JPH0645582B2 - 置換ペプチド化合物の中間体 - Google Patents

置換ペプチド化合物の中間体

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JPH0645582B2
JPH0645582B2 JP3231635A JP23163591A JPH0645582B2 JP H0645582 B2 JPH0645582 B2 JP H0645582B2 JP 3231635 A JP3231635 A JP 3231635A JP 23163591 A JP23163591 A JP 23163591A JP H0645582 B2 JPH0645582 B2 JP H0645582B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は置換ペプチド化合物の中
間体、更に詳しくは薬理学的活性を有する新規置換ペプ
チド化合物およびその塩類を製造するための中間体に関
する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る中間体は、式：
【化１２】 で示され、かかる化合物［ＩＩ]を用いることによっ
て、次式[Ｉ]で示される置換ペプチド化合物およびその
塩類を製造することができる:
【化１３】 [式中、Ｘは
【化１４】
【化１５】 アルキル)、アジド、アミノ、
【化１６】 で示される１−もしくは２−ナフチル、−(ＣＨ2)m−
(シクロアルキル)、
【化１７】 で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−
(低級アルキル)、
【化１８】 で示される１−もしくは２−ナフチルチオ;Ｒ8はケト、
ハロゲン、
【化１９】 で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−
(低級アルキル)、
【化２０】 で示される１−もしくは２−ナフチルチオ;Ｒ9はケトま
たは
【化２１】 Ｒ10はハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ16;Ｒ11、Ｒ'11、Ｒ12お
よびＲ'12はそれぞれ個別に水素または低級アルキル、
もしくはＲ'11、Ｒ12およびＲ'12はそれぞれ水素、Ｒ11
は
【化２２】 Ｒ13は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェ
ニルメチル;Ｒ14は水素、炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシ;mは０、１、２、３または
４;pは１、２または３(但し、Ｒ13とＲ14のいずれかが
水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである
場合、pは１より大なる整数);Ｒ15は水素または炭素数
１〜４の低級アルキル;Ｙは酸素または硫黄;Ｒ16は炭素
数１〜４の低級アルキルまたは
【化２３】 もしくは２個のＲ16が合して構成される非置換５〜６員
環式基あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子が
炭素数１〜４の低級アルキル置換基またはジ(低級(炭素
数１〜４の)アルキル)置換基を有する置換５〜６員環式
基;Ｒ4は水素、低級アルキル、
【化２４】 Ｒ5は水素、低級アルキル、
【化２５】 rは１〜４の整数;Ｒ19は低級アルキル、ベンジルまたは
フェネチル;Ｒ20は水素、低級アルキル、ベンジルまた
はフェネチル;Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、
【化２６】 、−(ＣＨ2)2−ＮＨ2、−(ＣＨ2)3−ＮＨ2、−(ＣＨ2)4
−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、−(Ｃ
Ｈ2)4−ＯＨ、−(ＣＨ2)2−ＳＨ、−(ＣＨ2)3−ＳＨま
たは−(ＣＨ2)4−ＳＨ;Ｒ1は水素、低級アルキル、ハロ
置換(低級)アルキル、
【化２７】 (但し、Ｒが水素以外の基である場合、Ｒ1は水素);Ｒ2
は
【化２８】 Ｒ3は水素、低級アルキル、
【化２９】
【化３０】 (m、Ｒ14、pおよびrは前記と同意義); R17は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
ニル、Ｒ18は水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はフェニル、もしくはＲ17とＲ18が合して−(ＣＨ2)2、
−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝ＣＨ−または
【化３１】 を形成;R21およびＲ22はそれぞれ個別に水素または低級
アルキル;Ｒ23は低級アルキルを表わす]。
【０００３】式[Ｉ]中、種々の記号の定義に用いた用語
はそれぞれ次の意義を有する。低級アルキルは炭素数７
を越えない直鎖もしくは分枝状基を包含し、特に炭素数
４を越えない低級アルキルが好ましく、メチルおよびエ
チルが最も好ましい。同様に、低級アルコキシおよび低
級アルキルチオは酸素または硫黄に結合した前記のよう
な低級アルキルを包含する。
【０００４】シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環式
基を包含し、このうちシクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが最も好ましい。
【０００５】ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロ
を包含する。
【０００６】ハロ置換(低級)アルキルは、１個ないしそ
れ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換さ
れた前記のような低級アルキル基、たとえばトリフルオ
ロメチル(これが好ましい)、ペンタフルオロエチル、
２,２,２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメ
チルなどを包含する。
【０００７】
【化３２】 はそれぞれのアルキレン橋が結合し得るすべての環形成
炭素原子に結合し得ることを表わす。
【０００８】次に化合物[Ｉ]の製造法について説明す
る。化合物[Ｉ]は、式:
【化３３】 [式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義]で示さ
れるアミノケトンカルボン酸(本発明中間体)[ＩＩ]と、
式:
【化３４】 [式中、Ｘの中のＲ6は容易に脱離させ得る保護基を表わ
す]で示されるアミノ酸(またはイミノ酸)エステル[ＩＩ
Ｉ]を、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカッ
プリング剤の存在下にカップリング処理することによっ
ても得ることができる。Ｒ6保護基を脱離させることに
よりＲ6が水素である化合物[Ｉ]を得ることができる。
【０００９】アミノケトンカルボン酸中間体[ＩＩ]は、
式:
【化３５】 [式中、Ｒ、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義]で示されるア
ミノケトン[ＩＶ]と、式:
【化３６】 [式中、protはt−ブチルのような容易に脱離させ得るエ
ステル保護基を表わす。haloおよびＲ1は前記と同意義]
で示されるハロ酢酸エステル[Ｖ]を反応させて式:
【化３７】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびprotは前記と同意義]で示
