JPH06505969A - 炎症性損傷防止方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 炎症性損傷防止方法 発明の背景 本発明は、好中球に媒介される炎症反応によって引き起こされる器官損傷の低減 または防止に関する。

通常の状況下では、好中球または多形核白血球は、血管の内側の内皮細胞に炎症 を起こさせたり組織内に侵入することなく、血管内を循環する。しかし、伝染性 バクテリアまたは外部媒体が身体に侵入すると、感染の拡大を阻止するため、患 部へ多形核白血球が移動することとなる。この運動に対する初期の引き金は、感 染性媒体またはホスト自体のいずれかによって生成される或種の生化学的因子に よって与えられる。これらの因子は、感染または外傷位置への好中球の刺激及び 吸引の双方の作用を果たす。そうした因子による刺激に反応して、好中球は、数 多くの生化学及び形態学的変化を受け、活性化状態となる。活性化状態において 、好中球は一度、それらが最終的に溢出することになる毛細血管及び微細脈管構 造の小静脈の内側の内皮細胞へ密着し、刺激因子の傾きを化学走性と呼ばれる処 理によって組織内へ移動させる。刺激因子源へのそれらの移動中、活性化好中球 は、外部細胞または媒体の破壊手段として、酸素基及び加水分解酵素等の細胞毒 性分子を放出し始める。これによって、感染媒体から早期に保護をする重要な反 応が得られるが、これらの細胞毒性分子の作用は非特異的であるため、外部ター ゲット細胞と共にその近傍細胞も同様に激しく損傷してしまう。

好中球刺激因子は、外部細胞または感染性媒体の不在下でも生成可能である。

例えば、２血（虚血）は好中球刺激因子を生成させることができ、多形核白血球 は、低または非血流期間（再融合損傷）後の再融合中に発生する微細管の重要な 媒体であることが明かとなった。これは、心筋梗塞における閉塞／再融合モデル 及び身体全体を表す出血性ショックのモデルによって示された。出血ショック前 に好中球が過渡的に除去または調整された実験により、２血期間において派生的 に生じた消化管、肝臓、及び脳等の繊細な臓器の不全及び機能低下に対する生存 率が著しく改善された。

多形核白血球と内皮との間の関係は、或種の接着分子によって仲介される。この 分子のいくつかは、活性化に反応して、好中球の表面へ速やかに出現する。好中 球接着に重要な意義をもつ分子の一クラスは、白血球インテグリンである。この ３種の白血球インテグリンは、ＬＦＡ−１、Ｍｏ１（またはＭａｃ−１）、及び ｐ１５０．９５である。これらの分子は、白血球に固有のものであり、細胞の種 類によって異なって分布する。例えば、ＬＦＡ−１は、殆どのリンパ細胞にのみ 見出される白血球インテグリンであり、ｐ１５０，９５は、ＬＦＡ−１の存在し ないマクロファージ上の優勢インテグリンである。全３種のインテグリンはＰＭ Ｎ’　ｓ上に存在することが確認されており、ＬＦＡ−１及びＭｏｌの各々は好 中球と内皮との間の接着相互作用の約半分に見いだされた。この処理におけるｐ １５０．９５の役割は、未確認である。

白血球インテグリンの主要構造は、最近定められれた。他のインテグリンのよう に、各白血球インテグリンは、アルファ及びベータサブユニットの非共有結合へ テロニ量体錯体から成る。ベータサブユニットは単一遺伝子の生成物であり、以 前よりＣＤ１８と指定されてきた。３個のアルファサブユニットの各々は、個別 の遺伝子生成物であり、それぞれＣＤＩＩ　ａ　（ＬＦＡ−１及びαＬのアルフ ァサブユニット）　、ＣＤＩ　ｌｂ　（Ｍｏ　ｌ及び６Ｍのアルファサブユニッ ト）、及びＣＤ１１ｃ　（ｐ１５０．９５及びａＸのアルファサブユニット）で ある。このようにして、ベータサブユニットは、このようにして３個のアルファ サブユニットのいずれかと結合し、完全かつ機能的な分子を生成する。

