JPH0625154A - チオホルムアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 安全性が高く使いやすく、優れた降圧剤、心
疾患治療剤として有用なチオホルムアミド誘導体を提供
する。 【構成】 ｛式中、 等の基〔ここでＲ^７はベンジルオキシ基等の基、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²はＨ、ＯＨ、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシ
基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵はＨ、ベンジル基等の
基）等の基〕Z は−CH₂− 等の基、A は（置換）イミダ
ゾリル基あるいはイミダゾピリジル基等の基、R¹〜R⁴は
Ｈ、低級アルキル基等の基を示す。｝で表されるチオホ
ルムアミド誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用なチオ
ホルムアミド誘導体に関する。

【０００２】

【発明の背景および先行技術】高血圧症は、合併症とし
て、我が国における死亡統計順位の上位をしめる脳卒中
や心疾患を起こす疾患として知られており、これまで種
々の研究がなされてきた。血圧を調節する系は複雑であ
り、抗高血圧症薬も様々なタイプのものが使用されてき
た。従来、高血圧症に使用されてきた薬剤としては、例
えば利尿剤、β−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤などが挙げ
られる。しかし利尿剤は高尿酸血症、糖尿病悪化、痛風
発作誘発など、β−ブロッカーは心不全、気管支攣縮な
ど、ＡＣＥ阻害剤は呼吸困難や心抑制などそれぞれ重篤
な副作用、殊に心疾患などの副作用が見られ、使いづら
いという欠点がある。また、生活形態の欧米化に伴い、
我が国でも欧米並みに冠不全患者が増え、狭心症、心筋
梗塞など虚血性心疾患に悩む患者は、高血圧症から誘発
されたものも含めるとかなりの数にのぼるものとみられ
ている。

【０００３】これまで狭心症予防治療剤として使用され
てきた薬剤としては、亜硝酸剤、β−ブロッカーなどを
挙げることができるが、亜硝酸剤は耐性を生じたり、メ
トヘモグロビン形成や眼内圧上昇などの副作用を生じ、
β−ブロッカーも前に述べたように心不全、気管支攣縮
などの副作用がみられ、使用には注意を要する。

【０００４】更に、近年食生活の変化や公害等による生
活環境の悪化の影響を受けてか、喘息患者も増加してい
る。これまで喘息の予防・治療剤としては、β刺激剤、
メチルキサンチン系薬剤、肥満細胞安定化剤またはステ
ロイド類等が用いられてきた。しかし、副作用として、
β刺激薬は、不整脈、高血圧、頭痛などが、メチルキサ
ンチン系薬剤は、消化器障害や神経障害が、ステロイド
類は糖尿病や骨孔症など重篤なものが認められる場合が
あり、使用には注意を有する。更に、肥満細胞安定化剤
は、重篤な副作用は認められない代わりに、吸入適用の
みなので子供や老人に投与しにくい、重症喘息には無効
である、有効率も不定である、予防的にしか使用できな
い等の欠点がある。

【０００５】以上のような状況から、種々の作用機序を
持ち、より安全性が高く使いやすい、より優れた降圧
剤、心疾患予防治療剤、喘息予防治療剤が今なお渇望さ
れている。

【０００６】そこで本発明者等はこれらに有効な薬剤に
ついて鋭意研究を重ねた結果、ＡＴＰ感受性カリウムチ
ャンネル開口作用に着目するに至り、この作用を持つ化
合物の探索研究に着手した。その結果、以下に示すチオ
ホルムアミド誘導体が所期の目的を達成することを見出
し、本発明を完成した。医薬として有効な作用を有する
チオホルムアミド誘導体は、特公平２−５９１５０号、
特開平３−６３２６０号、特開平２−２８９５４３号、
特開平２−２８６６５９号、特開平１−２１１５６６
号、特開平２−２７３号、特開平１−３０８２７５号、
特開平２−２５８７６０号などを挙げることができる
が、本発明化合物とはいずれも構造を異にする。

【０００７】

【発明の構成】本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で表
されるチオホルムアミド誘導体およびその薬理学的に許
容できる塩である。

【０００８】

【化１１】

【０００９】｛式中、

【００１０】

【化１２】

【００１１】（式中、R⁵、R⁶は同一または相異なる水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、
シアノアルキル基、保護されていてもよいカルボキシル
基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基または
アシル基を意味する。）で示される基、

【００１２】

【化１３】

【００１３】〔式中、R⁷は式-OR⁸（式中、R⁸は水素原
子、シアノ基、低級アルキル基、置換されていてもよい
アリールアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリ
ールアルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基
または保護されていてもよいカルボキシアルキル基を意
味する。）で示される基、

【００１４】

【化１４】

【００１５】（式中、R⁹、R¹⁰ は同一または相異なる水
素原子、シアノ基、低級アルキル基、置換されていても
よいアリールアルキル基、置換されていてもよいヘテロ
アリールアルキル基、保護されていてもよいカルボキシ
ル基または保護されていてもよいカルボキシアルキル基
を意味する。またR⁹とR¹⁰ は結合している窒素原子と一
緒になって環を形成していてもよい。）で示される基、
水素原子、シアノ基、シアノアルキル基、低級アルキル
基、置換されていてもよいアリールアルキル基、置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル基、保護されて
いてもよいカルボキシル基または保護されていてもよい
カルボキシアルキル基を意味する。〕で示される基、ま
たは

【００１６】

【化１５】

【００１７】〔式中、R¹¹ 、R¹² は同一または相異なる
水素原子、低級アルキル基、アリール基、アリールアル
キル基、シアノアルキル基、アシルアルキル基、保護さ
れていてもよいカルボキシアルキル基、式-(CH₂)_s-O-R
¹³〔式中、 R¹³は水素原子、低級アルキル基、置換され
ていてもよいアリールアルキル基、置換されていてもよ
いヘテロアリールアルキル基、低級アルコキシアルキル
基、アシル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル
基、置換されていてもよいアリールカルバモイル基、置
換されていてもよいアリールアルキルカルバモイル基、
置換されていてもよいアリールアルキルスルフィニル
基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスル
フィニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル
基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル
基、アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカル
ボキシアルキル基またはアミノ基が置換されていてもよ
いアミノアルキル基、

【００１８】

【化１６】

【００１９】（式中、Bは硫黄原子、酸素原子、式＝N-C
Nで示される基を意味する。R¹⁶、R¹⁷は同一または相異
なる水素原子、シアノ基、低級アルキル基、置換されて
いてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロア
リール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意味
する。また、 R¹⁶、R¹⁷ は結合している窒素原子と一緒
になって環を形成していてもよい。）で示される基を意
味する。sは０または１〜10の整数を意味する。〕で示
される基、または

【００２０】

【化１７】

【００２１】〔式中、 R¹⁴、R¹⁵ は同一または相異なる
水素原子、低級アルキル基、置換されていてもよいアリ
ールアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール
アルキル基、低級アルコキシアルキル基、アシル基、カ
ルバモイル基、アルキルカルバモイル基、置換されてい
てもよいアリールカルバモイル基、置換されていてもよ
いアリールアルキルカルバモイル基、置換されていても
よいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテ
ロアリールスルホニル基、アルキルスルホニル基、置換
されていてもよいアリールアルキルスルフィニル基、置
換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルフィニ
ル基、

【００２２】

【化１８】

【００２３】（式中、Dは硫黄原子、酸素原子、式＝N-C
Nで示される基を意味する。R¹⁸、R¹⁹は同一または相異
なる水素原子、シアノ基、低級アルキル基、置換されて
いてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロア
リール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意味
する。また、 R¹⁸、R¹⁹ は結合している窒素原子と一緒
になって環を形成していてもよい。）で示される基、保
護されていてもよいカルボキシアルキル基またはアミノ
基が置換されていてもよいアミノアルキル基を意味す
る。さらに、 R¹⁴とR¹⁵ は結合している窒素原子と一緒
になって環を形成していてもよい。tは０または１〜10
の整数を意味する。〕で示される基を意味する。Zは式-
O- で示される基、

【００２４】

【化１９】

【００２５】（式中、 mは０または１〜２の整数を意味
する。）で示される基、または式-(CH₂)_p- （式中、pは
０または１〜２の整数を意味する。）で示される基を意
味する。Aはアリール基、チエニル基、フリル基、ベン
ゾフラザニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリア
ゾリル基、テトラゾリル基、ピリドニル基、ピラゾリル
基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリ
ル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、イ
ミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、イミダ
ゾピリダジニル基、イミダゾオキサジニル基またはイミ
ダゾチアジニル基を意味する。上記のヘテロアリール基
はいずれも１〜２個の置換基を有していてもよい。但
し、 Yが式-O- で示される基もしくは式-S- で示される
基のとき、または Zが式-O- で示される基もしくは式-S
- で示される基のときは、無置換のイミダゾリル基は除
くものとする。

【００２６】R¹、R²は同一または相異なる水素原子、低
級アルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル
基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル
基を意味する。さらにR¹とR²が一緒になってベンゼン環
を形成していてもよい。

【００２７】R³、R⁴は同一または相異なる水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、
水酸基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基またはヘテロアリールアルキル基を意味する。ま
たR³とR⁴は結合している窒素原子と一緒になって環を形
成していてもよい。この環はさらに酸素原子、窒素原子
または硫黄原子を含んでいてもよい。｝上記R¹、R²、
R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、
R¹³ 、R¹⁴ 、R¹⁵ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 、R¹⁸ およびR¹⁹ の定義
における低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖もし
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（ア
ミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペ
ンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、
３−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘ
キシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２
−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−
ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２
−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，
３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１
−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−
トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピ
ル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル
−２−メチルプロピル基、ヘプチル基、オクチル基など
を意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げ
ることができる。これらのうち特に好ましい基として
は、メチル基およびエチル基を挙げることができる。

【００２８】R³、R⁴の定義において低級アルコキシ基と
は、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、 sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、１−メチル
ブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチル
プロポキシ基、ヘキシルオキシ基などを意味する。これ
らのうち好ましい基としては、メトキシ基、エトキシ基
などを挙げることができる。これらのうち特に好ましい
基としては、メトキシ基を挙げることができる。

【００２９】R³、R⁴の定義にみられるシクロアルキル基
とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、好まし
くは炭素数３〜７、さらに好ましくは炭素数５〜６のシ
クロアルキル基である。R³、R⁴、R¹¹ 、R¹² 、R¹⁴ 、R
¹⁵ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 、R¹⁸ 、R¹⁹ および Aの定義における
アリール基とは、フェニル基、ナフチル基、トリル基な
どを意味する。R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰ 、R
¹¹ 、R¹² 、R¹³ 、R¹⁴ 、R¹⁵ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 、R¹⁸ およ
びR¹⁹ の定義のアリールアルキルにおいて、アリール基
とは上記アリール基と同様の意味を有する。また、この
場合のアルキル基すなわちアルキレンの炭素数は１〜６
である。R³、R⁴、R¹⁶ 、R¹⁷ 、R¹⁸ およびR¹⁹ の定義に
おけるヘテロアリール基とは、窒素原子、硫黄原子また
は酸素原子を１〜２個含む５〜６員環から誘導される基
を意味する。R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰ 、
R¹³ 、R¹⁴ およびR¹⁵ の定義のヘテロアリールアルキル
において、ヘテロアリール基とは上記ヘテロアリール基
と同様の意味を有する。また、この場合のアルキル基す
なわちアルキレン鎖の炭素数は１〜６である。

【００３０】R¹³ 、R¹⁴ およびR¹⁵ の定義にみられるア
リールアルキルスルフィニル基とは、上記アリールアル
キル基から誘導される基を意味する。R¹³ 、R¹⁴ および
R¹⁵ の定義にみられるヘテロアリールアルキルスルフィ
ニル基とは、上記ヘテロアリールアルキル基から誘導さ
れる基を意味する。R¹³ 、R¹⁴ およびR¹⁵ の定義にみら
れるアリールスルホニル基とは、上記アリール基から誘
導される基を意味する。R¹³ 、R¹⁴ およびR¹⁵ の定義に
みられるヘテロアリールスルホニル基とは、上記ヘテロ
アリール基から誘導される基を意味する。R¹³ 、R¹⁴ お
よびR¹⁵ の定義にみられるアルキルスルホニル基とは、
上記低級アルキル基から誘導される基を意味する。

【００３１】R¹⁴ 、R¹⁵ の定義にみられる「結合してい
る窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。」
とは、例としてピペリジン環、ピラゾリン環や、さらに
酸素原子や窒素原子、硫黄原子を含んで、モルホリン環
やピペラジン環などを挙げることができるが、これらに
限定されない。またさらに、R¹⁴ とR¹⁵ で１つのジカル
ボン酸から誘導されるアシル基を意味して、イミドを形
成することもできる。

【００３２】また、アリールやヘテロアリールの置換基
とは、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、低級アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルフィニル基、アルキルスルホニル基、ハロゲン原子で
置換された低級アルキル基、シアノ基、保護されていて
もよいカルボキシル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいヘテロアリール基などが好ま
しい。