されるエステル体[ＶＩ]を製し、そのエステル保護基を
脱離させることにより、得ることができる。
【００１０】なお、上記アミノケトン[ＩＶ]は次のよう
に製造することができる。式:
【化３８】 [式中、Ｒ40はベンジルオキシカルボニルのような保護
基を表わす。Ｒは前記と同意義]のようなカルボキシア
ルキルアミン[ＶＩＩ]を、たとえばその酸クロリドに変
換し、次いでこれと式：
【化３９】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義]で示されるオキ
サゾロン[ＶＩＩＩ]を反応させて式:
【化４０】 [式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ40は前記と同意義]で示さ
れる化合物を得る。この化合物[ＩＸ]のＲ40保護基を、
たとえば水素化のような還元法により脱離させることに
より、アミノケトン[ＩＶ]を得ることができる。
【００１１】またＲが水素以外の基であるアミノケトン
[ＩＶ]は、式:
【化４１】 [式中、haloはハロゲン(好ましくはクロロまたはブロ
モ)を表わす。Ｒ2およびＲ3は前記と同意義]で示される
ケトン[Ｘ]と式:
【化４２】 [式中、Ｒは前記と同意義]で示される置換アミンを反応
させることにより、得ることができる。
【００１２】以上に述べた種々の反応において、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ3およびＲ5のいずれかまたはそのすべてが
【化４３】 である場合、反応の間にこれらの基中のヒドロキシ、ア
ミノ、イミダゾリル、メルカプトまたはグアニジニル官
能基を保護すべきである。適当な保護基は、ベンジルオ
キシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ベンジル、
ベンズヒドリル、トリチルなど、およびニトロ(グアニ
ジニルの場合)を包含する。保護基は、これをたとえば
水素化、酸との処理または反応完結を達成する他の公知
方法により脱離する。
【００１３】化合物[Ｉ]およびその薬理学的に許容され
る塩類は血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプ
チドであるアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩ
への変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血
圧症を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオ
テンシノーゲン、血中シュードグロブリンに対する酵素
レニンの作用によりアンギオテンシンＩを産生する。ア
ンギオテンシンＩはアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)
によりアンギオテンシンＩＩに変換する。アンギオテン
シンＩＩは血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳類
(たとえばヒト)の種々の類型の高血圧の原因となる物質
として関連性がある。化合物[Ｉ]は、アンギオテンシン
変換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン
ＩＩの生成を減退または阻止することにより、アンギオ
テンシノーゲン→(レニン)→アンギオテンシンＩ→アン
ギオテンシンＩＩ系に介在する。このように化合物[Ｉ]
１種(または混合物)を含む組成物を投与することによ
り、高血圧症の哺乳類(たとえばヒト)のアンギオテンシ
ン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を降下
させるため、約０．１〜１００mg(好ましくは約１〜５
０mg)／kg(体重)／日の投与量を基準としこれを１日当
り１回好ましくは２〜４回に分けて投与するのが適当で
ある。活性物質は経口的に投与するのが好ましいが、皮
下、筋肉内、静脈内または腹腔内のような非経口的に投
与してもよい。
【００１４】 （ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎａｓｅ）抑制活性を有し、鎮痛
剤として有用である。それ故、このような化合物[Ｉ]ま
たはその薬理学的に許容される塩類の１種ないし１種以
上の混合物を含有する組成物を投与することにより、哺
乳類の苦痛を軽減することができる。活性化合物約０．
１〜１００mg(好ましくは約１〜５０mg)／kg(体重)／日
の投与量を基準としてこれを１日当り１回、好ましくは
２〜４回に分けて投与することにより所望の鎮痛活性を
現わす。組成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮
下投与のような非経口的方法で投与してもよい。
【００１５】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明の好ましい化合
物の製造法を具体的に説明する。ＬＨ−２０はpharmaci
a Ｆine Ｃhemicalsから商業的に入手できるセファデッ
クス・クロマトグラフィーゲルである。なお、実施例中
温度(℃)を単に「°」で表示することもある。
【００１６】参考例１ １−(ブロモアセチル)−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチ
ルエチルエステルの製造:− 塩化メチレン(２５０ml)中のＬ−プロリン・ジメチルエ
チルエステル(３４．２g、０．２モル)の冷却(−１０
°)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(３８．３ml、
０．２２モル)および塩化ブロモアセチル(１６．５ml、
０．２モル)を２０分にわたって滴下し、その間温度を
−１０°〜−５°に保持する。暗色反応混合物を一晩撹
拌(−１０°から室温に)し、減圧下で濃縮する。油状残
渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(２
回)、１０％重炭酸カリウム(２回)および水(２回)で洗
い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して暗色油状残渣(２８．
０g)とする。フラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−
１シリカゲル、１０％酢酸エチル／塩化メチレン)に
て、１１．０gの１−(ブロモアセチル)−Ｌ−プロリン
・１,１−ジメチルエチルエステルを淡黄色油状物で得
る。
【００１７】実施例１ (±)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ
−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグリシル]−Ｌ−プ
ロリン・モノ塩酸塩の製造:− a) [３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニ
ルブチル]メチルカルバミン酸フェニルメチルエステル
の製造:− Ｎ−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]グリ
シン(２．２３g、１０mモル)を３０mlのテトラヒドロフ
ランに溶解し、氷浴にて冷却する。塩化オキサリル(１m
l、１１．５mモル)を加えた後２滴のジメチルホルムア
ミドを加える。氷浴中３０分間撹拌後、混合物を室温で
１時間撹拌する。これに０．２５mlの塩化オキサリルを
加える。混合物を蒸発させ、１５mlのテトラヒドロフラ