米国特許第４．７９７，２７７号（Ａｒｆｏｒｓ）では、インテグリンのベータ サブユニット（ＣＤ　１８）に指向された抗体を使用しており、血液量減少性シ ョックに後続する微細脈管透過性の減少によって証明されるように、組織損傷が 低減される。欧州特許公開第０３４６０７８号（Ｗｒｉｇｈｔ他）にも、敗血症 または他の伝染性または非伝染性外傷によって引き起こされた炎症を処置するた めのａｎｔｉ−ＣＤ１８抗体の使用が開示されている。ミレスキ（外科、１９９ ０．１０８：２０６−２１２）はａｎｔｉ−ＣＤ１８抗体を使用し、これによっ て霊長類において出血ショック後のＰＭＮ−仲介器官損傷を低減する。Ｖｅｄｄ ＣＤ１８抗体を使用して器官損傷を阻止し、兎の血液量減少性ショック後の生存 率を向上させた。ＣＤ１８に対する抗体は全ての３種の白血球インテグリンに対 して等しく影響を及ぼすので、これらの各参考文献で記述されている病理学的処 理において全てまたは−のみまたは２個の白血球インテグリンが重要なのかどう かを知ることは不可能である。

本願に参考文献として添付した米国特許第４，９３５．２３４号及び第４，８４ ０．７９３号（Ｔｏｄｄ他）は、特にＭｏｌ　（ａｎｔ　Ｌ−ＣＤ１１ｂ）をタ ーゲットとした抗体ＭＹ９０４を使用し、これによって心筋梗塞のイヌモデルに おけるｅｘ　ｖｉｖｏの肺損傷を防止するためのａｎｔｉ−Ｍｏｌ抗体の使用が 記載されている。イヌ梗塞に関するＴｏｄｄ他の研究は、殆どの証拠が心臓は唯 一であることを示唆しているので、他の各器官におけるａｎｔｉ−ＣＤ１１ｂ抗 体の作用を予測するものではない。例えば、心筋梗塞は、成極のストレス状態下 では、その表面にＩＣＡＭ−１を生成する。好中球は、発現ＩＣＡＭ−１との相 互作用によって筋細胞に接着することができ、この相互作用は、ａｎｔｉ−ＣＤ Ｉｌｂ抗体によって阻止可能であるがａｎｔｉ−ＣＤ１１ａ抗体によっては阻止 できない。この相違は、結合がｌｌａ／ＣＤ１８及びＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８双方 によって仲介される内皮細胞上に発現するときには、証明できない。これは、心 筋細胞上に発現したＩＣＡＭ−１が唯一であり、内皮細胞上に発現したＩＣＡＭ −１とは異なることを示唆している。更に、それは通常内皮細胞及び繊維芽細胞 上に発現されるが、ＩＣＡＭ−１発現は心筋細胞以外の器官特定細胞内には示さ れなかった。上記Ｉ　ｓｍａ　ｉ　ｌ他による研究では、血液損失／輸血環境に おける心臓以外のａｎｔｉ−ＣＤ１１ｂ抗体または器官の保護作用を予測するこ とはできない。理由は、それは相同でもなければ生体（ｉｎ　ｖｉｖｏ）モデル でもないからである（ヒト好中球にさらされた分類ラット肺）。更に、好中球は 、非生理学的手段（ホルボールエステル）を用いて活性化された。

ローゼン及びゴートン（ＰＣＴ公開第ＷＯ３９１０４１７４）は、マウスＣＤ１ １ｂに指向された抗体は、誘起炎症部位における好中球及び単核細胞の蓄積を防 止することが可能であることを報告している。更に、これらの研究者は、この抗 体が遅延型超繊細性及び適応転送による自己免疫応答の発展等の成極の免疫機能 が防止可能であることを証明した。

