JPH06336458A - 炭素クラスターのカルボン酸誘導体 - Google Patents
炭素クラスターのカルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH06336458A JPH06336458A JP11472893A JP11472893A JPH06336458A JP H06336458 A JPH06336458 A JP H06336458A JP 11472893 A JP11472893 A JP 11472893A JP 11472893 A JP11472893 A JP 11472893A JP H06336458 A JPH06336458 A JP H06336458A
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- carboxylic acid
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（Ｉ）
【化１】
Ａ：Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基が１〜４個置換していても
よいＣ1 〜Ｃ5 のアルキレン基 Ｂ：ハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基が置換
していてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキレン基 で表される炭素クラスターのカルボン酸誘導体またはそ
の塩 【効果】 本発明の炭素クラスターカルボン酸誘導体
は、腫瘍細胞に対する細胞毒性を有することから、抗腫
瘍剤として、また、プロテアーゼ阻害活性を有すること
から、筋ジストロフィー、心筋梗塞、骨粗鬆症、劇症肝
炎、白内障、アルツハイマー病、脳卒中、膵炎等の治療
薬として用いることもできる。
よいＣ1 〜Ｃ5 のアルキレン基 Ｂ：ハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基が置換
していてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキレン基 で表される炭素クラスターのカルボン酸誘導体またはそ
の塩 【効果】 本発明の炭素クラスターカルボン酸誘導体
は、腫瘍細胞に対する細胞毒性を有することから、抗腫
瘍剤として、また、プロテアーゼ阻害活性を有すること
から、筋ジストロフィー、心筋梗塞、骨粗鬆症、劇症肝
炎、白内障、アルツハイマー病、脳卒中、膵炎等の治療
薬として用いることもできる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、炭素クラスターの新規
なカルボン酸誘導体に関し、詳細には腫瘍細胞に対して
細胞毒性を有し、またプロテアーゼに対して阻害活性を
有する、炭素クラスターのカルボン酸誘導体に関する。
なカルボン酸誘導体に関し、詳細には腫瘍細胞に対して
細胞毒性を有し、またプロテアーゼに対して阻害活性を
有する、炭素クラスターのカルボン酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｃ60
に代表されるフラーレン等の炭素クラスターは、その特
異な構造ゆえに注目を集めている。１９９０年になって
大量合成法が開発されたことにより、フラーレン自身の
さまざまな物性が明らかになり、またそれを利用して各
種の誘導体も合成されるようになり、電気伝導材料、半
導体材料等への応用も活発に行なわれている（現代化
学，Ｎｏ．２５３，４月号，ｐ．１９に記載の参考文献
参照）。しかしながら、フラーレン誘導体の生理活性に
ついては、一般にフラーレン誘導体が有機溶媒、水等に
極めて溶けにくいこともあり、今までに報告された例は
ない。
に代表されるフラーレン等の炭素クラスターは、その特
異な構造ゆえに注目を集めている。１９９０年になって
大量合成法が開発されたことにより、フラーレン自身の
さまざまな物性が明らかになり、またそれを利用して各
種の誘導体も合成されるようになり、電気伝導材料、半
導体材料等への応用も活発に行なわれている（現代化
学，Ｎｏ．２５３，４月号，ｐ．１９に記載の参考文献
参照）。しかしながら、フラーレン誘導体の生理活性に
ついては、一般にフラーレン誘導体が有機溶媒、水等に
極めて溶けにくいこともあり、今までに報告された例は
ない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者は、フラーレン
誘導体にカルボキシル基を導入することにより水への溶
解性が大きく向上することを見い出し、さらにその化合
物が腫瘍細胞に対して細胞毒性を有し、またプロテアー
ゼに対しても阻害活性を有することを見い出し、本発明
を完成するに致った。
誘導体にカルボキシル基を導入することにより水への溶
解性が大きく向上することを見い出し、さらにその化合
物が腫瘍細胞に対して細胞毒性を有し、またプロテアー
ゼに対しても阻害活性を有することを見い出し、本発明
を完成するに致った。
【０００４】すなわち、本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００５】
【化３】 （上記一般式（Ｉ）中、
【０００６】
【化４】
【０００７】は存在する二重結合のうちの一つが単結合
になった炭素クラスターを表し、Ａは１〜４個のＣ1 〜
Ｃ3 のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ5 の
アルキレン基を表し、Ｂはハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ
3 のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のア