ンに再溶解し、氷浴中で撹拌する。２−フェニル−４−
(フェニルメチル)−５(４Ｈ)−オキサゾロン(３．１g、
１２．４mモル)を１５mlのテトラヒドロフランに溶解し
た溶液を上記溶液に加え、氷浴中で撹拌する。トリエチ
ルアミン(１．４ml、１０mモル)を加え、溶液を室温で
一晩撹拌する。沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を濾去
する。残渣よりテトラヒドロフランを除去し、次いでピ
リジン(５ml)に再溶解し、p−ジメチルアミノピリジン
(２０mg)を加える。室温で３時間撹拌後、酢酸(５ml)を
加え、反応混合物を１０５°で３０分間保持する。次に
反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、重
炭酸ナトリウム水溶液および水で洗う。酢酸エチル／ヘ
キサンでトリチュレート後、２．２gの均質な[３−(ベ
ンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]メ
チルカルバミン酸フェニルメチルエステルを得る。m.p.
１４０〜１４１°。
【００１８】b) (±)−Ｎ−[３−(メチルアミノ)−２−
オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]ベンザミド・
塩酸塩の製造:− １Ｎ−塩酸(２ml)を含むエタノール(５０ml)に、[３−
(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル]メチルカルバミン酸フェニルメチルエステル(０．５
g)溶解する。パラジウム／炭素触媒(１０％、１００mg)
を加え、水素添加を一晩続行する。次いで反応混合物を
濾過し、蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥して３００mg
の(±)−Ｎ−[３−(メチルアミノ)−２−オキソ−１−
(フェニルメチル)プロピル]ベンザミド・塩酸塩を均質
白色粉末で得る。
【００１９】c) (±)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミ
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグ
リシル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステ
ルの製造: ジメチルホルムアミド(２０ml)中の、(±)−Ｎ−[３−
(メチルアミノ)−２−オキソ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]ベンザミド・塩酸塩(１．６５g、５mモル)、参
考例１の１−(ブロモアセチル)−Ｌ−プロリン・１,１
−ジメチルエチルエステル(２．９g、１０mモル)および
ジイソプロピルエチルアミン(１．７４ml、１０mモル)
の反応混合物を、窒素下室温で一晩撹拌する。反応混合
物を水／酢酸エチル間に分配し、水性層を再度酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)
し、濃縮して黄色油状残渣(４．０g)とする。フラッシ
ュクロマトグラフィー(１５０gのメルクシリカゲル６
０)にて、０．７gの(±)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイル
アミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチ
ルグリシル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエ
ステルを黄色泡状物で得る。
【００２０】d) (±)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミ
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグ
リシル]−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造:− 上記(c)のエステル生成物(０．４g、０．７９mモル)を
２Ｎ−塩酸／酢酸(５ml)で処理する。室温で４５分間撹
拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる油状残渣
をエーテルでトリチュレート(３回)して０．２８gの
(±)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ
−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグリシル]−Ｌ−プ
ロリン・モノ塩酸塩を白色固体で得る。m.p.１２５〜１
３０°。Ｒf＝０．７３(シリカゲル、n−ブタノール／
酢酸／水＝３:１:１)。元素分析 (Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・０．２３Ｈ2Ｏとし
て) 計算値: Ｃ,６１.０１、Ｈ,６.２４、Ｎ,８.５４ 実測値: Ｃ,６１.０１、Ｈ,６.１０、Ｎ,８.３６
【００２１】Ｎ−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−
オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグリシル]−
Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩酸塩の製造:− a) (±)−Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−
４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグリシン・１,１−ジ
メチルエチルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(２０ml)中の実施例１(b)に記載
の如く製造した(±)−Ｎ−[３−(メチルアミノ)−２−
オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]ベンズアミド
(５．０g、１５mモル)の溶液に、ブロモ酢酸・１,１−
ジメチルエチルエステル(１３．８g、３．１５ml、１
９．５mモル)およびジイソプロピルエチルアミン(２．
５g、３．４ml、１９．５mモル)を加える。室温で一晩
撹拌後、反応混合物を水(１００ml)に注ぎ、酢酸エチル
(３回)で抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を飽和重炭
酸ナトリウム(２回)、１０％重炭酸カリウム(２回)、お
よび水(２回)で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、黄色油状物
に濃縮し、これを高減圧で乾燥すると乾燥泡状物とな
り、これによって５．４gの(±)−Ｎ−[３−(ベンゾイ
ルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メ
チルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステルを得
る。
【００２２】b) (±)−Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−
２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグリシ
ン・モノ塩酸塩の製造:− 上記(a)のエステル生成物(４．５１g、１１mモル)を２