発明の要約 本発明は、輸血後の血液損失によって生起されるは乳類の消化管、肝臓、腎臓、 皮膚、脳、または肺への活性化好中球媒介性損傷を防止する方法を提供するもの である。この方法は、輸血時または輸血後（好適には輸血後１時間以内）に、哺 乳類へ（好適にはヒトの患者）、好中球インテグリンＭｏｌのＣＤ１１ｂサブユ ニツトに結合可能であり且つＭｏｌのＣＤ１８サブユニツトへ結合することがほ ぼ不可能である抗体の器官損傷防止量を投与するステップを含む。最も好適には 、投与は、輸血された液体と抗体とを混合することによって行われることが望ま しく、これによって双方が同時に混合形態で投与されることとなる。

「輸血」とは、かなりの血液損失、特に出血による血液損失後における血液、結 晶、合成血液代替物、または他の流体の全てを患者に血管内注入することを意味 する。適切な抗体の例は、ＭＡｂ１７及びＭＹ９０４である。ＭＹ９０４は、一 般に入手できる（ＭＹ９０４は、例えば米国特許第４，９３５．２３４号（前出 ）に記載されている）。

本発明によれば、接着分子単独のＣＤ１１ｂサブセツトの阻止作用は、がなりの 血液損失後の輸血によって引き起こされる好中球媒介性器官損傷を防止するのに 十分である。Ａｎｔｉ−ＣＤ１１ｂ抗体は、ＬＦＡ−１及びｐｉ５ｏ、９５イン テグリンの機能を損なわない。この阻止は、これらの受容体の改善による通常の 免疫機能及び傷治癒に潜在的な副作用を有する。従って、本発明は、ａｎｔｉ− ＣＤ１８抗体を用いることによって治療に対する有効な利点を持つこととなる。

好中球媒介性損傷の防止は、急性器官不全がらの保護及び／または損傷された消 化管または肺粘膜バリヤに対するバクテリア移動（転位）の結果として観察され る。

他の態様では、本発明は、器官以外の位置におけるは乳類に対する外科処置によ って生じたは乳類の内部器官に対する活性化好中球媒介性損傷を防止する方法で あることを特徴とする。この方法は、外科処置前、処置中または処置後に、器官 損傷禁止量の好中球インテグリンＭｏｌのＣＤ１１ｂサブユニツトに結合可能で あり且つＭｏｌのＣＤ１８サブユニツトへほぼ結合不可能な抗体をは乳類へ投与 するステップを含む。抗体の投与は、抗体を、外科患者へ徐々に投与された他の ＩＶ流体と混合することによって、外科処置直前または処置中に、巨火剤（ポー ラス）の静脈注射によって実行可能である。本発明のこの形態によれば、特に危 険に晒された患者において外科処置中に発生可能な系統的器官損傷は、全身的（ 組織的）に投４された抗体によって低減される。この方法は、成人呼吸困難症候 １　（ＡＲＤＳ）の防止に特に有効である。この症候群は、免疫系が化学療法ま たは放射線により抑制された癌患者、喫煙者、そして微生物病原菌によって冒さ とによって、哺乳類における活性化好中球媒介性炎症を禁止することを特徴とし ている。第１の抗炎症剤は、上述したようなａｎｔｉ−ＣＤ１１ｂ抗体であり、 第２のものは好中球活性化プロセスと干渉する媒体である。両媒体は、同時にま たはわずかの時間差で投与され、これによって共同的にそれらは作用することと なる。好中球活性化阻止媒体の例としては、メチルプレドニソン、イブプロフェ ン、及びベントキシフリン等が挙げられる。この方法は、特に、輸血後の血液損 失から生じる炎症及び外科処置により生じた組織的炎症を防止するのに有用であ る。

本発明の他の形態では、本発明は、２種の共同的に活性な敗血症禁止媒体をは乳 類へ投与することによって、哺乳類における敗血症を処置する方法であることを 特徴とするものである。禁止媒体の一つは、上述したようなａｎｔｉ−ＣＤＩｌ ｂ抗体であり、第２の媒体は炎症の病原体媒体活性化体の作用を阻止する媒体で ある。第１及び第２の媒体は、同時にまたはわずかな時間差で投与され、これに よってそれらは共同的に作用することとなる。好適には、第２の炎症活性化体阻 止媒体は、バクテリアリポポリサッカライドに対する特定の抗体、または哺乳細 胞からの放出が病原体によって誘起される腫瘍壊死因子（欧州特許出願第０３５ １７８９号に開示）等の哺乳類炎症活性化体へ特に結合するものである。