ルキレン基を表す。）で表される炭素クラスターのカル
ボン酸誘導体またはその塩に存する。
になった炭素クラスターを表し、Ａは１〜４個のＣ1 〜
Ｃ3 のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ5 の
アルキレン基を表し、Ｂはハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ
3 のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のア
ルキレン基を表す。）で表される炭素クラスターのカル
ボン酸誘導体またはその塩に存する。
【０００８】以下、本発明につき、詳細に説明する。上
記一般式（Ｉ）において、
記一般式（Ｉ）において、
【０００９】
【化５】
【００１０】で表される存在する二重結合のうちの一つ
が単結合になった炭素クラスターとしては、炭素原子が
数十〜数百集合して形成される炭素分子に存在する二重
結合のうちの一つが単結合になったものであれば特に制
限はされないが、好ましくはＣ 60（バックミンスターフ
ラーレン）、Ｃ70，Ｃ76 Ｃ78，Ｃ82 Ｃ84，Ｃ90，Ｃ
96等のフラーレン（球殻状炭素分子）に存在する二重結
合のうち一つが単結合になった基が挙げられる。
が単結合になった炭素クラスターとしては、炭素原子が
数十〜数百集合して形成される炭素分子に存在する二重
結合のうちの一つが単結合になったものであれば特に制
限はされないが、好ましくはＣ 60（バックミンスターフ
ラーレン）、Ｃ70，Ｃ76 Ｃ78，Ｃ82 Ｃ84，Ｃ90，Ｃ
96等のフラーレン（球殻状炭素分子）に存在する二重結
合のうち一つが単結合になった基が挙げられる。
【００１１】Ａで表されるＣ1 〜Ｃ5 のアルキレン基と
しては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テ
トラメチレン基、ペンタメチレン基等が挙げられ、かか
るアルキレン基はメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基等のＣ1 〜Ｃ3のアルキル基１〜４個で置
換されていてもよい。Ｂで表されるＣ1 〜Ｃ10のアルキ
レン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレ
ン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメ
チレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナ
メチレン基、デカメチレン基等が挙げられ、かかるアル
キレン基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、またはメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基等のＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されて
いてもよい。
しては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テ
トラメチレン基、ペンタメチレン基等が挙げられ、かか
るアルキレン基はメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基等のＣ1 〜Ｃ3のアルキル基１〜４個で置
換されていてもよい。Ｂで表されるＣ1 〜Ｃ10のアルキ
レン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレ
ン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメ
チレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナ
メチレン基、デカメチレン基等が挙げられ、かかるアル
キレン基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、またはメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基等のＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されて
いてもよい。
【００１２】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の炭素
クラスターのカルボン酸誘導体は、塩を形成することが
できる。かかる塩の具体例としては、リチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
等の金属塩、またはメチルアンモニウム塩、ジメチルア
ンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアン
モニム塩、ジエチルアンモニウム塩、トリエチルアンモ
ニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等が挙げら
れる。
クラスターのカルボン酸誘導体は、塩を形成することが
できる。かかる塩の具体例としては、リチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
等の金属塩、またはメチルアンモニウム塩、ジメチルア
ンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアン
モニム塩、ジエチルアンモニウム塩、トリエチルアンモ
ニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等が挙げら
れる。
【００１３】上記一般式（Ｉ）で表される炭素クラスタ
