、反応式５の化合物２０である。

反応式６の化合物２０においては、Ｒ４もＲ５もアルキルであるが、同じ基ではない。化合物２８に、先に使用したのとは異なるグリニヤール試薬を作用させることにより、Ｒ１およびＲ５アルキル置換基を導入して、３級アルコール（化合物１９）を生成する。所望のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換基を有する３級アルコール（化合物］９）を、前記と同様に酸性条件下に閉環して、クロマン誘導体（化合物２０）を得る。

反応式７は、式１の化合物に関して、Ｘ−８で、Ｒ４およびＲ５の両方が水素である場合の合成例を示す。

反応式７反応式７に関して説明すると、３−ブロモチオフェノール（化合物５）（４位においてアルキル置換していてもよい）を、化合物３０でアルキル化する。得られる３−ブロモフェニルスルフィド（化合物３１）を、五酸化リンおよびリン酸の存在下、ベンゼンまたはトルエンのような不活性溶媒中で還流することにより、フリーデル・クラフッ（など）の条件下に閉環する。反応式７に従って得られるチオクロマン（化合物１０）は、Ｒ４およびＲ５として水素を有し、この反応式において好ましくは、Ｒ１およびＲ２はメチルで、Ｒ３は水素である。

Ｘ＝Ｏで、Ｒ４およびＲ５がＨである式１の化合物（すなわち、４位および場合によっては６位で置換したクロマン）は、反応式８に示すように合成し得る。

反応式８反応式８において、Ｒ３および）テ、は水素または炭素数１へ−６の低級アルキルであり、Ｒ３は式１に関Ｌ７て定義したもの２同意義である。

反応式２の２−オキソーグロマン（化合物１８）を水素化アルミニウムリチウム（または同様の還元￥’ＩＩ）で還元して、ノオール（化合物３２）を得る。化合物３２の１級水酸基をフェノール性水酸基よりも選択的にメ／ル化し、次いでメ／レート基を塩基性条件下に分子内置換し２て、所望のアルキル置換基Ｒ，およびＲ２を有し、Ｒ４およびＲ６はいずれも水素である７−ブロモ−クロマン誘導体（化名物２０）を得る。

反応式３〜８に従って合成した７−ブロモクロマンおよびチオクロマン（化合物１０および２０）を、反応式１および反応式２と実質的に同様の反応経路で処理することによって、最終的なアセチＩノン生成物を得る。

旦−（３−プロ遥２４−ヨ火）３，３−ジメチル±！−アクリレート（化澄ｔに＋３）アルゴン雰囲気中、乾燥ＴＨＦ５０ｎｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）４．５ｇ（１１２，５ミリモル）の水冷溶液に、乾燥ＴＩ（Ｆ８０＠１中の３−ブロモチオフェノール２０ｇ（１０５，８ミリモル）溶液をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ３Ｑｍｆ中の７メヂルアクリロイルクロリド１４ｇ（１，１８ミリモル）溶液で処理した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、氷酢酸５ｍｌを含む水３００ｍ１に注ぎ、有機相を分離した。水相をエーテル２×２００ｎｕ”で抽出した。有機抽出物を合し７、水］−００ｍ１および飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍ１で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管（ｋｕｇｅ］　ｒｏｈｒ）蒸留して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｆ３）　δｉ、９０（３）１、Ｓ）、２．１４（３Ｈ１Ｓ）、６．０４（ＩＨｌＳ）、７．２６（ＬＨ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、７．３６（ＩＨｌｄ、Ｊ−−４Ｈｚ）、７．５（］Ｈ，ｄｃｌ、　Ｊ−７，８Ｈｚ、　Ｊ−１，７Ｈｚ）、７．５９（１１−１，ｄ、　Ｊ　−１，７Ｈｚ）。

４．４−７メチルー７−ブロモー２−オキソ−チオクロマン（化合物３４）塩化メチレン２５０ｍ１中の塩化アルζニウム２０ｇ（１５０ミリモル）水冷懸濁液を撹拌したものに、塩化メチレン１００ｍｒ中の５−（３−ブロモフェニル）３゜３−ジメチルー千オアクリレート（化合物３３）１７ｇ（８９，５ミリモル）溶液を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌後、水／ブライン混合物２００ｍ／に注いだ。有機相を分離し、水相をエーテル１５０１Ｉｌｌで抽出した。有機抽出物を合し、水および飽相塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネ７ウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラソノユ力ラムクロマ１−グラフィー（シリカ：２％酢酢酸エチル／ヘキシンにより精製して、標記化合物を白色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｒ３）　δ１．３８（６Ｈ１Ｓ）、２．６５（２Ｈ，ｓ）、７．３３（３Ｈ。