本発明の他の特徴及び効果は、以下に記す好適な実施例の説明、及び特許請求の 範囲の記載によって明らかとなろう。

発明の詳細な説明 本発明方法は、Ｍｏｌ糖タンパク質のＣＤ１１ｂサブユニツトに対して指向した 抗体を投与し、これによって輸血後の血液損失から発生した心臓以外の器官内の 好中球により媒介される一般的または系統的な炎症損傷を、防止または抑制する ことに関する。本発明は、炎症性症状の発生を防止するか或いは初期に治療する ことを可能とし、これによってそうした発病が重大な状態にまで進行して器官損 傷または免疫麻痺を引き起こすようなことが阻止される。更に具体的に説明すれ ば、ａｎｔ　１−ＣＤ１１ｂ抗体により与えられる保護作用は、次のように説明 することができると思われる。

輸血後に発生する輸血血液損失に起因する出血ショックまたは血液量減少性ショ ックにより、消化管、肝臓、肺及び脳が損傷を受ける。この損傷に関する器官不 全は、通常回復不能であり、死に至ることもある。先に述べた出血ショックにお ける好中球の消滅と接着阻止ａｎｔｉ−ＣＤ１８抗体の保護作用とから、好中球 がこの疾病の病因として役割を果たしていることが確認されている。好中球が出 血ショックにおいて活性化されるメカニズムは、複合的であり、且つ補助活性化 及びＴＮＦ−アルファ及びＩＬ−６等の炎症性細胞質分裂の生成を含むことが明 らかにされている。

白血球細胞接着を阻止または変化させるＣＤ１８に対する抗体は、３個の白血球 細胞インテグリン全てに対して等しく影響を及ぼす。従って、ａｎｔｌ−ＣＤ１ ８抗体を使用した従来の研究では、組織損傷に関する好中球接着が全３種のイン テグリンに依存するのか、１個のみに依存するのか、或いは２個の組み合わせに 依存するのかを判定することは不可能である。内皮細胞上のＬＦＡ−１及びＭｏ １に対する同源配位子（リガンド）の幾つかが確認された。例えば、内皮細胞及 び成極の他の細胞上に発現するＩＣＡＭ−１は、ＬＦＡ−１及びＭｏｌ双方に対 する配位子である。ＩＣＡＭ−１は、好中球接着及び益田において重要であると 信じられており、炎症期間中に増大する。第２の配位子であるＩＣＡＭ−２は、 ＬＦＡ−１によってのみ結合され、Ｍｏｌによっては結合されない。炎症プロセ ス中のＩＣＡＭ−２の役割は十分に理解されない。ＬＦＡ−１及びＭｏｌに対す る他の配位子も存在するが、未だ確認されていない。現段階では、ｐｌ５０．９ ５に対する配位子はおぼろにしか確認されていない。その種々の同源配位子との 白血球細胞の相互作用の複雑性は、単一のインテグリンまたは配位子の阻止作用 が器官損傷を阻止するに十分か否かを知ることはできないことを表している。

任意の一白血球細胞インテグリンに対する好中球接着の第１の割当を更に複雑化 させるのは、ＬＦＡ−１及びＭｏｌが、試験管における内皮細胞への好中球接着 に対する等しいコントリビュー夕であるということである。換言すれば、いずれ かのインテグリンに対して特定の抗体は、それぞれ接着性相互作用のわずかに約 ５０％のみを阻止可能であるに過ぎないということである。抗体の組み合わせを 使用することにより、接着の完全阻止が行われる。これは、ａｎｔｉ−ＣＤＩ８ 抗体を使用した処置によっても達成することが可能である。

