JPH0641189A - ウレイドｎ−末端を有するペプチド誘導体抗ヘルペス剤 - Google Patents
ウレイドｎ−末端を有するペプチド誘導体抗ヘルペス剤Info
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- JPH0641189A JPH0641189A JP5049767A JP4976793A JPH0641189A JP H0641189 A JPH0641189 A JP H0641189A JP 5049767 A JP5049767 A JP 5049767A JP 4976793 A JP4976793 A JP 4976793A JP H0641189 A JPH0641189 A JP H0641189A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式１を有するペプチド
A-B-NHCH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-D １
式中、Ａはアルキルアミノカルボニル、Ｂはアミノ酸残
基、Ｒ1 は低級アルキル、Ｒ2 は水素又は低級アルキ
ル、Ｒ3 は低級アルキルであるか又はＲ2 は水素であ
り、Ｒ3 はフェニルアルキルであるか又はＲ2 及びＲ3
は低級シクロアルキルを形成し；Ｄはアルキルアミノで
ある。 【効果】 これらのペプチドは、幅のある安全性の限界
と共にヘルペスウイルスに対して相対的選択作用がある
ので、ヘルペスウイルス感染症を治療するための効果的
で安全な抗ヘルペス剤である。
基、Ｒ1 は低級アルキル、Ｒ2 は水素又は低級アルキ
ル、Ｒ3 は低級アルキルであるか又はＲ2 は水素であ
り、Ｒ3 はフェニルアルキルであるか又はＲ2 及びＲ3
は低級シクロアルキルを形成し；Ｄはアルキルアミノで
ある。 【効果】 これらのペプチドは、幅のある安全性の限界
と共にヘルペスウイルスに対して相対的選択作用がある
ので、ヘルペスウイルス感染症を治療するための効果的
で安全な抗ヘルペス剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス特性を有す
るペプチド誘導体及びその誘導体をウイルス感染症の治
療に用いるための手段に関する。更に詳細には、本発明
は、ヘルペスウイルスに対して活性を示すペプチド誘導
体（以下“ペプチド”と称す）、ペプチドを含む医薬組
成物及びヘルペスウイルスの複製を阻害するためにまた
ヘルペス感染症を治療するためにペプチドを使用する方
法に関する。
るペプチド誘導体及びその誘導体をウイルス感染症の治
療に用いるための手段に関する。更に詳細には、本発明
は、ヘルペスウイルスに対して活性を示すペプチド誘導
体（以下“ペプチド”と称す）、ペプチドを含む医薬組
成物及びヘルペスウイルスの複製を阻害するためにまた
ヘルペス感染症を治療するためにペプチドを使用する方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヘルペスウイルスは、ヒト及び動物に対
して広範囲の疾患を起こす。例えば、単純ヘルペスウイ
ルス、１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）は、
各々口唇及び性器病巣に関与し、水痘帯状ヘルペスウイ
ルス（ＶＺＶ）は水痘及び帯状疱疹を起こし、エプスタ
イン−バールウイルス（ＥＢＶ）は伝染性単核球症を起
こす。この２０年間にわたって、プリン及びピリミジン
ヌクレオシドアナログとして知られている化合物の１つ
のクラスは、ヘルペスウイルス感染症の治療のための新
規な治療薬の探索に研究者等が最も着目していた。結果
として、数種のヌクレオシドアナログが抗ウイルス剤と
して開発された。陰部単純ヘルペス感染症を治療するの
に選ばれた薬剤であるアシクロビルは、現在までのとこ
ろ最も成功している。
して広範囲の疾患を起こす。例えば、単純ヘルペスウイ
ルス、１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）は、
各々口唇及び性器病巣に関与し、水痘帯状ヘルペスウイ
ルス（ＶＺＶ）は水痘及び帯状疱疹を起こし、エプスタ
イン−バールウイルス（ＥＢＶ）は伝染性単核球症を起
こす。この２０年間にわたって、プリン及びピリミジン
ヌクレオシドアナログとして知られている化合物の１つ
のクラスは、ヘルペスウイルス感染症の治療のための新
規な治療薬の探索に研究者等が最も着目していた。結果
として、数種のヌクレオシドアナログが抗ウイルス剤と
して開発された。陰部単純ヘルペス感染症を治療するの
に選ばれた薬剤であるアシクロビルは、現在までのとこ
ろ最も成功している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、ある著しい進
歩にもかかわらず、ヘルペスウイルス感染症を治療する
ための効果的で安全な治療薬が引き続き要求されてい
る。この領域における現在の治療薬の再調査に関して、
M.C.Nahata、“Antiviral Drugs:Pharmacokinetics、Ad
verse Effects and Therapeutic Use"、J.Pharm.Techno
l.、3 、100(1987)参照。本出願は、ヘルペスウイルス
に対して活性を有するペプチド誘導体群を開示する。こ
れらのペプチドは、幅のある安全性の限界と共にヘルペ
スウイルスに対して相対的選択作用があるので、ヘルペ
ス感染症を治療するための望ましい薬剤としてのペプチ
ドを与える。下記参考文献には、抗ヘルペス活性と関連
があるペプチド又はペプチド誘導体を開示している：B.
M.Dutia 等、Nature、321 、439(1986) 、E.A.Cohen
等、Nature、321 、441(1986) 、J.H.Subak-Sharpe等、
英国特許出願第 2185024号、公開日1987年 7月 8日、P.
Gaudreau等、J.Biol.Chem.、262 、12413(1987) 、E.A.
Cohen 等、米国特許第 4,795,740号、1989年 1月 3日、
R.Freidinger等、米国特許第 4,814,432号、1989年 3月
21日、V.M.Garskey 等、米国特許第 4,837,304号、1989
年 6月 6日、R.Colonno 等、米国特許第 4,845,195号、
1989年 7月 4日、P.Gaudreau等、J.Med.Chem. 、33、72
3(1990) 、J.Adams 等、欧州特許出願第 408,973号、公
開日1991年 1月23日、P.L.Beaulieu等、欧州特許出願第
411,332号、公開日1991年 2月 6日、J.Adams 等、欧州
特許出願第 411,333号、公開日1991年 2月 6日、J.Adam
s 等、欧州特許出願第 411,334号、公開日1991年 2月 6
日、R.L.Tolman等、欧州特許出願第 412,595号、公開日
1991年 2月13日、W.T.Ashton等、欧州特許出願第 438,8
73号、公開日1991年 7月31日、P.L.Beaulieu等、欧州特
許出願第 461,546号、公開日1991年12月18日及びP.Gaud
reau等、J.Med.Chem. 、35、346(1992) 。上記報告の主
題ペプチドは、特徴のある構造及び生物学的差異によっ
て本出願のペプチドと区別することができる。以下で用
いられる略語及び記号は、本出願の“発明の詳細”の項
で定義される。
歩にもかかわらず、ヘルペスウイルス感染症を治療する
ための効果的で安全な治療薬が引き続き要求されてい
る。この領域における現在の治療薬の再調査に関して、
M.C.Nahata、“Antiviral Drugs:Pharmacokinetics、Ad
verse Effects and Therapeutic Use"、J.Pharm.Techno
l.、3 、100(1987)参照。本出願は、ヘルペスウイルス
に対して活性を有するペプチド誘導体群を開示する。こ
れらのペプチドは、幅のある安全性の限界と共にヘルペ
スウイルスに対して相対的選択作用があるので、ヘルペ
ス感染症を治療するための望ましい薬剤としてのペプチ
ドを与える。下記参考文献には、抗ヘルペス活性と関連
があるペプチド又はペプチド誘導体を開示している：B.
M.Dutia 等、Nature、321 、439(1986) 、E.A.Cohen
等、Nature、321 、441(1986) 、J.H.Subak-Sharpe等、
英国特許出願第 2185024号、公開日1987年 7月 8日、P.
Gaudreau等、J.Biol.Chem.、262 、12413(1987) 、E.A.
Cohen 等、米国特許第 4,795,740号、1989年 1月 3日、
R.Freidinger等、米国特許第 4,814,432号、1989年 3月
21日、V.M.Garskey 等、米国特許第 4,837,304号、1989
年 6月 6日、R.Colonno 等、米国特許第 4,845,195号、
1989年 7月 4日、P.Gaudreau等、J.Med.Chem. 、33、72
3(1990) 、J.Adams 等、欧州特許出願第 408,973号、公
開日1991年 1月23日、P.L.Beaulieu等、欧州特許出願第
411,332号、公開日1991年 2月 6日、J.Adams 等、欧州
特許出願第 411,333号、公開日1991年 2月 6日、J.Adam
s 等、欧州特許出願第 411,334号、公開日1991年 2月 6
日、R.L.Tolman等、欧州特許出願第 412,595号、公開日
1991年 2月13日、W.T.Ashton等、欧州特許出願第 438,8
73号、公開日1991年 7月31日、P.L.Beaulieu等、欧州特
許出願第 461,546号、公開日1991年12月18日及びP.Gaud
reau等、J.Med.Chem. 、35、346(1992) 。上記報告の主
題ペプチドは、特徴のある構造及び生物学的差異によっ
て本出願のペプチドと区別することができる。以下で用
いられる略語及び記号は、本出願の“発明の詳細”の項
で定義される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明のペプチドは式１
で表される。 A-B-NHCH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-D １ 式中、ＡはＲ4 ＮＨＣ（Ｏ) であり、ここでＲ4 は(i)
（２−１０Ｃ）アルキル、(ii)１−（２−プロペニル）
−３−ブテニル、１−メチル−１−（２−プロペニル）
−３−ブテニル及び１−エチル−１−（２−プロペニ
ル）−３−ブテニルからなる群から選ばれた不飽和アル
キル、(iii) フェニル（低級）アルキル又は低級アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキ
シでモノ置換されたフェニル（低級）アルキル又は(iv)
１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）であ
る；Ｂはアミノ酸残基又は式ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）を有
する誘導アミノ酸残基であり、ここでＲ5 は１−トリシ
クロ｛３．３．１．１3,7 ｝デシル、低級アルキル又は
カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト又はベンジルオキ
シでモノ置換された低級アルキルである;Ｒ1 は低級ア
ルキル、低級シクロアルキル、１−（低級アルキル）−
（低級アルキル) 又はＮＲ6 Ｒ7 であり、ここでＲ6 は
水素又は低級アルキルであり、Ｒ7は低級アルキルであ
るか又はＲ6 及びＲ7 はそれらが結合している窒素原子
と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はＮ−
メチルピペラジノを形成する；Ｒ2 は水素又は低級アル
キルであり、Ｒ3 は低級アルキルであるか又はＲ2 は水
素であり、Ｒ3 はフェニル−（１−４Ｃ）アルキルであ
るか又はＲ2 及びＲ3 はそれらが結合している炭素原子
と一緒に低級シクロアルキルを形成し；ＤはＮＨＲ8 で
あるか、ここでＲ8 は（４−９Ｃ）アルキルである、又
はＤはＮＨＣＨ（Ｒ9 ）−Ｚである、ここでＲ9 は（４
−９Ｃ）アルキル、低級シクロアルキル又は（低級シク
ロアルキル）−（低級アルキル）であり、ＺはＣＨ2 Ｏ
Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 又はＣ（Ｏ）ＯＲ10
である、ここでＲ10は低級アルキルである；又はその治
療的に許容しうる塩。本発明の好ましいペプチド群は、
式１のＡが（２−１０Ｃ）アルキルアミノカルボニル、
１−（２−プロペニル）−３−ブテニルアミノカルボニ
ル、１−メチル−１−（２−プロペニル）−３−ブテニ
ルアミノカルボニル、１−エチル−１−（２−プロペニ
ル）−３−ブテニルアミノカルボニル、ベンジルアミノ
カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカ
ルボニル、（１−エチルシクロヘキシル）アミノカルボ
ニル又は（１−プロピルシクロヘキシル）アミノカルボ
ニルであり；ＢがＮＨＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）であり、ここで
Ｒ5 は１−トリシクロ｛３．３．１．１3,7 ｝デシル、
低級アルキル又はカルボキシ、ヒドロキシ又はメルカプ
トでモノ置換された低級アルキルである; Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 及びＤが上で定義した通りであるもの又はその治療
的に許容しうる塩で表される。
で表される。 A-B-NHCH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-D １ 式中、ＡはＲ4 ＮＨＣ（Ｏ) であり、ここでＲ4 は(i)
（２−１０Ｃ）アルキル、(ii)１−（２−プロペニル）
−３−ブテニル、１−メチル−１−（２−プロペニル）
−３−ブテニル及び１−エチル−１−（２−プロペニ
ル）−３−ブテニルからなる群から選ばれた不飽和アル
キル、(iii) フェニル（低級）アルキル又は低級アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキ
シでモノ置換されたフェニル（低級）アルキル又は(iv)
１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）であ
る；Ｂはアミノ酸残基又は式ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）を有
する誘導アミノ酸残基であり、ここでＲ5 は１−トリシ
クロ｛３．３．１．１3,7 ｝デシル、低級アルキル又は
カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト又はベンジルオキ
シでモノ置換された低級アルキルである;Ｒ1 は低級ア
ルキル、低級シクロアルキル、１−（低級アルキル）−
（低級アルキル) 又はＮＲ6 Ｒ7 であり、ここでＲ6 は
水素又は低級アルキルであり、Ｒ7は低級アルキルであ
るか又はＲ6 及びＲ7 はそれらが結合している窒素原子
と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はＮ−
メチルピペラジノを形成する；Ｒ2 は水素又は低級アル
キルであり、Ｒ3 は低級アルキルであるか又はＲ2 は水
素であり、Ｒ3 はフェニル−（１−４Ｃ）アルキルであ
るか又はＲ2 及びＲ3 はそれらが結合している炭素原子
と一緒に低級シクロアルキルを形成し；ＤはＮＨＲ8 で
あるか、ここでＲ8 は（４−９Ｃ）アルキルである、又
はＤはＮＨＣＨ（Ｒ9 ）−Ｚである、ここでＲ9 は（４
−９Ｃ）アルキル、低級シクロアルキル又は（低級シク
ロアルキル）−（低級アルキル）であり、ＺはＣＨ2 Ｏ
Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 又はＣ（Ｏ）ＯＲ10
である、ここでＲ10は低級アルキルである；又はその治
療的に許容しうる塩。本発明の好ましいペプチド群は、
式１のＡが（２−１０Ｃ）アルキルアミノカルボニル、
１−（２−プロペニル）−３−ブテニルアミノカルボニ
ル、１−メチル−１−（２−プロペニル）−３−ブテニ
ルアミノカルボニル、１−エチル−１−（２−プロペニ
ル）−３−ブテニルアミノカルボニル、ベンジルアミノ
カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカ
ルボニル、（１−エチルシクロヘキシル）アミノカルボ
ニル又は（１−プロピルシクロヘキシル）アミノカルボ
ニルであり；ＢがＮＨＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）であり、ここで
Ｒ5 は１−トリシクロ｛３．３．１．１3,7 ｝デシル、
低級アルキル又はカルボキシ、ヒドロキシ又はメルカプ
トでモノ置換された低級アルキルである; Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 及びＤが上で定義した通りであるもの又はその治療
的に許容しうる塩で表される。
【０００５】更に好ましいペプチド群は、式１のＡがプ
ロピルアミノカルボニル、（１−メチルエチル）アミノ
カルボニル、（１、１−ジメチルエチル）アミノカルボ
ニル、（１−メチルプロピル) アミノカルボニル、（１
−エチルプロピル）アミノカルボニル、（１、１−ジメ
チルブチル）アミノカルボニル、（１、１、３、３−テ
トラメチルブチル）アミノカルボニル、（１−エチルブ
チル）アミノカルボニル、（１−プロピルブチル）アミ
ノカルボニル、（１−エチルペンチル）アミノカルボニ
ル、（２−プロピルペンチル）アミノカルボニル、１−
メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ
チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１、１−
ジプロピルブチルアミノカルボニル、（１−プロピルシ
クロペンチル）アミノカルボニル、（１−エチルシクロ
ヘキシル）アミノカルボニル、（１−プロピルシクロヘ
キシル）アミノカルボニル、１−（２−プロペニル）−
３−ブテニルアミノカルボニル、１−メチル−１−（２
−プロペニル）−３−ブテニルアミノカルボニル又は１
−エチル−１−（２−プロペニル）−３−ブテニルアミ
ノカルボニルであり；Ｂが（Ｓ）−α−アミノトリシク
ロ｛３．３．１．１ 3,7 ｝デカン−１−酢酸、（Ｓ）−
２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン酸又
は（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチルブ
タン酸のアミノ酸残基又はＴｂｇ、Ｖａｌ、Ａｓｐ
｛（Ｒ）−Ｍｅ｝及びＡｓｐ（ｄｉＭｅ）から選ばれた
アミノ酸残基であり；Ｒ1 が低級アルキル、低級シクロ
アルキル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチル
アミノ、ピロリジノ又はピペリジノであり；Ｒ2 が水素
であり、Ｒ3 がメチル、エチル、１−メチルエチル、
１、１−ジメチルエチル又はベンジルであり、Ｒ2 及び
Ｒ3 を持った炭素原子が（Ｒ）−配置であるか又はＲ2
及びＲ3 が各々独立してメチル又はエチルであるか又は
Ｒ2 及びＲ3 がそれらが結合している炭素原子と一緒に
シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形
成し; ＤがＮＨＲ8 であるか、ここでＲ8 は２−メチル
プロピル、２、２−ジメチルプロピル、１（Ｒ）、２、
２−トリメチルプロピル、１、１、２、２−テトラメチ
ルプロピル、１（Ｒ）−エチル−２、２−ジメチルプロ
ピル、２−（Ｒ、Ｓ）−メチルブチル、２、２−ジメチ
ルブチル、３、３−ジメチルブチル、１（Ｒ）、２、２
−トリメチルブチル、１（Ｒ）、３、３−トリメチルブ
チル、２−エチルブチル、２、２−ジエチルブチル、２
−エチル−１（Ｒ）−メチルブチル、２−エチル−２−
メチルブチル及び２、２−ジメチルペンチルである、又
はＤがＮＨＣＨ（Ｒ9 ）−Ｚである、ここでＲ9 を持っ
た炭素原子は（Ｓ）−配置であり、Ｒ9 は１−メチルプ
ロピル、２−メチルプロピル、２、２−ジメチルプロピ
ル又はシクロヘキシルメチルであり、ＺはＣＨ 2 ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 又はＣ（Ｏ）ＯＲ10であ
る、ここでＲ10はメチル、エチル又はプロピルであるも
の又はその治療的に許容しうる塩で表される。
ロピルアミノカルボニル、（１−メチルエチル）アミノ
カルボニル、（１、１−ジメチルエチル）アミノカルボ
ニル、（１−メチルプロピル) アミノカルボニル、（１
−エチルプロピル）アミノカルボニル、（１、１−ジメ
チルブチル）アミノカルボニル、（１、１、３、３−テ
トラメチルブチル）アミノカルボニル、（１−エチルブ
チル）アミノカルボニル、（１−プロピルブチル）アミ
ノカルボニル、（１−エチルペンチル）アミノカルボニ
ル、（２−プロピルペンチル）アミノカルボニル、１−
メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ
チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１、１−
ジプロピルブチルアミノカルボニル、（１−プロピルシ
クロペンチル）アミノカルボニル、（１−エチルシクロ
ヘキシル）アミノカルボニル、（１−プロピルシクロヘ
キシル）アミノカルボニル、１−（２−プロペニル）−
３−ブテニルアミノカルボニル、１−メチル−１−（２
−プロペニル）−３−ブテニルアミノカルボニル又は１
−エチル−１−（２−プロペニル）−３−ブテニルアミ
ノカルボニルであり；Ｂが（Ｓ）−α−アミノトリシク
ロ｛３．３．１．１ 3,7 ｝デカン−１−酢酸、（Ｓ）−
２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン酸又