【００３３】R⁵、R⁶、R⁸、R⁹およびR¹⁰ の定義において
カルボキシル基の保護基としては、メチル、エチル、ｔ
−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置
換基を有していても良いフェニル基で置換された低級ア
ルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨード
エチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオ
キシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、
１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルな
どの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミト
イルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１
−パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキ
シカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル
基；３−フタリジル等の複素環基；４−グリシルオキシ
ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有していても良い
ベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の
（置換ジオキソレン）低級アルキル基；１−シクロヘキ
シルアセチルオキシエチル等のシクロアルキル置換低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアルキルオ
キシカルボニルオキシ低級アルキル基などが挙げられ
る。さらに、種々の酸アミドとなっていても良い。要す
るに、生体内で何らかの手段で分解されて、カルボン酸
となり得る保護基であればいかなる基でも良い。

【００３４】R⁸、R⁹、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 、R¹⁴ お
よびR¹⁵ の定義にみられる保護されていてもよいカルボ
キシアルキルにおいて、カルボキシル基の保護基は上記
に挙げたカルボキシル基の保護基と同様のものをさす。
また、この場合のアルキル基とは、上記低級アルキル基
から誘導される基を意味する。Aの定義において、イミ
ダゾリル基は、あらゆるイミダゾリル基を意味するが、
好ましくは

【００３５】

【化２０】

【００３６】（式中、R²⁰ 、R²¹ は同一または相異なる
水素原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ
ルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ハロゲン原
子で置換された低級アルキル基、置換されていてもよい
アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、
保護されていてもよいカルボキシル基を意味する）で示
される基が挙げられる。

【００３７】Aの定義においてイミダゾピリジル基と
は、あらゆるイミダゾピリジンから誘導される基を意味
し、例えば、(1) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２
−イル基、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル
基、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−５−イル基、イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル基、イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−７−イル基及びイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−８−イル基からなる群より選
択されるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンから誘導され
る基、(2) イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−１−イル
基、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−３−イル基、イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル基、イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル基、イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン−７−イル基及びイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン−８−イル基からなる群より選択されるイ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンから誘導される基、(3)
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル基、イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル基、イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル基、イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−５−イル基、イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−６−イル基及びイミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−７−イル基からなる群より選択されるイミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンから誘導される基、(4) イミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル基、イミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−イル基、イミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−３−イル基、イミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−イル基、イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン−６−イル基及びイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン−７−イル基からなる群から選択されるイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジンから誘導される基などを挙げる
ことができる。また、好ましい置換基としては、シアノ
基、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、ハロゲン原子で置換された
低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置
換されていてもよいヘテロアリール基、保護されていて
もよいカルボキシル基などを挙げることができる。

【００３８】R⁵、R⁶、R¹³ 、R¹⁴ およびR¹⁵ の定義にみ
られるアシル基とは、脂肪族飽和モノカルボン酸、脂肪
族飽和ジカルボン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、飽和ま
たは不飽和の炭素環式カルボン酸、複素環式カルボン
酸、ヒドロキシカルボン酸、アルコキシカルボン酸など
あらゆるカルボン酸から誘導されたアシル基のいずれで
も良い。例を挙げれば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル
などの低級アルカノイル基、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイルなどのアロイル基、フロイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイルなどのヘテロアロイル基などを挙
げることができる。

【００３９】R¹¹、R¹² の定義にみられるシアノアルキ
ルとは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子にシ
アノ基が結合したものをいう。R¹¹、R¹² の定義にみら
れるアシルアルキルとは、上記低級アルキル基のいずれ
かの炭素原子にアシル基が結合した基を意味する。

【００４０】薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例え
ば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機酸塩、または例えばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩などを挙げることがで
きる。さらに、化合物によっては、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍ
ｇ等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理学的に許
容できる塩に包含される。また、本発明化合物群は、置
換基によって幾何異性体や光学異性体が存在しうるが、
いずれも本発明に含有される。

【００４１】次に本発明化合物の代表的製造方法を以下
に述べる。製造方法１

【００４２】

【化２１】

【００４３】（一連の式において、R¹、R²、R⁴、A およ
びZ は前記の意味を有する。）すなわち、塩基存在下、
一般式(II)で表される化合物に一般式(IV)で表される化
合物を反応させることにより、目的化合物(III) を得る
反応である。塩基としては、カリウム t−ブトキシドな
どのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムなど
のアルカリ金属水素化物またはｎ−ブチルリチウムなど
の有機リチウム化合物などを挙げることができる。反応
溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒が使
用できるが、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒、 N,N−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン
性溶媒またはこれらの混合物などが好ましい。反応温度
は、約−78℃から溶媒の還流温度までである。製造方法２

【００４４】

【化２２】

【００４５】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、A
およびZ は前記の意味を有する。）すなわち、金属水素
錯化合物または金属水素化合物で一般式（Ｖ）で表され
る化合物を還元することにより、目的化合物（VI）を得
る方法である。金属水素錯化合物としては、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げ
られる。金属水素化物としては、水素化ジイソブチルア
ルミニウムなどが好ましい。反応溶媒としては、反応に
関与しないあらゆる有機溶媒を使用できるが、好ましい
ものとして、メタノールなどのアルコール系溶媒、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、またはトルエン
などの炭化水素系溶媒などを挙げることができる。反応
温度は約−78℃〜約50℃である。

【００４６】また、一般式（Ｖ）で表される化合物をア
ルコール系溶媒中でアルミニウムアルコキシドによって
還元して、一般式(VI)で表される化合物を得る方法もあ
る。この場合、反応溶媒にイソプロピルアルコール、還
元剤にアルミニウムアルコキシドを用いるのが好まし
い。反応温度は室温から溶媒の還流温度までである。製造方法３

【００４７】

【化２３】

【００４８】（式中、R¹³ _aはアシル基を意味する。）で
示される基のとき、以下の方法で製造することができ
る。

【００４９】

【化２４】

【００５０】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、A
、Z 及びR¹³ _aは前記の意味を有する。）すなわち、一
般式（VI) で表される化合物と、一般式(VIII)で表され
る化合物またはその反応性誘導体を通常の方法で縮合さ
せることにより、目的化合物(VII) を得る方法である。
一般式(VIII)で表される化合物は塩のかたちで用い、反
応系内で一般式(VIII)で表される化合物としてもよい。
また、化合物(VIII)の反応性誘導体としては、酸ハライ
ドや対称型酸無水物などを挙げることができる。さら
に、化合物(VIII)を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤
を共存させる。縮合剤としては、ジフェニルホスホリル
アミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、クロロギ酸エチル、塩化メタン
スルホニル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１，1'−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾ
ジカルボキシレートまたはジピリジルジスルフィドなど
が好ましい。

【００５１】さらに本製造方法は、場合によって塩基存
在下で反応をすすめることができる。この場合の塩基と
はあらゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、 N,N−ジメチルアニリンまたは４−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウムまた
は水酸化ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。反応溶
媒としては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの
炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶
媒、酢酸エチル、 N,N−ジメチルホルムアミドやアセト
ニトリルなどの極性非プロトン性溶媒、ピリジンなどが
好ましい。反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度であ
る。製造方法４

【００５２】

【化２５】

【００５３】（一連の式において、R¹、R²、A およびZ
は前記の意味を有する。 R²²は低級アルキル基またはベ
ンジル基を意味する。 Qは脱離基を意味する。）すなわ
ち、一般式（II）で表される化合物に塩基存在下、まず
二硫化炭素を、続いて一般式（IX) で表される化合物を
反応させて、目的化合物（Ｘ）を得る方法である。式中
Qで表される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンス
ルホニルオキシ基などが好ましい。塩基としては、カリ
ウム t−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、
水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、または
ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物などが好
ましい。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる
有機溶媒が使用できるが、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル系溶媒、 N,N−ジメチルホルムアミドなどの極性
非プロトン性溶媒、またはこれらの混合物が好ましい。

【００５４】

【化２６】

【００５５】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、R
²² 、A およびZ は前記の意味を有する。）一般式
（Ｘ）で表される化合物と、一般には過剰量の一般式(X
II) で表される化合物を溶媒存在下または非存在下で場
合により加圧して反応させることにより、目的化合物
（XI) を得る方法である。反応溶媒を使用する場合、反
応に関与しないあらゆる有機溶媒が使用できるが、好ま
しくはエタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒド
ロフランなどのエーテル系溶媒またはトルエンなどの炭
化水素系溶媒が好ましい。反応温度は室温〜還流温度で
ある。なお反応が進行するにつれて生成するR²²-SHを、
塩化水銀などを反応系に共存させることにより重金属塩
として補足すると有利である。製造方法５

【００５６】

【化２７】

【００５７】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、
R⁷、AおよびZは前記の意味を有する。)すなわち、一般
式（XI) で表されるチオホルムアミド誘導体に、一般式
(XIII)で表される化合物またはその酸付加塩を塩基存在
下縮合させることにより、目的化合物(XIV) を得る方法
である。塩基としては、ピリジンまたは酢酸ナトリウム
などの無機塩基が好ましい。反応溶媒としては、反応に
関与しないあらゆる有機溶媒が用いられるが、メタノー
ルなどのアルコール系溶媒、ピリジンまたは水が好まし
い。反応温度は約０℃〜溶媒の還流温度である。製造方法６

【００５８】

【化２８】

【００５９】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、
R⁷、AおよびZは前記の意味を有する。)すなわち、一般
式（XI) で表されるチオホルムアミド誘導体に、一般式
(XIII)で表される化合物またはその酸付加塩をルイス酸
存在下縮合させることにより、目的化合物(XIV) を得る
方法である。ルイス酸としては、四塩化チタンなどが好
ましい。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる
有機溶媒が使用できるが、ジクロロメタンなどのハロゲ
ン系有機溶媒が好ましい。反応温度は約０℃〜溶媒の還
流温度である。製造方法７

【００６０】

【化２９】

【００６１】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、R
¹⁵ 、A およびZ は前記の意味を有する。）すなわち、
製造方法６で得られたチオホルムアミド誘導体(XIV)'を
通常の還元の方法により還元することで、目的化合物
（XV) を得るという方法である。還元は通常行われる方
法で行うことができるが、例えば金属水素錯化合物を用
いる方法や接触水素添加を挙げることができる。金属水
素錯化合物の例としては、水素化シアノホウ素ナトリウ
ムや水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができ
る。この場合の反応溶媒は、テトラヒドロフランなどの
エーテル系溶媒またはメタノールなどのアルコール系溶
媒が好ましい。反応温度は約−20℃〜約50℃が好まし
い。

【００６２】また接触水素添加を行うときは、触媒は通
常の触媒、すなわちパラジウム−炭素、酸化白金、ラネ
ーニッケルまたはロジウム−アルミナなどを用いること
ができる。この場合の反応溶媒は、メタノールなどのア
ルコール系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 N,N−ジメチル
ホルムアミドまたは酢酸エチルなどが好ましい。反応温
度は０℃から溶媒の還流温度が好ましい。製造方法８

【００６３】

【化３０】

【００６４】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、
R⁵、R⁶、AおよびZは前記の意味を有する。R²³は低級ア
ルキル基を意味する。R²⁴はフェニル基を意味する。 Ha
lはハロゲン原子を意味する。）すなわち、通常のウィ
ティッヒ反応により、一般式（XI) で表される化合物
と、一般式(XVII)または(XVIII) で表される化合物を反
応させて、目的化合物(XVI) を得る方法である。塩基と
しては、好ましくは水素化ナトリウムなどのアルカリ金
属水素化物、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム化
合物、カリウム t−ブトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシドなどを挙げることができる。反応溶媒として
は、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、テ
トラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、または N,N−
ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒など
が好ましい。反応温度は約−78℃〜溶媒の還流温度であ
る。R³、R⁴の少なくとも一方が水素原子である場合、化
合物(XI)のチオホルムアミド基を、一般式R²²-Q （式中
R²²、Q は前記の意味を有する）で表される化合物によ
り保護して反応を進めた方が望ましいこともある。製造方法９

【００６５】

【化３１】

【００６６】で示される基、式-OR¹³ (R¹³は前記の意味
を有する）で示される基を除いた基を意味する。〕で示
される基のとき、以下の方法で製造することができる。

【００６７】

【化３２】

【００６８】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、
R⁵、R⁶、R¹¹ _a 、R¹² _a 、A およびZ は前記の意味を有す
る。）すなわち、一般式(XVI) で表される化合物を通常
の方法で接触水素添加することにより、目的化合物(XI
X) を得る方法である。触媒としては、パラジウム−炭
素、酸化白金、ラネーニッケルまたはロジウム−アルミ
ナなどを用いることができる。反応溶媒としては、メタ
ノールなどのアルコール系溶媒、トルエンなどの炭化水
素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、
N,N−ジメチルホルムアミドまたは酢酸エチルなどが好
ましい。反応温度は約０℃〜溶媒の還流温度てある。製造方法１０