Ｓ）。

塩化セリウム（１３５°Ｃで２日間減圧乾燥したもの）１３２ｇ（３５４，３ミリモル）に乾燥ＴＨＦ２００■ｌを加え、その懸濁液を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３．０Ｍメチルマグネシウムクロリド溶液１０３鵬１（３０９ミリモル）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ６０１１中の４．４−ジメチル−７−プロモル２−オキソ−チオクロマン（化合物３４）９．６ｇ（３５，４ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌後、硫酸２ｍｌを含有する氷２００＋ｅｌに注いだ。混合物をエーテルｓｏｏｍｌで抽出した。エーテル抽出物を合し、水３ＱＱｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液３００ｍ１で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）　６１．０８（６ＨＳｓ）、１．５４（６Ｈ，ｓ）、２．３１　（２Ｈ。

Ｓ）、７．２４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ、　Ｊ−２Ｈｚ）、７．３０（ＩＨ，ｄＳＪ−８゜５Ｈｚ）、７．３４（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）。

２、２．４．４−テトラメチル−７−ブロモチオクロマン（化合物３６）５−ブロモ−２−（１，１，３−１−ジメチル−３−ヒドロキシブチル）チオフェノール（化合物３５）１０ｇ（３３ミリモル）と２０％硫酸］−００ｍｊ！との混合物を、４８時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、エーテル２ｘ５０ｍｌで抽出した。エーテル抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５酊および飽和塩化ナトリウム溶液２５ｍ１で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッノユ力ラムクロマトグラフィ−（ノリカニ２％酢酸エチル／ヘキサン）および次いで味蕾蒸留により精製して、標記化合物を透明油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｒ３）：　δ１．８１０（６Ｈ，ｓ）、１．２８２（６Ｈ，ｓ）、１．２３４（２Ｈ，ｓ）、７．０４７（ＩＨｌｄｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、　Ｊ−８，８Ｈｚ）、７．１１４（１，Ｈ，ｄ。

Ｊ　８．８Ｈｚ）、７．１．６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ）。

２、２．４．４−テトラメチル−７−ドリメチルシリルエチニルーチオクロマン（化合物３７）２、２．４．４−テトラメチル〜７−ブロモチオクロマン（化合物３６）３ｇ（１，０゜５ミリモル）と、トリメチルノリルアセチレン５．１６ｇ（５２，６ミリモル）とのトエチルアミン５ｍｌ中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気した。次いで窒素雰囲気中で混合物を、ヨウ化第−銅１８４ｍｇ（０，９６６ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｆｆ）クロリド３６８＋ｌＩｇ（０，５２４ミリモル）とで処理し、反応混合物を再度脱気し、窒素雰囲気下に管を密封した、混合物を６０℃で２４時間加熱し、室温に冷却した後、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ノリ力；　１００％ヘキサン）で精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｆｓ）：　δ０．２２（９Ｈ，ｓ）、１．３５（６Ｈ，ｓ）、１．３８（６Ｈ１Ｓ）、１．９３（２Ｈ，ｓ）、７．１６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−８，１Ｈｚ、　Ｊ−１，７４Ｈｚ）、７．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，７４Ｈｚ）、７．３０（ＩＨ％Ｊ−８，１Ｈｚ）。

２、２．４．４−テトラメチル−７−ニチニルーチオクロマン（化合物３８）イソプロパツール３１中の２．２．４．４−テトラメチル−７−ドリメチルンリルエチニルチオクロマン（化合物３７）１．０４ｇ（３，４ミリモル）溶液に、ＫＯＨエタノール溶液５ｖａｌを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、アルコールを減圧除去した。残渣をエーテル（２０１Ｍ）で抽出し、合したエーテル相を、水（１５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を味蕾蒸留により精製して、標記化合物を透明油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　６１．３８（６Ｈ１Ｓ）、１．４２（６Ｈ１Ｓ）、１．９５（２Ｈ１Ｓ）、３．０２（Ｉ　ＨＳｓ）、７．２０（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ　 −８，１，Ｈｚ、　２．１Ｈｚ）、７．２９（ＩＨＳｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）、７．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ）。