Ｎ−塩酸／酢酸(２０ml)で処理する。室温で２．５時間
撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、油状残渣をエーテ
ルでトリチュレートして３．３gの(±)−Ｎ−[３−(ベ
ンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−
Ｎ−メチルグリシン・モノ塩酸塩をオフホワイト固体で
得る。 c) Ｎ−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−
４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグリシル]−Ｎ−シク
ロヘキシルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステル
の製造:− 蒸留テトラヒドロフラン(５０ml)中の(±)−Ｎ−[３−
(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル]−Ｎ−メチルグリシン・塩酸塩(１．０g、２．６mモ
ル)の溶液に、Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１,１−ジ
メチルエチルエステル(０．５５g、２．６mモル)、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物(０．３９g、２．６m
モル)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(０．５５
g、２．６mモル)を加える。反応混合物を一晩撹拌し、
沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を濃縮す
る。残渣を酢酸エチル(５０ml)に溶解し、飽和重炭酸カ
リウム(２回)、１０％重炭酸カリウム(２回)、および水
(２回)で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、油状残渣(１．５g)
に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(１００gの
メルクシリカゲル６０)により、０．４９gのＮ−[Ｎ−
[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニル
ブチル]−Ｎ−メチルグリシル]−Ｎ−シクロヘキシルグ
リシン・１,１−ジメチルエチルエステルを泡状物で得
る。
【００２３】d) Ｎ−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−
２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグリシ
ル]−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩酸塩の製造:
− 上記(c)のエステル生成物(０．４８g、０．８７mモル)
を２Ｎ−塩酸／酢酸(１０ml)で処理する。室温で２時間
撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、油状残渣をエーテ
ルで一晩トリチュレートして、０．３２gのＮ−[Ｎ−
(３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニル
ブチル]−Ｎ−メチルグリシル]−Ｎ−シクロヘキシルグ
リシン・モノ塩酸塩をオフホワイト固体で得る。m.p.１
３１〜１４５°、Ｒf＝０．３６(シリカゲル、n−ブタ
ノール／酢酸／水＝４:１:１)。元素分析 (Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・０．７Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ,６１.９５、Ｈ,６.９５、Ｎ,７.７４、Ｃl,
６.５３ 実測値: Ｃ,６１.９５、Ｈ,６.７４、Ｎ,７.７１、Ｃl,
６.２３
【００２４】実施例３ (Ｓ)−７−[[[(±)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オ
キソ−４−フェニルブチル]メチルアミノ]アセチル]−
１,４−ジチア−７−アザスピロ[４.４]ノナン−８−カ
ルボン酸メチルエステルの製造:− 蒸留テトラヒドロフラン(５０ml)中の、実施例２(b)に
記載の如く製造した(±)−Ｎ−[３−(ベンゾイルアミ
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグ
リシン・モノ塩酸塩(１．０g、２．５mモル)の溶液に、
(Ｓ)−１,４−ジチア−７−アザスピロ[４.４]ノナン−
８−カルボン酸メチルエステル・モノ塩酸塩(０．６６
g、２．５mモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド
(０．５４g、２．５mモル)、ヒドキロシベンゾトリアゾ
ール水和物(０．３９g、２．５mモル)およびジイソプロ
ピルエチルアミン(０．９ml、５mモル)を加える。反応
混合物を一晩撹拌し、沈澱したジシクロヘキシル尿素を
濾去し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチル(１００ml)
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(２回)および水(２回)
で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、黄色油状残渣(１．３g)に
濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カゲル、２５％酢酸エチル／塩化メチレン、１％メタノ
ール／塩化メチレン)により、０．５３gの(Ｓ)−７−
[[[(±)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−
フェニルブチル]メチルアミノ]アセチル]−１,４−ジチ
ア−アザスピロ[４.４]ノナン−８−カルボン酸メチル
エステルを白色泡状物で得る。m.p.６０〜６２°、Ｒf
＝０.５２(シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレ
ン)。元素分析 (Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ2・０．３３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ,５９.８７、Ｈ,６.０４、Ｎ,７.４８、Ｓ,
１１.４２ 実測値: Ｃ,５９.８７、Ｈ,５.９４、Ｎ,７.５６、Ｓ,
１１.３６
【００２５】実施例４ (Ｓ)−７−[[[(±)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オ
キソ−４−フェニルブチル]メチルアミノ]アセチル]−
１,４−ジチア−７−アザスピロ[４.４]ノナン−８−カ
ルボン酸メチルエステル・モノ塩酸塩の製造:− 実施例３のメチルエステル生成物(０．２６g、０．４６
mモル)を２Ｎ−塩酸／酢酸で均質となるまで(２分)処理
し、減圧下濃縮し、油状残渣をエーテルでトリチュレー
ト(２回)して０．２６gの(Ｓ)−７−[[[(±)−３−(ベ
ンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]メ
チルアミノ]アセチル]−１,４−ジチア−７−アザスピ
ロ[４.４]ノナン−８−カルボン酸メチルエステル・モ
ノ塩酸塩を白色固体で得る。m.p.７９〜８５°、Ｒf＝