【００６９】

【化３３】

【００７０】（一連の式において、R¹、R²、R²² 、A 、
Z 、Q および nは前記の意味を有する。）すなわち、一
般式（XX) で表される化合物を塩基存在下、まず二硫化
炭素、続いて一般式（IX) で表される化合物と反応させ
ることにより、目的化合物（ＸＸＩ）を得る方法であ
る。式中 Qで示される脱離基は、ハロゲン原子、メタン
スルホニルオキシ基などが好ましい。塩基としては、カ
リウム t−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド
またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金
属ジアルキルアミドなどが好ましい。反応溶媒としては
テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましく、
場合によっては共溶媒としてヘキサメチルホスホルアミ
ドを用いてもよい。反応温度は約−78℃から溶媒の還流
温度が好ましい。

【００７１】

【化３４】

【００７２】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、R
²² 、A 、Z およびn は前記の意味を有する。）すなわ
ち、第１工程で得られた一般式(XXI)で表される化合物
と、一般式(XII)で表される化合物を反応させて、目的
化合物(XXII)を得る方法である。反応溶媒としては、反
応に関与しないあらゆる有機溶媒を使用できるが、エタ
ノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒、またはトルエンなどの炭化水素系
溶媒が好ましい。反応温度は室温から溶媒の還流温度が
好ましい。なお、反応が進行するにつれて生成する R²²
−SHを塩化水銀などを反応系に共存させることにより、
重金属塩として捕捉すると反応に有利である。

【００７３】製造方法１１ 一般式（Ｉ）で表される化合物が不斉炭素を持つ場合、
以下の方法で光学活性体を得ることができる。

【００７４】

【化３５】

【００７５】（一連の式において、R¹、R²、R³、R⁴、
A、YおよびZは前記の意味を有する。)一般式（Ｉ）で表
されるチオホルムアミド誘導体が塩基性を有する場合、
まずジベンゾイル酒石酸などの光学活性な酸を用いてジ
アステレオマー塩の混合物とし、これを適当な溶媒を用
いて分別結晶した後、得られた純粋なジアステレオマー
塩を中和することにより、光学活性体（Ｉ')を得ること
ができる。あるいは、一般式（Ｉ）で表されるチオホル
ムアミド誘導体と光学活性なヒドラジンなど、光学活性
な補助剤を反応させることにより、ジアステレオマーの
混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーや分別結
晶などにより分割した後、得られた純粋なジアステレオ
マーから光学活性な補助剤を除くことにより、光学活性
体（Ｉ')を得ることができる。その他、一般式（Ｉ）で
表されるチオホルムアミド誘導体を直接、キラルカラム
を用いたクロマトグラフィーにより光学活性体（Ｉ')に
分割することもできる。また、一般式（Ｉ）で表される
チオホルムアミド誘導体に不斉還元剤を用いた速度論的
分割を行った後、常法により酸化して、光学活性体
（Ｉ')を得ることができる。

【００７６】

【発明の効果】次に本発明の効果を示すために薬理実験
例を示す。 (1) ラット大動脈標本に対する血管弛緩作用 ラットより摘出した大動脈を用い、本発明化合物の血管
弛緩活性を検討した。実験方法 体重 250〜 400ｇのＳＤ系雄性ラットより速やかに胸部
大動脈を摘出し、ラセン標本を作製した。標本は95％O₂
＋５％CO₂ の混合ガスを通気した37℃のKrebs-Henselei
t 液を満たしたオルガンバス中に懸垂した。１ｇの負荷
のもとに張力の変化を等張性に測定した。標本の張力が
安定した後、20mM KClをバス中に添加し、発生張力が一
定となった後、試験化合物を累積的にオルガンバス中に
添加し、生じる弛緩を測定した。KClによる発生張力を1
00％とし、弛緩反応をその抑制率として求め、ＩＣ₅₀値
を算出した。このＩＣ₅₀値を表１に示した。

【００７７】(2) モルモット右室乳頭筋の活動電位持続
時間に対する作用 本発明化合物のカリウムチャンネル活性化作用をモルモ
ット右室乳頭筋を用いて検討した。実験方法 90％再分極時の活動電位持続時間（以下ＡＰＤ₉₀と略
す）は外向きカリウム電流を反映している。カリウムチ
ャンネル活性化作用を持つ化合物は外向きカリウムチャ
ンネルを活性化することによって、ＡＰＤ₉₀を短縮させ
る(Proc.Natl. Acad. Sci., USA, Vol.85, 8360 〜836
4, 1988年）。300〜 500ｇの雄性ハートレー系モルモッ
トを用いた。放血致死させた後、右心室より乳頭筋を切
り出し、オルガンバス中に固定し、酸素−二酸化炭素混
合ガスを通気させた36±0.5 ℃のTyrode's溶液で表面灌
流した。標本に１Hzの短形波パルスを与えて刺激し、ガ
ラス微小電極法により活動電位を記録した。活動電位が
安定した後、化合物を含むTyrode's溶液で30分間ずつ灌
流し、用量−反応曲線を求めた。結果は、化合物投与前
のＡＰＤ₉₀を100 として各濃度における％を求め、試験
化合物がＡＰＤ₉₀を50％短縮させる濃度(−logＭ) をＩ
Ｃ₅₀として表１に示した。

【００７８】(3) 麻酔開胸犬の降圧および冠動脈血流増
加作用 本発明化合物の降圧および冠動脈血流増加作用を麻酔開
胸犬により検討した。実験方法 雑種成犬を用いた。エンフルラン−笑気混合吸入麻酔下
で開胸した後、左冠動脈回旋枝に電磁血流計プローブを
装着し、冠動脈血流量を測定した。動脈圧は、大動脈弓
に先端を留置したカテ先圧トランスデューサを用い測定
した。被験化合物は３μｇ／kgの静脈内投与とし、大腿
静脈に挿入したカテーテルを用い投与した。被験化合物
の降圧作用および冠動脈血流増加作用を被験化合物投与
前値に対する変化率で表１に示した。

【００７９】(4) 覚醒下高血圧自然発症ラットにおける
降圧作用 本発明化合物の経口投与による降圧作用を高血圧自然発
症ラット（ＳＨＲ）を用いて検討した。実験方法 12時間絶食させた 260〜 360ｇの雄性高血圧自然発症ラ
ットの収縮期血圧をテールカフ法を用いて非観血式に測
定した。各薬物は 0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁
し、１mg／kgを経口投与した。なお、対照群には溶媒の
みを投与した。各群、投与前の血圧を100 として投与２
時間後の血圧を表１に示した。

【００８０】実験結果 以上(1) 〜(4) の実験例の結果を以下の表１に示した。
なお、表１中の試験化合物１〜１１は以下のとおりであ
る。化合物１ （−）−１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−Ｎ−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボ
チオアミド化合物２ （−）−Ｎ−エチル−１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−−２−オキソシクロヘキサンカル
ボチオアミド化合物３ （−）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソシクロヘキ
サンカルボチオアミド化合物４ （−）−２−ベンゾイルオキシ−１−（イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキ
サンカルボチオアミド化合物５ ２−ベンジルオキシ−１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド化合物６ アンチ−２−ベンジルオキシイミノ−１−（イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシク
ロヘキサンカルボチオアミド化合物７ ２−ベンジルアミノ−１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド化合物８ ２−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
Ｎ−メチルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチオア
ミド １−オキシド化合物９ ２−ベンゾイルオキシ−Ｎ−メチル−１−（４−ニトロ
イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボチオア
ミド化合物１０ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−１−（４−ニトロイ
ミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボチオアミ
ド化合物１１ アンチ−２−ベンジルオキシイミノ−Ｎ−メチル−１−
（４−ニトロイミダゾール−１−イル）シクロヘキサン
カルボチオアミド化合物１２ （−）−１−（２−トリフルオロメチルイミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチル−２−オキソ
シクロヘキサンカルボチオアミド化合物１３ （−）−２−（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−N −メチルテトラヒドロチオピラン−
２−カルボチオアミド−１−オキシド

【００８１】

【表１】

【００８２】上記薬理実験結果より、本発明化合物は、
平滑筋のカリウムチャンネルを活性化させることにより
血管平滑筋を弛緩させ、冠動脈血流増加作用、降圧作用
を持つことが明らかになった。従って本発明化合物は、
カリウムチャンネル開口作用剤として有効であり、よっ
てこの作用に基づく医薬として有効である。すなわち、
本発明化合物は狭心症などの虚血性心疾患、高血圧症な
どの予防・治療に有効である。さらに本発明化合物は、
毒性が低く、安全域も広いので、その意味からも本発明
の価値は高い。

【００８３】本発明化合物をこれらの疾患の治療・予防
剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤、吸入剤として投与する。投与量は症状
の程度、年令、疾患の種類などにより著しく異なるが、
通常成人１日当たり約0.1mg〜1000mg、好ましくは１mg
〜500mg を１日１〜数回にわけて投与する。注射の場合
は、通常１μｇ／kg〜3000μｇ／kgであり、好ましくは
約３μｇ／kg〜1000μｇ／kgである。

【００８４】製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法
により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する
場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤な
どとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二
酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シュラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウ
ム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては
医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯
臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差し支えない。注射剤を調製する
場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。

【００８５】

【実施例】次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことはいうまでもな
い。また、本発明の目的物質を製造する際にも見られる
原料化合物の製造例も以下に示した。尚、以下の製造例
および実施例の中で、Meはメチル基、Etはエチル基を意
味する。

【００８６】製造例１ ２−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）シク
ロヘキサノン

【００８７】

【化３６】

【００８８】マグネシウム 49.35ｇをテトラヒドロフラ
ン 500mlに加え、窒素雰囲気下撹拌し、ブロモエタン1
1.4mlを室温で滴下し、グリニヤール試薬を調製した。
この反応液を水冷し、６−ブロモイミダゾ〔1,2 −ａ〕
ピリジン 100ｇとブロモエタン102mlをテトラヒドロフ
ラン１リットルに溶かした溶液を約１時間かけて滴下し
た。滴下後、30分加熱還流した。反応液を氷冷し、２−
メトキシシクロヘキサノン 263ｇをテトラヒドロフラン
200ml に溶かした溶液を滴下し、滴下後室温で３時間撹
拌した。再び、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えクエンチした。6N−塩酸を加え酸性とし、
水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で
アルカリ性としたのち、クロロホルムで抽出した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、かっ色油状
物 122.5ｇを得た。この油状物へ濃硫酸 300mlを徐々に
加え、かっ色の溶液が得られるまで室温で良く振とうし
た（約２時間を要する）。氷へ注ぎ、濃アンモニア水で
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：
メタノール＝50：１→30：１）で精製し、得られる固体
をエーテルで良く洗浄し、標記化合物63.46 ｇを淡黄土
色粉末として得た。更に、洗浄液を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メ
タノール＝30：１）で精製し、得られる固体をエーテル
で洗浄すると標記化合物6.83ｇが淡黄土色粉末として得
られ、先に得られたものとあわせると 70.29ｇを得るこ
とができた（収率65％）。

【００８９】・融点（℃）；120 〜121.5 ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.76〜2.12(4H,m), 2.
16〜2.28(1H,m), 2.29〜2.38(1H,m),2.44〜2.62(2H,m),
3.59(1H,dd,J=5.5,12.4Hz), 6.95(1H,dd,J=1.6,9.3H
z),7.52(1H,dd,J=0.5,1.3Hz), 7.57(1H,d,J=9.3Hz), 7.
60(1H,d,J=1.3Hz),7.94(1H,dd,J=0.5,1.3Hz)製造例２ ２−（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−
イル）シクロヘキサノン

【００９０】

【化３７】

【００９１】窒素雰囲気下、削り状金属マグネシウム3
2.08 ｇ（1.32モル）のテトラヒドロフラン(350ml) 懸
濁液へ、臭化エチル7.70ml(0.103モル）を加えた。臭化
エチルマグネシウムの発生を確認した後、直ちにこの中
へ６−ブロモ−２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジ
ン69.52ｇ（0.329モル）および臭化エチル６６．０ｍｌ
（０．８８０モル）のテトラヒドロフラン（７００ｍ
ｌ）溶液を、自発的な緩やかな還流が続く速さで１時間
かけて加えた。滴下終了後、さらに30分間加熱還流し
た。反応混合物を氷冷し、２−メトキシシクロヘキサノ
ン171.1 ｇ（1.34モル）のテトラヒドロフラン（150ml)
溶液を、内温が30℃を越えない速さで30分間かけて加え
た。室温で３時間撹拌した後、氷冷し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、次いで６規定塩酸を加え酸性とした。こ
の酸性水層を酢酸エチルで洗浄した後、濃アンモニア水
でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた２−メトキシ−１−（２−メチ
ルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘ
キサノールの粗生成物73.7ｇに、適宜水浴で冷却しつ
つ、濃硫酸 200mlを少しずつ30分間かけて加えた。得ら
れた赤紫色液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷
冷下、氷に注ぎ、濃アンモニア水でアルカリ性とし、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃
縮残渣62.3ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝50：１）で分離
し、黄色結晶51ｇを得た。この結晶をジクロロメタン−
酢酸エチルより再結晶することにより、標記化合物18.8
5 ｇが無色結晶として得られた。さらに母液26.7ｇをエ
ーテルでトリチュレートすることにより、標記化合物1
6.89 ｇが淡かっ色粉末として得られた。合わせて35.74
ｇ（収率48％）。