エチル６−（２，２，４，４−テトラメチル−７−チオクロマニル）エチニル− ニコチネート（化合物３）２、２．４．４−テトラメチル−７−ニチニルーチオクロマン（化合物３８）４１０ｍｇ（１，７８ミリモル）とエチル６−クロロニコチネー１−３７５ａ＋ｇ（２，０２ミリモル）との、トリエチルアミン３ｍ６中の溶液を厚内ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気した。混合物を窒素雰囲気中で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１．８ｍｇ（０，２５６ミリモル）と、ヨウ化第−銅８ｍｇ（０，０４２ミリモル）とで処理し、５分間撹拌した。混合物を再度、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１）クロリド１８ｍｇおよびヨウ化第−銅８ｍｇで処理し、混合物を再度脱気し、た。次いで管を密封し、反応混合物を４５℃に７０時間加熱した。

次いで混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラソノユクロマトグラフィ−（ソリ力、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を褐色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）　６１．３８−１．４３（１５ｇ１ｍ）、１．．９６（２Ｈ１Ｓ）、４゜４２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　−７，０Ｈｚ）、７．３２（ＬＨ，ｄｄＳＪ−８，１Ｈｚ、１．７Ｈｚ）、７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．５７（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，３Ｈｚ）、８．２８（ＬＨｌｄｄ、　Ｊ　−８，３Ｈｚ、２．３Ｈｚ）、９．２０（ＩＨ，ｄＳＪ−２，３Ｈｚ）。

エチル６〜（２，２，４，４−テトラメチル−７−チオクロマニル）エチニル− ニコチネート（化合物３）１６７ｍｇ（０，４７５６ミリモル）に、水酸化カリウムのエタノール溶液５ｍｉを加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。

次いでエタノールを減圧除去し、残渣を水およびエーテルに溶解した。相を分離し、水相をＩＮ塩酸でｐＨ２に酸性化し、エーテルで抽出した。有機抽出物を合し、水および飽相塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤｃｔｓ）　δ１．、３８（６Ｈ，ｓ）、１．４２（６Ｈ１Ｓ）、１．．９７（２１−］。

Ｓ）、７．３０−７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ）、８．４０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−８，２Ｈｚ、　２．１Ｈｚ）、９．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。

３−ブロモフェニル３，３−ツメチルアクリレート（化合物３９）乾燥ＴＨＦ５Ｑｍｆ中の水素化士トリウム（鉱油中６０％）４ｇ（１００ミリモル）の水冷懸濁液に、乾燥ＴＨＦ２５ｍｌ中の３−ブロモフェノール１５．７ｇ（９０，７ミリモル）溶液を滴下した。混合物を０℃で０５時間撹拌後、乾燥ＴＨＦ３０＋ａｉ’中のジメチルアクリロイルクロリド１０．６５ｇ（９０゜０ミリモル）溶液で処理した。混合物を室温に昇温させ、２４時間撹拌した。反応混合物を、氷酢酸３ｍｌを含む氷水２００ｍ／に注いだ。混合物をエーテル２Ｘ２５０ｍＡで抽出し、合したエーテル抽出物を水２００ｍＪおよび飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍ１で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、２、残渣を味蕾蒸留により精製して、標記化合物を透明油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　δ２．０２（３Ｈ，ｓ）、　２．２８　（３Ｈ，ｓ）、　５．９４（ＩＨ、ブロードＳ）、７’、　Ｏ６−７，１２（Ｉ　Ｈｌｌｌｌｌ）、７．２８（ＩＨＸｔ、Ｊ−８，０Ｈｚ）、７、３４（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ−２，０Ｈｚ）、７．３７−７．４２（ＩＨＳｍ）。

