JPH06263752A - 光学活性なテトラヒドロチオフェン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】医薬または飼料添加物として有用なｄ−ビオチ
ンの有用中間体である（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−
（３，４−ジアミノテトラヒドロチオフェン−２−イ
ル）ペンタン酸の新規な製造法を提供すること。 【構成】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−（３，４−ジアミ
ノテトラヒドロチオフェン−２−イル）ペンタン酸を、
下記の５工程で合成する製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬または飼料添加物
として有用なｄ−ビオチン（ビタミンＨ）の中間体の新
規な製造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、ビオチンの合成法としては、出発
物質としてフマル酸、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチン、
Ｄ−マンノース、Ｄ−グルコース、Ｄ−アラビノースま
たはジニトロスルフィド誘導体を用いる方法等、多くの
方法が公知である。

【０００３】このうち、J. Am. Chem. Soc., 99, 6754
(1977) に記載のジニトロスルフィド誘導体を原料とす
る方法は、ビオチンの基本骨格であるテトラヒドロチオ
フェン骨格をジニトロスルフィド誘導体の環化反応で合
成することを特徴とした合成法である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記のジニト
ロスルフィド誘導体を原料とする方法で得られるビオチ
ンは、ラセミ体であり、生理活性を有するｄ体を得るた
めには、さらに光学分割を行わなければならず、工業的
には必ずしも満足し得る方法ではなかった。

【０００５】本発明の目的は、ジ（２−ニトロエチル）
スルフィドの環化反応で得られる４Ｈ，６Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］フロキサンを出発原料としたｄ−ビオチ
ン前駆体である光学活性なテトラヒドロチオフェン誘導
体の新規な製造法の提供にある。本発明によれば、反応
工程を短縮することができ、工業的有利にｄ−ビオチン
前駆体を得ることができる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、式
〔１〕 で示される光学活性なテトラヒドロチオフェン誘導体の
製造法に関する。

【０００７】本発明の製造法は、以下に示す５工程より
なる。

【０００８】第１工程のアルキリデン化は、式〔６〕 で示される４Ｈ，６Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］フロキサ
ンに塩基を作用させた後、５−オキソペンタン酸を反応
させ、式〔５〕 で示されるフロキサン誘導体を得る工程である。

【０００９】原料として用いられる前記式〔６〕で示さ
れる４Ｈ，６Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］フロキサンは、
J. Am. Chem. Soc., 99, 6754(1977) に記載の方法に準
じて製造することができる。

【００１０】本工程で用いられる塩基としては、例え
ば、リチウムジイソプロピルアミド、１，８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等の強塩基があ
げられる。これらの塩基の使用量は、原料の４Ｈ，６Ｈ
−チエノ［３，４−ｄ］フロキサンに対して１当量以
上、上限については特に制限されないが、通常、１〜３
当量の範囲で使用される。

【００１１】また、５−オキソペンタン酸は、原料の４
Ｈ，６Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］フロキサンに対して、
あまり過剰に使用すると副反応が起き、目的物の収率低
下をまねくため、通常、１〜２当量の範囲で使用され
る。

【００１２】反応は、一般に有機溶媒中で行われ、用い
られる溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば、特
に制限されないが、通常、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等の単独もしくは混
合物が用いられる。

【００１３】反応温度は、塩基を４Ｈ，６Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］フロキサンに作用させる段階は、通常、
−１２０〜０℃、好ましくは、−１００〜−２０℃の範
囲であり、５−オキソペンタン酸を反応させる段階は、
通常、−１００〜５０℃、好ましくは、−８０〜３０℃
の範囲である。

【００１４】反応時間は、塩基の種類、反応温度等によ
り異なり、特に制限されず、原料の４Ｈ，６Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］フロキサンの消失をもって反応終了とす
る。

【００１５】反応終了後、通常の後処理操作、例えば、
水洗、抽出、濃縮等の操作により、目的とする前記式
〔５〕で示されるフロキサン誘導体を得ることができ
る。このものは、それ以上の精製操作を行わずに第２工
程の還元の原料として使用しても良いが、場合によって
は、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶等の操作で
精製を行っても良い。