は（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチルブ
タン酸のアミノ酸残基又はＴｂｇ、Ｖａｌ、Ａｓｐ
｛（Ｒ）−Ｍｅ｝及びＡｓｐ（ｄｉＭｅ）から選ばれた
アミノ酸残基であり；Ｒ1 が低級アルキル、低級シクロ
アルキル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチル
アミノ、ピロリジノ又はピペリジノであり；Ｒ2 が水素
であり、Ｒ3 がメチル、エチル、１−メチルエチル、
１、１−ジメチルエチル又はベンジルであり、Ｒ2 及び
Ｒ3 を持った炭素原子が（Ｒ）−配置であるか又はＲ2
及びＲ3 が各々独立してメチル又はエチルであるか又は
Ｒ2 及びＲ3 がそれらが結合している炭素原子と一緒に
シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形
成し; ＤがＮＨＲ8 であるか、ここでＲ8 は２−メチル
プロピル、２、２−ジメチルプロピル、１（Ｒ）、２、
２−トリメチルプロピル、１、１、２、２−テトラメチ
ルプロピル、１（Ｒ）−エチル−２、２−ジメチルプロ
ピル、２−（Ｒ、Ｓ）−メチルブチル、２、２−ジメチ
ルブチル、３、３−ジメチルブチル、１（Ｒ）、２、２
−トリメチルブチル、１（Ｒ）、３、３−トリメチルブ
チル、２−エチルブチル、２、２−ジエチルブチル、２
−エチル−１（Ｒ）−メチルブチル、２−エチル−２−
メチルブチル及び２、２−ジメチルペンチルである、又
はＤがＮＨＣＨ（Ｒ9 ）−Ｚである、ここでＲ9 を持っ
た炭素原子は（Ｓ）−配置であり、Ｒ9 は１−メチルプ
ロピル、２−メチルプロピル、２、２−ジメチルプロピ
ル又はシクロヘキシルメチルであり、ＺはＣＨ 2 ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 又はＣ（Ｏ）ＯＲ10であ
る、ここでＲ10はメチル、エチル又はプロピルであるも
の又はその治療的に許容しうる塩で表される。
【０００６】最も好ましいペプチド群は、式１のＡが
（１−メチルエチル）アミノカルボニル、（１、１−ジ
メチルエチル）アミノカルボニル、（１−エチルプロピ
ル）アミノカルボニル、（１−プロピルブチル）アミノ
カルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカ
ルボニル、１−エチル−１−プロピルブチルアミノカル
ボニル、１、１−ジプロピルブチルアミノカルボニル又
は（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルで
あり；Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 がすぐ上で定義した通り
であり；ＤがＮＨＲ8 であるか、ここでＲ8 は２、２−
ジメチルプロピル、１（Ｒ）、２、２−トリメチルプロ
ピル、１（Ｒ）−エチル−２、２−ジメチルプロピル、
２、２−ジメチルブチル又は３、３−ジメチルブチルで
ある、又はＤがＮＨＣＨ（Ｒ9 ）−Ｚである、ここでＲ
9 を持った炭素原子は（Ｓ）−配置であり、Ｒ9 は２、
２−ジメチルプロピルであり、ＺはＣＨ2 ＯＨ、Ｃ
（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 又はＣ（Ｏ）ＯＲ10であ
る、ここでＲ10はメチル、エチル又はプロピルであるも
の又はその治療的に許容しうる塩で表される。
（１−メチルエチル）アミノカルボニル、（１、１−ジ
メチルエチル）アミノカルボニル、（１−エチルプロピ
ル）アミノカルボニル、（１−プロピルブチル）アミノ
カルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカ
ルボニル、１−エチル−１−プロピルブチルアミノカル
ボニル、１、１−ジプロピルブチルアミノカルボニル又
は（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルで
あり；Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 がすぐ上で定義した通り
であり；ＤがＮＨＲ8 であるか、ここでＲ8 は２、２−
ジメチルプロピル、１（Ｒ）、２、２−トリメチルプロ
ピル、１（Ｒ）−エチル−２、２−ジメチルプロピル、
２、２−ジメチルブチル又は３、３−ジメチルブチルで
ある、又はＤがＮＨＣＨ（Ｒ9 ）−Ｚである、ここでＲ
9 を持った炭素原子は（Ｓ）−配置であり、Ｒ9 は２、
２−ジメチルプロピルであり、ＺはＣＨ2 ＯＨ、Ｃ
（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 又はＣ（Ｏ）ＯＲ10であ
る、ここでＲ10はメチル、エチル又はプロピルであるも
の又はその治療的に許容しうる塩で表される。
【０００７】式１のペプチド又はその治療的に許容しう
る塩の抗ヘルペスウイルス的に有効な量及び薬学的又は
獣医学的に許容しうる担体を含む医薬組成物は、本発明
の範囲に包含される。式１のペプチド又はその治療的に
許容しうる塩及び局所適用に適切な生理的に許容しうる
担体を含む化粧用組成物もまた、本発明の範囲に包含さ
れる。本発明の重要な態様は、式１のペプチド又はその
治療的に許容しうる塩の抗ヘルペスウイルス的に有効な
量を哺乳動物に投与することによって哺乳動物における
ヘルペスウイルス感染症を治療する方法を含む。もう１
つの重要な態様は、ウイルスを式１のペプチド又はその
治療的に許容しうる塩のヘルペスウイルスリボヌクレオ
チドレダクターゼ阻害量と接触させることによってヘル
ペスウイルスの複製を阻害する方法を含む。またもう１
つの態様は、式１のペプチド又は治療的に許容しうる塩
と抗ウイルスヌクレオシドアナログの組み合わせの抗ヘ
ルペスウイルス的に有効な量を投与することによって哺
乳動物におけるヘルペスウイルス感染症を治療する方法
を含む。この組み合わせを含む医薬組成物もまた本発明
の範囲内である。式１のペプチドの製造方法は、後に記
載される。
る塩の抗ヘルペスウイルス的に有効な量及び薬学的又は
獣医学的に許容しうる担体を含む医薬組成物は、本発明
の範囲に包含される。式１のペプチド又はその治療的に
許容しうる塩及び局所適用に適切な生理的に許容しうる
担体を含む化粧用組成物もまた、本発明の範囲に包含さ
れる。本発明の重要な態様は、式１のペプチド又はその
治療的に許容しうる塩の抗ヘルペスウイルス的に有効な
量を哺乳動物に投与することによって哺乳動物における
ヘルペスウイルス感染症を治療する方法を含む。もう１
つの重要な態様は、ウイルスを式１のペプチド又はその
治療的に許容しうる塩のヘルペスウイルスリボヌクレオ
チドレダクターゼ阻害量と接触させることによってヘル
ペスウイルスの複製を阻害する方法を含む。またもう１
つの態様は、式１のペプチド又は治療的に許容しうる塩
と抗ウイルスヌクレオシドアナログの組み合わせの抗ヘ
ルペスウイルス的に有効な量を投与することによって哺
乳動物におけるヘルペスウイルス感染症を治療する方法
を含む。この組み合わせを含む医薬組成物もまた本発明
の範囲内である。式１のペプチドの製造方法は、後に記
載される。
【０００８】発明の詳細 総論 また、式１は下記のように示すことができる：
【０００９】
【化２】
【００１０】アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関して“残
基”とは、カルボキシ基のヒドロキシル及びα−アミノ
基の１個の水素を除去することによって対応するα−ア
ミノ酸から誘導されたラジカルを意味する。一般的に、
アミノ酸及び保護基を示すために本明細書で用いられる
略語は、IUPAC-IUB Commision of Biochemical Nomencl
ature の推奨するものに基づいている、European Journ
al of Biochemistry 138、9(1984) 参照。例えば、Ｖａ
ｌ、Ｉｌｅ、Ａｓｐ及びＬｅｕは、各々Ｌ−バリン、Ｌ
−イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−ロイシン
の残基を表す。末端基Ａ及びＺ（Ｄの）を除くが、Ｄが
本明細書で定義したＮＨＣＨ（Ｒ9 ）−Ｚである場合の
“Ｒ9 ”を持った炭素原子を含めた式１のペプチドの主
な線状軸（即ち骨格）にある不斉炭素原子は、Ｓ配置を
有する。しかし、Ｂが２−メルカプトアルキル側鎖を有
するアミノ酸残基である場合には例外があって、その側
鎖を持った線状軸の炭素原子は、Ｒ配置を有することが
好ましい。末端基Ａ、Ｄが本明細書で定義したＮＨＲ8
である場合の末端基Ｄのアミノ酸又は誘導アミノ酸残基
の側鎖にある不斉炭素原子は、Ｓ又はＲ配置を有してよ
い。記号“Ｔｂｇ”は、（Ｓ）−２−アミノ−３、３−
ジメチルブタン酸のアミノ酸残基を表す。記号“γＭｅ
Ｌｅｕ”は、（Ｓ）−２−アミノ−４、４−ジメチルペ
ンタン酸のアミノ酸残基を表す。記号“γＭｅロイシノ
ール”は、１個の水素がα−アミノ基から除去された
（Ｓ）−２−アミノ−４、４−ジメチルペンタノールを
表す。記号“Ｍe"、“Ｅt"、“Ｐr"及び“Ｂu"は、各々
アルキルラジカルメチル、エチル、プロピル及びブチル
を表す。例えば、記号“ＭｅＰｒ2 Ｃ”及び“ＰｒＭｅ
2Ｃ”は、各々ラジカル１−メチル−１−プロピルブチ
ル及び１、１−ジメチルブチルを表す。本明細書で用い
られる他の記号は、（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキ
シシクロブタン酢酸の残基のＡｓｐ（ｃｙＢｕ）、
（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキシシクロペンタン酢
酸の残基のＡｓｐ（ｃｙＰｎ）である。記号“Ａｓｐ
（ｄｉＭe)は、２（Ｓ）−アミノ−３、３−ジメチルブ
タン二酸、即ち３、３−ジメチル−Ｌ−アスパラギン酸
の残基を表す。同様に、Ａｓｐ（ｄｉＥt)、Ａｓｐ
｛（Ｒ）−Ｍｅ｝及びＡｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝は、各
々３、３−ジメチル−Ｌ−アスパラギン酸、３（Ｒ）−
メチル−Ｌ−アスパラギン酸（即ち｛Ｓ−( Ｒ* 、
Ｓ* ) ｝−２−アミノ−３−メチルブタン二酸及び３
（Ｒ）−（１−メチルエチル）−Ｌ−アスパラギン酸の
残基を表す。
基”とは、カルボキシ基のヒドロキシル及びα−アミノ
基の１個の水素を除去することによって対応するα−ア
ミノ酸から誘導されたラジカルを意味する。一般的に、
アミノ酸及び保護基を示すために本明細書で用いられる
略語は、IUPAC-IUB Commision of Biochemical Nomencl
ature の推奨するものに基づいている、European Journ
al of Biochemistry 138、9(1984) 参照。例えば、Ｖａ
ｌ、Ｉｌｅ、Ａｓｐ及びＬｅｕは、各々Ｌ−バリン、Ｌ
−イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−ロイシン
の残基を表す。末端基Ａ及びＺ（Ｄの）を除くが、Ｄが
本明細書で定義したＮＨＣＨ（Ｒ9 ）−Ｚである場合の
“Ｒ9 ”を持った炭素原子を含めた式１のペプチドの主
な線状軸（即ち骨格）にある不斉炭素原子は、Ｓ配置を
有する。しかし、Ｂが２−メルカプトアルキル側鎖を有
するアミノ酸残基である場合には例外があって、その側
鎖を持った線状軸の炭素原子は、Ｒ配置を有することが
好ましい。末端基Ａ、Ｄが本明細書で定義したＮＨＲ8
である場合の末端基Ｄのアミノ酸又は誘導アミノ酸残基
の側鎖にある不斉炭素原子は、Ｓ又はＲ配置を有してよ
い。記号“Ｔｂｇ”は、（Ｓ）−２−アミノ−３、３−
ジメチルブタン酸のアミノ酸残基を表す。記号“γＭｅ
Ｌｅｕ”は、（Ｓ）−２−アミノ−４、４−ジメチルペ
ンタン酸のアミノ酸残基を表す。記号“γＭｅロイシノ
ール”は、１個の水素がα−アミノ基から除去された
（Ｓ）−２−アミノ−４、４−ジメチルペンタノールを
表す。記号“Ｍe"、“Ｅt"、“Ｐr"及び“Ｂu"は、各々
アルキルラジカルメチル、エチル、プロピル及びブチル
を表す。例えば、記号“ＭｅＰｒ2 Ｃ”及び“ＰｒＭｅ
2Ｃ”は、各々ラジカル１−メチル−１−プロピルブチ
ル及び１、１−ジメチルブチルを表す。本明細書で用い
られる他の記号は、（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキ
シシクロブタン酢酸の残基のＡｓｐ（ｃｙＢｕ）、
（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキシシクロペンタン酢
酸の残基のＡｓｐ（ｃｙＰｎ）である。記号“Ａｓｐ
（ｄｉＭe)は、２（Ｓ）−アミノ−３、３−ジメチルブ
タン二酸、即ち３、３−ジメチル−Ｌ−アスパラギン酸
の残基を表す。同様に、Ａｓｐ（ｄｉＥt)、Ａｓｐ
｛（Ｒ）−Ｍｅ｝及びＡｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝は、各
々３、３−ジメチル−Ｌ−アスパラギン酸、３（Ｒ）−
メチル−Ｌ−アスパラギン酸（即ち｛Ｓ−( Ｒ* 、
Ｓ* ) ｝−２−アミノ−３−メチルブタン二酸及び３
（Ｒ）−（１−メチルエチル）−Ｌ−アスパラギン酸の
残基を表す。
【００１１】本明細書で用いられる“ハロ”とは、ブロ
モ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロラジ
カルを意味する。“アダマンチル”とは、“１−トリシ
クロ｛３．３．１．１3,7 ｝デカニル”ラジカルを示す
ために本明細書で用いられる。単独で又は他のラジカル
と組み合わせて本明細書で用いられる“（２−１０Ｃ）
アルキル”とは、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖
及び分枝鎖アルキルラジカルを意味し、エチル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１−プ
ロピルブチル、２−プロピルペンチル等を含む。本明細
書で用いられる“（４−９Ｃ）アルキル”とは、４〜９
個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルキルラジカ
ルを意味し、例えば、１−メチルプロピル、２−メチル
プロピル、１、２、２−トリメチルプロピル、３、３−
ジメチルブチル、１−エチル−２、２−ジメチルブチル
及び４、４−ジメチルペンチルを含む。単独で又は他の
ラジカルと組み合わせて本明細書で用いられる“低級ア
ルキル”とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アル
キルラジカル及び３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖
アルキルラジカルを意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチル
プロピル、２−メチルプロピル及び１、１−ジメチルエ
チルを含む。本明細書で用いられる“１−（低級アルキ
ル）−（低級シクロアルキル）”とは、１位に低級アル
キル置換基を有する低級シクロアルキルラジカル、例え
ば、１−エチルシクロプロピル、１−エチルシクロヘキ
シル、１−プロピルシクロペンチル及び１−プロピルシ
クロヘキシルを意味する。単独で又は他のラジカルと組
み合わせて本明細書で用いられる“低級シクロアルキ
ル”とは、３〜６個の炭素原子を含有する飽和環状炭化
水素ラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。本明細
書で用いられる“低級アルコキシ”とは、１〜４個の炭
素原子を含有する直鎖アルコキシラジカル及び３〜４個
の炭素原子を含有する分枝鎖アルコキシラジカルを意味
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエト
キシ、ブトキシ及び１、１−ジメチルエトキシを含む。
後者のラジカルは、tert−ブトキシとして一般に知られ
ている。本明細書で用いられる“フェニル−（１−４
Ｃ）アルキル”とは、フェニルアルキルラジカルを意味
し、そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖又は分枝鎖アルキルであり、ベンジル、２−フェニ
ルエチル、３−フェニルプロピル、２−メチル−２−フ
ェニルエチル｛ＰｈＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2 ｝、１−エチ
ル−２−フェニルエチル｛ＰｈＣＨ2 ＣＨ（Ｃ
2 Ｈ5 ）｝等を含む。単独で又は他のラジカルと組み合
わせて本明細書で用いられる“フェニル（低級）アルカ
ノール”とは、フェニル置換１−オキソアルキルラジカ
ルを意味し、その１−オキソアルキル部分は２〜６個の
炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖１−オキソアルキル
であり、例えば１−オキソ−３−フェニルプロピル及び
１−オキソ−５−メチル−６−フェニルヘキシルを含
む。
モ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロラジ
カルを意味する。“アダマンチル”とは、“１−トリシ
クロ｛３．３．１．１3,7 ｝デカニル”ラジカルを示す
ために本明細書で用いられる。単独で又は他のラジカル
と組み合わせて本明細書で用いられる“（２−１０Ｃ）
アルキル”とは、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖
及び分枝鎖アルキルラジカルを意味し、エチル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１−プ
ロピルブチル、２−プロピルペンチル等を含む。本明細
書で用いられる“（４−９Ｃ）アルキル”とは、４〜９
個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルキルラジカ
ルを意味し、例えば、１−メチルプロピル、２−メチル
プロピル、１、２、２−トリメチルプロピル、３、３−
ジメチルブチル、１−エチル−２、２−ジメチルブチル
及び４、４−ジメチルペンチルを含む。単独で又は他の
ラジカルと組み合わせて本明細書で用いられる“低級ア
ルキル”とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アル
キルラジカル及び３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖
アルキルラジカルを意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチル
プロピル、２−メチルプロピル及び１、１−ジメチルエ
チルを含む。本明細書で用いられる“１−（低級アルキ
ル）−（低級シクロアルキル）”とは、１位に低級アル
キル置換基を有する低級シクロアルキルラジカル、例え
ば、１−エチルシクロプロピル、１−エチルシクロヘキ
シル、１−プロピルシクロペンチル及び１−プロピルシ
クロヘキシルを意味する。単独で又は他のラジカルと組
み合わせて本明細書で用いられる“低級シクロアルキ
ル”とは、３〜６個の炭素原子を含有する飽和環状炭化
水素ラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。本明細
書で用いられる“低級アルコキシ”とは、１〜４個の炭
素原子を含有する直鎖アルコキシラジカル及び３〜４個
の炭素原子を含有する分枝鎖アルコキシラジカルを意味
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエト
キシ、ブトキシ及び１、１−ジメチルエトキシを含む。
後者のラジカルは、tert−ブトキシとして一般に知られ
ている。本明細書で用いられる“フェニル−（１−４
Ｃ）アルキル”とは、フェニルアルキルラジカルを意味
し、そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖又は分枝鎖アルキルであり、ベンジル、２−フェニ
ルエチル、３−フェニルプロピル、２−メチル−２−フ
ェニルエチル｛ＰｈＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2 ｝、１−エチ
ル−２−フェニルエチル｛ＰｈＣＨ2 ＣＨ（Ｃ
2 Ｈ5 ）｝等を含む。単独で又は他のラジカルと組み合
わせて本明細書で用いられる“フェニル（低級）アルカ
ノール”とは、フェニル置換１−オキソアルキルラジカ
ルを意味し、その１−オキソアルキル部分は２〜６個の
炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖１−オキソアルキル
であり、例えば１−オキソ−３−フェニルプロピル及び
１−オキソ−５−メチル−６−フェニルヘキシルを含
む。
【００１２】本明細書で用いられる“薬学的に許容しう
る担体”又は“獣医学的に許容しうる担体”とは、有効
成分に対してその成分に不利に影響しない非毒性の、通
常不活性な賦形剤を意味する。本明細書で用いられる
“生理的に許容しうる担体”とは、そこに含めた有効成
分と反応したり、有効性を低下させない１種以上の非毒
性賦形剤の許容しうる化粧用賦形剤を意味する。本明細
書で用いられる“獣医学的に許容しうる担体”とは、薬
剤物質と反応したり、その有効性を低下させない１種以
上の非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤物質
を家畜に投与するための生理的に許容しうる賦形剤を意
味する。“有効な量”とは、抗ウイルス剤の所定の抗ウ
イルス量、即ち生体内でウイルス生物に対して十分有効
な薬剤の量を意味する。本明細書で用いられる“カップ
リング剤”とは、アミノ酸又はペプチド遊離カルボキシ
基をもう１つのアミノ酸又はペプチドの遊離アミノ基と
脱水カップリングして反応成分間にアミド結合を生成さ
せることができる薬剤を意味する。同様に、そのような
薬剤は、酸とアルコールをカップリングして対応するエ
ステルを生成させることができる。それらの薬剤は、カ
ルボキシ基を活性化することによって脱水カップリング
を促進又は容易にする。そのようなカップリング剤及び
活性化基の説明は、ペプチド化学の一般書、例えば、E.