０．５３(シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレ
ン)。 元素分析(Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ2・ＨＣl・０．５６Ｈ2Ｏと
して) 計算値: Ｃ,５５.８４、Ｈ,５.８８、Ｎ,６.９８、Ｓ,
１０.６４、Ｃl,５.８８ 実測値: Ｃ,５５.８４、Ｈ,５.９５、Ｎ,６.７８、Ｓ,
１０.４３、Ｃl,５.６６
【００２６】実施例５ (４Ｓ)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグリシル]−４−
(４−フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロリン・メチルエス
テル・モノ塩酸塩の製造:− a) (４Ｓ)−４−(フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロリン
・メチルエステル・モノ塩酸塩の製造:− メタノール中の(４Ｓ)−４−(フルオロフェノキシ)−Ｌ
−プロリン(２．５g、１１mモル)の懸濁液に、アルゴン
雰囲気下−３０°で塩化チオニル(８．０９ml、１１mモ
ル)を加える。反応混合物を−２０°で２時間撹拌し、
次いで室温で１６時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残
渣を塩化メチレン(１５０ml)に再溶解し、１Ｎ−炭酸ナ
トリウム(２回)および水(２回)で洗う。乾燥(ＭgＳＯ4)
後、過剰塩酸／メタノールを加え、溶媒を減圧除去す
る。エーテルを添加して淡褐色固体(２．６g)を得る。
メタノール／エーテルより再結晶して、１．４９gの(４
Ｓ)−４−(フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロリン・メチ
ルエステル・モノ塩酸塩を淡褐色固体で得る。m.p.１４
７〜１４８°、[α]20Ｄ＝＋６．９６°(Ｃ＝１．５
５、メタノール)。
【００２７】b) (４Ｓ)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルア
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチル
グリシル]−４−(４−フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロ
リン・メチルエステルの製造:− 蒸留テトラヒドロフラン(２０ml)中の実施例２(b)に記
載の如く製造した(±)−Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)
−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチルグリ
シン・モノ塩酸塩(１．１７g、３mモル)の溶液に、(４
Ｓ)−４−(フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロリン・メチ
ルエステル・モノ塩酸塩(０．８２g、３mモル)、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物(０．４６g、３mモル)お
よぴジシクロヘキシルカルボジイミド(０．６２g、３m
モル)を加える。反応混合物を一晩撹拌し、沈澱したジ
シクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を濃縮する。残渣を
酢酸エチル(５０ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム
(２回)および水(２回)で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、油
状残渣(１．１g)に濃縮する。フラッシュクロマトグラ
フィー(２００gのメルクシリカゲル６０、３％メタノー
ル／クロロホルム)により、０．１５gの(４Ｓ)−１−
[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェ
ニルブチル]−Ｎ−メチルグリシル]−４−(４−フルオ
ロフェノキシ)−Ｌ−プロリン・メチルエステルを泡状
物で得る。
【００２８】c) (４Ｓ)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルア
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチル
グリシル]−４−(４−フルオロフェノキシ)−２−プロ
リン・メチルエステル・モノ塩酸塩の製造:− 上記(b)のメチルエステル生成物(０．１５g、０．２６m
モル)を２Ｎ−塩酸／酢酸で均質となるまで(２分)処理
し、減圧濃縮し、油状残渣をエーテルでトリチュレート
(２回)して０．１４gの(４Ｓ)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾ
イルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−
メチルグリシル]−４−(４−フルオロフェノキシ)−Ｌ
−プロリン・メチルエステル・モノ塩酸塩をオフホワイ
ト固体で得る。m.p.１０５〜１２５°、Ｒf＝０．２７
(シリカゲル、５％メタノール／クロロホルム)。元素分析 (Ｃ32Ｈ34ＦＯ6・ＨＣlとして) 計算値: Ｃ,６２.７９、Ｈ,５.７６、Ｎ,６.８６、Ｆ,
３.１０、Ｃl,５.７９ 実測値: Ｃ,６２.７８、Ｈ,５.７３、Ｎ,６.８７、Ｆ,
２.８３、Ｃl,５.３３
【００２９】実施例６ (４Ｓ)−１−[Ｎ−[(Ｓ)−３−(ベンゾイルアミノ)−２
−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−４−
(４−フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩
の製造:− a) (Ｓ)−Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−
４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニン・１,１−ジメチル
エチルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(８０ml)中の(Ｓ)−Ｎ−[３−ク
ロロ−２−オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]ベ
ンズアミド(１０．０g、３３．１mモル)の撹拌溶液に、
Ｌ−アラニン・１,１−ジメチルエチルエステル・塩酸
塩(６．０g、３３．１mモル)、重炭酸ナトリウム(６．
１g、７２mモル)および沃化ナトリウム(４．９g、３
３．１mモル)を加える。得られる溶液を室温で一晩撹拌
し、エーテルに注ぎ、水(２回)および１０％重炭酸ナト
リウムで洗う。エーテル溶液を１Ｎ−塩酸(３回)で抽出
し、集めた抽出物に重炭酸ナトリウム固体を加えて塩基
性とし、酢酸エチル(４回)で抽出する。有機抽出物を集
め、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮して８．９gの淡黄色固体
を得る。この物質の一部を酢酸エチルより再結晶して、
(Ｓ)−Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４
−フェニルブチル]−Ｌ−アラニン・１,１−ジメチルエ
チルエステルを白色固体で得る。m.p.１０６．５〜１１
０°。