【００１６】第２工程の還元は、前記式〔５〕で示され
るフロキサン誘導体を還元剤と反応させ、式〔４〕 で示されるジ（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロチオフ
ェン誘導体を得る工程である。

【００１７】本工程で用いられる還元剤は、オレフィン
部を還元せず、フロキサン骨格のみを還元する選択性を
もつ必要があり、かつ、生成物の前記式〔４〕で示され
るジ（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロチオフェン誘導
体のヒドロキシイミノ基を還元しないことが必要であ
る。そのような還元剤として、水素化ホウ素ナトリウ
ム、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等のヒ
ドリド還元剤が例示される。また、Synthesis, 146(198
0)に記載のヒドラゾベンゼンも本工程で用いる還元剤と
して有効である。

【００１８】このような還元剤の使用量は、原料の前記
式〔５〕で示されるフロキサン誘導体に対して、通常、
１〜５当量、好ましくは、1.1 〜３当量の範囲である。

【００１９】反応は、一般に有機溶媒中で行われ、用い
られる溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば、特
に制限されないが、通常、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタ
ノール、２−プロパノール等のアルコール類等の単独も
しくは混合物が用いられる。また、還元剤としてヒドラ
ゾベンゼンを使用する場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒を使用しても良い。

【００２０】反応温度は、通常、−２０〜１００℃、好
ましくは、０〜８０℃の範囲である。

【００２１】反応時間は、用いる還元剤の種類、反応温
度等により異なり、特に制限されず、原料の前記式
〔６〕で示されるフロキサン誘導体の消失をもって反応
終了とする。

【００２２】反応終了後、通常の後処理操作、例えば、
水洗、抽出、濃縮等の操作により、目的とする前記式
〔４〕で示されるジ（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロ
チオフェン誘導体を得ることができる。このものは、そ
れ以上の精製操作を行わずに第３工程のアルキル化の原
料として使用しても良いが、場合によっては、カラムク
ロマトグラフィーまたは再結晶等の操作で精製を行って
も良い。

【００２３】第３工程のアルキル化は、前記式〔４〕で
示されるジ（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロチオフェ
ン誘導体を塩基の存在下、一般式〔７〕 Ｒ−Ｘ （式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。）で示されるハロゲン化アルキルと反
応させ、一般式〔３〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるジ
（アルコキシイミノ）テトラヒドロチオフェン誘導体を
得る工程である。

【００２４】本工程で用いられる前記一般式〔７〕で示
されるハロゲン化アルキルの置換基Ｒとして具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプ
ロピル等が例示される。このようなハロゲン化アルキル
の中でもヨウ化メチルが特に好ましく用いられる。

【００２５】これらのハロゲン化アルキルの使用量は、
原料の前記式化４で示されるジ（ヒドロキシイミノ）テ
トラヒドロチオフェン誘導体に対して２当量以上必要で
あり、上限については特に制限されないが、通常、２〜
５当量の範囲で使用される。

【００２６】本工程で使用される塩基として、具体的に
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金
属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸
水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属等が例示され、これらの塩基
の使用量は、前記一般式〔７〕で示されるハロゲン化ア
ルキルに対して１当量以上、上限については特に制限さ
れないが、通常、１〜５当量の範囲で使用される。

【００２７】反応は、一般に有機溶媒中で行われ、用い
られる溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば、特
に制限されないが、通常、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、アセトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒等の単独もしくは混合物が用いられる。

【００２８】反応温度は、通常、０〜１２０℃、好まし
くは、２０〜１００℃の範囲である。

【００２９】反応時間は、用いる前記一般式〔７〕で示
されるハロゲン化アルキルおよび塩基の種類、反応温度
等により異なり、特に制限されず、原料の前記式〔４〕
で示されるジ（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロチオフ
ェン誘導体の消失をもって反応終了とする。

【００３０】反応終了後、通常の後処理操作、例えば、
水洗、抽出、濃縮等の操作により、目的とする前記一般
式〔３〕で示されるジ（アルコキシイミノ）テトラヒド
ロチオフェン誘導体を得ることができる。このものは、
それ以上の精製操作を行わずに第４工程のヒドリド還元
の原料として使用しても良いが、場合によっては、カラ
ムクロマトグラフィーまたは再結晶等の操作で精製を行
っても良い。