Schroeder 、K.L.Luebke、“The Peptides" 、Vol.1 、
Academic Press、New York、N.Y.、1965、p2-128及びK.
D.Kopple、“Peptides and Amino acids" 、W.A.Benjam
in、Inc.、New York、N.Y.、1966、p33-51に含まれてい
る。カップリング剤の具体例は、ジフェニルホスホリル
アジド、１、１′−カルボニルジイミダゾール、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。非常に実施し
やすく有効なカップリング剤はB.Castro等、Tetrahedro
n Letters 、1219(1975)に記載されている（ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミ
ノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであ
り、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール自体又はその存
在下に関してはD.Hudson、J.Org.Chem. 、53、617(198
8) も参照。また他の非常に実施しやすく有効なカップ
リング剤は、市販の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレートである。
る担体”又は“獣医学的に許容しうる担体”とは、有効
成分に対してその成分に不利に影響しない非毒性の、通
常不活性な賦形剤を意味する。本明細書で用いられる
“生理的に許容しうる担体”とは、そこに含めた有効成
分と反応したり、有効性を低下させない１種以上の非毒
性賦形剤の許容しうる化粧用賦形剤を意味する。本明細
書で用いられる“獣医学的に許容しうる担体”とは、薬
剤物質と反応したり、その有効性を低下させない１種以
上の非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤物質
を家畜に投与するための生理的に許容しうる賦形剤を意
味する。“有効な量”とは、抗ウイルス剤の所定の抗ウ
イルス量、即ち生体内でウイルス生物に対して十分有効
な薬剤の量を意味する。本明細書で用いられる“カップ
リング剤”とは、アミノ酸又はペプチド遊離カルボキシ
基をもう１つのアミノ酸又はペプチドの遊離アミノ基と
脱水カップリングして反応成分間にアミド結合を生成さ
せることができる薬剤を意味する。同様に、そのような
薬剤は、酸とアルコールをカップリングして対応するエ
ステルを生成させることができる。それらの薬剤は、カ
ルボキシ基を活性化することによって脱水カップリング
を促進又は容易にする。そのようなカップリング剤及び
活性化基の説明は、ペプチド化学の一般書、例えば、E.
Schroeder 、K.L.Luebke、“The Peptides" 、Vol.1 、
Academic Press、New York、N.Y.、1965、p2-128及びK.
D.Kopple、“Peptides and Amino acids" 、W.A.Benjam
in、Inc.、New York、N.Y.、1966、p33-51に含まれてい
る。カップリング剤の具体例は、ジフェニルホスホリル
アジド、１、１′−カルボニルジイミダゾール、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。非常に実施し
やすく有効なカップリング剤はB.Castro等、Tetrahedro
n Letters 、1219(1975)に記載されている（ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミ
ノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであ
り、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール自体又はその存
在下に関してはD.Hudson、J.Org.Chem. 、53、617(198
8) も参照。また他の非常に実施しやすく有効なカップ
リング剤は、市販の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレートである。
【００１３】方法 式１のペプチドは、アミノ酸残基及び／又はペプチド断
片の古典的溶液カップリングのようなペプチド合成で一
般に用いられる方法をここに取り入れることによって合
成することができる。そのような方法は、例えば、上で
引用したE.Schroeder 、K.Luebkeによるテキストブック
シリーズ、“The Peptides：Analysis、Synthesis 、Bi
ology"、E.Gross 等、Eds.、Academic Press、New Yor
k、N.Y.、1979-1987 、Volumes 1-8 及びJ.M.Stewar
t.、J.D.Young による“Solid PhasePeptide Synthesi
s"、2nd ed. 、Pierce Chem.Co. 、Rockford、IL、USA
、1984に記載されている。上記ペプチドに対する方法
の共通の特徴は、種々のアミノ酸残基又は誘導アミノ酸
残基の反応性側鎖基（又は必要な場合にはペプチドの非
ペプチド断片）をその位置で化学反応が起こらないよう
に防止する適切な保護基でその保護基が最終的に除去さ
れるまで保護することである。アミノ酸又は断片のα−
アミノ基の保護も共通であるが、その単位がカルボキシ
基で反応した後、その位置で引き続き反応を行うために
α−アミノ保護基を選択的に除去する。もう１つの共通
の特徴は、ペプチドのＣ−末端官能基になるアミノ酸残
基又はペプチド断片のＣ−末端カルボキシルが存在する
場合には、その位置で化学反応が起こらないように防止
する適切な保護基でペプチドの所望の配列が構築された
後にその保護基が除去されるまで最初に保護することで
ある。従って、一般的に、式１のペプチドは、適切なア
ミノ酸又は誘導アミノ酸残基及び必要な場合には適切に
保護されるペプチドの非ペプチド断片（ペプチドのＮ−
末端ウレイド残基のような）のペプチドの配列順序で逐
次カップリングし、保護基が存在する場合には逐次カッ
プリングの完了時に全て除去して式１のペプチドを得る
ことによって合成することができる。式１のＮ−末端ウ
レイド残基“Ａ”を組み込む便利なカップリング方法
は、ウレアを調製する古典的な方法に基づき｛例えばP.
A.S.Smith 、Org.Reactions 、III 、376-377(1946) 参
照｝、組み込まれる残基の対応するイソシアネートを適
切な保護断片( 例えばＨ−Ｂ−ＯＨ又はＨ−Ｂ−ＮＨＣ
Ｈ｛ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ｝Ｃ（Ｏ）−Ｄの保護断片、こ
こでＢ、Ｒ1 及びＤは本明細書で定義した通りである）
のα−アミノ末端基と逐次構築過程で反応させる。ま
た、必要なイソシアネートは、市販のもの又はJ.Weinst
ock 、J.Org.Chem. 、26、3511(1961)の方法に従って容
易に入手しうる対応する酸から製造することができる。
更に個々の方法は、下記実施例において具体的に説明さ
れる。
片の古典的溶液カップリングのようなペプチド合成で一
般に用いられる方法をここに取り入れることによって合
成することができる。そのような方法は、例えば、上で
引用したE.Schroeder 、K.Luebkeによるテキストブック
シリーズ、“The Peptides：Analysis、Synthesis 、Bi
ology"、E.Gross 等、Eds.、Academic Press、New Yor
k、N.Y.、1979-1987 、Volumes 1-8 及びJ.M.Stewar
t.、J.D.Young による“Solid PhasePeptide Synthesi
s"、2nd ed. 、Pierce Chem.Co. 、Rockford、IL、USA
、1984に記載されている。上記ペプチドに対する方法
の共通の特徴は、種々のアミノ酸残基又は誘導アミノ酸
残基の反応性側鎖基（又は必要な場合にはペプチドの非
ペプチド断片）をその位置で化学反応が起こらないよう
に防止する適切な保護基でその保護基が最終的に除去さ
れるまで保護することである。アミノ酸又は断片のα−
アミノ基の保護も共通であるが、その単位がカルボキシ
基で反応した後、その位置で引き続き反応を行うために
α−アミノ保護基を選択的に除去する。もう１つの共通
の特徴は、ペプチドのＣ−末端官能基になるアミノ酸残
基又はペプチド断片のＣ−末端カルボキシルが存在する
場合には、その位置で化学反応が起こらないように防止
する適切な保護基でペプチドの所望の配列が構築された
後にその保護基が除去されるまで最初に保護することで
ある。従って、一般的に、式１のペプチドは、適切なア
ミノ酸又は誘導アミノ酸残基及び必要な場合には適切に
保護されるペプチドの非ペプチド断片（ペプチドのＮ−
末端ウレイド残基のような）のペプチドの配列順序で逐
次カップリングし、保護基が存在する場合には逐次カッ
プリングの完了時に全て除去して式１のペプチドを得る
ことによって合成することができる。式１のＮ−末端ウ
レイド残基“Ａ”を組み込む便利なカップリング方法
は、ウレアを調製する古典的な方法に基づき｛例えばP.
A.S.Smith 、Org.Reactions 、III 、376-377(1946) 参
照｝、組み込まれる残基の対応するイソシアネートを適
切な保護断片( 例えばＨ−Ｂ−ＯＨ又はＨ−Ｂ−ＮＨＣ
Ｈ｛ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ｝Ｃ（Ｏ）−Ｄの保護断片、こ
こでＢ、Ｒ1 及びＤは本明細書で定義した通りである）
のα−アミノ末端基と逐次構築過程で反応させる。ま
た、必要なイソシアネートは、市販のもの又はJ.Weinst
ock 、J.Org.Chem. 、26、3511(1961)の方法に従って容
易に入手しうる対応する酸から製造することができる。
更に個々の方法は、下記実施例において具体的に説明さ
れる。
【００１４】本発明の式１のペプチドは、治療的に許容
しうる塩として得ることができる。個々のペプチドが塩
基として機能する残基を有する場合には、そのような塩
基の塩の具体例は、有機酸、例えば酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸及び
タンニン酸又はカルボキシメチルセルロースのような高
分子酸との塩、またハロゲン酸、例えば塩酸又は硫酸又
はリン酸のような無機酸との塩である。所望される場合
には、個々の酸付加塩は、R.A.Biossonnas等、Helv.Chi
m.Acta、43、1849(1960)に記載されているような方法の
適切なイオン交換樹脂で処理することによって非毒性の
薬学的に許容しうる塩のような他の酸付加塩に変換する
ことができる。個々のペプチドが１個以上の遊離カルボ
キシ基を有する場合には、そのようなカルボキシ基の塩
の具体例は、ナトリウム、カリウム又はカルシウムカチ
オン又は有機塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ−メ
チルモルホリンとの塩である。
しうる塩として得ることができる。個々のペプチドが塩
基として機能する残基を有する場合には、そのような塩
基の塩の具体例は、有機酸、例えば酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸及び
タンニン酸又はカルボキシメチルセルロースのような高
分子酸との塩、またハロゲン酸、例えば塩酸又は硫酸又
はリン酸のような無機酸との塩である。所望される場合
には、個々の酸付加塩は、R.A.Biossonnas等、Helv.Chi
m.Acta、43、1849(1960)に記載されているような方法の
適切なイオン交換樹脂で処理することによって非毒性の
薬学的に許容しうる塩のような他の酸付加塩に変換する
ことができる。個々のペプチドが１個以上の遊離カルボ
キシ基を有する場合には、そのようなカルボキシ基の塩
の具体例は、ナトリウム、カリウム又はカルシウムカチ
オン又は有機塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ−メ
チルモルホリンとの塩である。
【００１５】抗ヘルペス活性 式１のペプチドの抗ウイルス活性は、単純ヘルペスウイ
ルス、１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）及び
他のヘルペスウイルス、例えば水痘帯状ヘルペスウイル
ス（ＶＺＶ）及びエプスタイン−バールウイルス（ＥＢ
Ｖ）の複製に化合物の阻害作用を示す生化学、微生物学
及び生物学的方法によって証明することができる。後記
実施例において、ヘルペスリボヌクレオチドレダクター
ゼに関する阻害作用を式１の具体的なペプチドについて
述べる。ヘルペスリボヌクレオチドレダクターゼの個々
の阻害に関して、正常な細胞複製に要する細胞リボヌク
レオチドレダクターゼ活性に関してペプチドの作用が比
較的最少あったりそのような作用がないことは注目すべ
きことである。ウイルス複製に関して式１のペプチドの
阻害作用を証明する方法は、細胞培養法である、例え
ば、T.Spector 等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、82、4254
(1985)参照。ペプチドの治療効果は、例えば、C.R.Bran
dt等、J.Virol.Meth. 、36、209(1992) に記載されてい
る抗ウイルス剤試験のための単純ヘルペスウイルスによ
る眼疾患のマウスモデルに基づくアッセイを用いて実験
動物において証明することができる。
ルス、１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）及び
他のヘルペスウイルス、例えば水痘帯状ヘルペスウイル
ス（ＶＺＶ）及びエプスタイン−バールウイルス（ＥＢ
Ｖ）の複製に化合物の阻害作用を示す生化学、微生物学
及び生物学的方法によって証明することができる。後記
実施例において、ヘルペスリボヌクレオチドレダクター
ゼに関する阻害作用を式１の具体的なペプチドについて
述べる。ヘルペスリボヌクレオチドレダクターゼの個々
の阻害に関して、正常な細胞複製に要する細胞リボヌク
レオチドレダクターゼ活性に関してペプチドの作用が比
較的最少あったりそのような作用がないことは注目すべ
きことである。ウイルス複製に関して式１のペプチドの
阻害作用を証明する方法は、細胞培養法である、例え
ば、T.Spector 等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、82、4254
(1985)参照。ペプチドの治療効果は、例えば、C.R.Bran
dt等、J.Virol.Meth. 、36、209(1992) に記載されてい
る抗ウイルス剤試験のための単純ヘルペスウイルスによ
る眼疾患のマウスモデルに基づくアッセイを用いて実験
動物において証明することができる。
【００１６】本発明のペプチド又はその治療的に許容し
うる塩の１種を抗ウイルス剤として使用する場合、１種
以上の薬学的に許容しうる担体を含む賦形剤中で温血動
物、例えば、ヒト、ブタ又はウマに局所又は全身投与さ
れ、その割合は、ペプチドの溶解度及び化学的性質、選
択された投与経路及び標準の生物学的実施によって決定
される。局所投与の場合、０．１〜５％、好ましくは
０．５〜２％の活性剤を含有する薬学的に受容された賦
形剤に処方することができる。そのような処方は、溶
液、クリーム又はローションとすることができる。全身
投与の場合、式１のペプチドは薬学的に許容しうる賦形
剤又は担体と共に組成物として静脈内、皮下又は筋肉内
注射によって投与される。注射による投与の場合、バッ
ファー又は保存剤のような他の溶質及び十分量の薬学的
に許容しうる塩又は溶液を等張にするグルコースも含有
する滅菌水性賦形剤の溶液中のペプチドを使用すること
が好ましい。上記処方に適切な賦形剤又は担体は、例え
ば“ Remington’s Pharmaceutical Sciences " 、18th
ed 、Mack Publishing Company 、Easton、Penn. 、19
90の標準医薬書に記載されている。ペプチドの用量は、
投与剤形及び選ばれた個々の活性剤によって異なる。更
に、治療を受ける個々の宿主によって異なる。通常、治
療はそのような事情のもとで最適効果に達するまで少量
の増加分で開始する。一般に、ペプチドは有害又は有毒
な副作用を起こさずに一般的に抗ウイルス的に有効な結
果を与える濃度レベルで投与されることが最も好まし
い。
うる塩の１種を抗ウイルス剤として使用する場合、１種
以上の薬学的に許容しうる担体を含む賦形剤中で温血動
物、例えば、ヒト、ブタ又はウマに局所又は全身投与さ
れ、その割合は、ペプチドの溶解度及び化学的性質、選
択された投与経路及び標準の生物学的実施によって決定
される。局所投与の場合、０．１〜５％、好ましくは
０．５〜２％の活性剤を含有する薬学的に受容された賦
形剤に処方することができる。そのような処方は、溶
液、クリーム又はローションとすることができる。全身
投与の場合、式１のペプチドは薬学的に許容しうる賦形
剤又は担体と共に組成物として静脈内、皮下又は筋肉内
注射によって投与される。注射による投与の場合、バッ
ファー又は保存剤のような他の溶質及び十分量の薬学的
に許容しうる塩又は溶液を等張にするグルコースも含有
する滅菌水性賦形剤の溶液中のペプチドを使用すること
が好ましい。上記処方に適切な賦形剤又は担体は、例え
ば“ Remington’s Pharmaceutical Sciences " 、18th
ed 、Mack Publishing Company 、Easton、Penn. 、19
90の標準医薬書に記載されている。ペプチドの用量は、
投与剤形及び選ばれた個々の活性剤によって異なる。更
に、治療を受ける個々の宿主によって異なる。通常、治
療はそのような事情のもとで最適効果に達するまで少量
の増加分で開始する。一般に、ペプチドは有害又は有毒
な副作用を起こさずに一般的に抗ウイルス的に有効な結
果を与える濃度レベルで投与されることが最も好まし
い。
【００１７】局所適用に関して、ペプチドは身体、例え
ば皮膚又は口腔又は陰部の感染部にその感染部を十分に
覆う量の適切な局所用処方で皮膚に投与される。治療
は、病変が治癒するまで、例えば４〜６時間毎に繰り返
さなければならない。全身投与に関して、式１のペプチ
ドは、体重１kg当たり１日１０〜５００μg の用量で投
与されるが、上記の変動がある。しかし、効果的な結果
を達成するためには体重１kg当たり１日１０〜２００μ
g の範囲の用量レベルが最も好ましい。本発明のもう１
つの態様は、式１のペプチド又はその治療的に許容しう
る塩のヘルペスウイルス予防量及び生理的に許容しうる
化粧用担体を含む化粧用組成物を含む。他の成分、例え
ば、皮膚軟化剤が処方に含められる。本発明の化粧用処
方は、皮膚のヘルペス病変の発生を防止するために予防
的に用いられる。処方は、皮膚の感受性面に夜間塗布す
ることができる。通常、化粧用組成物は、局所適用の場
合の対応する医薬組成物より少量のペプチドを含有す
る。化粧用組成物におけるペプチドの好ましい用量範囲
は、０．０１〜０．２重量％である。上記で開示した処
方は、ヘルペスウイルス感染症を治療するために効果的
で且つ比較的安全な投薬法であることを示すが、有益な
結果を得るためにこれらの処方を他の抗ウイルス投薬法
又は薬剤と同時投与できることは排除しない。そのよう
な他の抗ウイルス投薬法又は薬剤としては、抗ウイルス
ヌクレオシド、例えばアシクロビル及びS.S.Asculai 、
F.Rapp、米国特許第 4,507,281号、1985年 3月26日に開
示されているような抗ウイルス界面活性剤又は抗ウイル
スインターフェロンが挙げられる。同時投与によるヘル
ペスウイルス感染症の治療に関して更に詳細には、抗ウ
イルスヌクレオシドアナログの抗ヘルペス活性は、それ
を式１のペプチドと組み合わせることによって付随する
毒性作用を高めずに相乗的に増強することができる。従
って、薬学的又は獣医学的に許容しうる担体及び抗ウイ
ルスヌクレオシドアナログ又はその治療的に許容しうる
塩と式１のリボヌクレオシドレダクターゼ阻害ペプチド
又はその治療的に許容しうる塩の組み合わせの有効量を