【００３０】b) (Ｓ)−Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−
２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニン・モ
ノ塩酸塩の製造:− １．４Ｎ−塩酸／酢酸(３９ml)中の上記(a)のエステル
生成物(２．９５g、５．４mモル)の溶液を室温で２時間
撹拌する。得られる白色沈澱物を集め、エーテルでリン
スし、乾燥して２．２７gの(Ｓ)−Ｎ−[３−(ベンゾイ
ルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−ア
ラニン・モノ塩酸塩を得る。m.p.２０８〜２０９°(分
解)、[α]Ｄ＝−７１°(Ｃ＝０.３８％、メタノール)。
Ｒf＝０．５１(シリカゲル、クロロホルム／メタノール
／酢酸＝４:１:１)。元素分析 (Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ4・ＨＣlとして) 計算値: Ｃ,６１.６４、Ｈ,５.９３、Ｎ,７.１７、Ｃl,
９.０７ 実測値: Ｃ,６１.３３、Ｈ,５.９７、Ｎ,７.１７、Ｃl,
８.７９
【００３１】c) (Ｓ)−Ｎ−[Ｎ−(ベンゾイルアミノ)−
２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニンの製造:− (Ｓ)−Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４
−フェニルブチル]−Ｌ−アラニン・モノ塩酸塩(２．０
g、５．１mモル)、クロロギ酸ベンジル(７３０μl、
５．１mモル)、水(７ml)およびジオキサン(７ml)の混合
物に、トリエチルアミン(２．１ml、１５mモル)を２５
°で加える。得られる混合物を２５°で３時間撹拌し、
その後５％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテルで
洗う。水性層を酸性化(ＨＣl)し、酢酸エチルに抽出(３
回)する。抽出物を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮して無色油
状物を得る。エーテルでトリチュレートして白色顆粒固
体を得、これを集めて廃棄する。母液を減圧濃縮して
１．７５gの(Ｓ)−Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−
オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−アラニンを白色ガラス状物で得
る。
【００３２】d) (４Ｓ)−１−[Ｎ−[(Ｓ)−３−(ベンゾ
イルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]−４
−(4-フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエス
テルの製造:−テトラヒドロフラン(７ml)中の(Ｓ)−Ｎ
−[Ｎ−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニ
ルブチル]−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ
−アラニル(３００mg、０．６２mモル)、(４Ｓ)−４−
(４−フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロリン・フェニルメ
チルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(３００mg、
０．６２mモル)、トリエチルアミン(９０μl、０．６２
mモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(１３０mg、
０．６２mモル)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物(９０mg、０．６２mモル)混合物を２５°で２０時
間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、酢酸エチルで希
釈する。得られる溶液を１Ｎ−塩酸および１０％重炭酸
ナトリウム水溶液で連続して洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、
濾過し、濃縮して５００mgの(４Ｓ)−１−[Ｎ−[(Ｓ)−
３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブ
チル]−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ア
ラニル]−４−(４−フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロリ
ン・フェニルメチルエステルを淡黄色油状物で得る。
【００３３】e) (４Ｓ)−１−[Ｎ−[(Ｓ)−３−(ベンゾ
イルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−
アラニル]−４−(４−フルオロフェノキシ)−Ｌ−プロ
リン・モノ塩酸塩の製造:− 上記(d)のエステル生成物(５００mg、０．６mモル)、パ
ラジウム／炭素触媒(１０％、１００mg)、無水エタノー
ル(１５ml)および１．０Ｎ−水性塩酸(８００μl、０．
８mモル)の混合物を、１気圧および２５°で１７時間水
素添加し、その後濾過および濃縮する。残渣をＨＰ−２
０にて、[０．０１Ｎ−水性塩酸／メタノール＝９:１]
から[０．０１Ｎ−水性塩酸／メタノール＝１:１]の直
線勾配でクロマトグラフィーに付す。所定生成物(ＴＬ
Ｃ)を含む各画分を集め、濃縮する。残渣を最小量のメ
タノールに溶解する。エーテルを加えて白色沈澱物を生
成し、これを集め、減圧乾燥して２００mgの(４Ｓ)−１
−[Ｎ−[(Ｓ)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−
４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−４−(４−フル
オロフェノキシ)−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩を得る。
m.p.１５２〜１５３°(分解)、[α]25Ｄ＝−５０°(Ｃ
＝０．５、メタノール)。Ｒf＝０．７５(シリカゲル、
クロロホルム／メタノール／酢酸＝４:１:１)。元素分析 (Ｃ31Ｈ32ＦＮ3Ｏ6・ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏとし
て) 計算値: Ｃ,５９.５７、Ｈ,５.８０、Ｎ,６.７２、Ｃl,
５.６７ 実測値: Ｃ,５９.６８、Ｈ,５.５６、Ｎ,６.６７、Ｃl,
５.９９
【００３４】実施例７ [１(Ｓ),４Ｒ]−１−[Ｎ−３−(ベンゾイルアミノ)−２
−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−４−
フェニル−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造:− a) (Ｓ)−Ｎ−[Ｎ−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−
４−フェニルブチル]−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−Ｌ−アラニル・スクシンイミドエステルの製造:
− テトラヒドロフラン(５ml)中の、実施例６(c)に記載の
如く製造した(Ｓ)−Ｎ−[Ｎ−(ベンゾイルアミノ)−２