【００３１】第４工程のヒドリド還元は、前記一般式
〔３〕で示されるジ（アルコキシイミノ）テトラヒドロ
チオフェン誘導体を光学活性アミノアルコールの存在
下、ヒドリド還元剤により不斉還元して、式〔２〕 で示される光学活性な不飽和テトラヒドロチオフェン誘
導体を得る工程である。

【００３２】本工程で用いられる光学活性アミノアルコ
ールとして、具体的には、２−アミノ−３−メチル−
１，１−ジフェニル−１−ブタノール、ノルエフェドリ
ン、エフェドリン等が例示される。これらの光学活性ア
ミノアルコールの使用量は、原料の前記一般式〔３〕で
示されるジ（アルコキシイミノ）テトラヒドロチオフェ
ン誘導体に対して１当量以上、上限については特に制限
されないが、通常、２〜５当量の範囲で使用される。

【００３３】また、ヒドリド還元剤として、具体的に
は、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化アルミニウム等が例示されるが、
これらの中でもボランが特に好ましく用いられる。これ
らのヒドリド還元剤は、上記の光学活性アミノアルコー
ルに対してあまり過剰に用いると目的とする光学活性な
不飽和テトラヒドロチオフェン誘導体の光学純度の低下
を招くので、通常、光学活性アミノアルコールに対し
て、１〜３当量の範囲で使用される。

【００３４】反応は、一般に有機溶媒中で行われ、用い
られる溶媒として具体的には、エチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が例
示される。

【００３５】原料および各試剤の仕込み順序は、溶媒中
でヒドリド還元剤と光学活性アミノアルコールを反応さ
せて、不斉還元剤を調製した後、原料の前記一般式
〔３〕で示されるジ（アルコキシイミノ）テトラヒドロ
チオフェン誘導体を仕込む順序が好ましい。

【００３６】反応温度は、通常、−５０〜５０℃、好ま
しくは、−４０〜４０℃の範囲である。

【００３７】反応時間は、原料および各試剤の種類、反
応温度等により異なり、特に制限されず、原料の前記一
般式化３で示されるジ（アルコキシイミノ）テトラヒド
ロチオフェン誘導体の消失をもって反応終了とする。

【００３８】反応終了後、通常の後処理操作、例えば、
水洗、抽出、濃縮等の操作により、目的とする前記式化
２で示される光学活性な不飽和テトラヒドロチオフェン
誘導体を得ることができる。このものは、それ以上の精
製操作を行わずに第５工程の接触水素添加の原料として
使用しても良いが、場合によっては、カラムクロマトグ
ラフィーまたは再結晶等の操作で精製を行っても良い。

【００３９】最終工程の接触水素添加は、前記式〔２〕
で示される不飽和テトラヒドロチオフェン誘導体を水素
添加触媒の存在下、接触水素添加して式〔１〕で示され
るテトラヒドロチオフェン誘導体を得る工程である。

【００４０】本工程で用いられる水素添加触媒として具
体的には、酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウ
ムブラック等のパラジウム系触媒、酸化白金、白金炭素
等の白金系触媒、ラネーニッケル等のニッケル系触媒が
例示されるが、これらの中でも特にパラジウム系触媒が
好ましく使用される。これらの水素添加触媒の使用量
は、原料の前記式化２で示される不飽和テトラヒドロチ
オフェン誘導体に対し、通常、０．１〜１００重量％、
好ましくは、１〜３０重量％の範囲である。

【００４１】かかる接触水素添加反応は、一般に溶媒中
で行われ、用いられる溶媒は、反応に影響を与えない溶
媒であれば、特に制限されないが、通常、メタノール、
エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類あるい
は水の単独もしくは混合物が用いられる。

【００４２】反応温度は、通常、２０〜１５０℃、好ま
しくは、２０〜１００℃の範囲である。

【００４３】反応は、反応容器の気層部または溶液部に
水素ガスを導入することにより行われるが、常圧あるい
は水素加圧下のいずれで行ってもよい。水素加圧下で反
応を行う場合、水素圧の上限は特に制限されないが、通
常、３０Kg/cm²以下である。