含む哺乳動物におけるヘルペス感染症の治療用医薬組成
物も提供される。また本明細書において哺乳動物におけ
るヘルペスウイルス感染症の治療方法も提供される。こ
の方法は、式１の化合物又はその治療的に許容しうる塩
及び抗ウイルスヌクレオシドアナログ又はその治療的に
許容しうる塩の組み合わせの抗ヘルペスウイルス的に有
効な量を哺乳動物に投与することを含む。この組み合わ
せにおいて用いられる抗ウイルスヌクレオシドアナログ
は、ヘルペスＤＮＡポリメラーゼのウイルスＤＮＡポリ
メラーゼインヒビター及び／又は別の基質に酵素的に変
換することができるものである（生体内）。抗ウイルス
ヌクレオシドアナログは、既知のヌクレオシドアナログ
から選ぶことができる。本発明の好ましいヌクレオシド
アナログとしては、アシクロビル及びそのアナログ、例
えば式２を有する化合物又はその治療的に許容しうる塩
がある。
ば皮膚又は口腔又は陰部の感染部にその感染部を十分に
覆う量の適切な局所用処方で皮膚に投与される。治療
は、病変が治癒するまで、例えば４〜６時間毎に繰り返
さなければならない。全身投与に関して、式１のペプチ
ドは、体重１kg当たり１日１０〜５００μg の用量で投
与されるが、上記の変動がある。しかし、効果的な結果
を達成するためには体重１kg当たり１日１０〜２００μ
g の範囲の用量レベルが最も好ましい。本発明のもう１
つの態様は、式１のペプチド又はその治療的に許容しう
る塩のヘルペスウイルス予防量及び生理的に許容しうる
化粧用担体を含む化粧用組成物を含む。他の成分、例え
ば、皮膚軟化剤が処方に含められる。本発明の化粧用処
方は、皮膚のヘルペス病変の発生を防止するために予防
的に用いられる。処方は、皮膚の感受性面に夜間塗布す
ることができる。通常、化粧用組成物は、局所適用の場
合の対応する医薬組成物より少量のペプチドを含有す
る。化粧用組成物におけるペプチドの好ましい用量範囲
は、０．０１〜０．２重量％である。上記で開示した処
方は、ヘルペスウイルス感染症を治療するために効果的
で且つ比較的安全な投薬法であることを示すが、有益な
結果を得るためにこれらの処方を他の抗ウイルス投薬法
又は薬剤と同時投与できることは排除しない。そのよう
な他の抗ウイルス投薬法又は薬剤としては、抗ウイルス
ヌクレオシド、例えばアシクロビル及びS.S.Asculai 、
F.Rapp、米国特許第 4,507,281号、1985年 3月26日に開
示されているような抗ウイルス界面活性剤又は抗ウイル
スインターフェロンが挙げられる。同時投与によるヘル
ペスウイルス感染症の治療に関して更に詳細には、抗ウ
イルスヌクレオシドアナログの抗ヘルペス活性は、それ
を式１のペプチドと組み合わせることによって付随する
毒性作用を高めずに相乗的に増強することができる。従
って、薬学的又は獣医学的に許容しうる担体及び抗ウイ
ルスヌクレオシドアナログ又はその治療的に許容しうる
塩と式１のリボヌクレオシドレダクターゼ阻害ペプチド
又はその治療的に許容しうる塩の組み合わせの有効量を
含む哺乳動物におけるヘルペス感染症の治療用医薬組成
物も提供される。また本明細書において哺乳動物におけ
るヘルペスウイルス感染症の治療方法も提供される。こ
の方法は、式１の化合物又はその治療的に許容しうる塩
及び抗ウイルスヌクレオシドアナログ又はその治療的に
許容しうる塩の組み合わせの抗ヘルペスウイルス的に有
効な量を哺乳動物に投与することを含む。この組み合わ
せにおいて用いられる抗ウイルスヌクレオシドアナログ
は、ヘルペスＤＮＡポリメラーゼのウイルスＤＮＡポリ
メラーゼインヒビター及び／又は別の基質に酵素的に変
換することができるものである（生体内）。抗ウイルス
ヌクレオシドアナログは、既知のヌクレオシドアナログ
から選ぶことができる。本発明の好ましいヌクレオシド
アナログとしては、アシクロビル及びそのアナログ、例
えば式２を有する化合物又はその治療的に許容しうる塩
がある。
【００１８】
【化３】
【００１９】式中、Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアミノ
である。（Ｒ11がヒドロキシである式２はアシクロビル
を表す。）本発明に従って用いられる他の好ましい抗ウ
イルスヌクレオシドアナログとしては、ビダラビン、イ
ドキシウリジン、トリフルリジン、ガンシクロビル、エ
ドキシウジン、ブロバビル、フィアシタビン、ペンシク
ロビル、ファムシクロビル及びロシクロビルが挙げられ
る。ヌクレオシドアナログと式１のペプチドの上記で定
義した組み合わせの抗ウイルス又は抗ヘルペス活性に関
して用いられる場合の“相乗作用”とは、この組み合わ
せの２種の個々の成分の予想相加作用より増強する抗ウ
イルス又は抗ヘルペス作用を意味する。ヘルペス感染症
を治療するために本発明の組み合わせを使用する場合、
この組み合わせは、１種以上の薬学的に許容しうる担体
を含む賦形剤中で温血動物、例えばヒト、ブタ又はウマ
に投与され、その割合は、ヌクレオチドアナログ及び式
１のペプチドの溶解度及び化学的性質、選択された投与
経路、標準の生物学的実施及び抗ウイルス相乗作用を与
える２種の有効成分の相対量によって決定される。この
組み合わせは、局所投与されることが好ましい。例え
ば、２種の活性剤（即ち、抗ウイルスヌクレオシドアナ
ログと式１のペプチド又はそれらの治療的に許容しうる
塩）は薬学的に許容しうる賦形剤中液剤、乳剤、クリー
ム剤又はローション剤として処方することができる。そ
のような処方は、０．０１〜１．０重量％のヌクレオシ
ドアナログ又はその治療的に許容しうる塩及び約０．０
５〜１重量％の式１のペプチド又はその治療的に許容し
うる塩を含有することができる。いずれにしても、２種
の活性剤は、抗ヘルペス相乗作用を与える量で医薬組成
物中に存在させる。下記実施例では、本発明を更に具体
的に説明する。温度は℃で示される。溶液％又は比は、
特にことわらない限り、容量／容量関係を表す。核磁気
共鳴スペクトルは、Bruker 200MHz 分光計で記録し、ケ
ミカルシフト (δ) はｐｐｍとして記録される。実施例
で用いられる略語としては、Ｂｏｃ：tert- ブチルオキ
シカルボニル、Ｂｚｌ：ベンジル、Ｅｔ：エチル、Ｅｔ
ＯＨ：エタノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｅｔ
2 Ｏ：ジエチルエーテル、Ｍｅ：メチル、ＭｅＯＨ：メ
タノール、Ｐｒ：プロピル、ＴＬＣ：薄層クロマトグラ
フィー、ＴＨＦ：テトラヒドロフランがある。
である。（Ｒ11がヒドロキシである式２はアシクロビル
を表す。）本発明に従って用いられる他の好ましい抗ウ
イルスヌクレオシドアナログとしては、ビダラビン、イ
ドキシウリジン、トリフルリジン、ガンシクロビル、エ
ドキシウジン、ブロバビル、フィアシタビン、ペンシク
ロビル、ファムシクロビル及びロシクロビルが挙げられ
る。ヌクレオシドアナログと式１のペプチドの上記で定
義した組み合わせの抗ウイルス又は抗ヘルペス活性に関
して用いられる場合の“相乗作用”とは、この組み合わ
せの２種の個々の成分の予想相加作用より増強する抗ウ
イルス又は抗ヘルペス作用を意味する。ヘルペス感染症
を治療するために本発明の組み合わせを使用する場合、
この組み合わせは、１種以上の薬学的に許容しうる担体
を含む賦形剤中で温血動物、例えばヒト、ブタ又はウマ
に投与され、その割合は、ヌクレオチドアナログ及び式
１のペプチドの溶解度及び化学的性質、選択された投与
経路、標準の生物学的実施及び抗ウイルス相乗作用を与
える２種の有効成分の相対量によって決定される。この
組み合わせは、局所投与されることが好ましい。例え
ば、２種の活性剤（即ち、抗ウイルスヌクレオシドアナ
ログと式１のペプチド又はそれらの治療的に許容しうる
塩）は薬学的に許容しうる賦形剤中液剤、乳剤、クリー
ム剤又はローション剤として処方することができる。そ
のような処方は、０．０１〜１．０重量％のヌクレオシ
ドアナログ又はその治療的に許容しうる塩及び約０．０
５〜１重量％の式１のペプチド又はその治療的に許容し
うる塩を含有することができる。いずれにしても、２種
の活性剤は、抗ヘルペス相乗作用を与える量で医薬組成
物中に存在させる。下記実施例では、本発明を更に具体
的に説明する。温度は℃で示される。溶液％又は比は、
特にことわらない限り、容量／容量関係を表す。核磁気
共鳴スペクトルは、Bruker 200MHz 分光計で記録し、ケ
ミカルシフト (δ) はｐｐｍとして記録される。実施例
で用いられる略語としては、Ｂｏｃ：tert- ブチルオキ
シカルボニル、Ｂｚｌ：ベンジル、Ｅｔ：エチル、Ｅｔ
ＯＨ：エタノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｅｔ
2 Ｏ：ジエチルエーテル、Ｍｅ：メチル、ＭｅＯＨ：メ
タノール、Ｐｒ：プロピル、ＴＬＣ：薄層クロマトグラ
フィー、ＴＨＦ：テトラヒドロフランがある。
【００２０】
【実施例１】（１−エチルプロピル）イソシアネートの製造 標記化合物をJ.Weinstock 、J.Org.Chem. 、26、3511(1
961)の方法を変更して製造した。２−エチル酪酸（１
０．０g 、０．０８６モル）をＨ2 Ｏに懸濁した。十分
量のアセトンを加えて溶液とした。この溶液を０°に冷
却し、アセトン（１７５ml）中トリエチルアミン（１
０．２g 、１４ml、０．１０モル）の溶液を加えた。そ
の後、反応温度を０°に維持しながら、アセトン（４５
ml）中エチルクロロホーメート（１２．５g 、０．１１
モル）の溶液を徐々に加えた。この混合液を０°で３０
分間攪拌し、次にＨ2 Ｏ（３０ml）中アジドナトリウム
（８．６g 、０．１３モル）の溶液を滴下した。この混
合液を０°で１時間攪拌し、次に過剰量の氷水に注ぎ入
れた。水性混合液をトルエン（３０ml）で抽出した。有
機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、次にフィルターを通した。
Ｎ2 の発生が止むまでろ液を２０°に維持した。トルエ
ン溶液中１−エチルプロピルイソシアネートの濃度を 1
ＨＮＭＲで定量すると２９０mg／ml（８．４g 、８６％
収率）であった。生成物のトルエン溶液を使用するまで
アルゴン下室温（２０−２２°）で貯蔵した。２−エチ
ル酪酸を１当量の２−プロピルペンタン酸で置き換えた
以外は本実施例の手順を繰り返して、（１−プロピルブ
チル）−イソシアネートを得た。
961)の方法を変更して製造した。２−エチル酪酸（１
０．０g 、０．０８６モル）をＨ2 Ｏに懸濁した。十分
量のアセトンを加えて溶液とした。この溶液を０°に冷
却し、アセトン（１７５ml）中トリエチルアミン（１
０．２g 、１４ml、０．１０モル）の溶液を加えた。そ
の後、反応温度を０°に維持しながら、アセトン（４５
ml）中エチルクロロホーメート（１２．５g 、０．１１
モル）の溶液を徐々に加えた。この混合液を０°で３０
分間攪拌し、次にＨ2 Ｏ（３０ml）中アジドナトリウム
（８．６g 、０．１３モル）の溶液を滴下した。この混
合液を０°で１時間攪拌し、次に過剰量の氷水に注ぎ入
れた。水性混合液をトルエン（３０ml）で抽出した。有
機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、次にフィルターを通した。
Ｎ2 の発生が止むまでろ液を２０°に維持した。トルエ
ン溶液中１−エチルプロピルイソシアネートの濃度を 1
ＨＮＭＲで定量すると２９０mg／ml（８．４g 、８６％
収率）であった。生成物のトルエン溶液を使用するまで
アルゴン下室温（２０−２２°）で貯蔵した。２−エチ
ル酪酸を１当量の２−プロピルペンタン酸で置き換えた
以外は本実施例の手順を繰り返して、（１−プロピルブ
チル）−イソシアネートを得た。
【００２１】
【実施例２】 ｄ、ｌ−α−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）トリ
シクロ｛３．３．１．１ 3,7 ｝デカン−１−酢酸ベンジ
ルエステル（Ｂｏｃ−ＮＨ−（Ｒ、Ｓ）−ＣＨ（アダマ
ンチル）Ｃ（Ｏ）−ＯＢｚｌの製造 不活性雰囲気下、トリシクロ｛３．３．１．１3,7 ｝デ
カン−１−酢酸（Aldrich Chemical Company、Inc.、Mi
lwaukee 、WI、USA)を臭化ベンジル（１モル当量）と
１、８−ジアザビシクロ｛５．４．０｝ウンデセ−７−
エン（１モル当量）の存在下アセトニトリル中４°で反
応させて対応するベンジルエステルに収率９８％で変換
した。このベンジルエステルを一連の下記工程によって
標記化合物に変換した。アルゴン雰囲気下、ブチルリチ
ウム（６．５ml、９．１ミリモリル）の１．４Ｍヘキサ
ン溶液をＴＨＦ（１５ml）中ジイソプロピルアミン
（１．０８g 、１．５０ml、１０．７ミリモル）の冷却
（０°）溶液に攪拌しながら加えた。得られた溶液を０
°で１５分間攪拌し、次にこれを乾燥ＴＨＦ（１５ml）
中上記ベンジルエステル（２．００g 、７．０４ミリモ
ル）の溶液に−７８°で滴下した。この混合液を−２０
°で３０分間攪拌し、次に−７８°まで冷却した。乾燥
ＴＨＦ（１５ml）中２、４、６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニルアジド（２．３８g 、７．６９ミリモ
ル）の溶液をこの冷却混合液に一度で加えた。この混合
液を２０°で１５分間攪拌し、次に氷酢酸（２ml）で急
冷した。その後、この混合液を２５°で１６時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶
解した。この溶液を１．０Ｎ水性ＨＣl 、１０％水性Ｎ
ａＨＣＯ 3 及び食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、
９９：１）で精製してｄ、ｌ−α−アジドトリシクロ
｛３．３．１．１3,7 ｝デカン−１−酢酸ベンジルエス
テル（２５１mg）を得た。この化合物を N.Maiti等、Te
trahedron Letters 、27、1423(1986)の方法に従ってＭ
ｅＯＨ中塩化スズ（II）で還元してｄ、ｌ−α−アミノ
トリシクロ｛３．３．１．１3,7 ｝デカン−１−酢酸ベ
ンジルエステルを得た。引き続きこのアミノ酸ベンジル
エステルをジ−tert−ブチルジカーボネート（１．０５
モル当量）及びトリエチルアミン（１．０５当量）とア
ルゴン雰囲気下乾燥ＴＨＦ中４℃で１５分間、次に室温
で４時間反応させ、次いで通常の処理（下記実施例６の
（ｂ）項参照）をして標記化合物を得た。 H1 NMR(CDCl
3 ) δ1.45(s、9H) 、1.5-2.0(m 、15H)、4.05(d、J=9H
z 、1H) 、5.12(d、J=9Hz 、1H) 、5.18(m、2H) 、7.38
(m、5H)
シクロ｛３．３．１．１ 3,7 ｝デカン−１−酢酸ベンジ
ルエステル（Ｂｏｃ−ＮＨ−（Ｒ、Ｓ）−ＣＨ（アダマ
ンチル）Ｃ（Ｏ）−ＯＢｚｌの製造 不活性雰囲気下、トリシクロ｛３．３．１．１3,7 ｝デ
カン−１−酢酸（Aldrich Chemical Company、Inc.、Mi
lwaukee 、WI、USA)を臭化ベンジル（１モル当量）と
１、８−ジアザビシクロ｛５．４．０｝ウンデセ−７−
エン（１モル当量）の存在下アセトニトリル中４°で反
応させて対応するベンジルエステルに収率９８％で変換
した。このベンジルエステルを一連の下記工程によって
標記化合物に変換した。アルゴン雰囲気下、ブチルリチ
ウム（６．５ml、９．１ミリモリル）の１．４Ｍヘキサ
ン溶液をＴＨＦ（１５ml）中ジイソプロピルアミン
（１．０８g 、１．５０ml、１０．７ミリモル）の冷却
（０°）溶液に攪拌しながら加えた。得られた溶液を０
°で１５分間攪拌し、次にこれを乾燥ＴＨＦ（１５ml）
中上記ベンジルエステル（２．００g 、７．０４ミリモ
ル）の溶液に−７８°で滴下した。この混合液を−２０
°で３０分間攪拌し、次に−７８°まで冷却した。乾燥
ＴＨＦ（１５ml）中２、４、６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニルアジド（２．３８g 、７．６９ミリモ
ル）の溶液をこの冷却混合液に一度で加えた。この混合
液を２０°で１５分間攪拌し、次に氷酢酸（２ml）で急
冷した。その後、この混合液を２５°で１６時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶
解した。この溶液を１．０Ｎ水性ＨＣl 、１０％水性Ｎ
ａＨＣＯ 3 及び食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、
９９：１）で精製してｄ、ｌ−α−アジドトリシクロ
｛３．３．１．１3,7 ｝デカン−１−酢酸ベンジルエス
テル（２５１mg）を得た。この化合物を N.Maiti等、Te
trahedron Letters 、27、1423(1986)の方法に従ってＭ
ｅＯＨ中塩化スズ（II）で還元してｄ、ｌ−α−アミノ
トリシクロ｛３．３．１．１3,7 ｝デカン−１−酢酸ベ
ンジルエステルを得た。引き続きこのアミノ酸ベンジル
エステルをジ−tert−ブチルジカーボネート（１．０５
モル当量）及びトリエチルアミン（１．０５当量）とア
ルゴン雰囲気下乾燥ＴＨＦ中４℃で１５分間、次に室温
で４時間反応させ、次いで通常の処理（下記実施例６の
（ｂ）項参照）をして標記化合物を得た。 H1 NMR(CDCl
3 ) δ1.45(s、9H) 、1.5-2.0(m 、15H)、4.05(d、J=9H
z 、1H) 、5.12(d、J=9Hz 、1H) 、5.18(m、2H) 、7.38
(m、5H)
【００２２】
【実施例３】中間体Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−ＯＨの製造 Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２４．３２g 、
０．１５モル）をアセトニトリル（５００ml）中Ｂｏｃ
−Ａｓｐ−ＯＢｚｌ（４７．６０g 、０．１４７モル）
の攪拌溶液に少しずつ加えた。４５分後、この反応混合
液を０°まで冷却し、ピロリジン（１３．４ml、０．１
６モル）を滴下した。その後、この混合液を室温で攪拌
して反応を完結させた（約３時間ＴＬＣで判定）。溶媒
を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ml）に
溶解した。有機相を１０％水性ＨＣl(１００mlずつ３
回）、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１００mlずつ２回）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。有機相を減圧下で蒸発さ
せて無色の油状物を得、これは放置時に固化した。Ｅｔ
ＯＨ（２００ml）の溶液中この生成物を触媒として２０
重量％のＰd(ＯＨ）2 ／炭素２００mgを用いて常圧で２
０時間水素化分解にかけた。この反応混合液をケイソウ
土でろ過した。ろ液を蒸発させて残留物を得、これをヘ
キサン／Ｅｔ2 Ｏからの再結晶で精製して所望の生成物
（３７．１０g 、８８％）を得た、mp 114-116°。生成
物の構造は、ＮＭＲで確認した。本実施例の手順におい
て、ピロリジンを適切なアミン（例えばジエチルアミン
又はモルホリン）に置き換えて、対応するＮ−置換アス
パラギン類縁体を得ることができる。
０．１５モル）をアセトニトリル（５００ml）中Ｂｏｃ
−Ａｓｐ−ＯＢｚｌ（４７．６０g 、０．１４７モル）
の攪拌溶液に少しずつ加えた。４５分後、この反応混合
液を０°まで冷却し、ピロリジン（１３．４ml、０．１
６モル）を滴下した。その後、この混合液を室温で攪拌
して反応を完結させた（約３時間ＴＬＣで判定）。溶媒
を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ml）に
溶解した。有機相を１０％水性ＨＣl(１００mlずつ３
回）、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１００mlずつ２回）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。有機相を減圧下で蒸発さ
せて無色の油状物を得、これは放置時に固化した。Ｅｔ
ＯＨ（２００ml）の溶液中この生成物を触媒として２０
重量％のＰd(ＯＨ）2 ／炭素２００mgを用いて常圧で２
０時間水素化分解にかけた。この反応混合液をケイソウ
土でろ過した。ろ液を蒸発させて残留物を得、これをヘ