−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−[(フェニルメト
キシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン(８００mg、１．６mモ
ル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(３４０mg、１．
６mモル)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド(１９０m
g、１．６mモル)の混合物を、２５°で１８時間撹拌す
る。この後、濾過および濃縮して９５０mgの(Ｓ)−Ｎ−
[Ｎ−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニル
ブチル]−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−
アラニル・スクシンイミドエステルを得る。
【００３５】[１(Ｓ),４Ｒ]−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイ
ルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]−４
−フェニル−Ｌ−プロリンの製造:− ジメチルホルムアミド(５ml)中の(Ｓ)−Ｎ−[Ｎ−(ベン
ゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン・ス
クシンイミドエステル(９５０mg、１．６mモル)の溶液
に、(４Ｒ)−４−フェニル−Ｌ−プロリン・塩酸塩(３
７５mg、１．７mモル)およびトリエチルアミン(４０μ
l、３．２mモル)を加える。得られる混合物を２５°で
２４時間撹拌し、その後過剰１Ｎ−塩酸に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出(３回)する。抽出物を集め、乾燥(ＭgＳＯ4)
し、濾過し、濃縮して１．１gの[１(Ｓ),４Ｒ]−１−
[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェ
ニルブチル]−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
Ｌ−アラニル]−４−フェニル−Ｌ−プロリンを得る。
【００３６】c) [１(Ｓ),４Ｒ]−１−[Ｎ−[３−(ベン
ゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ
−アラニル]−４−フェニル−Ｌ−プロリン・モノ塩酸
塩の製造:− 上記(b)の生成物(１．０g、１．５mモル)、エタノール
(２０ml)、水(５ml)、１．０Ｎ−塩酸(１．５ml、１．
５mモル)およびパラジウム／炭素触媒(１０％、１００m
g)を、１気圧および２５°で１８時間水素添加し、その
後濾過および濃縮する。残渣をＨＰ−２０にて[０．０
１Ｎ−水性塩酸:メタノール＝４:６０から１０:９０]の
直線勾配を用いるクロマトグラフィーに付す。所定生成
物(ＴＬＣ)を含む各画分を集め、濃縮する。残渣を最小
量のメタノールに溶解する。エーテルを加え、得られる
白色沈澱物を集め、乾燥して３００mgの[１(Ｓ),４Ｒ]
−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４
−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−４−フェニル−Ｌ
−プロリン・モノ塩酸塩を得る。m.p.１６０〜１６２°
(分解)、[α]25Ｄ＝−５７°(Ｃ＝１．５、メタノー
ル)、Ｒf＝０．８(シリカゲル、クロロホルム／メタノ
ール／酢酸＝４:１:１)。元素分析 (Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・１．３５Ｈ2Ｏとし
て) 計算値: Ｃ,６３.２７、Ｈ,６.２９、Ｎ,７.１４、Ｃl,
６.０２ 実測値: Ｃ,６３.２７、Ｈ,６.１７、Ｎ,７.１９、Ｃl,
５.９７
【００３７】実施例８ [１(s),４s]−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２
−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−４−
フェニル−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造:− 実施例７(b)において、(４s)−４−フェニル−Ｌ−プロ
リン・塩酸塩を用いる以外は実施例７と同様にして[１
(s),４s]−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オ
キソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル−４−フェ
ニル−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩を得る。m.p.１３８〜
１４３°、[α]Ｄ＝−６１°(c＝０．３％、メタノー
ル)。Ｒf＝０．８４(シリカゲル。クロロホルム／メタ
ノール／酢酸＝４:１:１)。元素分析 (Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・２．１３Ｈ2Ｏとし
て) 計算値: Ｃ,６１.８０、Ｈ,６.３５、Ｎ,６.９８、Ｃl,
５.８８ 実測値: Ｃ,６１.８０、Ｈ,６.０６、Ｎ,７.０５、Ｃl,
５.６５
【００３８】実施例９ [１(s),４Ｒ]−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２
−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−４−
シクロヘキシル−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造:− 実施例７(b)において、(４Ｒ)−４−シクロヘキシル−
Ｌ−プロリン・塩酸塩を用いる以外は実施例７と同様に
して[１(s),４Ｒ]−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)
−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−
４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩を得
る。m.p.１４０〜１５４°(分解)、[α]Ｄ＝−８３°(c
＝０．３６％、メタノール)。Ｒf＝０.８４(シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール／酢酸４:１:１)。元素分析 (Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・０．７９Ｈ2Ｏとし
て) 計算値: Ｃ,６３.７１、Ｈ,７.１７、Ｎ,７.１９、Ｃl,
６.０６ 実測値: Ｃ,６３.７１、Ｈ,７.２１、Ｎ,７.０５、Ｃl,
５.８２
【００３９】実施例１０ [１(s),４s]−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２
−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−４−
シクロヘキシル−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造:− 実施例７(b)において、(４s)−４−シクロヘキシル−Ｌ
−プロリン・塩酸塩を用いる以外は実施例７と同様にし