５−ブロモ−１（Ｌ　１．．３−）リフチル−３−ヒドロキシブチル）フェノール（化合物４１）塩化メチレン２０Ｏｍｎ中の塩化アルミニウム２１ｇ（１５８ミリモル）の水冷懸濁液に、塩化メチレン１００ｍｆ中の５−ブロモ−フェニル３．３−’、；メチルアクリレート（化合物３９）２３．７４ｇ（９３，１ミリモル）溶液を、撹拌しながらゆっくりと加えたＣ混合物を室温に昇温させ、５２時間撹拌した。混合物を、氷／ブライン混合物に注ぎ、有機相を分離した。水相をエーテル２Ｘ１００ｍ／で抽出した。有機抽出物を合し、水２Ｘ２５０ｍｌ！および飽和塩化ナトリウム溶液５ＱｍＪで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ力ラムクロマトグラフィ−（ノリカニ５％酢酸エチル／ヘキサン）によりある程度精製して、純粋ではない４．４−ツメチル−７−ブロモ− ２−オキソクロマン（化合物４０）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程に使用した。アルゴン雰囲気中で、乾燥ＴＨＦ２００ｍｊ！中の不純４．４−ジメチル−７−ブロモ−２−オキソクロマン（化合物４０）１０ｇの水冷溶液に、ＴＨＦ中の３０Ｍメチルマグネシウムクロリド３９．２ｍ７！（１１７，６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、５時間撹拌した。反応混合物を硫酸２ｍｌを含む氷水に注ぎ、有機相を分離した。水相をエーテル２００ｍ１で抽出した。有機抽出物を合し、水２００＋ａｊおよびブライン２００ｍｒで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッノユ力ラムクロマトグラフィ−（シリカ：　１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ４ｓ）：　δ０．９８（６Ｈ，ｓ）、１．３６（６Ｈ，ｓ）、２．１５（２Ｈ。

Ｓ）、６．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，９８ｚ八　６．８６（ＩＨ，ｄｄ、ｊ−８，３Ｈｚ、１゜９Ｈｚ）、７．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ）。

２、２．４．４−テトラメチル−７−ブロモクロマン（化合物４２）３−ブロモ −２−（１，１，３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）フェノール（化合物４１）５．４２ｇ（１８，９ミリモル）と２０％硫酸５Ｑｄとの混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル１００＋＋＋／で処理した。

有機相を分離し、水相をエーテル５０ｍ１で抽出した。エーテル抽出物を合し、水１００ｍＪおよび飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍ／で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を味蕾蒸留により精製して、純粋ではない標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ　ｃｚ３）　δ１．２２（６Ｈ，ｓ）、１．２４（６ＨＳＳ）、１．７２（２Ｈ。

Ｓ）、６．８７（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，０Ｈｚ）、６．９２（ＬＨ，、ｄｄ、　Ｊ −８，３Ｈｚ、　２．０Ｈｚ）、７．０２（ＩＨ，ｄＳＪ−８，３Ｈｚ）。

モル）と、トリメチルノリルアセチレン３．６３ｇ（３７，Ｏミリモル）との、トリエチルアミン５ｍｌ中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気した。次いで窒素雰囲気中で混合物を、ヨウ化第−銅１３０ｍｇ（０，６８２６ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィカバラジウム（ＩＩ）クロリド２６０ｍｇ（０，３７０４ミリモル）で処理した。反応混合物を再度脱気し、窒素雰囲気中で管を密封レニ。

混合物を６０℃に２４時間加熱後、室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラソンユカラムクロマトグラフイー（ノリカニ２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ　（Ａｌ１）：δ０．２３（９ＨＳｓ）、１．３２（１２Ｈ，ｓ）、１．８２（２Ｈ。

Ｓ）、６．９２（ＬＨ，ｄＳＪ−１，６Ｈｚ）、７．００（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ− ８，６Ｈｚ、１゜６Ｈｚ）、７．１９（ＩＨ，Ｊ−８，６Ｈｚ）。

２、２．４．４−テトラメチル−７〜エチニル−クロマン（化合物４４）イソプロパツール３ｍｌ中の２．２．４．４−テトラメチル−７−ドリメチルシリルエチニルークロマン（化合物４３）１．１６ｇ（４，１５９モル）溶液に、ＫＯＨエタノール溶ｌ＆５ｍｌを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、アルコールを減圧除去した。残渣をエーテル２Ｘ１０ｍ／で抽出し、エーテル抽出物を合し、水１５ｍ１および飽和塩化ナトリウム溶液２０Ｉｌｌで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を味蕾蒸留により精製して、標記化合物を白色結晶固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ７’３）　δ１．３３（６ＨＸｓ）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、１．８３（２Ｈ。

Ｓ）、２．９９（Ｉ　Ｈ，ｓ）、６．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，７Ｈｚ）、７．０４（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ　−８，０Ｈｚ、　１．７Ｈｚ）、７．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，０Ｈｚ）。