ーのカルボン酸誘導体に存在する不斉炭素の立体配置に
ついては、それぞれ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体、ある
いは（ＲＳ）体をとることができる。上記一般式（Ｉ）
で表される炭素クラスターのカルボン酸誘導体の具体的
な例としては、下記表−１に示す化合物が挙げられる。
ーのカルボン酸誘導体に存在する不斉炭素の立体配置に
ついては、それぞれ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体、ある
いは（ＲＳ）体をとることができる。上記一般式（Ｉ）
で表される炭素クラスターのカルボン酸誘導体の具体的
な例としては、下記表−１に示す化合物が挙げられる。
【００１４】
【表１】
【００１５】
【表２】
【００１６】
【表３】
【００１７】
【表４】
【００１８】次に本発明の化合物の製造法について説明
する。上記一般式（Ｉ）で表される炭素クラスターのカ
ルボン酸誘導体は例えば次の様な方法で製造することが
できる。
する。上記一般式（Ｉ）で表される炭素クラスターのカ
ルボン酸誘導体は例えば次の様な方法で製造することが
できる。
【００１９】
【化６】 （上記一般式において、
【００２０】
【化７】
【００２１】Ａ，Ｂは既に定義したとおりである。）文
献記載の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１５巻，１
５９４ページ，１９９３年）、またはそれに準じて製造
できる、上記一般式（II）で表される炭素クラスターの
ヒドロキシ誘導体を塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド
等の溶媒に懸濁させ、４−ジチメルアミノピリジン等の
アミンの存在下、上記式（III)で表される環状の酸無水
物を反応させると、上記一般式（Ｉ）で表されるカルボ
ン酸誘導体が得られる。
献記載の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１５巻，１
５９４ページ，１９９３年）、またはそれに準じて製造
できる、上記一般式（II）で表される炭素クラスターの
ヒドロキシ誘導体を塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド
等の溶媒に懸濁させ、４−ジチメルアミノピリジン等の
アミンの存在下、上記式（III)で表される環状の酸無水
物を反応させると、上記一般式（Ｉ）で表されるカルボ
ン酸誘導体が得られる。
【００２２】かくして得られる本発明の炭素クラスター
のカルボン酸誘導体は、後述の試験例に示す通り腫瘍細
胞に対して細胞毒性を有することから、抗腫瘍剤として
の利用が期待される。かかる効果の発見に当たっては、
可視光、（遠）紫外線、（遠）赤外線、Ｘ線、γ線等の
エネルギーを本発明化合物に照射しても良い。また、カ
ルパイン、カテプシンＢ、カテプシンＬ、パパイン等の
システインプロテアーゼあるいはトリプシン、プラスミ
ン、カテプシンＧ等のセリンプロテアーゼに対して阻害
活性を有していることから、筋ジストロフィー、心筋梗
塞、骨粗鬆症、劇症肝炎、白内障、アルツハイマー病、
脳卒中、膵炎等の治療薬として用いることもできる。
のカルボン酸誘導体は、後述の試験例に示す通り腫瘍細
胞に対して細胞毒性を有することから、抗腫瘍剤として
の利用が期待される。かかる効果の発見に当たっては、
可視光、（遠）紫外線、（遠）赤外線、Ｘ線、γ線等の
エネルギーを本発明化合物に照射しても良い。また、カ
ルパイン、カテプシンＢ、カテプシンＬ、パパイン等の
システインプロテアーゼあるいはトリプシン、プラスミ
ン、カテプシンＧ等のセリンプロテアーゼに対して阻害
活性を有していることから、筋ジストロフィー、心筋梗
塞、骨粗鬆症、劇症肝炎、白内障、アルツハイマー病、
脳卒中、膵炎等の治療薬として用いることもできる。
【００２３】かかる本発明化合物を臨床に応用するに際
し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重
量％から９０重量％の間で変動させうる。例えば本発明
化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、
軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はその他の
内用液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、注射剤
として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよ
い。また、坐剤として用いることもできる。また、注射
用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経
腸、非経口に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は
液体の担体若しくは希釈剤を本発明薬剤を調製するため
に用いることができる。固形製剤を製造する際に用いら
れる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タ
ルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カル
シウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、即
ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、その他の内用液剤等
は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は