【００９２】・融点（℃）；147 〜148 ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.76〜2.08(4H,m), 2.
16〜2.24(1H,m), 2.31(1H,m), 2.44(3H,d,J=0.9Hz),2.4
6〜2.60(2H,m), 3.57(1H,dd,J=12.4,5.4Hz), 6.90(1H,d
d,J=9.3,1.6Hz),7.27(1H,brs), 7.45(1H,d,J=9.2Hz),
7.84(1H,dd,J=1.6,0.8Hz)製造例３ ２−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）−２
−（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイミノ）メ
チル）シクロヘキサノール

【００９３】

【化３８】

【００９４】２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔1,2 −
ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチルシクロヘキサン
カルボチオアミド（Ｍ型）2.50ｇを N,N−ジメチルホル
ムアミド45mlに懸濁し、無水炭酸カリウム1.32ｇ、４−
メトキシベンジルクロリド1.29mlを加え、室温で10時間
撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、不溶物を
濾取した。50％含水エタノール、エーテルで順次洗浄
し、標記化合物3.19ｇを微黄色粉末として得た（収率90
％）。

【００９５】・融点（℃）；203 〜206 （分解） ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.36〜1.70(5H,m), 1.
83〜1.90(1H,m), 2.59〜2.68(1H,m), 3.33(1H,d,J=12.3
Hz), 3.55(3H,s), 3.72(3H,s), 3.75(1H,d,J=12.3Hz),
4.37(1H,ddd,J=2.7, 2.9,10.1Hz), 6.53〜6.57(2H,m),
6.68〜6.73(2H,m), 7.49〜7.56(3H,m), 7.61(1H,m), 8.
74(1H,brs)製造例４ ２−ベンジルオキシ−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−１−（（４−メトキシベンジルチ
オ）（メチルイミノ）メチル）シクロヘキサン

【００９６】

【化３９】

【００９７】２−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６
−イル）−２−（（４−メトキシベンジルチオ）（メチ
ルイミノ）メチル）シクロヘキサノール1.04ｇをテトラ
ヒドロフラン25mlに懸濁し、−60℃に冷却した。カリウ
ム t−ブトキシド300mg を一度に加え、−60℃で 2.5時
間撹拌後、臭化ベンジル0.32mlを加え、約１時間をかけ
て徐々に０℃に昇温した。０℃で２時間撹拌したのち、
水を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノ
ール＝50：１）で精製し、標記化合物500mg を淡黄色油
状物として得た（収率39％）。

【００９８】・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.14〜1.
28(1H,m), 1.45〜1.76(3H,m), 1.88〜2.02(2H,m), 2.19
(1H,dt,J=3.5,12.7Hz), 3.35(1H,d,J=12.3Hz), 3.60(3
H,s), 3.70(3H,s), 3.72(1H,d,J=12.3Hz), 4.07(1H,d,J
=11.7Hz), 4.35(1H,brs), 4.41(1H,d,J=11.7Hz), 6.51
〜6.56(2H,m), 6.64〜6.68(2H,m), 6.83(2H,dd,J=1.5,
8.4Hz), 7.04〜７．１７（４Ｈ，ｍ）， ７．４６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．３Ｈｚ）， ７．９８（１Ｈ，ｍ）製造例５ ６−イミダゾ〔１，２ −ａ〕ピリジンカルバルデヒド

【００９９】

【化４０】

【０１００】６−ブロモイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン
1.97ｇを無水エーテル40mlに懸濁し、窒素雰囲気下−70
℃に冷却し撹拌した。ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液
(1.6M)6.9ml を滴下し、１時間撹拌後N,N −ジメチルホ
ルムアミド1.5ml を一度に加えた。１時間後室温に昇温
し、更に30分撹拌した。氷水を加え、クロロホルムで抽
出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で留去し、得られる残渣にエーテルを加え、不溶物を濾
取し、標記化合物0.43ｇを淡茶色粉末として得た。更に
濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝50：１）で精製
すると、標記化合物0.47ｇが淡黄色固体として得られ
た。合計0.90ｇ（収率62％）。

【０１０１】・融点（℃）； 151〜153.5 ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；7.66(1H,dd,J=1.6,9.3
Hz), 7.71(1H,d,J=9.3Hz), 7.74(1H,dd,J=0.9,1.3Hz),
7.77(1H,d,J=1.3Hz), 8.70(1H,ddd,J=0.5,0.9,1.6Hz),
9.96(1H,d,J=0.5Hz)製造例６ （イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）メタノー
ル

【０１０２】

【化４１】

【０１０３】製造例５で得られた６−イミダゾ〔1,2 −
ａ〕ピリジンカルバルデヒド0.90ｇをメタノール20mlに
溶解し、氷冷下撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム90mg
を加え50分撹拌後、水を加えクロロホルムで抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロ
ロメタン：メタノール＝30：１→10：１）で精製し、標
記化合物0.52ｇを微橙黄色固体として得た（収率57
％）。

【０１０４】・融点（℃）； 106〜107.5 ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；4.69(2H,d,J=0.9Hz),
7.12(1H,dd,J=1.6,9.3Hz), 7.50(1H,d,J=9.3Hz), 7.52
(1H,dd,J=0.5,1.3Hz), 7.58(1H,d,J=1.3Hz), 8.10(1H,d
dd,J=0.5,0.9,1.6Hz)製造例７ ６−（（４−クロロブチル）チオメチル）イミダゾ〔1,
2 −ａ〕ピリジン

【０１０５】

【化４２】

【０１０６】製造例６で得られた（イミダゾ〔1,2 −
ａ〕ピリジン−６−イル）メタノール11.23 ｇをクロロ
ホルム170ml に溶解し、撹拌しながら、塩化チオニル1
1.1mlを室温で滴下した。１時間後、溶媒を留去し、粗
６−クロロメチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン塩酸塩
を淡茶色粉末として得た。これをメタノール40mlとエタ
ノール40mlの混合液へ加え、更にチオ尿素6.92ｇを加
え、４時間加熱還流した。放冷後溶媒を留去し、粗Ｓ−
（（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）メチ
ル）イソチオ尿素・２塩酸塩を淡茶色粉末として得た。
この粉末を水40mlに溶解し、10N −水酸化ナトリウム水
溶液15.2mlを加え、２時間加熱還流した。氷冷し、10N
−水酸化ナトリウム水溶液9.1ml 、１−ブロモ−４−ク
ロロブタン11.4ml、エタノール40mlを順次加え、室温で
２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を希塩酸で抽出後、炭酸カリウムでアルカリ性とし
たのち、再び酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノ
ール＝50：１）で精製し、標記化合物11.79 ｇを微かっ
色油状物として得た（通算収率61％）。

【０１０７】・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.70〜1.
79(2H,m), 1.82〜1.90(2H,m), 2.46(2H,t,J=7.1Hz), 3.
53(2H,t,J=6.2Hz), 3.69(2H,d,J=0.4Hz), 7.20(1H,dd,J
=1.6,9.3Hz), 7.54(1H,dd,J=0.5,1.1Hz), 7.59(1H,d,J=
9.3Hz), 7.62(1H,d,J=1.1Hz), 8.05(1H,ddd,J=0.4,0.5,
1.6Hz)製造例８ ６−（（４−クロロブチル）スルフィニルメチル）イミ
ダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン

【０１０８】

【化４３】

【０１０９】製造例７で得られた６−（（４−クロロブ
チル）チオメチル）イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン11.79
ｇをジクロロメタン160ml に溶解し、氷冷した。メタク
ロロ過安息香酸7.99ｇを約40分かけて加え撹拌した。30
分後にメタクロロ過安息香酸 0.4ｇを追加し、更に１時
間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で
30分激しく撹拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を
炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１
→10：１）で精製すると、標記化合物9.51ｇが暗クリー
ム色の油状物として得られた（収率76％）。

【０１１０】・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.85〜2.
04(4H,m), 2.64(2H,dd,J=6.8,7.7Hz), 3.58(2H,t,J=6.0
Hz), 3.87(1H,d,J=13.4Hz), 3.98(1H,d,J=13.4Hz), 7.0
7(1H,dd,J=1.6,9.2Hz), 7.60(1H,dd,J=0.7,1.2Hz), 7.6
4(1H,d,J=9.2Hz), 7.66(1H,d,J=1.2Hz), 8.19(1H,dd,J=
0.7,1.6Hz)製造例９ ２−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）テト
ラヒドロチオピラン １−オキシド

【０１１１】

【化４４】

【０１１２】カリウムｔ−ブトキシド8.68ｇをテトラヒ
ドロフラン−ヘキサメチルリン酸トリアミド（４：１
（ｖ／ｖ））80mlに加え氷冷した。製造例８で得られた
６−（（４−クロロブチル）スルフィニルメチル）イミ
ダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン9.51ｇをテトラヒドロフラン
−ヘキサメチルリン酸トリアミド（４：１（ｖ／ｖ））
30mlに溶解したものを滴下し、撹拌した。１時間後、氷
水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られる油状物を室温
で放置すると固化したので、エーテルを加え、濾取する
と、標記化合物5.84ｇが暗クリーム色粉末として得られ
た（収率71％）。NMR スペクトルを測定すると２種のジ
アステレオマーの約２：１の混合物であった。

【０１１３】・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.53〜2.
45(5H,m), 2.56〜2.81(2H,m), 3.16〜3.61(2H,m), 7.0
9,7.17(計1H,d,J=1.8,9.3Hz), 7.56 〜7.67(3H,m), 8.1
7〜8.19(1H,m)製造例１０ ２−（４−ニトロイミダゾール−１−イル）シクロヘキ
サノン

【０１１４】

【化４５】

【０１１５】４−ニトロイミダゾール75.16 ｇ（0.665
モル）のアセトニトリル（１リットル）懸濁液へ、２−
クロロシクロヘキサノン84.0ml(0.736モル）および炭酸
カリウム 92.54ｇ(0.670モル）を加え、18時間加熱還流
した。反応混合物を放冷後、H₂O を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチ
ルでトリチュレートすることにより、標記化合物86.46
ｇが淡かっ色粉末として得られた（収率62％）。

【０１１６】・融点（℃）； 122〜123 ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.81（1H,qt,J=13.4,
3.8Hz), 1.94(1H,m), 2.12(1H,qd,J=12.8,3.4Hz),2.18
(1H,m), 2.27(1H,m), 2.53(1H,tdd,J=13.8,6.2,0.7Hz),
2.60(1H,m),2.70(1H,d quint,J=13.9,2.2Hz), 4.90(1
H,dd,J=13.0,5.7Hz), 7.42(1H,d,J=1.6Hz), 7.77(1H,d,
J=1.6Hz)製造例１１ ２−（４−ニトロイミダゾール−１−イル）シクロヘキ
サノール

【０１１７】

【化４６】

【０１１８】４−ニトロイミダゾール 50.08ｇ(443ミリ
モル）の N,N−ジメチルホルムアミド（800ml)懸濁液
へ、シクロヘキセンオキシド40.0ml（395 ミリモル）お
よび炭酸カリウム 86.37ｇ(625ミリモル）を加え、100
℃で３日と20時間加熱撹拌した。得られた黄かっ色懸濁
液を放冷した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。濃縮残渣に水を加えると結晶が析出したので、濾取
して水洗した。得られた粗結晶をクロロホルムに溶解
し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮すると、濃縮途中より結晶が析
出した。析出物を濾取することにより、標記化合物53.2
6 ｇが無色結晶として得られた。さらに濾液をジクロロ
メタン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することに
より、標記化合物5.14ｇが淡かっ色結晶として得られ
た。合わせて 58.30ｇ（収率70％）。

【０１１９】・融点（℃）； 150〜151 ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.36〜1.54(3H,m), 1.
76(1H,m), 1.84〜1.98(2H,m), 2.12〜2.26(2H,m),3.18
(1H,d,J=4.2Hz,D₂O 添加で消失）, 3.71(1H,m, D₂O添加
でtd,J=9.9,4.5Hz), 3.79(1H,ddd,J=12.3,9.5,3.8Hz),
7.47(1H,d,J=1.6Hz),7.79(1H,d,J=1.6Hz)製造例１２ ２−（４−ニトロイミダゾール−１−イル）シクロヘキ
サノン

【０１２０】

【化４７】

【０１２１】塩化オキサリル19.0ml（218 ミリモル）の
ジクロロメタン（250ml)溶液をドライアイス−メタノー
ル浴中で冷却した。この溶液へジメチルスルホキシド2
7.0ml（380 ミリモル）のジクロロメタン（90ml）溶液
を、内温が−60℃〜−50℃の範囲に保たれるような速さ
で10分間かけて滴下し、さらに４分間撹拌した。得られ
た無色溶液へ、製造例１１で得られた２−（４−ニトロ
イミダゾール−１−イル）シクロヘキサノール31.92ｇ
（151ミリモル）のジクロロメタン（240ml)−ジメチル
スルホキシド（30ml) 溶液を、内温が−50℃を越えない
ような速さで７分間かけて滴下し、さらに15分間撹拌し
た。次にこの中へトリエチルアミン80.0ml（570 ミリモ
ル）を、同じく内温が−50℃を越えないような速さで７
分間かけて滴下し、さらに７分間撹拌した後、ドライア
イス−メタノール浴を除いた。30分後内温が＋10℃にな
ったので、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し
た。有機層を減圧濃縮して、濃縮残渣を酢酸エチルに溶
解した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、先の酢酸エ
チル層と合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると粗結晶
33.9ｇが得られた。粗結晶をジクロロメタン−酢酸エチ
ルより再結晶することにより、標記化合物26.53ｇが無
色結晶として得られた。母液をさらにジクロロメタン−
ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより、標
記化合物2.52ｇが淡黄かっ色結晶として得られた。合わ
せて29.05 ｇ（収率92％）。