キサン／Ｅｔ2 Ｏからの再結晶で精製して所望の生成物
（３７．１０g 、８８％）を得た、mp 114-116°。生成
物の構造は、ＮＭＲで確認した。本実施例の手順におい
て、ピロリジンを適切なアミン（例えばジエチルアミン
又はモルホリン）に置き換えて、対応するＮ−置換アス
パラギン類縁体を得ることができる。
【００２３】
【実施例４】 中間体Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−５−シクロペンチル
−４−オキソペンタン酸の製造 Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−４−ケト−１、６−ヘキサ
ン二酸１−ベンジルエステル６−（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル（４．８g 、９．６ミリモル）をＤ
ＭＦ（１００ml）に溶解した。この溶液にＮａ2 ＣＯ3
（４．０７g 、３８．４ミリモル）及び１、４−ジヨー
ドブタン（３．５９g 、１１．６ミリモル）を加えた。
この混合液を室温で１８時間攪拌し、次に５０°で３時
間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯ
Ａｃで溶解し、得られた溶液を１Ｎ水性ＨＣl 及び水で
洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、蒸発させて粗生
成物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー｛Ｓｉ
Ｏ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）｝で精
製して対応する標記化合物のベンジルエステル（４．３
g ）を得た。ベンジルエステルを水素化分解｛ＭｅＯＨ
中２０％Ｐｄ（ＯＨ2）／Ｃ、１８時間｝にかけ、処理
（下記実施例８の（ｄ）項参照）して標記化合物（１４
０mg）を得た。生成物のＮＭＲ及び質量スペクトルは予
想した構造と一致した。側鎖にケトンを有する類似の誘
導アミノ酸を適切なヨウ化アルキルを用いて本実施例と
同様な方法で製造した。
−４−オキソペンタン酸の製造 Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−４−ケト−１、６−ヘキサ
ン二酸１−ベンジルエステル６−（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル（４．８g 、９．６ミリモル）をＤ
ＭＦ（１００ml）に溶解した。この溶液にＮａ2 ＣＯ3
（４．０７g 、３８．４ミリモル）及び１、４−ジヨー
ドブタン（３．５９g 、１１．６ミリモル）を加えた。
この混合液を室温で１８時間攪拌し、次に５０°で３時
間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯ
Ａｃで溶解し、得られた溶液を１Ｎ水性ＨＣl 及び水で
洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、蒸発させて粗生
成物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー｛Ｓｉ
Ｏ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）｝で精
製して対応する標記化合物のベンジルエステル（４．３
g ）を得た。ベンジルエステルを水素化分解｛ＭｅＯＨ
中２０％Ｐｄ（ＯＨ2）／Ｃ、１８時間｝にかけ、処理
（下記実施例８の（ｄ）項参照）して標記化合物（１４
０mg）を得た。生成物のＮＭＲ及び質量スペクトルは予
想した構造と一致した。側鎖にケトンを有する類似の誘
導アミノ酸を適切なヨウ化アルキルを用いて本実施例と
同様な方法で製造した。
【００２４】
【実施例５】 ３−アルキル−又は３、３−ジアルキル−Ｌ−アスパラ
ギン酸中間体及び２（Ｓ）−アミノ−３−（１−カルボ
キシシクロアルキル）酢酸中間体の製造 式１のＲ2 及びＲ3 が本明細書で定義した通りである化
合物を製造するために用いることができるこれらの中間
体は、M.Bochenska 、J.F.Biernat 、Rocz.Chem.、50、
1195(1976)の方法に従って製造することができる、Che
m.Abstr. 、86、43990r(1977)参照。具体的には、
（±）−Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（ＯＢｚｌ）−Ｏ
Ｈを次のように製造した。水素化ナトリウム（４．５g
、鉱油中６０％分散液、１２２ミリモル）をジメチル
スルホキシドとＥｔ2 Ｏ（１：１、１２０ml）の混合液
中（１−ブロモシクロペンタン）カルボン酸エチルエス
テル｛１７．１g 、７７．３ミリモル、D.N.Harpp 等、
J.Org.Chem. 、46、3420(1975)に記載｝と新しく蒸留し
たエチルイソシアノアセテート（１２．７g 、１２２ミ
リモル）の溶液に少しずつ５時間かけて加えた。得られ
た赤色スラリーを室温で１６時間攪拌した後、塩化アン
モニウム（５ml）の飽和水溶液で処理した。得られた混
合液を水（５００ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２
回）した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水（２回）、次に食
塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ過し、抽出
液を濃縮して暗赤色油状物を得た。この物質をシリカゲ
ルの５ｘ２５cmカラムのフラッシュクロマトグラフィー
にかけた（溶離剤：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１
０）。適切な画分を濃縮してα−シアノ−１−カルボキ
シシクロペンタン酢酸ジエチルエステルを無色透明の粘
稠な液状物（１３g 、６６％）として得た。
ギン酸中間体及び２（Ｓ）−アミノ−３−（１−カルボ
キシシクロアルキル）酢酸中間体の製造 式１のＲ2 及びＲ3 が本明細書で定義した通りである化
合物を製造するために用いることができるこれらの中間
体は、M.Bochenska 、J.F.Biernat 、Rocz.Chem.、50、
1195(1976)の方法に従って製造することができる、Che
m.Abstr. 、86、43990r(1977)参照。具体的には、
（±）−Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（ＯＢｚｌ）−Ｏ
Ｈを次のように製造した。水素化ナトリウム（４．５g
、鉱油中６０％分散液、１２２ミリモル）をジメチル
スルホキシドとＥｔ2 Ｏ（１：１、１２０ml）の混合液
中（１−ブロモシクロペンタン）カルボン酸エチルエス
テル｛１７．１g 、７７．３ミリモル、D.N.Harpp 等、
J.Org.Chem. 、46、3420(1975)に記載｝と新しく蒸留し
たエチルイソシアノアセテート（１２．７g 、１２２ミ
リモル）の溶液に少しずつ５時間かけて加えた。得られ
た赤色スラリーを室温で１６時間攪拌した後、塩化アン
モニウム（５ml）の飽和水溶液で処理した。得られた混
合液を水（５００ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２
回）した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水（２回）、次に食
塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ過し、抽出
液を濃縮して暗赤色油状物を得た。この物質をシリカゲ
ルの５ｘ２５cmカラムのフラッシュクロマトグラフィー
にかけた（溶離剤：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１
０）。適切な画分を濃縮してα−シアノ−１−カルボキ
シシクロペンタン酢酸ジエチルエステルを無色透明の粘
稠な液状物（１３g 、６６％）として得た。
【００２５】この化合物（１３g 、５１ミリモル）を６
Ｎ水性ＨＣl(６０ml）と０°で混合した。溶解した後、
この反応混合液を油浴中１２０°で２４時間加熱した。
この後、ドライアイス回転蒸発器を用いて混合液から水
を除去した。得られた白色固形物を高真空下で１８時間
乾燥した。この乾燥物質をジオキサン（５０ml）と３Ｎ
水性ＮａＯＨ（５２ml）の混合液に溶解した。この溶液
にジオキサン（２５ml）中ジ（tert−ブチル）ジカーボ
ネート（１４．６g 、６７ミリモル）の溶液を加えた。
この混合液を室温で１６時間攪拌した。混合液をｐＨ約
１０に維持するために更に３Ｎ水性ＮａＯＨを時々加え
た。この混合液を水（５００ml）で希釈し、Ｅｔ2 Ｏ
（２００ml）で抽出（２回）した。水相を固体クエン酸
で酸性（ｐＨ＝３）にし、ＥｔＯＡｃ（３００mlずつで
２回）抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を水（３
回）及び食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥し、ろ過し、
濃縮してＢｏｃ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＯＨを白色固形
物（１４g 、９６％）として得た。乾燥ＤＭＦ（５０m
l）中この化合物（７．２g 、２５ミリモル）の溶液に
Ｋ 2 ＣＯ3 （７．６g 、５５ミリモル）及び臭化ベンジ
ル（６．６ml、５５ミリモル）を加えた。この反応混合
液を室温で約７時間攪拌した。その後、この反応混合液
を水（５００ml）とＥｔＯＡｃ（３５０ml）の混合液に
注ぎ入れた。有機相を水（２回）及び食塩水で洗浄し
た。抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮して薄黄色の粘稠液
状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー
にかけた（ＳｉＯ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、
１２：１）。適切な画分を濃縮してＢｏｃ−Ａｓｐ−
（ｃｙＰｎ）−ＯＨのジベンジル誘導体を低溶融白色固
形物（１１g 、９４％）として得た。ジベンジル生成物
をテトラヒドロフラン（１００ml）に溶解し、ＬｉＯＨ
（２３．５ml、１Ｎ）の水溶液を加えた。４時間後、こ
の反応混合液を水に注ぎ入れ、Ｅｔ2 Ｏ（３回）で抽出
した。水相を１０％水性クエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡ
ｃ（２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ過し、濃縮して（＋）−Ｂｏｃ−
Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（ＯＢｚｌ）−ＯＨを無色透明のゴ
ム状物（７．３g 、８２％）として得た。
Ｎ水性ＨＣl(６０ml）と０°で混合した。溶解した後、
この反応混合液を油浴中１２０°で２４時間加熱した。
この後、ドライアイス回転蒸発器を用いて混合液から水
を除去した。得られた白色固形物を高真空下で１８時間
乾燥した。この乾燥物質をジオキサン（５０ml）と３Ｎ
水性ＮａＯＨ（５２ml）の混合液に溶解した。この溶液
にジオキサン（２５ml）中ジ（tert−ブチル）ジカーボ
ネート（１４．６g 、６７ミリモル）の溶液を加えた。
この混合液を室温で１６時間攪拌した。混合液をｐＨ約
１０に維持するために更に３Ｎ水性ＮａＯＨを時々加え
た。この混合液を水（５００ml）で希釈し、Ｅｔ2 Ｏ
（２００ml）で抽出（２回）した。水相を固体クエン酸
で酸性（ｐＨ＝３）にし、ＥｔＯＡｃ（３００mlずつで
２回）抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を水（３
回）及び食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥し、ろ過し、
濃縮してＢｏｃ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＯＨを白色固形
物（１４g 、９６％）として得た。乾燥ＤＭＦ（５０m
l）中この化合物（７．２g 、２５ミリモル）の溶液に
Ｋ 2 ＣＯ3 （７．６g 、５５ミリモル）及び臭化ベンジ
ル（６．６ml、５５ミリモル）を加えた。この反応混合
液を室温で約７時間攪拌した。その後、この反応混合液
を水（５００ml）とＥｔＯＡｃ（３５０ml）の混合液に
注ぎ入れた。有機相を水（２回）及び食塩水で洗浄し
た。抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮して薄黄色の粘稠液
状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー
にかけた（ＳｉＯ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、
１２：１）。適切な画分を濃縮してＢｏｃ−Ａｓｐ−
（ｃｙＰｎ）−ＯＨのジベンジル誘導体を低溶融白色固
形物（１１g 、９４％）として得た。ジベンジル生成物
をテトラヒドロフラン（１００ml）に溶解し、ＬｉＯＨ
（２３．５ml、１Ｎ）の水溶液を加えた。４時間後、こ
の反応混合液を水に注ぎ入れ、Ｅｔ2 Ｏ（３回）で抽出
した。水相を１０％水性クエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡ
ｃ（２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ過し、濃縮して（＋）−Ｂｏｃ−
Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（ＯＢｚｌ）−ＯＨを無色透明のゴ
ム状物（７．３g 、８２％）として得た。
【００２６】
【実施例６】カップリング反応の一般方法 ｛ R.Knorr等、Tetrahedron Letters 、30、1927(1989)
も参照｝第１反応成分、即ち遊離アミン（又はその塩酸
塩）をＣＨ2 Ｃl 2 又はアセトニトリルに溶解し、この
溶液を４°まで冷却する。窒素雰囲気下、４当量のＮ−
メチルモルホリンをこの攪拌溶液に加える。２０分後、
１当量の第２反応成分、即ち遊離カルボン酸及び１．０
５当量のカップリング剤を加える。この目的のために実
施しやすく効果的なカップリング試薬は、（ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は好ましく
は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、
Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレートである。反応をＴＬＣでモニターする。反応
が完了した後、ＣＨ2 Ｃl 2 （又はアセトニトリル）を
減圧下で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃに溶解する。
この溶液を１Ｎ水性クエン酸、１０％水性Ｎａ2 ＣＯ3
及び食塩水で順次洗浄する。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ 4 ）し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を S
tillのフラッシュクロマトグラフィー法に従ってシリカ
ゲル( ＳｉＯ2 ）で精製する｛ W.C.Still等、J.Org.Ch
em. 、43、2923(1978)｝。
も参照｝第１反応成分、即ち遊離アミン（又はその塩酸
塩）をＣＨ2 Ｃl 2 又はアセトニトリルに溶解し、この
溶液を４°まで冷却する。窒素雰囲気下、４当量のＮ−
メチルモルホリンをこの攪拌溶液に加える。２０分後、
１当量の第２反応成分、即ち遊離カルボン酸及び１．０
５当量のカップリング剤を加える。この目的のために実
施しやすく効果的なカップリング試薬は、（ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は好ましく
は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、
Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレートである。反応をＴＬＣでモニターする。反応
が完了した後、ＣＨ2 Ｃl 2 （又はアセトニトリル）を
減圧下で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃに溶解する。
この溶液を１Ｎ水性クエン酸、１０％水性Ｎａ2 ＣＯ3
及び食塩水で順次洗浄する。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ 4 ）し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を S
tillのフラッシュクロマトグラフィー法に従ってシリカ
ゲル( ＳｉＯ2 ）で精製する｛ W.C.Still等、J.Org.Ch
em. 、43、2923(1978)｝。
【００２７】
【実施例７】 中間体Ｈ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（Ｂｚｌ）−ＮＨ−
（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚｌ
の製造 （ａ）（Ｓ）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキ
シ）カルボニル｝シクロペンタン酢酸：この化合物を
M.N.Aboul-Enein等、Pharm.Acta Helv.、55、50(1980)
に記載されている２−オキサスピラ｛４．４｝ノナン−
１、３−ジオンからEvanの補助剤を用いる不斉アジド化
法に従って製造した、 D.A.Evans等、J.Amer.Chem.So
c.、112 、4011(1990)参照。化合物の 1H NMR(CDCl 3 )
はδ4.45(s、1H)、5.12(s、2H) 及び7.4(m 、5H) を示
した。この化合物は、本実施例の（ｃ）項で使用する。 （ｂ）ＮＨ2 −（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝
ＣＨ2 ＯＢｚｌ：Ｈ−γＭｅＬeu−ＯＨをＬｉＢＨ4 ／
Ｍｅ3 ＳｉＣl でA.Giannis 、K.Sandhoff、Angew.Che
m.Int.Ed.Engl.28 、218(1989) の方法に従って還元し
てアミノアルコールＮＨ2 −（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ
（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＨを得た。乾燥ＴＨＦ（１５m
l）中この化合物（８１２mg、６．２ミリモル）、トリ
エチルアミン（６５９mg、６．５１ミリモル）及びジ−
tert−ブチルカーボネート（１．４２g 、６．５１ミリ
モル）の混合液を窒素雰囲気下４°で１５分間、次に室
温で４時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残
留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を１０％水性ク
エン酸、５％水性ＮａＨＣＯ3 及び食塩水で洗浄した。
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下で濃縮乾固し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製
してＢｏｃ−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）
3 ｝ＣＨ2 ＯＨを得た。テトラブチルアンモニウムビス
ルフェート（１０６mg）及び５０％水性ＮａＯＨ（３m
l）を塩化ベンジル（１３ml）中Ｂｏｃ−ＮＨ−（Ｓ）