植物油等を含む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に添
加剤として、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香
剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体製剤
にしてゼラチンのような吸収性物質のカプセル中に含ま
せてもよい。非経口投与の製剤、即ち、注射剤、坐剤等
の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例え
ば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジンアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤としては、例え
ばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾ
ール等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよ
い。
し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重
量％から９０重量％の間で変動させうる。例えば本発明
化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、
軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はその他の
内用液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、注射剤
として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよ
い。また、坐剤として用いることもできる。また、注射
用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経
腸、非経口に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は
液体の担体若しくは希釈剤を本発明薬剤を調製するため
に用いることができる。固形製剤を製造する際に用いら
れる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タ
ルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カル
シウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、即
ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、その他の内用液剤等
は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は
植物油等を含む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に添
加剤として、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香
剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体製剤
にしてゼラチンのような吸収性物質のカプセル中に含ま
せてもよい。非経口投与の製剤、即ち、注射剤、坐剤等
の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例え
ば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジンアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤としては、例え
ばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾ
ール等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよ
い。
【００２４】臨床投与量は、経口投与により用いられる
場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般に
は、１日量０．０１〜１０００ｍｇであるが、年齢、病
態、症状により適宜増減することが更に好ましい。前記
１日量の本発明薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔を
おいて１日に２若しくは３回に分けて投与してもよい
し、間欠投与してもよい。
場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般に
は、１日量０．０１〜１０００ｍｇであるが、年齢、病
態、症状により適宜増減することが更に好ましい。前記
１日量の本発明薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔を
おいて１日に２若しくは３回に分けて投与してもよい
し、間欠投与してもよい。
【００２５】また、注射剤として用いる場合には、成人
に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１０
０ｍｇを連続投与又は間欠投与することが好ましい。
に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１０
０ｍｇを連続投与又は間欠投与することが好ましい。
【００２６】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの
実施例によって何ら制限を受けるものではない。 実施例１ 表−１の化合物番号１７の製造 文献記載の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１５巻，
１５９４ページ，１９９３年）を用いて合成した化合物
（IV)
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの
実施例によって何ら制限を受けるものではない。 実施例１ 表−１の化合物番号１７の製造 文献記載の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１５巻，
１５９４ページ，１９９３年）を用いて合成した化合物
（IV)
【００２７】
【化８】
【００２８】３０ｍｇを塩化メチレン３ｍｌ及びトルエ
ン３ｍｌに懸濁させ、無水コハク酸１０ｍｇ及び４−ジ
メチルアミノピリジン１２．２ｍｇを加え、室温で一晩
攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を４規定の塩化
水素含有酢酸エチル２．５ｍｌ及びトルエン２．５ｍｌ
に溶かし、水５ｍｌを加えて２０分間攪拌した。有機層
を分離してこれを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥してから濾過、濃縮し、目的化合物２２ｍｇを
得た。
ン３ｍｌに懸濁させ、無水コハク酸１０ｍｇ及び４−ジ
メチルアミノピリジン１２．２ｍｇを加え、室温で一晩
攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を４規定の塩化
水素含有酢酸エチル２．５ｍｌ及びトルエン２．５ｍｌ
に溶かし、水５ｍｌを加えて２０分間攪拌した。有機層
を分離してこれを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥してから濾過、濃縮し、目的化合物２２ｍｇを
得た。
【００２９】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０００〜３７０
０，２９２３，２８５４，２３６５，２３４６，１７３
５，１７１５，１３８３，１１７０，７５３，５７５，
５２８。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）１．１３（Ｓ，
６Ｈ），２．７４（Ｓ，４Ｈ），３．８５〜３．９４
（ｍ，４Ｈ），４．０９（Ｓ，２Ｈ），４．１８（Ｓ，
２Ｈ），４．２２〜４．２９（ｍ，１Ｈ）。 元素分析 Ｃ73Ｈ20Ｏ6 ・１．１ＣＨＣｌ3 として 理論値（％） Ｃ：７９．１６，Ｈ：１．８９ 実測値（％） Ｃ：７９．２６，Ｈ：１．６３
０，２９２３，２８５４，２３６５，２３４６，１７３
５，１７１５，１３８３，１１７０，７５３，５７５，
５２８。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）１．１３（Ｓ，
６Ｈ），２．７４（Ｓ，４Ｈ），３．８５〜３．９４
（ｍ，４Ｈ），４．０９（Ｓ，２Ｈ），４．１８（Ｓ，
２Ｈ），４．２２〜４．２９（ｍ，１Ｈ）。 元素分析 Ｃ73Ｈ20Ｏ6 ・１．１ＣＨＣｌ3 として 理論値（％） Ｃ：７９．１６，Ｈ：１．８９ 実測値（％） Ｃ：７９．２６，Ｈ：１．６３
【００３０】実施例２ 表−１の化合物番号１７のトリエチルアミン塩の製造 実施例１で得られた化合物１０ｍｇをクロロホルム１０
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．０２ｍｇを加え
た。室温で３０分攪拌してから溶媒を減圧留去し、目的
化合物１１ｍｇを得た。
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．０２ｍｇを加え
た。室温で３０分攪拌してから溶媒を減圧留去し、目的
化合物１１ｍｇを得た。
【００３１】13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）８．６１
（３ｃ），２１．９１（２ｃ），２９．６８（１ｃ），
２９．７８（１ｃ），３５．０４（１ｃ），４２．４０
（１ｃ），４５．１２（３ｃ），４６．６３（２ｃ），
６９．１８（１ｃ），６９．８４（２ｃ），６９．９６
（１ｃ），１３５．５１（２ｃ），１３５．６２（２
ｃ），１４０．１４（２ｃ），１４０．２４（２ｃ），
１４１．８６（２ｃ），１４１．９４（２ｃ），１４
２．０５（４ｃ），１４２．１６（２ｃ），１４２．３
５（２ｃ），１４２．５９（２ｃ），１４２．６８（２
ｃ），１４３．１４（１ｃ），１４３．１８（１ｃ），
１４４．５３（２ｃ），１４４．６２（２ｃ），１４
５．２５（２ｃ），１４５．３０（２ｃ），１４５．３
４（２ｃ），１４５．３９（２ｃ），１４５．４１（２
ｃ），１４５．６２（１ｃ），１４５．８５（１ｃ），
１４５．９７（２ｃ），１４６．１１（２ｃ），１４
６．１５（２ｃ），１４６．２５（２ｃ），１４６．３
２（２ｃ），１４７．４１（２ｃ），１５６．２１（２
ｃ），１５６．２５（２ｃ），１７２．５６（２ｃ），
１７２．９３（１ｃ）。
（３ｃ），２１．９１（２ｃ），２９．６８（１ｃ），
２９．７８（１ｃ），３５．０４（１ｃ），４２．４０
（１ｃ），４５．１２（３ｃ），４６．６３（２ｃ），
６９．１８（１ｃ），６９．８４（２ｃ），６９．９６
（１ｃ），１３５．５１（２ｃ），１３５．６２（２
ｃ），１４０．１４（２ｃ），１４０．２４（２ｃ），
１４１．８６（２ｃ），１４１．９４（２ｃ），１４
２．０５（４ｃ），１４２．１６（２ｃ），１４２．３
５（２ｃ），１４２．５９（２ｃ），１４２．６８（２
ｃ），１４３．１４（１ｃ），１４３．１８（１ｃ），
１４４．５３（２ｃ），１４４．６２（２ｃ），１４
５．２５（２ｃ），１４５．３０（２ｃ），１４５．３
４（２ｃ），１４５．３９（２ｃ），１４５．４１（２