ａｎｔｉ−ＣＤ１ｌｂ抗体 本発明は、Ｍｏｌ好中球細胞表面受容体のＣＤ１１ｂに固有に結合可能なあらゆ る抗体を使用可能である。そうした特定結合抗体によって、次の（１）−　（３ ）を含むーまたは複数の関連する潜在的に器官損傷性をもっ好中球機能を阻止す ることができる：　（１）好中球の脈管外組織内への流入を開始する管内皮と好 中球との間の相互作用；　（２）好中球ＮＡＤＰＨオキシダーゼによる有害反応 性酸素中間体の生成；　及び（３）微細管流を阻止可能な好中球の同種集合であ る。

以下に述べる各例で使用される特定の抗体は、ＭＡｂｌ７として確認された単ク ローン抗体である。

ＭＡｂｌ７は、マサチューセッツ州ボストン所在のダナファーバー癌研究所の科 学者によって作成された。これは、メスのＢａｌｂ／Ｃマウスに、コーラー及び ミルスタインによって記載された標準方法（ネーチャー誌、１９７５、２５６： ４９５−４９７）を用い、単核細胞性白血病をもつ成人患者の周辺血液からの細 胞で免疫することによって得られた。具体的には、マウスに２０Ｘ１０６個の細 胞を皮下注射し、４週間に亘って２０Ｘ１０６個の細胞そして更に２週間に亘っ て１５Ｘ１０’個の細胞という週単位の間隔で抗原が与えられた。最後の抗原が 与えられてから４日後、牌臓が除去され、単一の細胞浮遊物（懸濁液）が牌臓細 胞から生成された。各細胞はマウス骨髄腫ＮＳ−１細胞と混合され、単クローン 抗体を産生ずるハイブリドーマクローンが、好中球の集合阻止、及びヒト及びラ ット細胞の双方における他のＭｏｌ依存接着相互作用を阻止する能力によってキ ャラクタライズされる。ＭＡｂｌ７は、好中球、単核細胞、マクロファージ、及 び或種のＮＫ細胞と反応するＩｇＭ同種の抗体として確認される。

本発明の方法に有用な他の単クローン抗体は、マウスをヒトの好中球または単核 細胞で免疫し、ネズミの牌臓細胞を適切な融合パートナーと融合させ、そして結 果として生じたハイブリドマラインによって生成された抗体が当該ＣＤ−１８サ ブユニットを結合できるかできないかをスクリーニングすることによって得られ る。なお、白血球細胞ＣＤ１ｌｂ／ＣＤ１８複合体を発現する周知の他の細胞も 、免疫源として使用可能である。ハイブリドーマ形成に単核細胞が使用される場 合では、スクリーニング処理が２回行われる。第１ステップでは、抗体が、ヒト 顆粒球及び単核細胞を結合するが通常のＴ−リンパ球細胞、Ｂ−リンパ球細胞、 または赤血球細胞に結合しないその能力により、スクリーニングされる。第１ス クリーニングアッセイで選択されたものは、その後、ｆ−ＭｅｔＬｅｕＰｈｅで 活性化されたヒト好中球との反応性を６−８倍増大させることを示す能力が評価 される。選択された抗体は、最終的にスクリーンされ、これによってプラスチッ ク表面及び好中球活性化因子によって誘起された同種好中球集合双方への好中球 の結合を阻止する能力を有する抗体が得られる。

単クローン抗体ＭＹ９０４も使用可能である。ＭＹ９０４は、アメリカンタイプ 力ルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）で寄託され、これにはＡＴＣＣアクセッシ ョン番号ＨＢ９５１０が付されている。ＭＹ９０４の結合固有性を示す抗体は、 Ｔｏｄｄ他の米国特許第４，９３５，２３４号（前出）においてＭＹ９０４を生 成するために示された処理に従って得ることができる。