【００４４】反応時間は、用いる水素添加触媒の種類、
反応温度、水素圧等により異なり、特に制限されず、原
料の前記式化２で示される不飽和テトラヒドロチオフェ
ン誘導体の消失あるいは水素の吸収停止により反応終了
とする。

【００４５】反応終了後、通常の後処理操作、例えば、
水素添加触媒の濾過、濃縮等の操作により、目的とする
前記式〔１〕で示される光学活性なテトラヒドロチオフ
ェン誘導体を得ることができる。このものは、必要に応
じ、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶等の操作で
精製を行うことができる。

【００４６】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、ｄ−ビオチン
の中間体として有用な前記式化２で示される光学活性な
テトラヒドロチオフェン誘導体を工業的有利に製造する
ことができる。この光学活性なテトラヒドロチオフェン
誘導体は、例えば、J. Am. Chem. Soc., 99, 6754(197
7) に記載の方法に準じて、ホスゲンと反応させること
により容易にｄ−ビオチンに導くことができる。

【００４７】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらにより限定されるものではな
い。

【００４８】実施例１ フロキサン誘導体（６）の製造例 撹拌装置、温度計、
滴下ロートおよびコンデンサーを装着した４つ口フラス
コにジイソプロピルアミン４０．５ｇおよびテトラヒド
ロフラン３００ｍｌを仕込み、−７８℃に冷却する。こ
の混合物に−７８〜−６０℃で２．５Ｍブチルリチウム
／ヘキサン溶液１６０ｍｌを滴下し、滴下後、−７８℃
で１時間撹拌する。このリチウムジイソプロピルアミド
溶液に４Ｈ，６Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］フロキサン２
８．８ｇとテトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物を−
７８〜−６０℃で滴下し、滴下後、−７８〜−７０℃で
２時間撹拌する。この混合物に５−オキソペンタン酸２
３．２ｇとテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物を−７
８〜−６０℃で滴下し、滴下後、−７８〜−７０℃で２
時間撹拌した後、室温まで昇温する。

【００４９】反応終了後、反応混合物を０〜５℃に冷却
した１０％塩酸３００ｍｌ中に注ぎ入れ、分液する。得
られる有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍ
ｌで抽出し、得られる水層をトルエン１００ｍｌで洗浄
する。分液後、水層を濃塩酸でｐＨ２に調製し、トルエ
ン３００ｍｌを加え、抽出する。得られる有機層を水、
飽和食塩水の順で洗浄した後、減圧濃縮して５−（６Ｈ
−チエノ［３，４−ｄ］フロキサン−４−イリデン）ペ
ンタン酸［フロキサン誘導体（６）］を得る。

【００５０】実施例２ ジ（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロチオフェン誘導体
（４）の製造例 撹拌装置、温度計、滴下ロートおよび
コンデンサーを装着した４つ口フラスコに実施例１で得
られる５−（６Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］フロキサン−
４−イリデン）ペンタン酸３６．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、室温でヒドラゾベ
ンゼン３３．２ｇを加え、その後、室温で１０時間撹拌
する。

【００５１】反応終了後、反応混合物を水中に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出する。分液後、得られる有機層を
飽和食塩水で洗浄し、その後、減圧濃縮して５−（３，
４−ジ（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロチオフェン−
２−イリデン）ペンタン酸［ジ（ヒドロキシイミノ）テ
トラヒドロチオフェン誘導体（４）］を得る。

【００５２】実施例３ ジ（アルコキシイミノ）テトラヒドロチオフェン誘導体
（３）の製造例 撹拌装置、温度計、滴下ロートおよび
コンデンサーを装着した４つ口フラスコに実施例２で得
られる５−（３，４−ジ（ヒドロキシイミノ）テトラヒ
ドロチオフェン−２−イリデン）ペンタン酸２４．４ｇ
をアセトン３００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５５．３
ｇおよびヨウ化メチル４２．６ｇを加える。この混合物
を昇温して、アセトン還流下で５時間撹拌する。

【００５３】反応終了後、反応混合物を水に注ぎ入れ、
濃塩酸でｐＨ２以下とした後、トルエンで抽出する。得
られる有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、減圧
濃縮して５−（３，４−ジ（メトキシイミノ）テトラヒ
ドロチオフェン−２−イリデン）ペンタン酸［ジ（アル
コキシイミノ）テトラヒドロチオフェン誘導体（３）］
を得る。