ｃ），１４５．６２（１ｃ），１４５．８５（１ｃ），
１４５．９７（２ｃ），１４６．１１（２ｃ），１４
６．１５（２ｃ），１４６．２５（２ｃ），１４６．３
２（２ｃ），１４７．４１（２ｃ），１５６．２１（２
ｃ），１５６．２５（２ｃ），１７２．５６（２ｃ），
１７２．９３（１ｃ）。
【００３２】試験例１ 細胞毒性の測定 被検試料を少量のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に
溶解し、ＤＭＥＭ培地（ダルベッコ変法イーグル培地）
で希釈し、９６穴のマイクロプレート上に１００μｌ／
ｗｅｌｌの希釈系列を作り、これに１０％牛胎児血清を
含むＤＭＥＭ培地で１×１０5 ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製
したＨｅｌａ細胞の浮遊液を１００μｌ／ｗｅｌｌ加
え、３７℃で７２時間培養した。この間、２４時間及び
４８時間後に１時間ずつ、蛍光灯の光を照射した。次に
ＸＴＴ溶液を（Ｃｏｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８，４８２
７（１９８８））を添加してさらに４時間培養し、培養
終了後、生細胞により還元されて生成したｆｏｒｍａｚ
ａｎを分光光度計で測定した。生細胞数とｆｏｒｍａｚ
ａｎの量は比例するので、上記の測定した試料の各濃度
に対するｆｏｒｍａｚａｎの濃度をプロットし、このグ
ラフから試料なしの対照におけるＨｅｌａ細胞の細胞数
の５０％に相当する試料化合物の濃度をＩＣ50として求
めた。その結果、実施例１（表−１の化合物番号１７）
の化合物のＩＣ 50は３．６μＭであった。これより、本
発明の化合物は、腫瘍細胞に対して細胞毒性を有するこ
とがわかる。
溶解し、ＤＭＥＭ培地（ダルベッコ変法イーグル培地）
で希釈し、９６穴のマイクロプレート上に１００μｌ／
ｗｅｌｌの希釈系列を作り、これに１０％牛胎児血清を
含むＤＭＥＭ培地で１×１０5 ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製
したＨｅｌａ細胞の浮遊液を１００μｌ／ｗｅｌｌ加
え、３７℃で７２時間培養した。この間、２４時間及び
４８時間後に１時間ずつ、蛍光灯の光を照射した。次に
ＸＴＴ溶液を（Ｃｏｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８，４８２
７（１９８８））を添加してさらに４時間培養し、培養
終了後、生細胞により還元されて生成したｆｏｒｍａｚ
ａｎを分光光度計で測定した。生細胞数とｆｏｒｍａｚ
ａｎの量は比例するので、上記の測定した試料の各濃度
に対するｆｏｒｍａｚａｎの濃度をプロットし、このグ
ラフから試料なしの対照におけるＨｅｌａ細胞の細胞数
の５０％に相当する試料化合物の濃度をＩＣ50として求
めた。その結果、実施例１（表−１の化合物番号１７）
の化合物のＩＣ 50は３．６μＭであった。これより、本
発明の化合物は、腫瘍細胞に対して細胞毒性を有するこ
とがわかる。
【００３３】試験例２ システインプロテアーゼの阻害
活性測定 ５ｍＭの合成基質（Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−
Ｔｙｒ−ＭＣＡ）、５ｍＭのシステイン、５ｍＭの塩化
カルシウム、６０ｍＭのイミダゾール緩衝液（ｐＨ７．
３）を含有する溶液９６０μｌに、実施例１の化合物を
ジメチルスルホキシド４０μｌに溶かして、さらにラッ
ト脳から抽出したｍ−カルパインの５０％グリセロール
溶液２５μｌを加え、３０℃で１０分間、合成基質の分
解速度を４６０ｎｍの蛍光強度の上昇により求めた。そ
の結果、実施例１の化合物のＩＣ 50は３．６μＭであっ
た。これより、本発明の化合物は、システインプロテア
ーゼに対して阻害活性を有することがわかる。
活性測定 ５ｍＭの合成基質（Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−
Ｔｙｒ−ＭＣＡ）、５ｍＭのシステイン、５ｍＭの塩化
カルシウム、６０ｍＭのイミダゾール緩衝液（ｐＨ７．
３）を含有する溶液９６０μｌに、実施例１の化合物を
ジメチルスルホキシド４０μｌに溶かして、さらにラッ
ト脳から抽出したｍ−カルパインの５０％グリセロール
溶液２５μｌを加え、３０℃で１０分間、合成基質の分
解速度を４６０ｎｍの蛍光強度の上昇により求めた。そ
の結果、実施例１の化合物のＩＣ 50は３．６μＭであっ
た。これより、本発明の化合物は、システインプロテア
ーゼに対して阻害活性を有することがわかる。
【００３４】試験例３ セリンプロテアーゼの阻害活性
測定 合成基質及び実施例１の化合物を表−２および下記の条
件で溶液を調製し、３７℃で１分後、酵素を加え、生成
するｐ−ニトロアニリンの増加量を４０５ｎｍで測定し
て基質の分解速度を求めた。実施例１の化合物は、ジメ
チルスルホキシドに溶解し、系のジメチルスルホキシド
濃度が１％になるように加えた。
測定 合成基質及び実施例１の化合物を表−２および下記の条
件で溶液を調製し、３７℃で１分後、酵素を加え、生成
するｐ−ニトロアニリンの増加量を４０５ｎｍで測定し
て基質の分解速度を求めた。実施例１の化合物は、ジメ
チルスルホキシドに溶解し、系のジメチルスルホキシド
濃度が１％になるように加えた。
【００３５】
【表５】
【００３６】
【化９】
【００３７】その結果、トリプシンに対するＩＣ50は
５．６μＭ、プラスミンに対するＩＣ 50は３．２μＭで
あった。これより、本発明の化合物は、セリンプロテア
ーゼに対して阻害活性を有することがわかる。
５．６μＭ、プラスミンに対するＩＣ 50は３．２μＭで
あった。これより、本発明の化合物は、セリンプロテア
ーゼに対して阻害活性を有することがわかる。
【００３８】
【発明の効果】本発明の炭素クラスターのカルボン酸誘