【０１２２】製造例１３ ２−（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイミノ）
メチル）−２−（４−ニトロイミダゾール−１−イル）
シクロヘキサノール

【０１２３】

【化４８】

【０１２４】実施例１７で得られた２−ヒドロキシ−N
−メチル−１−（４−ニトロイミダゾール−１−イル）
シクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）45.23 ｇ（15
9 ミリモル）の N,N−ジメチルホルムアミド（300ml)溶
液に、４−メトキシベンジルクロリド21.7ml(160ミリモ
ル）および炭酸カリウム 32.94ｇ(238ミリモル）を加
え、室温で撹拌した。17時間後、得られた黄かっ色懸濁
液に水と食塩を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。濃縮残渣65.6ｇをジクロロメタン−酢酸エ
チルより再結晶することにより、標記化合物42.78 ｇが
淡黄かっ色結晶として得られた（収率66％）。

【０１２５】・融点（℃）； 135〜136 ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.28〜1.48(3H,m), 1.
56〜1.76(3H,m), 1.90(1H,m), 2.63(1H,m), 3.44(1H,d,
J=12.5Hz), 3.58(3H,s), 3.74(1H,d,J=12.5Hz), 3.77(3
H,s), 4.38(1H,dt,J=11.0,3.1Hz,D₂O 添加でdd,J=11.3,
3.6Hz), 4.78(1H,br s,D₂O添加で消失), 6.74(2H,d,J=
8.6Hz), 6.85(2H,d,J=8.6Hz), 7.99(1H,d,J=1.6Hz),8.2
7(1H,d,J=1.6Hz)。

【０１２６】製造例１４ ２−ベンジルオキシ−１−（（４−メトキシベンジルチ
オ）（メチルイミノ）メチル）−１−（４−ニトロイミ
ダゾール−１−イル）シクロヘキサン

【０１２７】

【化４９】

【０１２８】窒素雰囲気下、水素化ナトリウム5.13ｇ
（鉱油中60％、128 ミリモル）のテトラヒドロフラン
（60ml）懸濁液へ、室温で、製造例１３で得られた２−
（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイミノ）メチ
ル）−２−（４−ニトロイミダゾール−１−イル）シク
ロヘキサノール42.76 ｇ（106 ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（300ml)溶液を20分間かけて滴下し、さらに50
℃で10分間撹拌した。この混合物へ50℃で臭化ベンジル
13.2ml（111 ミリモル）を加え、50℃で１時間、さらに
加熱還流下20時間、撹拌した。得られたかっ色懸濁液を
放冷後、氷水の中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。濃縮残渣55.8ｇをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；ベンゼン：アセトン＝25：
１→５：１）で精製することにより、標記化合物6.15ｇ
がかっ色油状物として得られた（収率12％）。

【０１２９】・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.28〜1.
49(2H,m), 1.49〜1.60(1H,m), 1.60〜1.78(2H,m), 1.91
(1H,m),2.19(1H,ddd,J=12.8,8.8,2.9Hz), 2.39(1H,m),
3.58(3H,s), 3.59(1H,d,J=19.4Hz), 3.76(1H,d,J=19.4H
z), 3.77(3H,s), 4.24(1H,d,J=11.4Hz),4.29(1H,dd,J=
6.9,2.5Hz), 4.53(1H,d,J=11.4Hz), 6.75(2H,d,J=8.8H
z),6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.08(2H,dd,J=7.5,1.8Hz), 7.
22 〜7.32(3H,m),7.61(1H,d,J=1.1Hz), 7.69(1H,d,J=1.
1Hz)製造例１５ ２−（２−（トリフルオロメチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕
ピリジン−６−イル）シクロヘキサノン

【０１３０】

【化５０】

【０１３１】マグネシウム 6.9ｇをテトラヒドロフラン
120mlに加え、窒素雰囲気下攪拌した。ブロモエタン
1.6mlを室温で滴下し、グリニヤール試薬を調製した。
これに６−ブロモ−２−トリフルオロメチルイミダゾ
〔1,2 −ａ〕ピリジン18.9ｇとブロモエタン14.4mlをテ
トラヒドロフラン 120mlに溶解した溶液を滴下した。滴
下後30分加熱還流した。反応液を氷冷し、２−メトキシ
シクロヘキサノン36.2mlを滴下した。室温で３時間攪拌
し、再び氷冷した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、かっ色油状物を得た。この油状
物へ濃硫酸70mlを少量ずつ加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液を氷へ注ぎ、濃アンモニウム水でアルカリ性
とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１→１：１）で精製し、得られる固体をエーテ
ルで洗浄し、標記化合物 10.18ｇを微黄色粉末として得
た（収率51％）。

【０１３２】・融点（℃）； 166.5〜169 ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.76〜2.03(3H,m), 2.
07(1H,m), 2.24(1H,m), 2.35(1H,m),2.46〜2.62(2H,m),
3.62(1H,dd,J=5.3,12.4Hz),7.09(1H,dd,J=1.6Hz,9.3H
z), 7.62(1H,d,J=9.3Hz), 7.82(1H,m),7.98(1H,m)製造例１６ ２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−メタノ
ール

【０１３３】

【化５１】

【０１３４】窒素雰囲気下、マグネシウム 78.56ｇをテ
トラヒドロフラン２リットルに加え、ヨウ素 0.3ｇ、ブ
ロモエタン18mlを加え、グリニヤール試薬を調製した。
これに６−ブロモ−２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピ
リジン 170.5ｇ及びブロモエタン 162mlをテトラヒドロ
フラン 500mlに溶かした溶液をゆっくり滴下した。滴下
終了後、30分間加熱還流した。この溶液を氷冷し、 242
ｇのパラホルムアルデヒドの入った容器を 200℃に加熱
することによって得られるホルムアルデヒドガスを窒素
気流で反応液に導入した。30分後、希塩酸を加え、不溶
物を濾過した。濃アンモニア水でアルカリ性とした後、
クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：
１→10：１）で精製し、標記化合物 120ｇを淡黄色固体
として得た（収率91.9％）。

【０１３５】・融点（℃）； 136〜137 ・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.8(1H,br), 2.43(3H,
d,J=0.9Hz), 4.66(2H,s), 7.06(1H,dd,J=1.6Hz,9.2Hz),
7.27(1H,s), 7.39(1H,d,J=9.2Hz), 7.99(1H,m)製造例１７ ６−（（４−クロロブチル）チオメチル）−２−メチル
イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン

【０１３６】

【化５２】

【０１３７】製造例１６で得られた２−メチルイミダゾ
〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−メタノール6.80ｇをクロロ
ホルム90mlに溶解し、攪拌しながら塩化チオニル 6.1ml
を室温で滴下した。２時間後、溶媒を留去し、粗６−ク
ロロメチル−２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン
塩酸塩をかっ色油状物として得た。これをメタノール
40mlとエタノール40mlの混合液に溶解し、チオ尿素 3.8
ｇを加え、 3.5時間加熱還流した。放冷後溶媒を留去
し、粗 S−（（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジ
ン−６−イル）メチル）イソチオ尿素 二塩酸塩を淡橙
黄色アモルファスとして得た。これに水40ml及び10Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液 8.4mlを加え、１時間加熱還流
した。氷冷し、10Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液 5.8ml、
１−ブロモ−４−クロロブタン 5.0ml、エタノール 2.2
mlを順次加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を希塩酸で抽出し、炭酸カリ
ウムでアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロ
ロメタン：メタノール＝100：１→50：１）で精製し、
標記化合物4.95ｇを黄色油状物として得た（収率44
％）。

【０１３８】・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.69〜1.
79(2H,m), 1.81〜1.89(2H,m), 2.45(3H,d,J=0.9Hz),2.5
0(2H,t,J=7.1Hz), 3.53(2H,t,J=7.1Hz), 3.67(2H,s),7.
14(1H,dd,J=1.8Hz,9.3Hz), 7.29(1H,s), 7.47(1H,d,J=
9.3Hz),7.95(1H,m)製造例１８ ６−（（４−クロロブチル）スルフィニルメチル）−２
−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン

【０１３９】

【化５３】

【０１４０】製造例１７で得られた６−（（４−クロロ
ブチル）チオメチル）−２−メチルイミダゾ〔1,2 −
ａ〕ピリジン4.95ｇをジクロロメタン50mlに溶解し、氷
冷した。メタクロロ過安息香酸3.18ｇをジクロロメタン
20mlに溶解し、約20分かけて滴下した。１時間後、メタ
クロロ過安息香酸0.16ｇを追加し、更に30分攪拌した。
チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で15分激しく攪
拌した。炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで
抽出した。無水炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ジクロロメタン：メタノール＝50：１→30：１）で
精製し、標記化合物4.18ｇを淡桃色固体として得た（収
率79％）。

【０１４１】・¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ；1.83〜2.
03(4H,m), 2.46(3H,d,J=0.9Hz), 2.66(2H,m), 3.57(2H,
m),3.86(1H,d,J=13.6Hz), 3.96(1H,d,J=13.6Hz), 7.02
(1H,dd,J=1.8Hz,9.3Hz),7.35(1H,m), 7.52(1H,d,J=9.3H
z), 8.08(1H,m)実施例１ １−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）−N
−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド

【０１４２】

【化５４】

【０１４３】製造例１で得られた２−（イミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサノン 13.00ｇ
を無水テトラヒドロフラン200ml に懸濁し、氷冷下、カ
リウムｔ−ブトキシド7.50ｇを加え撹拌した。１時間
後、イソチオシアン酸メチル4.88ｇをテトラヒドロフラ
ン10mlに溶かした溶液を加え、さらに N,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlを加えた後、室温で45分撹拌した。反応
液を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、クロロホルム
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られる固体をクロロホルム−酢酸エチルの混
合液で洗浄し標記化合物12.53ｇを微黄色粉末として得
た（収率72％）。

【０１４４】・融点（℃）； 241〜243 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃) δ；1.74〜1.86(1H,m),
1.88〜1.96(2H,m), 1.98〜2.09(1H,m), 2.30〜2.64(2H,
m), 2.79(2H,t,J=6.2Hz), 3.18(3H,d,J=4.8Hz), 7.01(1
H,dd,J=2.0,9.7Hz), 7.52〜7.57(2H,m), 7.62(1H,d,J=
1.1Hz), 8.05(1H,dd,J=0.9,2.0Hz), 8.96(1H,br)実施例２ （−）−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−N −メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボチ
オアミド

【０１４５】

【化５５】

【０１４６】実施例１で得られた１−（イミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチル−２−オキソ
シクロヘキサンカルボチオアミド5.60ｇをアセトン−水
（３：１（ｖ／ｖ））130ml に懸濁した。（＋）−ジベ
ンゾイル− D−酒石酸・１水和物7.34ｇを水−アセトン
（３：１（ｖ／ｖ））20mlに溶解したものを加え、室温
で30分撹拌した。析出物を濾取し、アセトンで洗浄する
と、白色粉末5.85ｇが得られた。これをエタノール−水
（５：１（ｖ／ｖ））100ml に熱時溶解し、白濁するま
で水を加え室温で放置した。析出物を濾取すると白色針
状晶3.33ｇが得られた。この結晶をエタノール−水
（３：５（ｖ／ｖ））300ml から再結晶すると白色針状
晶2.52ｇが得られ、さらに、エタノール−水（３：５
(ｖ／ｖ））150mlから再結晶すると、白色針状晶2.15ｇ
が得られた。この結晶を希アンモニア水に加え、クロロ
ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られる結晶をアセトニトリルから再結
晶すると、標記化合物0.32ｇが白色板状晶として得られ
た（収率６％）。

【０１４７】キラルカラムを用いた高速液体クロマトグ
ラフィーで光学純度を測定すると100 ％eeであった。 ＜高速液体クロマトグラフィーの条件＞ カラム；CHIRALCEL(登録商標）OJ（ダイセル社）（250m
m ×4.6mm I.D.） 溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝３：２（ｖ／
ｖ） 流速；1.0ml ／min 検出方法；ＵＶ検出器（254nm) 保持時間；10.2分（ラセミ体の保持時間は 7.8分と10.2
分であった。） ・融点（℃）； 225〜227 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃) δ；1.74〜1.86(1H,m),
1.87〜1.97(2H,m), 1.98〜2.09(1H,m), 2.30〜2.64(2H,
m), 2.79(2H,t,J=6.0Hz), 3.18(3H,d,J=4.8Hz), 7.01(1
H,dd,J=2.0,9.5Hz), 7.54 (1H,d,J=9.5Hz), 7.54(1H,d
d,J=0.9,1.3Hz), 7.62(1H,d,J=1.3Hz), 8.04(1H,dd,J=
0.9,2.0Hz), 8.94 〜9.03(1H,br) ・比施光度〔α〕_D ²⁸；−236°（C ＝1.0,メタノール）実施例３ N −エチル−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６
−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド

【０１４８】

【化５６】

【０１４９】製造例１で得られた２−（イミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサノン5.00ｇ
（23.4mmol) を乾燥したTHF 50mlに溶解し、０℃に冷却
した。これにカリウム t−ブトキシドを加え、30分間撹
拌した。この溶液中に５mlに溶解した N−エチルイソチ
オシアナート2.45ｇをゆっくり滴下し、ゆっくり室温ま
で昇温し、終夜撹拌した。析出した結晶を濾別し、酢酸
エチルで洗うことにより標記化合物の白色結晶を 4.8ｇ
（収率72％）得た。

【０１５０】・融点（℃）； 176（分解） ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃) δ；1.24（3H,t,J=7.3),
1.74 〜2.10(4H,m), 2.50〜2.62(2H,m), 2.70〜2.84(2
H,m), 3.59〜3.76(2H,m), 7.01(1H,dd,J=1.9Hz,9.6Hz),
7.50 〜7.58(2H,m), 7.62(1H,d,J=1.3Hz), 8.05〜8.08
(1H,m), 8.75(1H,bs)実施例４ （−）−N −エチル−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチ
オアミドおよび（＋）−N −エチル−１−（イミダゾ
〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソシクロ
ヘキサンカルボチオアミド

【０１５１】

【化５７】

【０１５２】実施例３で得られたラセミ体1.43ｇおよび
（＋）−ジベンゾイル− D−酒石酸・１水和物2.06ｇを
水−アセトン（３：１）10mlに溶解し、一旦加熱溶解さ
せた後、ゆっくり冷却し、析出した結晶 1.5ｇを濾別し
た。これを再度水−アセトン（３：１）の溶液７mlに溶
解し、再結晶操作を行い、結晶 1.0ｇを得た。これをNa
HCO₃溶液に溶解し、クロロホルムで抽出し、フリー体を
得、酢酸エチルにより再結晶させることにより標記化合
物 210mgを得た。

【０１５３】キラルカラムを用いた高速液体クロマトグ
ラフィーで光学純度を測定すると100％eeであった。 ＜高速液体クロマトグラフィーの条件＞ カラム；CHIRALCEL(登録商標）OD（ダイセル社）（250m
m×4.6mm I.D.） 溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミ
ン＝600:300:1 流速；0.5ml ／min 検出方法；ＵＶ検出器（254nm) 保持時間；16.7分（ラセミ体の保持時間は14.2分と16.7
分であった。） ・融点（℃）； 208（分解） ・比施光度〔α〕_D ²⁸；−262.6°（C ＝1.0,エタノー
ル）実施例５ N −メチル−１−（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピ
リジン−６−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボ
チオアミド

【０１５４】

【化５８】

【０１５５】窒素雰囲気下、製造例２で得られた２−
（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イ
ル）シクロヘキサノン 35.79ｇ（0.157 モル）のテトラ
ヒドロフラン（550ml)溶液を氷冷し、カリウムｔ−ブト
キシド19.55ｇ(0.174 モル）を加えた。得られた黄色溶
液を氷冷下１時間撹拌した後、メチルイソチオシアネー
ト11.8ml（0.173 モル）のテトラヒドロフラン（50ml）
溶液、次いで N,N−ジメチルホルムアミド50mlを加え
た。反応混合物を氷冷下１時間撹拌した後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮すると、濃縮途中より結晶が析出した。
析出物を濾取することにより標記化合物 37.09ｇが無色
結晶として得られた。さらに母液14.5ｇをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタ
ノール＝ 100：３）で精製し、ジクロロメタン−酢酸エ
チルより再結晶することにより、標記化合物3.21ｇが淡
桃色結晶として得られた。合わせて40.3ｇ（収率85
％）。

【０１５６】・融点（℃）； 217〜220 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, DMSO−d₆) δ；1.58〜1.82(3H,
m), 1.88〜2.02(1H,m), 2.22(1H,m), 2.31(3H,d,J=0.7H
z),2.40(1H,dt,J=13.6,3.5Hz), 3.00(1H,m), 3.01(3H,
d,J=4.4Hz), 3.13(1H,ddd,J=13.6,11.5,6.4Hz), 7.16(1
H,dd,J=9.5,1.8Hz), 7.32(1H,d,J=9.5Hz),7.67(1H,br
s), 8.24(1H,dd,J=2.0,0.9Hz), 9.80(1H,br d,J=4.4Hz)実施例６ （−）−N −メチル−１−（２−メチルイミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソシクロヘキサ
ンカルボチオアミド

【０１５７】

【化５９】

【０１５８】実施例５で得られた（±）−N −メチル−
１−（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−
イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド1
6.21ｇ（53.8ミリモル）のアセトン−水（４：１）（90
0ml)溶液に、（＋）−ジベンゾイル− D−酒石酸・１水
和物 20.26ｇ（53.8ミリモル）のアセトン−水（４：
１）（110ml)溶液を加え、室温で２時間放置すると無色
プリズム晶が析出した。析出した（＋）−N −メチル−
１−（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−
イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド・
（＋）−ジベンゾイル− D−酒石酸塩を濾別して除いた
（14.6ｇ，95％ee以上）。得られた濾液を減圧濃縮し、
濃縮残渣をエタノール−水（９：１）900ml に還流下溶
解した。12時間放冷した後、析出した無色針状晶を濾取
した（20.4ｇ）。この結晶を再びエタノール−水（９：
１）900ml に還流下溶解した後、２時間放冷した。析出
した無色針状晶を濾取することにより、（−）−N −メ
チル−１−（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン
−６−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオア
ミド・（＋）−ジベンゾイル− D−酒石酸塩が得られた
(14.17ｇ，98％ee）。得られた塩14.17 ｇ（21.5ミリモ
ル）の水（200ml)懸濁液に、１規定水酸化ナトリウム水
溶液 100mlを加え、室温で５分間撹拌した。得られた無
色溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
ると、濃縮途中より結晶が析出した。析出物を濾取する
ことにより、標記化合物5.22ｇ（99％ee）が無色結晶と
して得られた（収率32％）。

【０１５９】光学純度はキラルカラムを用いた高速液体
クロマトグラフィーで測定した。 ＜液体クロマトグラフィーの条件＞ カラム；CHIRALCEL(登録商標）OJ（ダイセル社）（250m
m ×4.6mm I.D.） 溶離液；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝４：１（ｖ
／ｖ） カラム温度；室温 流速；１ml／分 検出方法；ＵＶ検出器（254nm) 保持時間；16分（ラセミ体は14分と16分） ・融点（℃）； 219〜222 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃) δ；1.79(1H,m), 1.90(2
H,quint,J=6.4Hz), 2.00(1H,m), 2.43(3H,d,J=0.9Hz),
2.55(2H,m), 2.80(2H,m), 3.16(3H,d,J=4.8Hz), 6.96(1
H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.30 (1H,br s), 7.43(1H,br d,J=
9.5Hz), 7.96(1H,dd,J=1.8,0.9Hz), 8.98(1H,br s) ・比旋光度〔α〕_D ²⁸；−218°（C ＝1.09，メタノー
ル）実施例７ （＋）−N −メチル−１−（２−メチルイミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソシクロヘキサ
ンカルボチオアミド

【０１６０】

【化６０】

【０１６１】実施例６で濾別して除いた（＋）−N −メ
チル−１−（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン
−６−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオア
ミド・（＋）−ジベンゾイル− D−酒石酸塩14.6ｇ（2
2.1ミリモル）のメタノール−水（９：１）（１リット
ル）懸濁液を30分間加熱還流した。１時間30分放冷した
後、不溶の結晶を濾取した。得られた塩12.02 ｇ（18.2
ミリモル）の水（200ml)懸濁液に、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液 100mlを加え、室温で５分間撹拌した。得ら
れた無色溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮すると、濃縮途中より結晶が析出した。析出物を濾
取することにより標記化合物4.30ｇ（99％ee）が無色結
晶として得られた（収率27％）。

【０１６２】光学純度はキラルカラムを用いた高速液体
クロマトグラフィーで測定した。 ＜液体クロマトグラフィーの条件＞ カラム；CHIRALCEL(登録商標）OJ（ダイセル社）（250m
m ×4.6mm I.D.） 溶離液；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝４：１（ｖ
／ｖ） カラム温度；室温 流速；１ml／分 検出方法；ＵＶ検出器（254nm) 保持時間；14分（ラセミ体は14分と16分） ・融点（℃）； 219〜222 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃) δ；1.78(1H,m), 1.91(2
H,quint,J=6.3Hz), 2.00(1H,m), 2.43(3H,d,J=0.7Hz),
2.56(2H,m), 2.80(2H,m), 3.16(3H,d,J=4.6Hz), 6.96(1
H,dd,J=9.4,1.9Hz),7.30 (1H,br s), 7.42(1H,br d,J=
9.5Hz), 7.96(1H,dd,J=2.0,0.9Hz), 9.00(1H,br s) ・比旋光度〔α〕_D ²⁸；＋227°（C ＝1.03，メタノー
ル）実施例８ ２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン
−６−イル）−N −メチルシクロヘキサンカルボチオア
ミド（Ｍ型）

【０１６３】

【化６１】

【０１６４】実施例１で得られた１−イミダゾ〔1,2 −
ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチル−２−オキソシ
クロヘキサンカルボチオアミド24.09 ｇをメタノール28
0mlに懸濁し、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム1.27
ｇを加え30分撹拌した。反応液をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル：メタ
ノール＝10：10：１）で調べると、より極性の低いジア
ステレオマー（Ｌ型）とより極性の高いジアステレオマ
ー（Ｍ型）の混合物であり、主生成物はＭ型であった。
反応液に水を加え、不溶物を濾取することにより、標記
化合物15.12 ｇが単一のジアステレオマーの微黄色粉末
として得られた（収率62％）。

【０１６５】・融点（℃）； 231〜233 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, DMSO−d₆）δ；1.27〜1.41(3H,
m), 1.52〜1.71(2H,m), 1.92〜2.01(1H,m), 2.16〜2.26
(1H,m), 2.47〜2.56(1H,m), 2.92(3H,d,J=4.4Hz), 4.59
〜4.68(1H,m),4.88〜4.97(1H,m), 7.32(1H,dd,J=1.8,9.
5Hz), 7.44(1H,d,J=9.5Hz),7.51(1H,d,J=1.3Hz), 7.95
(1H,m), 8.63(1H,m), 9.21〜9.28(1H,m)実施例９ ２−ベンゾイルオキシ−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピ
リジン−６−イル）−N−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド

【０１６６】

【化６２】

【０１６７】実施例８で得られた２−ヒドロキシ−１−
（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メ
チルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ型）500mg を
N,N−ジメチルホルムアミド５mlに懸濁し、無水安息香
酸470mg 、トリエチルアミン0.29ml、４−ジメチルアミ
ノピリジン（触媒量）を加え、室温で２日間撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、
得られる固体をクロロホルム−エーテルから再結晶する
と標記化合物40mgが白色粉末として得られる（収率６
％）。

【０１６８】・融点（℃）； 273〜274 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃ ）δ；1.38〜1.76(4H,m),
1.90〜2.02(1H,m), 2.35〜2.51(2H,m), 2.69〜2.78(1H,
m), 3.04(3H,d,J=4.8Hz), 6.19(1H,dd,J=3.5,8.8Hz),
7.31(1H,dd,J=1.8,9.5Hz), 7.35〜7.45(3H,m), 7.50〜
7.56(2H,m), 7.60(1H,m), 7.64(1H,d,J=1.1Hz), 7.81〜
7.86(2H,m), 8.59(1H,m)実施例１０ （−）−２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕
ピリジン−６−イル）−N −メチルシクロヘキサンカル
ボチオアミド（Ｍ型）

【０１６９】

【化６３】

【０１７０】実施例２で得られた（−）−１−イミダゾ
〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチル−２−
オキソシクロヘキサンカルボチオアミド（97％ee）1.00
ｇのメタノール（20ml）懸濁液を氷冷し、水素化ホウ素
ナトリウム53mgを加え30分撹拌した。反応液をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル：メタノール＝10：10：１）で調べると、より極
性の低いジアステレオマー（Ｌ型）とより極性の高いジ
アステレオマー（Ｍ型）の混合物であり、主生成物はＭ
型であった。反応液に水を加え、不溶物を濾取すると標
記化合物0.61ｇが単一ジアステレオマーの白色粉末とし
て得られた（収率60％）。