−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ 3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＨの溶液に順
次加えた。得られた混合液を３５−４０°で９０分間攪
拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2 Ｏ及び食塩水で洗浄し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下で濃縮乾固
した。残留物をヘキサンに溶解した。この溶液をＳｉＯ
2 のカラムに注ぎ入れた。カラムをヘキサンで溶離して
塩化ベンジルを除去し、次にヘキサン−ＥｔＯＡｃ
（２：１）で除去してＢｏｃ−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛Ｃ
Ｈ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚｌを得た。この化合
物の 1HNMR ( CDCl3 ) はδ1.0(s 、9H) 、1.42(s、10
H)、3.42(d、J=4Hz 、2H) 、3.88( 幅広い、1H) 、4.54
(t、3H) 、7.23-7.4(m、5H) を示した。この化合物
（１．２８g 、３．９９ミリモル）を６ＮＨＣl/ジオキ
サン（１０ml）に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下４
°で４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させて所望化合物の
塩酸塩（１．０５g ）を得た。この化合物を精製せずに
本実施例の次の項で使用する。 （ｃ）本実施例の標記化合物：実施例６のカップリング
手順を繰り返し、第１反応成分として前項のＮＨ2 −
（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚｌ
の塩酸塩及び第２反応成分として本実施例の（ａ）項の
（Ｓ）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキシ）カル
ボニル｝シクロペンタン酢酸を用いてＮ−｛（Ｓ）−１
−ベンジルオキシメチル−３、３−ジメチルブチル｝−
（Ｓ）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキシ）カル
ボニル｝シクロペンタンアセタミドを得た。この化合物
を塩化スズ（II) でＭｅＯＨ中 N.Maiti等、Tetrahedro
n Letters 、27、1423(1986)の方法に従って本実施例の
標記化合物を得た。化合物の 1H NMR ( CDCl3 ) はδ0.
98(s、9H) 、1.22-1.9(m、2H) 、3.4(d 、J=4Hz 、2
H)、3.64(s、1H) 、4.18( 幅広いm 、1H) 、4.52(s、2
H) 、5.12(s、2H) 、7.1-7.38( 幅広いm 、10H)を示し
た。
（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚｌ
の製造 （ａ）（Ｓ）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキ
シ）カルボニル｝シクロペンタン酢酸：この化合物を
M.N.Aboul-Enein等、Pharm.Acta Helv.、55、50(1980)
に記載されている２−オキサスピラ｛４．４｝ノナン−
１、３−ジオンからEvanの補助剤を用いる不斉アジド化
法に従って製造した、 D.A.Evans等、J.Amer.Chem.So
c.、112 、4011(1990)参照。化合物の 1H NMR(CDCl 3 )
はδ4.45(s、1H)、5.12(s、2H) 及び7.4(m 、5H) を示
した。この化合物は、本実施例の（ｃ）項で使用する。 （ｂ）ＮＨ2 −（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝
ＣＨ2 ＯＢｚｌ：Ｈ−γＭｅＬeu−ＯＨをＬｉＢＨ4 ／
Ｍｅ3 ＳｉＣl でA.Giannis 、K.Sandhoff、Angew.Che
m.Int.Ed.Engl.28 、218(1989) の方法に従って還元し
てアミノアルコールＮＨ2 −（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ
（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＨを得た。乾燥ＴＨＦ（１５m
l）中この化合物（８１２mg、６．２ミリモル）、トリ
エチルアミン（６５９mg、６．５１ミリモル）及びジ−
tert−ブチルカーボネート（１．４２g 、６．５１ミリ
モル）の混合液を窒素雰囲気下４°で１５分間、次に室
温で４時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残
留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を１０％水性ク
エン酸、５％水性ＮａＨＣＯ3 及び食塩水で洗浄した。
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下で濃縮乾固し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製
してＢｏｃ−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）
3 ｝ＣＨ2 ＯＨを得た。テトラブチルアンモニウムビス
ルフェート（１０６mg）及び５０％水性ＮａＯＨ（３m
l）を塩化ベンジル（１３ml）中Ｂｏｃ−ＮＨ−（Ｓ）
−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ 3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＨの溶液に順
次加えた。得られた混合液を３５−４０°で９０分間攪
拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2 Ｏ及び食塩水で洗浄し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下で濃縮乾固
した。残留物をヘキサンに溶解した。この溶液をＳｉＯ
2 のカラムに注ぎ入れた。カラムをヘキサンで溶離して
塩化ベンジルを除去し、次にヘキサン−ＥｔＯＡｃ
（２：１）で除去してＢｏｃ−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛Ｃ
Ｈ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚｌを得た。この化合
物の 1HNMR ( CDCl3 ) はδ1.0(s 、9H) 、1.42(s、10
H)、3.42(d、J=4Hz 、2H) 、3.88( 幅広い、1H) 、4.54
(t、3H) 、7.23-7.4(m、5H) を示した。この化合物
（１．２８g 、３．９９ミリモル）を６ＮＨＣl/ジオキ
サン（１０ml）に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下４
°で４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させて所望化合物の
塩酸塩（１．０５g ）を得た。この化合物を精製せずに
本実施例の次の項で使用する。 （ｃ）本実施例の標記化合物：実施例６のカップリング
手順を繰り返し、第１反応成分として前項のＮＨ2 −
（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚｌ
の塩酸塩及び第２反応成分として本実施例の（ａ）項の
（Ｓ）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキシ）カル
ボニル｝シクロペンタン酢酸を用いてＮ−｛（Ｓ）−１
−ベンジルオキシメチル−３、３−ジメチルブチル｝−
（Ｓ）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキシ）カル
ボニル｝シクロペンタンアセタミドを得た。この化合物
を塩化スズ（II) でＭｅＯＨ中 N.Maiti等、Tetrahedro
n Letters 、27、1423(1986)の方法に従って本実施例の
標記化合物を得た。化合物の 1H NMR ( CDCl3 ) はδ0.
98(s、9H) 、1.22-1.9(m、2H) 、3.4(d 、J=4Hz 、2
H)、3.64(s、1H) 、4.18( 幅広いm 、1H) 、4.52(s、2
H) 、5.12(s、2H) 、7.1-7.38( 幅広いm 、10H)を示し
た。
【００２８】
【実施例８】 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジ
ノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノールの製造 （ａ）Ｂｏｃ−Ｔｂｇ−ＯＨ（７．５g 、３２．５ミリ
モル）を臭化ベンジル（１．２モル当量）と１、８−ジ
アザビシクロ｛５．４．０｝ウンデセ−７−エンの存在
下アセトニトリル中アルゴン雰囲気下室温で１６時間反
応させて対応するベンジルエステルに収率８５％で変換
した。生成物を通常の手順によって単離し、フラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、溶離剤：ヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ、９：１）で精製してベンジルエステルを無色
の油状物（８．８３g 、８５％）として得た。 （ｂ）６．３ＮＨＣl/ジオキサン（４ml）中このエステ
ル（２４２mg、０．７５ミリモル）の溶液をＮ2 雰囲気
下０°で４５分間攪拌し、次に減圧下で濃縮して対応す
るＮ−脱保護アミノ酸誘導体、Ｈ−Ｔｂｇ−ＯＢｚｌを
その塩酸塩として得た。 （ｃ）この塩（７．７１g 、３０ミリモル）及びトリエ
チルアミン（６．５g 、９．０６ml、６５ミリモル）の
溶液を０°で５分間攪拌した。トルエン中（１−プロピ
ルブチル）イソシアネート（６５ミリモル）の溶液（濃
度＝２５０mg／ml、実施例１の製造参照）を加えた。そ
の後、反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この反応
混合液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解
した。この溶液を１Ｍ水性ＨＣl 、５％水性Ｎａ2 ＣＯ
3 及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下
で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：
１）で精製してＰｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＯＢ
ｚｌ（８．３３g 、７６％）を得た。
ノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノールの製造 （ａ）Ｂｏｃ−Ｔｂｇ−ＯＨ（７．５g 、３２．５ミリ
モル）を臭化ベンジル（１．２モル当量）と１、８−ジ
アザビシクロ｛５．４．０｝ウンデセ−７−エンの存在
下アセトニトリル中アルゴン雰囲気下室温で１６時間反
応させて対応するベンジルエステルに収率８５％で変換
した。生成物を通常の手順によって単離し、フラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、溶離剤：ヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ、９：１）で精製してベンジルエステルを無色
の油状物（８．８３g 、８５％）として得た。 （ｂ）６．３ＮＨＣl/ジオキサン（４ml）中このエステ
ル（２４２mg、０．７５ミリモル）の溶液をＮ2 雰囲気
下０°で４５分間攪拌し、次に減圧下で濃縮して対応す
るＮ−脱保護アミノ酸誘導体、Ｈ−Ｔｂｇ−ＯＢｚｌを
その塩酸塩として得た。 （ｃ）この塩（７．７１g 、３０ミリモル）及びトリエ
チルアミン（６．５g 、９．０６ml、６５ミリモル）の
溶液を０°で５分間攪拌した。トルエン中（１−プロピ
ルブチル）イソシアネート（６５ミリモル）の溶液（濃
度＝２５０mg／ml、実施例１の製造参照）を加えた。そ
の後、反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この反応
混合液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解
した。この溶液を１Ｍ水性ＨＣl 、５％水性Ｎａ2 ＣＯ
3 及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下
で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2 、溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：
１）で精製してＰｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＯＢ
ｚｌ（８．３３g 、７６％）を得た。
【００２９】（ｄ）この化合物（８．３３g 、２３ミリ
モル）を水素化分解（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、１水
素圧、４時間）にかけた。反応が完了した後、４５μm
膜でろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮してＰ
ｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＯＨを白色固形物
（５．９４g 、９５％）を得た。 （ｅ）実施例６のカップリング手順を繰り返し、第１反
応成分として実施例７のＨ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（Ｂｚ
ｌ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ） 3 ｝Ｃ
Ｈ2 ＯＢｚｌ及び第２反応成分として実施例３のＢｏｃ
−Ａａｐ（ピロリジノ）−ＯＨを用いてＢｏｃ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（Ｂｚｌ）−ＮＨ
−（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚ
ｌを得た。この化合物を本実施例の（ｂ）項の手順に従
って脱保護してＨ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃ
ｙＰｎ）（Ｂｚｌ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ
（ＣＨ 3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚｌを得た。 （ｆ）実施例６のカップリング手順を繰り返し、第１反
応成分としてこの化合物及び第２反応成分として本実施
例の（ｄ）項のＰｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＯＨ
を用いてＰｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピ
ロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（Ｂｚｌ）−ＮＨ−
（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ 2 ＯＢｚｌ
を得た。 （ｇ）この化合物（１０２mg、０．１１ミリモル）を水
素化分解（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、１水素圧、１時
間）にかけた。反応が完了した後、４５μm 膜でろ過し
て触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を
白色固形物（６９mg、８５％）として得た。 1H NMR (
DMSO-D6 ) δ1.8(2s、18H)、1.1-2.0(m 、28H)、2.6-3.
8(m 、12H)、4.1(d 、1H) 、4.6(m 、1H) 、4.9(d 、1
H) 、5.9(d、1H) 、5.95(d、1H) 、7.60(d、1H) 、8.1
(d 、1H) 、8.4(d 、1H) 。質量スペクトル:723 (M+H)
+ 。適切な中間体を使用することにより、実施例６〜８
の逐次カップリング及び脱保護手順を用いて下記実施例
の表で例示されている式１の他の化合物を製造すること
ができる。ある場合には、最終生成物が沈澱すると純粋
な物質を生成しない。それらの場合には、生成物をアセ
トニトリル及びＨ2 Ｏの勾配を用いるＣ−１８逆相カラ
ムの半分取用ＨＰＬＣで精製することができ、これらの
溶媒の各々は０．０６％ＴＦＡを含有する。この目的の
ために、精製に先立って粗生成物を０．１Ｍ水性ＮＨ4
ＯＨに溶解し、この溶液を０．１Ｍ水性ＡｃＯＨを用い
てｐＨ約７に戻した。適用できる場合には、この方法で
ジアステレオマー混合物を分離した。
モル）を水素化分解（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、１水
素圧、４時間）にかけた。反応が完了した後、４５μm
膜でろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮してＰ
ｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＯＨを白色固形物
（５．９４g 、９５％）を得た。 （ｅ）実施例６のカップリング手順を繰り返し、第１反
応成分として実施例７のＨ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（Ｂｚ
ｌ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ） 3 ｝Ｃ
Ｈ2 ＯＢｚｌ及び第２反応成分として実施例３のＢｏｃ
−Ａａｐ（ピロリジノ）−ＯＨを用いてＢｏｃ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（Ｂｚｌ）−ＮＨ
−（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚ
ｌを得た。この化合物を本実施例の（ｂ）項の手順に従
って脱保護してＨ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃ
ｙＰｎ）（Ｂｚｌ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ
（ＣＨ 3 ）3 ｝ＣＨ2 ＯＢｚｌを得た。 （ｆ）実施例６のカップリング手順を繰り返し、第１反
応成分としてこの化合物及び第２反応成分として本実施
例の（ｄ）項のＰｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＯＨ
を用いてＰｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピ
ロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（Ｂｚｌ）−ＮＨ−
（Ｓ）−ＣＨ｛ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝ＣＨ 2 ＯＢｚｌ
を得た。 （ｇ）この化合物（１０２mg、０．１１ミリモル）を水
素化分解（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、１水素圧、１時
間）にかけた。反応が完了した後、４５μm 膜でろ過し
て触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を
白色固形物（６９mg、８５％）として得た。 1H NMR (
DMSO-D6 ) δ1.8(2s、18H)、1.1-2.0(m 、28H)、2.6-3.