導体は、腫瘍細胞に対する細胞毒性を有することから、
抗腫瘍剤として用いることができる。また、プロテアー
ゼ阻害活性を有することから、筋ジストロフィー、心筋
梗塞、骨粗鬆症、劇症肝炎、白内障、アルツハイマー
病、脳卒中、膵炎等の治療薬として用いることもでき
る。
導体は、腫瘍細胞に対する細胞毒性を有することから、
抗腫瘍剤として用いることができる。また、プロテアー
ゼ阻害活性を有することから、筋ジストロフィー、心筋
梗塞、骨粗鬆症、劇症肝炎、白内障、アルツハイマー
病、脳卒中、膵炎等の治療薬として用いることもでき
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＣＳ ＡＤＴ ＡＤＵ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 31/20 ＡＢＳ 9454−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、 【化２】 は存在する二重結合のうちの一つが単結合になった炭素
クラスターを表し、Ａは１〜４個のＣ1 〜Ｃ3 のアルキ
ル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ5 のアルキレン基
を表し、Ｂはハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル
基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキレン基を
表す。）で表される炭素クラスターのカルボン酸誘導体
またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11472893A JPH06336458A (ja) | 1993-03-30 | 1993-05-17 | 炭素クラスターのカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7204993 | 1993-03-30 | ||
| JP5-72049 | 1993-03-30 | ||
| JP11472893A JPH06336458A (ja) | 1993-03-30 | 1993-05-17 | 炭素クラスターのカルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06336458A true JPH06336458A (ja) | 1994-12-06 |
Family
ID=26413176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11472893A Pending JPH06336458A (ja) | 1993-03-30 | 1993-05-17 | 炭素クラスターのカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06336458A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1132380A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Long Y. Chiang | E-Isomeric fullerene derivatives |
| US6380434B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-04-30 | Long Y. Chiang | Fullerene derivatives |
| US6949660B2 (en) | 1995-10-26 | 2005-09-27 | Seth Nanotechnology, Incorporated | Chiral (1pyrrolino) fullerene derivatives |
-
1993
- 1993-05-17 JP JP11472893A patent/JPH06336458A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6380434B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-04-30 | Long Y. Chiang | Fullerene derivatives |
| US6455709B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-09-24 | Long Y. Chiang | E-isomeric fullerene derivatives |
| US6576655B2 (en) | 1995-10-26 | 2003-06-10 | Long Y. Chiang | E-isomeric fullerene derivatives |
| US6790963B2 (en) | 1995-10-26 | 2004-09-14 | Long Y. Chiang | E-isomeric fullerene derivatives |
| US6949660B2 (en) | 1995-10-26 | 2005-09-27 | Seth Nanotechnology, Incorporated | Chiral (1pyrrolino) fullerene derivatives |
| EP1132380A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Long Y. Chiang | E-Isomeric fullerene derivatives |
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