本発明は、完全な単クローンまたは多クローン抗体等の完全な抗体分子のみを用 いるものではなく、免疫学的に活性な抗体フラグメントも使用可能である。こ２ フラグメント；　抗体のＨ鎖；　抗体のＬ鎖、遺伝工学的単鎖Ｆｖ分子；　或い は、ネズミの抗体の結合特性は持つが抗体の残存部はヒト起源のものである抗体 等のキメラ抗体、等である。一般には、抗体をヒトに使用することができるよう に改良することが望ましい。例えば、ヒト好中球に対するＭｏｌ受容器のＣＤ１ ｌｂサブユニットに対して特定されるネズミＩｇＭは、（Ｆ　ａ　ｂ）　２フラ グメントに変換される。このフラグメントは、完全抗体と同じ結合特性を持つが 、抗体のＦｃ部分によって担持される免疫性のエフエクタ機能に伴う欠点は持た ない。

治療 輸血に伴うかなりの血液損失に起因する著しい器官損傷、または器官以外の位置 において外科処置によって生じた組織的器官損傷を阻止するための十分な抗体が 得られた。通常、これは約１−１０ｍｇ／ｋｇの投与量で達成される。好適な投 与量は、１−２ｍｇ／ｋｇである。

本発明は、主にヒトを対象にした処置のためのもので、投与も組織的に行われる ことが望ましい。すなわち、抗体は、実質的に不活性化されずに循環系に達する ことができるような方法で投与される。最も望ましいのは、抗体が輸血前または 輸血中に添加されること、または外科処置前または処置中に投与された他の流体 と共に添加されることである。

炎症の病原体媒体活性化体の作用を阻止する薬剤または他の抗炎症剤と組み合わ せて使用される時には、ａｎｔｉ−ＣＤ１ｌｂ抗体は、上記のような投与量で供 給される。

第２の薬剤がメチルプレドニソン（ｓｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｌｓｏｎｅ）　、イ ブプロフエン（ｌｂｕｐｒｏｆｅｎ　）またはベントキシフィリン（ｐｅｎｔｏ ｘｙｆｙｌ　ｌｉｎｅ）等の好中球活性化阻止剤であるときには、投与量は、周 知の処置においてこれらの媒体が使用されるのと同様の一般的な投与量となる。

例えば、イブブロフェンの場合、投与量は１−約２５ｍｇ／ｋｇ，好適には約１ ０−２０ｍｇ／ｋｇである。

第２の媒体が炎症の病原体媒体活性化体の作用を阻止する抗体である場合には、 投与量は約１−２５ｍｇ／ｋｇ．具体的には約１０　２０ｍｇ／ｋｇの範囲とな る。具体的な投与量は、特定抗体の循環半減期により変わり、血液中に約２−２ Ｏｕｇ／ｍｌの量を維持するために十分な量を与えるように定められるのが一般 的である。

本発明の方法は、ヒト、家庭内ベット、または家畜等の任意の啼乳類における炎 症応答性を制限するために使用可能である。ヒト以外の噛乳類が処置される場合 には、使用される抗体は好適にはその種に特有のものとなる。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）国 １、国際出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９２１００１７８ ２、発明の名称 ＩＭ柑員ＩＭＭｊｉ法 ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国　マサチューセッツ州　ケンブリッジワン　ケンダルス クエア 名　称　レブリジェン　コーポレーション国　籍　アメリカ合衆国 ４、代理人 ５、補正書の提出年月日 １９９２年　８月１０日 ６、添付書類の目録 （１）補正書の写しく翻訳文）　１通 請求の範囲 １、輸血に伴う血液損失に起因する哺乳類の消化管、肝臓、脳、皮膚、腎臓、ま たは肺への活性化好中球媒介損傷を阻止するための医薬品を調製する方法におい て、 好中球インテグリンＭｏｌのＣＤ１１ｂサブユニツトに結合可能でありＭｏｌの ＣＤ１８サブユニツトにほぼ結合不可能である抗体を薬理学的受容担体と混合す ることを特徴とする活性化好中球により媒介される損傷を阻止するための医薬品 調製方法。

２、請求項１に記載の方法において、前記投与は、前記抗体を前記輸血の流体と 混合することによって行われることを特徴とする活性化好中球により媒介される 損傷を阻止するための医薬品調製方法。