【０１７１】・融点（℃）； 244〜246 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, DMSO−d₆）δ；1.26〜1.40(3H,
m), 1.52〜1.72(2H,m), 1.93〜2.02(1H,m), 2.15〜2.25
(1H,m), 2.47〜2.55(1H,m), 2.92(3H,d,J=4.4Hz), 4.60
〜4.66(1H,m),4.88〜4.94(1H,m), 7.32(1H,dd,J=1.8,9.
5Hz), 7.44(1H,d,J=9.5Hz),7.51(1H,d,J=1.3Hz), 7.96
(1H,m), 8.63(1H,m), 9.20〜９．３０（１Ｈ，ｍ） ・比施光度〔α〕_Ｄ ^２８；−44°（C ＝0.68, N,N −ジ
メチルホルムアミド）実施例１１ （−）−２−ベンゾイルオキシ−１−（イミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチルシクロヘキサ
ンカルボチオアミド

【０１７２】

【化６４】

【０１７３】実施例１０で得られた（−）−２−ヒドロ
キシ−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−N −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ
型)400mgを N,N−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、
トリエチルアミン0.24ml、無水安息香酸380mg 、４−ピ
ロリジノピリジン（触媒量）を加え、室温で２日間撹拌
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ジクロロメタン：メタノール＝50：１→30：１）で
精製し、得られる固体をジクロロメタン−エーテルで再
結晶すると、標記化合物380mg が白色針状晶として得ら
れた（収率69％）。

【０１７４】キラルカラムを用いた高速液体クロマトグ
ラフィーで光学純度を測定すると98％eeであった。 ＜高速液体クロマトグラフィーの条件＞ カラム；CHIRALCEL(登録商標）OD（ダイセル社）（250m
m×4.6mm I.D.） 溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝４：１（ｖ／
ｖ） 流速；0.5ml ／min 検出方法；ＵＶ検出器（254nm) 保持時間；11.2分（ラセミ体の保持時間は 8.8分と11.2
分であった。） ・融点（℃）； 231.5〜233 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃)δ；1.39〜1.51(1H,m), 1.
56〜1.76(3H,m), 1.91〜2.01(1H,m), 2.35〜2.51(2H,
m), 2.70〜2.78(1H,m), 3.05(3H,d,J=4.6Hz), 6.19(1H,
dd,J=3.5,8.6Hz), 7.34(1H,dd,J=1.8,9.5Hz), 7.36 〜
7.41(2H,m), 7.42〜7.48(1H,m), 7.50〜7.56(2H,m), 7.
58(1H,m), 7.63(1H,d,J=1.3Hz), 7.82〜7.86(2H,m), 8.
55(1H,m) ・比施光度〔α〕_D ²⁸；−238°（C ＝0.5,メタノール）実施例１２ ２−ベンジルオキシ−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−N −メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド

【０１７５】

【化６５】

【０１７６】製造例４で得られた２−ベンジルオキシ−
１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）−１
−（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイミノ）メ
チル）シクロヘキサン500mg をジクロロメタン５mlに溶
解し、アニソール１mlを加え、氷冷した。トリフルオロ
酢酸５mlをゆっくりと加え、１時間撹拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロ
ロメタン：メタノール＝50：１）で精製した。得られる
油状物をエーテルで結晶化させ濾取すると、標記化合物
300mgが白色粉末として得られた（収率79％）。

【０１７７】・融点（℃）； 196〜198 ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃)δ；0.98〜1.11(1H,m), 1.
43〜1.60(2H,m), 1.71〜1.88(2H,m), 2.14〜2.22(1H,
m), 2.38〜2.46(1H,m), 2.63(1H,dt,J=3.3,13.5Hz), 3.
03(3H,d,J=4.8Hz), 4.32(1H,dd,J=4.4,11.7Hz), 4.43(1
H,d,J=11.2Hz), 4.71(1H,d,J=11.2Hz), 7.21(1H,dd,J=
1.8,9.5Hz), 7.24〜7.36(5H,m), 7.54(1H,br),7.55(1
H,dd,J=0.9,1.3HZ), 7.58(1H,d,J=9.5Hz), 7.63(1H,d,J
=1.3Hz),8.80(1H,dd,J=0.9, 1.8Hz)実施例１３ アンチ−２−ベンジルオキシイミノ−１−（イミダゾ
〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチルシクロ
ヘキサンカルボチオアミド

【０１７８】

【化６６】

【０１７９】実施例１で得られた１−（イミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチル−２−オキソ
シクロヘキサンカルボチオアミド 600mgをピリジン５ml
に溶解し、 O−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩730mg
を加え、窒素雰囲気下80℃で13時間撹拌した。炭酸カリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタ
ン：メタノール＝100 ：１→50：１）で精製し、得られ
る油状物をエーテルで結晶化させ濾取すると、標記化合
物 610mgが白色リン片状の結晶として得られた（収率74
％）。

【０１８０】・融点（℃）； 159〜161.5 ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃)δ；1.50〜1.79(3H,m), 1.
83〜1.94(1H,m), 2.15〜2.27(2H,m), 2.88〜3.01(2H,
m), 3.05(3H,d,J=4.9Hz), 5.06(2H,s), 6.91(1H,dd,J=
1.8,9.5Hz),7.25〜7.30(2H,m), 7.32〜7.44(5H,m), 7.5
7(1H,d,J=1.3Hz), 7.80(1H,dd,J=0.9,1.8Hz), 8.24(1H,
br)実施例１４ ２−ベンジルアミノ−１−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−N −メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド

【０１８１】

【化６７】

【０１８２】実施例１で得られた１−（イミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチル−２−オキソ
シクロヘキサンカルボチオアミド1.50ｇ、およびベンジ
ルアミン2.35ｇをジクロロメタン20mlに溶解し、０℃に
冷却した。これにゆっくりTiCl₄ のジクロロメタン溶液
（１mmol／ml）5.5ml を滴下し、室温まで昇温し、２時
間撹拌した。NaHCO₃溶液を加え、セライトで不溶物を濾
過した後、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機
層をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状物を得
た。これを精製することなく、ジクロロメタン：メタノ
ール（１：１）の溶液10mlに溶解し、室温でNaBH₃CN 35
0mg を加えた。さらに、この溶液に酢酸を加え、pHを３
に調整し撹拌した。１時間後、NaHCO₃溶液を加え、クロ
ロホルムで３回抽出した。乾燥後（Na₂SO₄) 、減圧留去
し、油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝50：
１）で分離することにより目的物950mg （収率45％）を
得た。

【０１８３】・¹H−NMR （400MHz,CDCl₃) δ；1.19〜1.
33(1H,m), 1.43〜1.78(4H,m), 2.05〜2.13(1H,m), 2.37
〜2.56(2H,m), 3.70(3H,d,J=4Hz), 3.55(1H,dd,J=4Hz,1
2Hz), 3.64(1H,d,J=12Hz),3.90(1H,d,J=12Hz), 7.22 〜
7.31(4H,m), 7.31〜7.38(2H,m), 7.52〜7.57(2H,m), 7.
61(1H,d,J=1.6Hz),8.70(1H,bs), 8.96(1H,s)実施例１５ ２−（イミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）−N
−メチルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミ
ド １−オキシド

【０１８４】

【化６８】

【０１８５】製造例９で得られた２−（イミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）テトラヒドロチオピラン
１−オキシド3.00ｇをテトラヒドロフラン−ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（４：１（ｖ／ｖ））40mlに懸濁し
氷冷した。カリウム t−ブトキシド1.58ｇを加え撹拌し
た。１時間後、二硫化炭素1.5ml を滴下し、撹拌した。
30分後ヨウ化メチル2.4ml を滴下した後、室温で 1.5時
間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。得られる赤色油状物をメタノール10ml
に溶解し、40％メチルアミンメタノール溶液10mlを加
え、室温で1.5 時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタ
ン：メタノール＝20：１→10：１）で精製し、酢酸エチ
ルで結晶化させると標記化合物 160mgが微黄色粉末とし
て得られた（収率４％）。

【０１８６】・融点（℃）；〜235 （分解） ・¹H−NMR （400MHz,CDCl₃) δ；1.56〜1.84(3H,m), 2.
09〜2.25(2H,m), 2.65〜2.75(1H,m), 3.01〜3.08(1H,
m), 3.28(3H,d,J=4.8Hz), 3.92〜4.03(1H,m), 6.94〜7.
00(1H,m),7.17〜7.22(1H,m), 7.42(1H,m), 7.54(1H,d,J
=1.3Hz), 8.08(1H,m),9.74〜9.83(1H,br)実施例１６ N −メチル−１−（４−ニトロイミダゾール−１−イ
ル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド

【０１８７】

【化６９】

【０１８８】窒素雰囲気下、製造例１０で得られた２−
（４−ニトロイミダゾール−１−イル）シクロヘキサノ
ン76.40 ｇ（0.365 モル）のテトラヒドロフラン(1.2リ
ットル）懸濁液を氷冷し、カリウム t−ブトキシド45.1
6 ｇ（0.402 モル）を加えた。得られた赤紫色の反応混
合物を氷冷下１時間撹拌した後、メチルイソチオシアネ
ート27.5ml(0.402モル）のテトラヒドロフラン（100ml)
溶液、次いでジメチルホルムアミド300ml を加えた。反
応混合物を室温まで昇温しつつ１時間撹拌した後、飽和
塩化アンモニウム水溶液、次いで水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をクロ
ロホルムでトリチュレートすることにより、標記化合物
46.93ｇが淡かっ色粉末として得られた。母液を減圧濃
縮した後再びクロロホルムでトリチュレートすることに
より、標記化合物9.97ｇが淡かっ色粉末として得られ
た。さらに母液を減圧濃縮した後、酢酸エチルでトリチ
ュレートすることにより、標記化合物3.24ｇがかっ色粉
末として得られた。合わせて 60.14ｇ（収率58％）。

【０１８９】・融点（℃）；205 〜208 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, DMSO−d₆）δ；1.58〜1.78(2H,
m), 1.86(1H,m), 1.98(1H,m), 2.50〜2.62(2H,m), 3.07
(3H,d,J=3.5Hz), 3.08〜3.18(2H,m), 7.79(1H,d,J=1.6H
z), 8.25(1H,d,J=1.6Hz), 10.48(1H,br s)実施例１７ ２−ヒドロキシ−N −メチル−１−（４−ニトロイミダ
ゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド
（Ｌ型）

【０１９０】

【化７０】

【０１９１】実施例１６で得られた N−メチル−１−
（４−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−オキソシ
クロヘキサンカルボチオアミド 56.89ｇ(202ミリモル）
のメタノール（640ml)懸濁液を氷冷し、水素化ホウ素ナ
トリウム2.68ｇ（70.8ミリモル）を内温が10℃を越えな
いように、３分間かけて少しずつ加えた。氷冷下30分間
撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶
液、次いで水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。この状態では、シリカゲルの薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）におい
て、より極性の低いジアステレオマー（Ｌ型，R_f＝0.4
1）およびより極性の高いジアステレオマー（Ｍ型，R_f
＝0.29）の２：１の混合物である。この有機層を減圧濃
縮すると、濃縮途中より結晶が析出した。この析出物を
濾取することにより、標記化合物28.48 ｇが単一ジアス
テレオマーの淡黄色結晶として得られた（収率50％）。

【０１９２】・融点（℃）；198 〜201 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, DMSO−d₆）δ；1.06(1H,m), 1.28
〜1.48(2H,m), 1.52(1H,m), 1.60(1H,m), 1.83(1H,m),
2.45(1H,m), 2.55(1H,m), 2.99(3H,s), 4.64(1H,m,D₂O
添加でdd,J=10.3,3.5Hz), 5.87(1H,br s,D₂O添加で消
失）, 8.12(1H,d,J=1.1Hz), 8.54(1H,d,J=1.1Hz), 9.48
(1H,br s,D₂O添加で消失）実施例１８ ２−ベンゾイルオキシ−N −メチル−１−（４−ニトロ
イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボチオア
ミド

【０１９３】

【化７１】

【０１９４】実施例１７で得られた２−ヒドロキシ−N
−メチル−１−（４−ニトロイミダゾール−１−イル）
シクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）4.99ｇ（17.5
ミリモル）のジクロロメタン（50ml）懸濁液へ、トリエ
チルアミン2.7ml （19.4ミリモル）、安息香酸無水物4.
38ｇ（19.4ミリモル）およびN,N −ジメチルアミノピリ
ジン215mg (1.8ミリモル）を加え、室温で撹拌した。14
時間後、得られた橙色溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次い
で飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。濃縮残渣 7.5ｇをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：アセトン
＝20：１→５：１）で精製し、ジクロロメタン−ジイソ
プロピルエーテルより再結晶することにより、標記化合
物3.15ｇが淡黄色結晶として得られた（収率46％）。

【０１９５】・融点（℃）；209 〜210 ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃)δ；1.32(1H,m), 1.56〜1.
88(4H,m), 2.34(1H,br dq,J=13.2,4.2Hz), 2.56(1H,br
d,J=15.2Hz), 3.00(1H,ddd,J=15.3,12.5,3.1Hz), 3.11
(3H,d,J=4.8Hz), 6.27(1H,dd,J=10.8,3.8Hz), 7.46(2H,
t,J=7.7Hz), 7.59(1H,t,J=7.5Hz), 7.75(1H,br s), 7.8
9(2H,d,J=7.9Hz), 7.95(1H,d,J=1.3Hz),8.21(1H,d,J=1.
3Hz)実施例１９ ２−ベンジルオキシ−N −メチル−１−（４−ニトロイ
ミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボチオアミ
ド