エチル６−（２，２，４，４−テトラメチル−７−クロマニル）−エチニルニコチネート（化合物４）２、２．４．４−テトラメチル−７−ニチニルクロマン（化合物４４）３００ｍｇ（１゜４ミリモル）とエチル６−クロロニコチネート２７９．０ｍｇ（１，５ミリモル）との、トリエチルアミン４ｍｌ中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気した。

この混合物を窒素雰囲気中で、ヨウ化第−銅６．６ｍｇ（０，０３５ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｕ）クロリドｌ　４．７ｍｇ（０，０２１ミリモル）とで処理し、５分間撹拌した。混合物を再度、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド１８ｍｇおよびヨウ化第−銅８ｍｇで処理し、混合物を再度脱気した。次いで管を密封し、反応混合物を、４５ ℃で７０時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｒ３）　δ１．．３５（］、２Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ１↑、Ｊ　−７，１，Ｈｚ）、１．８４（２ＨＳｓ）、４．４２（２Ｈ，、ｄ、Ｊ−７，１１（ｚ）、７．０５（１，１−１，ｄ、　Ｊ−１，７Ｈｚ）、７．１６（１，ＨｌｄｄＸＪ　−８，１Ｈｚ、　１　、７　Ｈｚ）、７．５６（ＩＨＸｄ。

Ｊ　８．３Ｈｚ）、　８．２７（ＩＨｌ　ｄｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、　９．２（１（ＩＨ。

エチル６−（２，２，４，４−テと５メチル−７−クロマニル）エチニル−ニコチネート（化合物４）］、０２．２ｎ＋ｇ（０，３０４７、リモル）に、水酸化カリウムの水７／エタノール溶液５Ｉｌｌｌを加えた。、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いて−Ｌタノールを減Ｆ１除去し、残渣をで＼およびエルチルに溶解し１、た１、相を分離し、、水相をＩＮ塩酸てｐ’　）（２に酸性化し、エーテルで抽出した。有機相を合し、水おＪび飽和塩化六トリウム溶液で洗い、硫酸ングネ〕／つ八で乾燥し、た。溶媒を減圧除去し、標記化合物を黄色固体としＣ得た。

ＰＭＲ（ＣＤ　Ｃｆａ）　δ１．３７（１２Ｈ，Ｓ）、１．８７（２Ｈ１３）、７．０２（１）（、ｄ、　、１−１．７）（ｚ）、７．１６（、ＬＨｌｄｄ、、Ｊ　−８，１Ｈｚ、　１．７Ｈｚ）、７．３０（］ＩＩ、ｄ、　Ｊ−８、、Ｉ　Ｈｚ）、７．５９０−　Ｈ，ｄ、Ｊ　−８，１Ｈｚ）、８．３０（ＩＨｌｄｄ、Ｊ　−８，１，８ｚ、　２．０　Ｈｚ）、９．１９（Ｉ　ＨＳｄ、　Ｊ　−２，０Ｈｚ）。

を加熱還流後、ＮａＯＨ粉末５．５６ｇ（１３９ミリモル）で処理した。、混合物を更に０５時間還流した。次いで、還流混合物を、アセトン３Ｑｍｆ中の１− ブロモ−３−メチル−２−ブデン１９．７ｇ（１３２ミリモル）溶液で処理し、更に１５時間還流した。混合物を冷却した後、溶媒を減圧除去した０、残渣をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を、希水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗った後、塩化カルシウムで乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣を減圧蒸留により精製して、標記化合物を白色結晶固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌｓ）：　δ１．６１（３Ｈ，ｓ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ１ｄ、　Ｊ−７，８Ｈｚ）、５．２７（ＩＨｌｔ、　Ｊ　−７，８１（ｚ）、７．　］、　Ｏ（Ｉ　Ｈ，ｔＳＪ　−７，８Ｈｚ）、７．２１（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ−７，８Ｈｚ、　Ｊ−１，８Ｈｚ）、７．２７（ＩＨｌｄｔＳＪ− ７，８Ｈｚ、、Ｊ−１，８Ｈｚ）、７．４４（Ｈ（、ｔ、　Ｊ−１，８Ｈｚ）。