３、内部器官以外の位置において哺乳類に対する外科処置によって発生した哺乳 類の内部器官への活性化好中球により媒介される損傷を阻止するための医薬品を 調製する方法において、 好中球インテグリンＭｏｌのＣＤ１１ｂサブユニツトに結合可能であるがＭ。

１のＣＤ１８サブユニツトへは結合不可能である抗体を薬理学的受容担体と結合 させるステップを含むことを特徴とする活性化好中球により媒介される損傷を阻 止するための医薬品調製方法。

４、請求項３に記載の方法において、前記哺乳類は、ヒトの患者であることを特 徴とする活性化好中球により媒介される損傷を阻止するための医薬品調製方法。

５、請求項４に記載の方法において、前記患者は、成人呼吸困難症候群が進行し ている危険のある喫煙者であることを特徴とする活性化好中球により媒介される 損傷を阻止するため６の医薬品調製方法。

６、請求項４に記載の方法において、前記患者は、微生物病原体に感染している ことを特徴とする活性化好中球により媒介される損傷を阻止するための医薬品調 製方法。

７、請求項３に記載の方法において、前記抗体投与は、外科処置前に行われるこ とを特徴とする活性化好中球により媒介される損傷を阻止するための医薬品調製 方法。

８、請求項３に記載の方法において、前記抗体投与は、外科処置中に行われるこ とを特徴とする活性化好中球により媒介される損傷を阻止するための医薬品調製 ９、１ｌｊｉ乳類における活性化好中球媒介炎症を抑制する医薬品を調製する方 法において、 薬理学的受容担体と２種の抗炎症剤とを混合するステップを含む、第１の抗炎症 剤は、好中球インテグリンＭｏｌのＣＤ１１ｂサブユニツトに結合可能であるが ＭｏｌのＣＤ１８サブユニツトには実質上結合不可能である抗体であり、 第２の抗炎症剤は、好中球活性化プロセスと干渉する媒体であり、前記第１及び 第２抗炎症剤は、共同的に作用することを特徴とする活性化好中球により媒介さ れる炎症を抑制するための医薬品調製方法。

１０．請求項９に記載の方法において、前記炎症は、輸血に伴う血液損失に起因 することを特徴とする活性化好中球により媒介される炎症を抑制するための医薬 品調製方法。

１１、請求項９に記載の方法において、前記炎症は、外科処置に対する組織的反 応であることを特徴とする活性化好中球により媒介される炎症を抑制するための 医薬品調製方法。

１２、＠乳類の敗血症を処置する方法において、前記哺乳類に２種の敗血症抑制 剤を投与するステップを含み、第１の抑制剤は、好中球インテグリンＭｏｌのＣ Ｄ１１ｂサブユニツトに結合可能であるがＭｏｌのＣＤ１８サブユニツトには実 質上結合不可能な抗体であり、第２の抑制剤は、炎症の病原体媒体活性化体の作 用を阻止する媒体であり、前記第１及び第２の抑制剤は、共同的に作用するよう 、同時にまたはわずがな時間差で投与されることを特徴とする哺乳類の敗血症処 置方法。

１３、請求項１２に記載の方法において、前記第２の抑制剤は抗体であることを 特徴とする哺乳類の敗血症処置方法。

１４、請求項１３に記載の方法において、前記第２の抑制剤は、特にバクテリア リポポリサッカライドに対して固有に結合する抗体であることを特徴とする哺乳 類の敗血症処置方法。

１５、請求項１３に記載の方法において、前記第２の抑制剤は、特に腫瘍壊死因 子に結合する抗体であることを特徴とする哺乳類の敗血症処置方法。

１６．１１ｆ乳類の活性化好中球媒介炎症を抑制するための化合物であって、前 記化合物は、２種の抗炎症剤を含み、第１の抗炎症剤は、好中球インテグリンＭ ｏｌに結合可能であるがＭｏｌのＣＤ１８サブユニツトへは実質上結合不可能な 抗体であり、第２の抗炎症剤は、好中球活性化プロセスと干渉する抗炎症剤であ ることを特徴とする哺乳類の活性化好中球により媒介される炎症を抑制するため の化合物。