て[１(s),４s]−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−
２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−４
−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩を得る。
m.p.１３９〜１４１°(分解)、[α]Ｄ＝−８０°(c＝
０．２％、メタノール)。Ｒf＝０．８３(シリカゲル、
クロロホルム／メタノール／酢酸＝４:１:１)。元素分析 (Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・１．５４Ｈ2Ｏとし
て) 計算値: Ｃ,６２.２８、Ｈ,７.２６、Ｎ,７.０３、Ｃl,
５.９３ 実測値: Ｃ,６２.２８、Ｈ,７.０１、Ｎ,７.０２、Ｃl,
６.１６
【００４０】実施例１１ (s)−７−[(s)−２−[[３−(ベンゾイルアミノ)−２−
オキソ−４−フェニルブチル]アミノ]−１−オキソプロ
ピル]−１,４−ジチア−７−アザスピロ[４.４]ノナン
−８−カルボン酸・モノ塩酸塩の製造:− 実施例７(b)において、Ｌ−プロリン反応体の代わりに
(s)−１,４−ジチア−７−アザスピロ[４.４]ノナン−
８−カルボン酸・塩酸塩を用いる以外は実施例７と同様
にして(s)−７−[(s)−２−[[３−(ベンゾイルアミノ)
−２−オキソ−４−フェニルブチル]アミノ]−１−オキ
ソプロピル]−１,４−ジチア−７−アザスピロ[４.４]
ノナン−８−カルボン酸・モノ塩酸塩を得る。m.p.１７
０〜１７２°、[α]25Ｄ＝−２６°(c＝１．４％、メタ
ノール)。Ｒf＝０．７８(シリカゲル、クロロホルム／
メタノール／酢酸＝６:１:１)。元素分析 (Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ2・ＨＣl・０．７７Ｈ2Ｏと
して) 計算値: Ｃ,５４.７７、Ｈ,５.７１、Ｎ,７.１０、Ｓ,
１０.８３、Ｃl,５.９９ 実測値: Ｃ,５４.７７、Ｈ,５.７０、Ｎ,６.９４、Ｓ,
１０.８２、Ｃl,６.０７
【００４１】実施例１２ [１(s),５s]−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２
−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−４,
５−ジヒドロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−
カルボン酸・モノ塩酸塩の製造:− 実施例７(b)において、Ｌ−プロリン反応体の代わりに
(s)−４,５−ジヒドロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−カルボン酸を用いる以外は実施例７と同様にし
て標記化合物を得る。
【００４２】実施例１３ (s)−２−[Ｎ−[(s)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オ
キソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−１,２,
３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸・
モノ塩酸塩の製造:− 実施例７(b)において、プロリン反応体の代わりに(s)−
１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボ
ン酸塩酸塩を用いる以外は実施例７と同様にして(s)−
２−[Ｎ−[(s)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ
−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−１,２,３,４
−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸・モノ塩
酸塩を得る。
【００４３】実施例１４ １−[Ｎ−[(s)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ
−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−２−(２−ヒ
ドロキシフェニル)−４(Ｒ)−チアゾリジンカルボン酸
・モノ塩酸塩の製造:− 実施例７(b)において、プロリン反応体の代わりに２−
[(２−フェニルメトキシ)フェニル]−４(Ｒ)−チアゾリ
ジンカルボン酸・塩酸塩を用いる以外は実施例７と同様
にして、ヒドロキシ保護基を除去後１−[Ｎ−[(s)−３
−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル]−Ｌ−アラニル]−２−(２−ヒドロキシフェニル)−
４(Ｒ)−チアゾリジンカルボン酸・モノ塩酸塩を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 231/14 307/54 333/24 495/10 9165−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 205/04 7019−4Ｃ 207/16 8314−4Ｃ 207/22 8314−4Ｃ 211/60 9165−4Ｃ 277/06 (Ｃ０７Ｄ 495/10 207:00 339:00）

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 で示される化合物[式中、Ｒは水素、Ｐrot、低級アルキ
    ル、シクロアルキル、 【化２】 Ｒ1は水素、低級アルキル、ハロ置換(低級)アルキル、 【化３】 (但し、Ｒが水素以外の基である場合、Ｒ1は水素);Ｐro
    tは容易に脱離させ得る基;Ｒ2は 【化４】 Ｒ3は水素、低級アルキル、 【化５】 【化６】 Ｒ14は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
    オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
    たはヒドロキシ;mは０、１、２、３または４;pは１、２
    または３(但し、Ｒ14が水素、メチル、メトキシ、クロ
    ロまたはフルオロである場合、pは１より大なる整数);r
    は１〜４の整数を表わす]。
  2. 【請求項２】 Ｒ2が 【化７】 Ｒ3が 【化８】 mが０、１または２;Ｒ14が水素、メチル、メトキシ、メ
    チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
    シ;Ｒがメチル; Ｒ1が水素である請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がフェニル; Ｒ3がベンジルである請
    求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が 【化９】 Ｒ3が 【化１０】 mが０、１または２;Ｒ14が水素、メチル、メトキシ、メ
    チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
    シ;Ｒが容易に脱離させ得る基; Ｒ1がメチルである請求
    項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がフェニル; Ｒ3がベンジル; Ｒが 【化１１】 である請求項４記載の化合物。
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