8(m 、12H)、4.1(d 、1H) 、4.6(m 、1H) 、4.9(d 、1
H) 、5.9(d、1H) 、5.95(d、1H) 、7.60(d、1H) 、8.1
(d 、1H) 、8.4(d 、1H) 。質量スペクトル:723 (M+H)
+ 。適切な中間体を使用することにより、実施例６〜８
の逐次カップリング及び脱保護手順を用いて下記実施例
の表で例示されている式１の他の化合物を製造すること
ができる。ある場合には、最終生成物が沈澱すると純粋
な物質を生成しない。それらの場合には、生成物をアセ
トニトリル及びＨ2 Ｏの勾配を用いるＣ−１８逆相カラ
ムの半分取用ＨＰＬＣで精製することができ、これらの
溶媒の各々は０．０６％ＴＦＡを含有する。この目的の
ために、精製に先立って粗生成物を０．１Ｍ水性ＮＨ4
ＯＨに溶解し、この溶液を０．１Ｍ水性ＡｃＯＨを用い
てｐＨ約７に戻した。適用できる場合には、この方法で
ジアステレオマー混合物を分離した。
【００３０】
【実施例９】単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）リボヌクレオチド
レダクターゼの阻害 （ａ）酵素の調製 E.A.Cohen 等、J.Gen.Virol.、66、733(1985) に記載さ
れているように１０プラーク形成単位／細胞のＦ菌株Ｈ
ＳＶ−１ウイルスに感染した静止状態のＢＨＫ−２１／
Ｃ１３細胞からＨＳＶ−１リボヌクレオチドレダクター
ゼ（部分的精製）を得た。 （ｂ）例示ペプチドのアッセイ及び結果 P.Gaudreau等、J.Biol、Chem. 、262 、12413(1987) に
記載されている手順を繰り返して、下記表で列挙される
アッセイ結果を得た。式１の各例示化合物のアッセイ結
果は、酵素活性の最大阻害の５０％を生じる（ＩＣ50）
濃度として表す。各アッセイで用いた酵素調製物の単位
数は、酵素調製物の比活性に基づいて一定であった。結
果は、試験化合物を含まない対照実験で得た活性に相対
し、４アッセイの平均を示すが、互いに１０％と変動し
なかった。
レダクターゼの阻害 （ａ）酵素の調製 E.A.Cohen 等、J.Gen.Virol.、66、733(1985) に記載さ
れているように１０プラーク形成単位／細胞のＦ菌株Ｈ
ＳＶ−１ウイルスに感染した静止状態のＢＨＫ−２１／
Ｃ１３細胞からＨＳＶ−１リボヌクレオチドレダクター
ゼ（部分的精製）を得た。 （ｂ）例示ペプチドのアッセイ及び結果 P.Gaudreau等、J.Biol、Chem. 、262 、12413(1987) に
記載されている手順を繰り返して、下記表で列挙される
アッセイ結果を得た。式１の各例示化合物のアッセイ結
果は、酵素活性の最大阻害の５０％を生じる（ＩＣ50）
濃度として表す。各アッセイで用いた酵素調製物の単位
数は、酵素調製物の比活性に基づいて一定であった。結
果は、試験化合物を含まない対照実験で得た活性に相対
し、４アッセイの平均を示すが、互いに１０％と変動し
なかった。
【００３１】
【表１】 式１の化合物 FAB/MS IＣ50 (M+Na)+ μM 実施例８の標記化合物 723 * 0.08 Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 731 0.10 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 717 0.098 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール ＭｅＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 661 0.89 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール Ｍｅ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 689 0.07 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール ＰｈＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 723 0.71 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール ＢｚｌＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 715 * 0.41 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 687 0.20 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｍｅ3 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 681 * 0.10 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ 787 * 0.082 （アダマンチル）−Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）− Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ 795 0.16 （アダマンチル）−Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）− Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 705 0.57 Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−Ｌeu−ＯＨ Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 651 * 0.13 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3
【００３２】 続き 式１の化合物 FAB/MS IＣ50 (M+Na)+ μM Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 705 0.10 Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−γＭｅロイシノール Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 697 * 0.072 Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 637 * 0.60 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＨＭｅ2 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 737 * 0.096 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 679 * 0.18 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 （１−プロピルシクロペンチル）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ− 799 0.2 Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu− ＯＥt Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｄｉＭｅ）−Ａｓｐ 753 * 0.2 （ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 715 0.18 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＭｅ3 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（３−エチル− 702 0.4 ２−オキソペンチル）ＣＯ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）− ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２− 714 0.14 シクロヘキシル−２−オキソエチル）Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ （ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ 700 0.20 （２−シクロペンチル−２−オキソエチル）Ｃ（Ｏ）− Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ 761 0.1 ｛Ｃ（ＣＨ3 ) 2 ＯＨ｝Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）− Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）γＭｅロイシノール Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ 777 0.15 ｛Ｃ（ＣＨ3 ) 2 ＳＨ｝Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）− Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール ＰｒＭｅ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ 723 * 0.10 （ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ （１−プロピルシクロペンチル）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ− 771 0.13 Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu− ＯＨ
【００３３】 続き 式１の化合物 FAB/MS IＣ50 (M+Na)+ μM Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ 686 0.25 （２−シクロブチル−２−オキソエチル）Ｃ（Ｏ）− Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｍｅ3 ＣＣＨ2 ＣＭｅ2 ＨＮＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ 773 0.18 （ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 693 * 0.24 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ2 Ｅt ＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ 693 * 0.16 （ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 ＥｔＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ 735 * 0.14 （ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨ−（Ｒ）− ＣＨ（Ｅt)ＣＭｅ3 * FAB/MS(M+H)+
【００３４】
【実施例１０】細胞培養における単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−２）
複製阻害 アッセイ ：ＢＨＫ−２１／Ｃ１３細胞(ATCC CCL 10) を
８％(v/v) ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Gibco Canada Inc.)
で補足したα−ＭＥＭ培地(Gibco Canada Inc.、Burlin
gton、Ontario 、Canada) と１５０cm2 Ｔ−フラスコ
（１．５ｘ１０6 細胞／フラスコ) 中で２日間インキュ
ベートする。細胞をトリプシン処理し、次に２４ウェル
プレート中の新しい培地に移して培地／ウェル７５０μ
l 中２．５ｘ１０5 細胞を得る。細胞を３７°で６時間
インキュベートしてプレートに付着させる。その後、細
胞を０．５％(v/v) ＦＢＳで補足したα−ＭＥＭ ５０
０μl で１回洗浄し、次に同培地（低血清）７５０μl
と３日間インキュベートする。この血清飢餓期間の後、
低血清培地を除去し、細胞をＢＢＭＴ ５００μl 中で
２〜３時間インキュベートする。｛ＢＢＭＴ培地は P.B
razeau等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、79、7909(1982)に
記載されている。｝その後、細胞をＢＢＭＴ培地１００
μl 中ＨＳＶ−２（感染多重度＝０．０２ＰＦＵ／細
胞）に感染させる。( 注：用いたＨＳＶ−２はＨＧ−５
２菌株とした、Y.Langelier 、G.Buttin、J.Gen.Viro
l.、57、21(1981)参照；ウイルスを−８０°で貯蔵し
た。) ３７°で１時間ウイルスを吸着させた後、培地を
除去し、細胞をＢＢＭＴ（２５０μl ずつ３回) で洗浄
する。各ウェルの細胞をＢＢＭＴ培地２００μl に溶解
した適切な濃度の試験物質を含めて又は含めずに（対
照）インキュベートする。３７°で２９時間インキュベ
ートした後、プレートを−８０°でまず凍結し、次に解
凍して感染細胞を回収する。各ウェルの細胞を溶けかか
っている氷片によってウェルの表面を削り落とす。解凍
が完了した後、細胞浮遊液を集め、各ウェルをＢＢＭＴ
培地１５０μl で洗浄する。ウイルス試料（浮遊液と洗
液）を４°で４分間ゆるやかに音波処理する。細胞片を
遠心(4°で10分間1000回転) により除去する。上清を集
め、ウイルス力価の測定まで−８０°で貯蔵する。ウイ
ルス力価測定は、M.Langlois等、Journal of Biologica
l Standardization 、14、201(1986) の比色アッセイ法
を変更して行った。
複製阻害 アッセイ ：ＢＨＫ−２１／Ｃ１３細胞(ATCC CCL 10) を
８％(v/v) ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Gibco Canada Inc.)
で補足したα−ＭＥＭ培地(Gibco Canada Inc.、Burlin
gton、Ontario 、Canada) と１５０cm2 Ｔ−フラスコ
（１．５ｘ１０6 細胞／フラスコ) 中で２日間インキュ
ベートする。細胞をトリプシン処理し、次に２４ウェル
プレート中の新しい培地に移して培地／ウェル７５０μ
l 中２．５ｘ１０5 細胞を得る。細胞を３７°で６時間
インキュベートしてプレートに付着させる。その後、細
胞を０．５％(v/v) ＦＢＳで補足したα−ＭＥＭ ５０
０μl で１回洗浄し、次に同培地（低血清）７５０μl
と３日間インキュベートする。この血清飢餓期間の後、
低血清培地を除去し、細胞をＢＢＭＴ ５００μl 中で
２〜３時間インキュベートする。｛ＢＢＭＴ培地は P.B
razeau等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、79、7909(1982)に
記載されている。｝その後、細胞をＢＢＭＴ培地１００
μl 中ＨＳＶ−２（感染多重度＝０．０２ＰＦＵ／細
胞）に感染させる。( 注：用いたＨＳＶ−２はＨＧ−５
２菌株とした、Y.Langelier 、G.Buttin、J.Gen.Viro
l.、57、21(1981)参照；ウイルスを−８０°で貯蔵し
た。) ３７°で１時間ウイルスを吸着させた後、培地を
除去し、細胞をＢＢＭＴ（２５０μl ずつ３回) で洗浄
する。各ウェルの細胞をＢＢＭＴ培地２００μl に溶解
した適切な濃度の試験物質を含めて又は含めずに（対
照）インキュベートする。３７°で２９時間インキュベ
ートした後、プレートを−８０°でまず凍結し、次に解
凍して感染細胞を回収する。各ウェルの細胞を溶けかか
っている氷片によってウェルの表面を削り落とす。解凍
が完了した後、細胞浮遊液を集め、各ウェルをＢＢＭＴ
培地１５０μl で洗浄する。ウイルス試料（浮遊液と洗
液）を４°で４分間ゆるやかに音波処理する。細胞片を
遠心(4°で10分間1000回転) により除去する。上清を集
め、ウイルス力価の測定まで−８０°で貯蔵する。ウイ
ルス力価測定は、M.Langlois等、Journal of Biologica
l Standardization 、14、201(1986) の比色アッセイ法
を変更して行った。
【００３５】更に詳細には上記と同様の方法で、ＢＨＫ
−２１／Ｃ１３細胞をトリプシン処理し、９６マイクロ
タイタープレート中の新しい培地に移して培地／ウェル
１００μl 中２０，０００細胞を得る。調製プレート中
の細胞を３７°で２時間インキュベートする。この間に
ウイルス試料が解凍され、１５秒間ゆるやかに音波処理
し、log 希釈度の試料を調製する（１／５連続：試料５
０μl とＢＢＭＴ培地２００μl 、連続希釈は多チャネ
ルピペットで行う) 。ＢＨＫ−２１／Ｃ１３細胞を２時
間以上インキュベートしたときに、培地を３％ (v/v)Ｆ
ＢＳで補足したα−ＭＥＭ培地に置き換える。そこで細
胞は種々の試料希釈液のウイルスに容易に感染する。種
々の希釈液の１部（５０μl ）をプレートの適切なウェ
ルに移す。得られた感染細胞を３７°で２日間インキュ
ベートする。次いでハンクス液（ｐＨ７．３、Gibco Ca
nada Inc.)中赤色中性染料の０．１５％(V/V) 溶液５０
μl を各ウェルに加える。調製プレートを３７°で４５
分間インキュベートする。次いで各ウェルの培地を吸引
し、細胞をハンクス液２００μl で１回洗浄する。洗浄
後、０．１Ｍ Sorensen のクエン酸塩バッファー（ｐＨ
４．２）とエタノールの１：１混合液１００μl を加え
て染料を細胞から遊離させる。｛ Sorensenのクエン酸
塩バッファーを次のように調製する：まずクエン酸１水
和物（２１g）を１Ｎ水性ＮａＯＨ（２００ml）に溶解
し、十分量のろ過Ｈ2 Ｏを加えて１lにして０．１Ｍク
エン酸二ナトリウム溶液を調製する。次いで、０．１Ｍ
クエン酸二ナトリウム溶液（６１．２ml）を０．１Ｎ水
性ＨＣl(３８．８ml）と混合し、必要な場合には得られ
た溶液をｐＨ４．２に調整する。｝ウェルの混合液を穏
やかに攪拌して適度な混合を確実にする。プレートウェ
ルを５４０μm の分光光度計プレートリーダーで走査し
て生存細胞数を算定する。この方法で、ウイルス発育阻
止％を試験物質の種々の濃度に対して求め、ウイルス複
製を５０％阻害する試験物質の濃度、即ちＥＣ50を計算
することができる。
−２１／Ｃ１３細胞をトリプシン処理し、９６マイクロ
タイタープレート中の新しい培地に移して培地／ウェル
１００μl 中２０，０００細胞を得る。調製プレート中
の細胞を３７°で２時間インキュベートする。この間に
ウイルス試料が解凍され、１５秒間ゆるやかに音波処理
し、log 希釈度の試料を調製する（１／５連続：試料５
０μl とＢＢＭＴ培地２００μl 、連続希釈は多チャネ
ルピペットで行う) 。ＢＨＫ−２１／Ｃ１３細胞を２時
間以上インキュベートしたときに、培地を３％ (v/v)Ｆ
ＢＳで補足したα−ＭＥＭ培地に置き換える。そこで細
胞は種々の試料希釈液のウイルスに容易に感染する。種
々の希釈液の１部（５０μl ）をプレートの適切なウェ
ルに移す。得られた感染細胞を３７°で２日間インキュ
ベートする。次いでハンクス液（ｐＨ７．３、Gibco Ca
nada Inc.)中赤色中性染料の０．１５％(V/V) 溶液５０
μl を各ウェルに加える。調製プレートを３７°で４５
分間インキュベートする。次いで各ウェルの培地を吸引
し、細胞をハンクス液２００μl で１回洗浄する。洗浄
後、０．１Ｍ Sorensen のクエン酸塩バッファー（ｐＨ
４．２）とエタノールの１：１混合液１００μl を加え
て染料を細胞から遊離させる。｛ Sorensenのクエン酸
塩バッファーを次のように調製する：まずクエン酸１水
和物（２１g）を１Ｎ水性ＮａＯＨ（２００ml）に溶解
し、十分量のろ過Ｈ2 Ｏを加えて１lにして０．１Ｍク
エン酸二ナトリウム溶液を調製する。次いで、０．１Ｍ
クエン酸二ナトリウム溶液（６１．２ml）を０．１Ｎ水
性ＨＣl(３８．８ml）と混合し、必要な場合には得られ
た溶液をｐＨ４．２に調整する。｝ウェルの混合液を穏
やかに攪拌して適度な混合を確実にする。プレートウェ
ルを５４０μm の分光光度計プレートリーダーで走査し
て生存細胞数を算定する。この方法で、ウイルス発育阻
止％を試験物質の種々の濃度に対して求め、ウイルス複
製を５０％阻害する試験物質の濃度、即ちＥＣ50を計算
することができる。
【００３６】結果：下記表は、式１のペプチドを本実施
例の細胞培養アッセイに従って評価した際に得られた結
果例を示す。
例の細胞培養アッセイに従って評価した際に得られた結
果例を示す。
【００３７】
【表２】 式１の化合物 EＣ50 μM 実施例８の標記化合物 75 Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 180 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 170 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール Ｍｅ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 700 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 350 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｍｅ3 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 300 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ（アダマンチル）− 170 Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）− γＭｅＬeu−ＯＨ Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ（アダマンチル）− 170 Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）− γＭｅロイシノール Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 300 Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−Ｌeu−ＯＨ
【００３８】 続き 式１の化合物 EＣ50 μM Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 270 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 140 Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−γＭｅロイシノール Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 190 Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 80 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 150 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 （１−プロピルシクロペンチル）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ− 45 Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＥt Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｄｉＭｅ）−Ａｓｐ 170 （ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 55 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ3 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（３−エチル− 25 ２−オキソペンチル）ＣＯ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２−シクロヘキシル− 140 ２−オキソエチル）Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２−シクロペンチル− 90 ２−オキソエチル）Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛Ｃ（ＣＨ3 ) 2 ＯＨ｝ 210 Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ） γＭｅロイシノール Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ｛Ｃ（ＣＨ3 ) 2 ＳＨ｝ 290 Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）− γＭｅロイシノール ＰｒＭｅ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 110 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ （１−プロピルシクロペンチル）ＮＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ 190 （ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ 160 （２−シクロブチル−２−オキソエチル）Ｃ（Ｏ）− Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3
【００３９】 続き 式１の化合物 EＣ50 μM Ｍｅ3 ＣＣＨ2 ＣＭｅ2 ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ 110 （ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 106 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ2 Ｅt ＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 84 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 ＥｔＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）− 7 Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｅt)ＣＭｅ3
【００４０】式１の他の化合物としては下記のものが挙
げられる：Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨ−（Ｒ）−
ＣＨ（Ｅｔ）ＣＭｅ3 、ＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔ
ｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ１−Ｎ
Ｈ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2 ＣＭｅ3 、ＥｔＰｒ2
ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓ
ｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2 Ｃ
Ｍｅ3 、ＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨ−（Ｒ）−
ＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ2 ＣＭｅ3 、ＥｔＰｒ2 ＣＮＨＣ
（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙ
Ｐｎ）−ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ2 ＣＭｅ3 。
げられる：Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨ−（Ｒ）−
ＣＨ（Ｅｔ）ＣＭｅ3 、ＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔ
ｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ１−Ｎ
Ｈ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2 ＣＭｅ3 、ＥｔＰｒ2
ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓ
ｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2 Ｃ
Ｍｅ3 、ＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨ−（Ｒ）−
ＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ2 ＣＭｅ3 、ＥｔＰｒ2 ＣＮＨＣ
（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙ
Ｐｎ）−ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ2 ＣＭｅ3 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＹ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/08 8018−4Ｈ 5/10 ＺＮＡ 8018−4Ｈ (72)発明者 ニール モス カナダ エイチ７ダブリュー ５ジェイ７ ケベック ラヴァル プロメナーデ パ トン 908−4450 (72)発明者 レイモンド プラント カナダ エイチ７エル ４ダブリュー８ ケベックラヴァル デュ ギュエピエール 2517
Claims (18)
- 【請求項１】 式１を有するペプチド A-B-NHCH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-D １ 式中、ＡはＲ4 ＮＨＣ（Ｏ) であり、ここでＲ4 は(i)
（２−１０Ｃ）アルキル、(ii)１−（２−プロペニル）
−３−ブテニル、１−メチル−１−（２−プロペニル）