４．４−ツメチル−７−ドリメチルノリルエチニルーチオクロマン（化合物４７）３−プロセフ１ニル３−メヂルーブタ−２−エニルスルフィド（化合物４５）３６３ｇ（１４ミリモル）に、Ｐ　２０ｓ／ＭｅＳＯｓＨの１．１Ｑ混合物１５ｇを加え、室温で４時間撹拌（、た１、混合物を冷水、および次いで沸騰水で処理した。混合物を１０分間撹拌し、室温に冷却した。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合し２、水および飽和塩化すｌ・リウム溶液で洗い、塩化カルシウムで乾燥１−だ。溶媒を減圧除去し１残渣を味蕾蒸留（１４０℃１０２龍）により精製して、純粋ではない、４．４−ツメチル−７〜プロモーチオクロマン（化合物４６）を淡黄色固体として得た３、これを更に精製することなく、次の工程に使用した。

トリエチルアミン４ｍｌ中の不純４．４−；／メヂル−７−グロモチオクロマン（化合物４６）２．０３ｇの溶液を厚内管に入れ、脱気し、アルゴン雰囲気中、トリメチルシリルアセチレン３．８ｇ（３８，９ミリモル）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉりクロリド１００ｍｇとヨウ化第−銅５０ｍｇとの粉末混合物で処理した。反応混合物を再度脱気し、アルゴン雰囲気下に管を密封した。混合物を６０℃で１２時間加加熱た。混合物を室温に冷却した後、セライトで濾過した。

溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ・−（シリカ；ヘキサン）で精製し２て、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ７′３）：　δ０．２２（９Ｈ，ｓ）、１．３（６Ｈ，ｓ）、１．９１−１．９８（２ＨＳｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ）、２．９９−３．２（２Ｈ，ｔ、、Ｊ−６，０Ｈｚ）、７．０９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１，８Ｈｚ、　Ｊ−８，２Ｈｚ）、７．２０（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−１，８Ｈｚ）、７゜２６（ＩＨＳｄＳＪ−８，２Ｈｚ）。

イソプロピルアルコールｌ□＋ｅ／中の４．４−ツメチル−７−ドリメチルンリルエチニルチオクロマンｆ＆．５ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、イソプロパツールを減圧除去した。残渣をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合し、希塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して、純粋ではない４，４−ジメチル−７−ニチニルーチオクロマン（化合物４８）を淡黄色油状物として得た。この混合物を、更に精製することな（、次の工程に使用した。４．４−ツメチル−７−ニチニルチオクロマン（化合物４８）７２　０＋ｅｇ（３．　５　６ミリモル）とエチル６−クロロニコチネート６　６　６ｍｇ（３．　６ミリモル）との、トリエチルアミン３ｍｌ中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、アルゴン雰囲気中で脱気した。混合物をヨウ化第−銅３５０ｍｇ（１．８３７８ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２　５　０ｍｇ（０．　３　５　６ミリモル）との混合物で処理し、管を密封した。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ンリカ．５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３ル６１．３２（６Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７．１Ｈｚ）、１、９２−２．００（２ＨＳｍ）、３．００−３．０８（２ＨＳａ）、４．　４　２（２Ｈ，　ｑ。

Ｊ−７．１Ｈｚ）、７．　２５（ＬＨ，　ｄｄ，　Ｊ−８．　３Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．５６（ＩＨＳｄＳＪ−８．４Ｈｚ）、８．　２　７（Ｉ　Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　−８．　４Ｈｚ，　２．　２Ｈｚ）、９．２０（ＩＨＳｄ，Ｊ−２．２Ｈｚ）。

６−Ｅ＜４．４−ツメチル−７−チオクロマニル）−エチニル］ニコチン酸（化合物幻エチル６−（４．４−ツメチル−７−チオクロマニル）−エチニル−ニコチネート（化合物１）２００ｍｇ（０．５６９６ミリモル）に、水酸化カリウムのエタノール溶液５ＩＩｌｌを加え、室温で２４時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、残渣を水３ｍｌおよびエーテル３ｍｌに溶解した。相を分離し、水相をエーテルで洗った。水相をＩＮ塩酸でｐＨ２に酸性化し、エーテル２Ｘ２０ｓ＋１で抽出した。エーテル抽出物を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）　６１．　３　５（６Ｈ％ｓ）、１．　９　３−２．　０　２（２Ｈ，　ｓ）、３．００−３．　０　９（２Ｈ，　ｃ）、７．２６（ＩＨ，ｄ，Ｊ−８．０Ｈｚ）、７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ）、８、３０（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ−８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、９．２２（ＩＨ，ｄ，Ｊ−２、０Ｈｚ）。