１７．１４乳類の敗血症を処置するための化合物であって、前記化合物は、２種 の敗血症抑制剤を含み、第１の抑制剤は、好中球インテグリンＭｏｌのＣＤ１１ ｂサブユニツトに結合可能であるがＭｏｌのＣＤ１８サブユニツトには実質上結 合不可能な抗体であり、第２の抑制剤は、炎症の病原体媒介活性化体の作用を阻 止する媒体であることを特徴とする哺乳類の敗血症処置用化合物。

１８、請求項１７に記載の化合物において、前記第２の抑制剤は、抗体であるこ とを特徴とする哺乳類の敗血症処置用化合物。

１９、請求項１８に記載の化合物において、前記第２の抑制剤は、特にバクテリ アのりポポリサッカライドに結合する抗体であることを特徴とする哺乳類の敗血 症処置用化合物。

２０、請求項１８に記載の化合物において、前記第２の抑制剤は、特に腫瘍壊死 因子に結合する抗体であることを特徴とする哺乳類の敗血症処置用化合物。

国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．好中球インテグリンＭｏ１のＣＤ１１ｂサブユニットへ結合可能であるがＭ ｏ１のＣＤ１８サブユニットには実質上結合不可能な抗体を、輸血に伴う乏血に 起因して哺乳類の消化管、脳、皮膚、腎臓または肺に生じる活性化好中球媒介性 の損傷を阻止するための薬剤化合物を製造するために使用する方法。
2. ２．請求項１に記載の方法において、前記薬剤化合物は、更に、哺乳類の体内へ 輸血するための流体を含むことを特徴とする抗体の使用方法。
3. ３．好中球インテグリンＭｏ１のＣＤ１１ｂサブユニットへ結合可能であるがＭ ｏ１のＣＤ１８サブユニットには実質上結合不可能な抗体を、哺乳類の内部器官 以外の部位に対して行われた外科処置に起因する内部器官に生じる活性化好中球 媒介性の損傷を阻止するための薬剤化合物を製造するために使用する方法。
4. ４．哺乳類における活性化好中球媒介性の炎症を抑制するための薬剤化合物にお いて、 前記化合物は、２種の抗炎症性媒体を含み、第１の媒体は、好中球インテグリン Ｍｏ１のＣＤ１１ｂサブユニットに結合可能であるがＭｏ１のＣＤ１８サブユニ ットには実質上結合不可能な抗体であり、第２の媒体は、好中球活性化プロセス と干渉する媒体であることを特徴とする活性化好中球媒介性の炎症を抑制するた めの薬剤化合物。 て行われた外科処置に起因する内部器官に生じる活性化好中球媒介性の損傷を阻 止するための薬剤化合物を製造するために使用する方法。 Ｄ１８サブユニットには実質上結合不可能な抗体を、哺乳類の内部器官以外の部 位に対して行われた外科処置に起因する内部器官に生じる活性化好中球媒介性の 損傷を阻止するための薬剤化合物を製造するために使用する方法。
5. ５．哺乳類における敗血症を処置するための薬剤化合物において、前記化合物は 、２種の敗血症抑制媒体を含み、第１の媒体は、好中球インテグリンＭｏ１のＣ Ｄ１１ｂサブユニットへ結合可能であるがＭｏ１のＣＤ１８サブユニットには実 質上結合不可能な抗体であり、第２の媒体は、炎症の病原体媒介性アクチベータ の作用を阻止する媒体であることを特徴とする哺乳類の敗血症処置用の薬剤化合 物。
6. ６．請求項５に記載の化合物において、前記第２の媒体は、抗体であることを特 徴とする哺乳類の敗血症処置用の薬剤化合物。
7. ７．請求項６に記載の化合物において、前記抗体は、特にバクテリア　リポポリ サッカライドに結合することを特徴とする哺乳類の敗血症処置用の薬剤化合物。
8. ８．請求項６に記載の化合物において、前記抗体は、特に腫瘍壊死因子に結合す ることを特徴とする哺乳類の敗血症処置用の薬剤化合物。