−３−ブテニル及び１−エチル−１−（２−プロペニ
ル）−３−ブテニルからなる群から選ばれた不飽和アル
キル、(iii) フェニル（低級）アルキル又は低級アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキ
シでモノ置換されたフェニル（低級）アルキル又は(iv)
１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）であ
る；Ｂはアミノ酸残基又は式ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）を有
する誘導アミノ酸残基であり、ここでＲ5 は１−トリシ
クロ｛３．３．１．１3,7 ｝デシル、低級アルキル又は
カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト又はベンジルオキ
シでモノ置換された低級アルキルである;Ｒ1 は低級ア
ルキル、低級シクロアルキル、１−（低級アルキル）−
（低級アルキル) 又はＮＲ6 Ｒ7 であり、ここでＲ6 は
水素又は低級アルキルであり、Ｒ7は低級アルキルであ
るか又はＲ6 及びＲ7 はそれらが結合している窒素原子
と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はＮ−
メチルピペラジノを形成する；Ｒ2 は水素又は低級アル
キルであり、Ｒ3 は低級アルキルであるか又はＲ2 は水
素であり、Ｒ3 はフェニル−（１−４Ｃ）アルキルであ
るか又はＲ2 及びＲ3 はそれらが結合している炭素原子
と一緒に低級シクロアルキルを形成し；ＤはＮＨＲ8 で
あるか、ここでＲ8 は（４−９Ｃ）アルキルである、又
はＤはＮＨＣＨ（Ｒ9 ）−Ｚである、ここでＲ9 は（４
−９Ｃ）アルキル、低級シクロアルキル又は（低級シク
ロアルキル）−（低級アルキル）であり、ＺはＣＨ2 Ｏ
Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 又はＣ（Ｏ）ＯＲ10
である、ここでＲ10は低級アルキルである；又はその治
療的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ａが（２−１０Ｃ）アルキルアミノカル
ボニル、１−（２−プロペニル）−３−ブテニルアミノ
カルボニル、１−メチル−１−（２−プロペニル）−３
−ブテニルアミノカルボニル、１−エチル−１−（２−
プロペニル）−３−ブテニルアミノカルボニル、ベンジ
ルアミノカルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）
アミノカルボニル、（１−エチルシクロヘキシル）アミ
ノカルボニル又は（１−プロピルシクロヘキシル）アミ
ノカルボニルであり；ＢがＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）であ
り、ここでＲ5 は１−トリシクロ｛３．３．１．
１3,7 ｝デシル、低級アルキル又はカルボキシ、ヒドロ
キシ又はメルカプトでモノ置換された低級アルキルであ
る; Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＤが上で定義した通りである
請求項１記載のペプチド又はその治療的に許容しうる
塩。 - 【請求項３】 Ａがプロピルアミノカルボニル、（１−
メチルエチル）アミノカルボニル、（１、１−ジメチル
エチル）アミノカルボニル、（１−メチルプロピル) ア
ミノカルボニル、（１−エチルプロピル）アミノカルボ
ニル、（１、１−ジメチルブチル）アミノカルボニル、
（１、１、３、３−テトラメチルブチル）アミノカルボ
ニル、（１−エチルブチル）アミノカルボニル、（１−
プロピルブチル）アミノカルボニル、（１−エチルペン
チル）アミノカルボニル、（２−プロピルペンチル）ア
ミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミ
ノカルボニル、１−エチル−１−プロピルブチルアミノ
カルボニル、１、１−ジプロピルブチルアミノカルボニ
ル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニ
ル、（１−エチルシクロヘキシル）アミノカルボニル、
（１−プロピルシクロヘキシル）アミノカルボニル、１
−（２−プロペニル）−３−ブテニルアミノカルボニ
ル、１−メチル−１−（２−プロペニル）−３−ブテニ
ルアミノカルボニル又は１−エチル−１−（２−プロペ
ニル）−３−ブテニルアミノカルボニルであり；Ｂが
（Ｓ）−α−アミノトリシクロ｛３．３．１．１3,7 ｝
デカン−１−酢酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキ
シ−３−メチル−ブタン酸又は（Ｒ）−２−アミノ−３
−メルカプト−３−メチルブタン酸のアミノ酸残基又は
Ｔｂｇ、Ｖａｌ、Ａｓｐ｛（Ｒ）−Ｍｅ｝及びＡｓｐ
（ｄｉＭｅ）から選ばれたアミノ酸残基であり；Ｒ1 が
低級アルキル、低級シクロアルキル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、ピロリジノ又はピペ
リジノであり；Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がメチル、エチ
ル、１−メチルエチル、１、１−ジメチルエチル又はベ
ンジルであり、Ｒ2 及びＲ3 を持った炭素原子が（Ｒ）
−配置であるか又はＲ2 及びＲ3 が各々独立してメチル
又はエチルであるか又はＲ2 及びＲ3 がそれらが結合し
ている炭素原子と一緒にシクロブチル、シクロペンチル
又はシクロヘキシルを形成し; ＤがＮＨＲ8 であるか、
ここでＲ8 は２−メチルプロピル、２、２−ジメチルプ
ロピル、１（Ｒ）、２、２−トリメチルプロピル、１、
１、２、２−テトラメチルプロピル、１（Ｒ）−エチル
−２、２−ジメチルプロピル、２−（Ｒ、Ｓ）−メチル
ブチル、２、２−ジメチルブチル、３、３−ジメチルブ
チル、１（Ｒ）、２、２−トリメチルブチル、１
（Ｒ）、３、３−トリメチルブチル、２−エチルブチ
ル、２、２−ジエチルブチル、２−エチル−１（Ｒ）−
メチルブチル、２−エチル−２−メチルブチル及び２、
２−ジメチルペンチルである、又はＤがＮＨＣＨ
（Ｒ9 ）−Ｚである、ここでＲ9 を持った炭素原子は
（Ｓ）−配置であり、Ｒ9 は１−メチルプロピル、２−
メチルプロピル、２、２−ジメチルプロピル又はシクロ
ヘキシルメチルであり、ＺはＣＨ2 ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 又はＣ（Ｏ）ＯＲ10である、ここで
Ｒ10はメチル、エチル又はプロピルである請求項２記載
のペプチド又はその治療的に許容しうる塩。 - 【請求項４】 Ａが（１−メチルエチル）アミノカルボ
ニル、（１、１−ジメチルエチル）アミノカルボニル、
（１−エチルプロピル）アミノカルボニル、（１−プロ
ピルブチル）アミノカルボニル、１−メチル−１−プロ
ピルブチルアミノカルボニル、１−エチル−１−プロピ
ルブチルアミノカルボニル、１、１−ジプロピルブチル
アミノカルボニル又は（１−プロピルシクロペンチル）
アミノカルボニルであり；Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が請
求項３で定義した通りであり；ＤがＮＨＲ8 であるか、
ここでＲ8 は２、２−ジメチルプロピル、１（Ｒ）、
２、２−トリメチルプロピル、１（Ｒ）−エチル−２、
２−ジメチルプロピル、２、２−ジメチルブチル又は
３、３−ジメチルブチルである、又はＤがＮＨＣＨ（Ｒ
9 ）−Ｚである、ここでＲ9 を持った炭素原子は（Ｓ）
−配置であり、Ｒ9 は２、２−ジメチルプロピルであ
り、ＺはＣＨ2 ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 又
はＣ（Ｏ）ＯＲ10である、ここでＲ10はメチル、エチル
又はプロピルである請求項３記載のペプチド又はその治
療的に許容しうる塩。 - 【請求項５】 Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓ
ｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシ
ノール、Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピ
ロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ、
Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−
Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール、ＭｅＮＨＣ
（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙ
Ｐｎ）−γＭｅロイシノール、Ｍｅ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）
−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）
−γＭｅロイシノール、ＰｈＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａ
ｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイ
シノール、ＢｚｌＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロ
リジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール、
Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジ
ノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＭ
ｅ3 、Ｍｅ3 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリ
ジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール、Ｅ
ｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ（アダマン
チル）−Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃ
ｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ、Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）
−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ（アダマンチル）−Ｃ（Ｏ）−Ａ
ｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイ
シノール、Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−Ｌeu−Ｏ
Ｈ、Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリ
ジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 、Ｅ
ｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）
−Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−γＭｅロイシノール、Ｅ
ｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）
−Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−γＭｅＬeu−ＯＨ、Ｅｔ
2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−
Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＨＭｅ2 、Ｐｒ2 Ｃ
ＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓ
ｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ
（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙ
Ｐｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 、（１−プロピルシクロペ
ンチル）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジ
ノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＥt 、Ｐｒ
2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｄｉＭｅ）−Ａｓｐ（ピ
ロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノー
ル、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリ
ジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｍ
ｅ）ＣＭｅ3 、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨ
ＣＨ（３−エチル−２−オキソペンチル）ＣＯ−Ａｓｐ
（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ
（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２−シクロヘキシル−２−
オキソエチル）Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣ
Ｈ2 ＣＭｅ3 、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨ
ＣＨ（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）Ｃ
（Ｏ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 、Ｐ
ｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ｛Ｃ（ＣＨ
3 ) 2 ＯＨ｝Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ
（ｃｙＰｎ）γＭｅロイシノール、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ
（Ｏ）−ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ｛Ｃ（ＣＨ3 ) 2 ＳＨ｝Ｃ
（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−
γＭｅロイシノール、ＰｒＭｅ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂ
ｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭ
ｅＬeu−ＯＨ、（１−プロピルシクロペンチル）ＮＨＣ
Ｏ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰ
ｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔ
ｂｇ−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ（２−シクロブチル−２−オ
キソエチル）Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ
2 ＣＭｅ3 、Ｍｅ3 ＣＣＨ2 ＣＭｅ2 ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔ
ｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γ
ＭｅＬeu−ＯＨ、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａ
ｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2
ＣＭｅ2 Ｅt 、ＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａ
ｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2
ＣＭｅ3 及びＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓ
ｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）ＮＨ−（Ｒ）−
ＣＨ（Ｅt)ＣＨ2 ＣＭｅ3からなる群から選ばれた請求
項１記載のペプチド。 - 【請求項６】 請求項１記載のペプチド又はその治療的
に許容しうる塩の抗ヘルペスウイルス的に有効な量及び
薬学的又は獣医学的に許容しうる担体を含む医薬組成
物。 - 【請求項７】 請求項１記載のペプチド又はその治療的
に許容しうる塩及び局所適用に適切な生理的に許容しう
る担体を含む化粧用組成物。 - 【請求項８】 哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染
症の治療方法であって、請求項１記載のペプチド又はそ
の治療的に許容しうる塩の抗ヘルペスウイルス的に有効
な量を哺乳動物に投与する治療方法。 - 【請求項９】 ウイルスを式１のペプチド又はその治療
的に許容しうる塩のヘルペスウイルスリボヌクレオチド
レダクターゼ阻害量と接触させることによってヘルペス
ウイルスの複製を阻害する方法。 - 【請求項１０】 薬学的又は獣医学的に許容しうる担体
及び抗ウイルスヌクレオシドアナログ又はその治療的に
許容しうる塩と請求項１記載のリボヌクレオチドレダク
ターゼ阻害ペプチド又はその治療的に許容しうる塩の組
み合わせの有効量を含む医薬組成物。 - 【請求項１１】 ヌクレオシドアナログが式２を有する
化合物又はその治療的に許容しうる塩である請求項１０
記載の医薬組成物。 【化１】 式中、Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアミノである。 - 【請求項１２】 抗ウイルスヌクレオシドアナログがビ
ダラビン、イドキシウリジン、トリフルリジン、ガンシ
クロビル、エドキシウジン、ブロバビル、フィアシタビ
ン、ペンシクロビル、ファムシクロビル及びロシクロビ
ルの群から選ばれる請求項１０記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 哺乳動物におけるヘルペスウイルス感
染症の治療方法であって、抗ウイルスヌクレオシドアナ
ログ又はその治療的に許容しうる塩と請求項１記載の式
１のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害ペプチド又はそ
の治療的に許容しうる塩の組み合わせの有効量を投与す
る治療方法。 - 【請求項１４】 ヌクレオシドアナログ及び式１のペプ
チドを連続的に又は同時に投与する請求項１３記載の方
法。 - 【請求項１５】 組み合わせを局所投与する請求項１３
記載の方法。 - 【請求項１６】 抗ウイルスヌクレオシドアナログがア
シクロビル、６−デオキシアシクロビル、２、６−ジア
ミノ−９−｛（２−ヒドロキシエトキシ）メチル｝プリ
ン、ビダラビン、イドキシウリジン、トリフルリジン、
ガンシクロビル、エドキシウジン、ブロバビル、フィア
シタビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル及びロシ
クロビルの群から選ばれる請求項１３記載の方法。 - 【請求項１７】 哺乳動物における単純ヘルペスウイル
ス１型又は２型感染症の治療方法であって、請求項６記
載の医薬組成物の有効量を投与する治療方法、ここで組
成物の式１のペプチドは下記のものからなる群から選ば
れる。Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロ
リジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール、
Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジ
ノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ、Ｅｔ2
ＣＨＮＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ
（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール、ＭｅＮＨＣ（Ｏ）
−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）
−γＭｅロイシノール、Ｍｅ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂ
ｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭ
ｅロイシノール、ＰｈＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノ
ール、ＢｚｌＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジ
ノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール、Ｅｔ
2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−
Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 （ＣＨ3 ) 3 、
Ｍｅ3 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）
−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノール、Ｅｔ2 Ｃ
ＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ（アダマンチル）
−Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰ
ｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ、Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−（Ｓ）−ＣＨ（アダマンチル）−Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロイシノ
ール、Ｅｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロ
リジノ）−Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−Ｌeu−ＯＨ、Ｅ
ｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）
−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 、Ｅ
ｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）
−Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−γＭｅロイシノール、Ｅ
ｔ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）
−Ａｓｐ｛（Ｒ）−ｉＰｒ｝−γＭｅＬeu−ＯＨ、Ｅｔ
2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−
Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 、Ｐ
ｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）
−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ、Ｐｒ2 ＣＨ
ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ
（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 、（１−プロ
ピルシクロペンチル）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−Ｏ
Ｅt 、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｄｉＭｅ）−
Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅロ
イシノール、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（ＣＨ3 ）3 、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ
−ＮＨＣＨ（３−エチル−２−オキソペンチル）ＣＯ−
Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 、Ｐｒ
2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２−シクロヘ
キシル−２−オキソエチル）Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｃｙＰ
ｎ）−ＮＨＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ
（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２−シクロペンチル−２−
オキソエチル）Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣ
Ｈ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 及びＰｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ
−（Ｓ）−ＣＨ｛Ｃ（ＣＨ3 ）2 ＯＨ｝Ｃ（Ｏ）−Ａｓ
ｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）γＭｅロイシノ
ール、ＰｒＭｅ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピ
ロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−ＯＨ、
（１−プロピルシクロペンチル）ＮＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａ
ｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu
−ＯＨ、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−ＮＨ−
（Ｓ）−ＣＨ（２−シクロブチル−２−オキソエチル）
Ｃ（Ｏ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 、
Ｍｅ3 ＣＣＨ2 ＣＭｅ2 ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬeu−Ｏ
Ｈ、Ｐｒ2 ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリ
ジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ2 Ｅt
、ＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロ
リジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ2 ＣＭｅ3 及
びＭｅＰｒ2 ＣＮＨＣ（Ｏ）−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリ
ジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）ＮＨ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｅt)
ＣＨ2 ＣＭｅ3 - 【請求項１８】 請求項１記載のペプチド又はその治療
的に許容しうる塩の製造方法であって、 ａ）ペプチドの配列順序において、アミノ酸又は誘導ア
ミノ酸残基とペプチドの非ペプチド断片を逐次カップリ
ングし、ここで ｉ）残基又は断片の反応性側鎖基は、適切な保護基で保
護されて逐次カップリングの完了後保護基が最終的に除
去されるまで化学反応がその位置で起こらないように防
止し、 ii) カップリング反応成分のα−アミノ基はα−アミノ
保護基によって保護されるが、その反応成分の遊離カル
ボキシ基は第２反応成分の遊離α−アミノ基と結合し、
α−アミノ保護基は引き続きカップリング工程がそのα
−アミノ基で起こるように選択的に除去することができ
るものであり、 iii)保護ペプチドのＣ−末端官能基になるアミノ酸残基
又はペプチド断片のアミノ酸残基のＣ−末端カルボキシ
ルが存在する場合には、適切な保護基で保護され、所望
のペプチドのアミノ酸配列が構築された後まで化学反応
がその位置で起こらないように防止する、 ｂ）カップリングが完了したときに、いかなる保護基も
除去し、必要な場合には標準転換を行って請求項１記載
のペプチドを得、所望される場合にはペプチドを治療的
に許容しうる塩に変換する製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US84992292A | 1992-03-12 | 1992-03-12 | |
| US07/849922 | 1992-03-12 |
Publications (1)
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|---|---|
| JPH0641189A true JPH0641189A (ja) | 1994-02-15 |
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|---|---|---|---|
| JP5049767A Pending JPH0641189A (ja) | 1992-03-12 | 1993-03-11 | ウレイドｎ−末端を有するペプチド誘導体抗ヘルペス剤 |
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