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，”　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４２　７４３１−４Ｃ３１／４２５　ＡＤＡ　７４３１−４Ｃ３１１５０７４３１− ４Ｃ３１１５０５７４３１−４ＣＣＯ７Ｄ４０５１０６　２１３　７６０２−４Ｃ２３７７６０２−４Ｃ２３９７６０２−４Ｃ２４１７６０２−４Ｃ４０９１０６２３７７６０２−４Ｃ２３９７６０２−４Ｃ２４１７６０２−４Ｃ３０７７６０２−４Ｃ３３３７６０２−４Ｃ４１３１０６３３５７６０２−４Ｃ４１７１０６３１１９０５１−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＳまたはＯであり；Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ水素または低級アルキルであり；Ｙはヘテロアリール基または低級アルキル置換ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから成る群から選択したものであり；Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニル、（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５の整数）であり；Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、 −ＣＯＲ′′、ＣＲ′′（ＯＲ１２）２、またはＣＲ′′ＯＲ１３Ｏ（Ｒ′′は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキル基である）である。］で示される化合物。
２．ＸはＳである請求項１記載の化合物。
３．Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０、１または２である請求項２記載の化合物。
４．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ８もしくはＣＯＯＮＲ９Ｒ１０である請求項３記載の化合物。
５．Ｒ４はＨであり、Ｒ５は低級アルキルである請求項３記載の化合物。
６．Ｒ４はＲ５と同じアルキル基である請求項３記載の化合物。
７．Ｒ４は低級アルキル、Ｒ５も低級アルキルであるが、Ｒ４とＲ５とは異なる請求項３記載の化合物。
８．Ｒ４およびＲ５はいずれも水素である請求項３記載の化合物。
９．ＸはＯである請求項１記載の化合物。
１０．Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０、１または２である請求項９記載の化合物。
１１．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ８もしくはＣＯＯＮＲ９Ｒ１０である請求項１０記載の化合物。
１２．Ｒ４はＨであり、Ｒ５は低級アルキルである請求項１０記載の化合物。
１３．Ｒ４は低級アルキル、Ｒ５も低級アルキルであるが、Ｒ４とＲ５とは異なる請求項１０記載の化合物。
１４．Ｒ４はＲ５と同じアルキル基である請求項１０記載の化合物。
１５．Ｒ４およびＲ５はいずれもＨである請求項１２記載の化合物。
１６．請求項１記載の１種またはそれ以上の化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含有する薬剤組成物。
１７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ水素または低級アルキルであり；Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニル、（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５の整数）であり；Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ′′、ＣＲ′′（ＯＲ１２）２、またはＣＲ′′ＯＲ１３Ｏ（Ｒ′′は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキル基である）である。］で示される化合物。
１８．Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０である請求項１７記載の化合物。
１９．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ８もしくはＣＯＯＮＲ９Ｒ１０である請求項１７記載の化合物。
２０．Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれＨまたはメチルである請求項１９記載の化合物。
２１．ＢはＣＯＯＣ２Ｈ５である請求項２０記載の化合物。
２２．ＲａはＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はメチルである請求項２１記載の化合物。
２３．Ｒ１、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である請求項２１記載の化合物。
２４．ＢはＣＯＯＨである請求項２０記載の化合物。
２５．Ｒ３はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はメチルである請求項２４記載の化合物。
２６．Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨである請求項２４記載の化合物。
２７．ＢはＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩であり、Ｒ１、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である請求項１９記載の化合物。
２８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５は水素または低級アルキルであり；Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結台数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニル、（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５の整数）であり；Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、 −ＣＯＲ′′、ＣＲ′′（ＯＲ１２）２、またはＣＲ′′ＯＲ１３Ｏ（Ｒ′′は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキル基である）である。］で示される化合物。
２９．Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０である請求項２８記載の化合物。
３０．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ８もしくはＣＯＯＮＲ９Ｒ１０である請求項２９記載の化合物。
３１．ＢはＣＯＯＣ２Ｈ５である請求項３０記載の化合物。
３２．Ｒ３は水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はメチルである請求項３１記載の化合物。
３３．ＢはＣＯＯＨである請求項３０記載の化合物。
３４．Ｒ３は水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はメチルである請求項３３記載の化合物。