【００５４】実施例４ 光学活性な不飽和テトラヒドロチオフェン誘導体（２）
の製造例 撹拌装置、温度計、滴下ロートおよびコンデ
ンサーを装着した４つ口フラスコに光学活性なノルエフ
ェドリン３０．２ｇおよびテトラヒドロフラン２００ｍ
ｌを仕込み、−３０℃に冷却する。この溶液に−３０〜
−２５℃で１Ｍボラン／テトラヒドロフラン溶液４００
ｍｌを滴下し、滴下後、２０℃まで昇温する。この混合
物に実施例３で得られる５−（３，４−ジ（メトキシイ
ミノ）テトラヒドロチオフェン−２−イリデン）ペンタ
ン酸２１．８ｇとテトラヒドロフラン１００ｍｌの混合
物を滴下し、室温で２４時間撹拌する。

【００５５】反応終了後、反応混合物に１０％塩酸５０
０ｍｌを加え、さらにトルエン５００ｍｌを加えた後、
分液する。得られる水層に２０％水酸化ナトリウム水溶
液を加え、ｐＨ１２以上とし、トルエンで抽出する。分
液後、得られる水層に濃塩酸を加え、中和し、酢酸エチ
ルで抽出する。分液後、得られる有機層を減圧濃縮し
て、（３Ｓ，４Ｒ）−５−（３，４−ジアミノテトラヒ
ドロチオフェン−２−イリデン）ペンタン酸［光学活性
な不飽和テトラヒドロチオフェン誘導体（２）］を得
る。

【００５６】実施例５ 光学活性なテトラヒドロチオフェン誘導体（１）の製造
例 ステンレス製オートクレーブに実施例４で得られる
（３Ｓ，４Ｒ）−５−（３，４−ジアミノテトラヒドロ
チオフェン−２−イリデン）ペンタン酸１０．８ｇを仕
込み、２−プロパノール２００ｍｌを加え、溶解させ
る。この溶液に酸化パラジウム１ｇを加え、室温でオー
トクレーブ内を窒素、水素の順で置換した後、７０℃に
昇温する。反応温度７０〜８０℃、水素圧５〜１０Kg/c
m2の条件で水素吸収が停止するまで反応を行う。

【００５７】反応終了後、酸化パラジウムを濾過し、濾
液を減圧濃縮する。得られる残さをエタノールから再結
晶し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（３，４−ジアミノ
テトラヒドロチオフェン−２−イル）ペンタン酸［光学
活性なテトラヒドロチオフェン誘導体（１）］を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 南井 正好 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式〔２〕 で示される光学活性な不飽和テトラヒドロチオフェン誘
   導体を接触水素還元することを特徴とする式〔１〕 で示される光学活性なテトラヒドロチオフェン誘導体の
   製造法。
2. 【請求項２】一般式〔３〕 （式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）で
   示されるジ（アルコキシイミノ）テトラヒドロチオフェ
   ン誘導体を光学活性アミノアルコールの存在下、ヒドリ
   ド還元することを特徴とする式〔２〕で示される光学活
   性な不飽和テトラヒドロチオフェン誘導体の製造法。
3. 【請求項３】式〔４〕 で示されるジ（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロチオフ
   ェン誘導体を塩基の存在下、一般式〔７〕 Ｒ−Ｘ （式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を、Ｘはハロ
   ゲン原子を示す。）で示されるハロゲン化アルキルと反
   応させることを特徴とする前記一般式〔３〕で示される
   ジ（アルコキシイミノ）テトラヒドロチオフェン誘導体
   の製造法。
4. 【請求項４】式〔５〕 で示されるフロキサン誘導体を還元剤と反応させること
   を特徴とする式〔４〕で示されるジ（ヒドロキシイミ
   ノ）テトラヒドロチオフェン誘導体の製造法。
5. 【請求項５】式〔６〕 で示される４Ｈ，６Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］フロキサ
   ンに塩基を作用させた後、５−オキソペンタン酸を反応
   させることを特徴とする式〔５〕で示されるフロキサン
   誘導体の製造法。