【０１９６】

【化７２】

【０１９７】製造例１４で得られた２−ベンジルオキシ
−１−（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイミ
ノ）メチル）−１−（４−ニトロイミダゾール−１−イ
ル）シクロヘキサン6.15ｇ（12.4ミリモル）を氷冷下、
トリフルオロ酢酸25mlに溶解した後、アニソール５mlを
加え、０℃で10分間撹拌した。得られた暗かっ色溶液
を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と氷の混合物の中へ
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃
縮残渣8.02ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ジクロロメタン：アセトン＝40：１）で精製
し、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルより再結
晶することにより、標記化合物3.14ｇが無色結晶として
得られた（収率67％）。

【０１９８】・融点（℃）；165 〜166 ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃)δ；0.98(1H,qt,J=13.5,3.
4Hz), 1.38(1H,qd,J=12.6,3.7Hz), 1.50(1H,qt,J=12.9,
3.7Hz), 1.70(1H,m), 1.76(1H,m), 2.14(1H,m), 2.37(1
H,dq,J=15.4,2.7Hz), 2.97(1H,ddd,J=15.5,13.8,3.8H
z), 3.14(3H,d,J=4.8Hz),4.50(1H,d,J=10.8Hz),4.65(1
H,dd,J=12.0,4.3Hz), 4.67(1H,d,J=10.8Hz),7.22(2H,d
d,J=7.6,1.7Hz), 7.28 〜7.36(3H,m), 7.65(1H,br s),
7.88(1H,d,J=1.6Hz), 8.10(1H,d,J=1.6Hz)実施例２０ アンチ−２−ベンジルオキシイミノ−N −メチル−１−
（４−ニトロイミダゾール−１−イル）シクロヘキサン
カルボチオアミド

【０１９９】

【化７３】

【０２００】実施例１６で得られた N−メチル−１−
（４−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−オキソシ
クロヘキサンカルボチオアミド6.06ｇ（21.5ミリモル）
のピリジン（50ml）懸濁液へ O−ベンジルヒドロキシル
アミン・塩酸塩10.01 ｇ（62.7ミリモル）を加え、 100
℃で加熱撹拌した。19時間後、反応混合物を放冷し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣12.9ｇをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタ
ン：アセトン＝30：１→５：１）で精製し、ジクロロメ
タン−酢酸エチルより再結晶することにより、標記化合
物2.27ｇが無色結晶として得られた（収率27％）。

【０２０１】・融点（℃）；175 〜177 ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃)δ；1.58〜1.76(3H,m), 1.
84(1H,m), 2.39(1H,ddd,J=14.1,8.4,3.5Hz), 2.49(1H,d
dd,J=15.6,8.3,5.0Hz), 2.73(1H,m), 2.92(1H,m), 3.02
(3H,d,J=4.8Hz), 5.10(2H,ABq,J=12.3Hz), 7.29(2H,m),
7.36 〜7.42(3H,m), 7.39(1H,d,J=1.6Hz),7.70(1H,d,J
=1.6Hz), 8.08(1H,br s) ン（50ml）懸濁液へ O−ベンジルヒドロキシルアミン・
塩酸塩 10.01ｇ（62.7ミリモル）を加え、 100℃で加熱
撹拌した。19時間後、反応混合物を放冷し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣12.9ｇをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：アセト
ン＝30：１→５：１）で精製し、ジクロロメタン−酢酸
エチルより再結晶することにより、標記化合物2.27ｇが
無色結晶として得られた（収率27％）。

【０２０２】・融点（℃）；175 〜177 ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃)δ；1.58〜1.76(3H,m), 1.
84(1H,m), 2.39(1H,ddd,J=14.1,8.4,3.5Hz), 2.49(1H,d
dd,J=15.6,8.3,5.0Hz), 2.73(1H,m), 2.92(1H,m), 3.02
(3H,d,J=4.8Hz), 5.10(2H,ABq,J=12.3Hz), 7.29(2H,m),
7.36 〜7.42(3H,m), 7.39(1H,d,J=1.6Hz),7.70(1H,d,J
=1.6Hz), 8.08(1H,br s)実施例２１ １−（２−トリフルオロメチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピ
リジン−６−イル）−N−メチル−２−オキソシクロヘ
キサンカルボチオアミド

【０２０３】

【化７４】

【０２０４】製造例１５で得られた２−（２−トリフル
オロメチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）
シクロヘキサノン 6.0ｇをテトラヒドロフラン70mlに懸
濁し、氷冷下、カリウム t−ブトキシド2.63ｇを加え撹
拌した。１時間後、イソチオシアン酸メチル 1.7ｇをテ
トラヒドロフラン５mlに溶かした溶液を加え、更にN,N
−ジメチルホルムアミド７mlを加えた。１時間後、反応
液を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、クロロホルム
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝50：１）で精製
し、得られる化合物をエーテルで洗浄し、標記化合物5.
99ｇを白色粉末として得た（収率79％）。

【０２０５】・融点（℃）； 116〜120 ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃) δ；1.76〜2.12(4H,m),
2.51〜2.63(2H,m), 2.69(1H,m), 2.81(1H,m),3.18(3H,
d,J=4.8Hz), 7.15(1H,dd,J=2.0Hz,9.7Hz), 7.61(1H,d,J
=9.7Hz),7.86(1H,s), 8.08(1H,m), 8.79(1H,br)実施例２２ （−）−１−（２−トリフルオロメチルイミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチル−２−オキソ
シクロヘキサンカルボチオアミド

【０２０６】

【化７５】

【０２０７】実施例２１で得られた１−（２−トリフル
オロメチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）
−N −メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボチオア
ミド光学活性カラムで分取し、光学分割を行った。

【０２０８】＜分取の条件＞ カラム；CHIRALCEL(登録商標）OJ（ダイセル社）（250m
m×20mm I.D.) 溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝３：１（ｖ／
ｖ） 流速；６ml／min 検出方法；ＵＶ検出器（254nm) 分取ピーク；２つのピークのうちの後ろのピーク 分取により得られた固体をｎ−ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶し、標記化合物を白色結晶として得た。

【０２０９】キラルカラムを用いた高速液体クロマトグ
ラフィーで光学純度を測定すると、99％eeであった。 ＜高速液体クロマトグラフィーの条件＞ カラム；CHIRALCEL(登録商標）OJ（ダイセル社）（250m
m×4.6mm I.D.) 溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝３：１（ｖ／
ｖ） 流速；1.0ml／min 検出方法；ＵＶ検出器（254nm) 保持時間；20.0分（ラセミ体の保持時間は12.8分と20.0
分であった。） ・融点（℃）； 184〜186 ・比旋光度〔α〕_D ²⁶；−229°（C＝1.02，メタノー
ル）実施例２３ ２−（２−メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−
イル）−N −メチルテトラヒドロチオピラン−２−カル
ボチオアミド−１−オキシド

【０２１０】

【化７６】

【０２１１】カリウム t−ブトキシド3.86ｇをテトラヒ
ドロフラン−ヘキサメチルリン酸トリアミド（１：１(v
/v))30mlに溶解し、氷冷した。製造例１８で得られた６
−（（４−クロロブチル）スルフィニルメチル）−２−
メチルイミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン3.68ｇをテトラヒ
ドロフラン−ヘキサメチルリン酸トリアミド（１：１(v
/v))30mlに溶解したものを滴下した。 1.5時間後、二硫
化炭素3.45mlを滴下し、＋10℃で攪拌した。 1.5時間
後、ヨウ化メチル3.57mlを滴下し、室温で 1.5時間攪拌
した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、かっ色固体を得た。これを
メタノール10mlに溶解し、40％メチルアミン−メタノー
ル溶液10mlを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジク
ロロメタン：メタノール＝20：１）で精製し、得られる
固体をエーテルで洗浄し、標記化合物160mg を白色粉末
として得た（収率３％）。

【０２１２】・融点（℃）； 227〜231 （分解） ・¹H−NMR （400MHz, CDCl₃) δ；1.55〜1.81(3H,m),
2.08〜２．２４（２Ｈ，ｍ）， ２．４２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝０．７Ｈｚ）， ２．７１（１Ｈ，ｍ），３．０４
（１Ｈ，ｍ）， ３．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）， ３．８８（１Ｈ，ｍ）， ６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，９．５Ｈｚ）， ７．２４（１Ｈ，ｓ），
８．２９（１Ｈ，ｓ）， ９．３９（１Ｈ，ｂｒ）実施例２４ （−）−２−（２−メチルイミダゾ〔１，２ −ａ〕ピ
リジン−６−イル）−N −メチルテトラヒドロチオピラ
ン−２−カルボチオアミド−１−オキシド

【０２１３】

【化７７】

【０２１４】実施例２３で得られた２−（２−メチルイ
ミダゾ〔1,2 −ａ〕ピリジン−６−イル）−N −メチル
テトラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド−１−
オキシドを光学活性カラムで分取し、光学分割を行っ
た。

【０２１５】＜分取の条件＞ カラム；CHIRALCEL(登録商標）OD（ダイセル社）（750m
m×50mm I.D.) 溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミ
ン＝750:250:1 流速；100ml／min 検出方法；ＵＶ検出器（254nm) 分取ピーク；２つのピークのうちの後ろのピーク 分取により得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝10：
１）で精製し、含水エタノールから再結晶し、標記化合
物を白色結晶として得た。

【０２１６】キラルカラムを用いた高速液体クロマトグ
ラフィーで光学純度を測定すると、100％eeであった。 ＜高速液体クロマトグラフィーの条件＞ カラム；CHIRALCEL(登録商標）OJ（ダイセル社）（250m
m×4.6mm I.D.） 溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミ
ン＝750:250:1 流速；0.7ml／min 検出方法；ＵＶ検出器（254nm) 保持時間；19.4分（ラセミ体の保持時間は14.5分と19.4
分であった。） ・融点（℃）； 219〜223 （分解） ・比施光度〔α〕_D ²⁶；−352°(C＝1.02, メタノール）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ 31/44 9360−4Ｃ 31/495 9360−4Ｃ 31/50 9360−4Ｃ 31/505 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/60 233/64 １０１ １０２ １０６ 233/72 409/04 8829−4Ｃ 471/04 １０８ Ａ 8829−4Ｃ (72)発明者 長谷川 孝司 茨城県つくば市梅園２−16−１ ルンビー ニ梅園102 (72)発明者 生沼 斉 茨城県つくば市小野川７−16 (72)発明者 小川 利明 茨城県北相馬郡藤代町宮和田740−１− 1014 (72)発明者 足立 秀之 茨城県稲敷郡阿見町中央７−７−18 (72)発明者 加藤 浩嗣 茨城県土浦市川口２−12−16 (72)発明者 児玉 耕太郎 茨城県つくば市東２−３−17 サンライフ 横田Ｂ202 (72)発明者 大原 秀人 茨城県取手市寺田5519 (72)発明者 森 信行 茨城県つくば市下広岡410−９ (72)発明者 南 法夫 茨城県つくば市下広岡702−59

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、 【化２】 （式中、R⁵、R⁶は同一または相異なる水素原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、シアノアルキ
   ル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護され
   ていてもよいカルボキシアルキル基またはアシル基を意
   味する。）で示される基、 【化３】 〔式中、R⁷は式-OR⁸（式中、R⁸は水素原子、シアノ基、
   低級アルキル基、置換されていてもよいアリールアルキ
   ル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル
   基、保護されていてもよいカルボキシル基または保護さ
   れていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。）で
   示される基、 【化４】 （式中、R⁹、R¹⁰ は同一または相異なる水素原子、シア
   ノ基、低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアル
   キル基、保護されていてもよいカルボキシル基または保
   護されていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。
   またR⁹と R¹⁰は結合している窒素原子と一緒になって環
   を形成していてもよい。）で示される基、水素原子、シ
   アノ基、シアノアルキル基、低級アルキル基、置換され
   ていてもよいアリールアルキル基、置換されていてもよ
   いヘテロアリールアルキル基、保護されていてもよいカ
   ルボキシル基または保護されていてもよいカルボキシア
   ルキル基を意味する。〕で示される基、または 【化５】 〔式中、 R¹¹、R¹² は同一または相異なる水素原子、低
   級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シア
   ノアルキル基、アシルアルキル基、保護されていてもよ
   いカルボキシアルキル基、式-(CH₂)_s-O-R¹³〔式中、 R
   ¹³は水素原子、低級アルキル基、置換されていてもよい
   アリールアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリ
   ールアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アシル
   基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、置換さ
   れていてもよいアリールカルバモイル基、置換されてい
   てもよいアリールアルキルカルバモイル基、置換されて
   いてもよいアリールアルキルスルフィニル基、置換され
   ていてもよいヘテロアリールアルキルスルフィニル基、
   置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換され
   ていてもよいヘテロアリールスルホニル基、アルキルス
   ルホニル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
   基またはアミノ基が置換されていてもよいアミノアルキ
   ル基、 【化６】 （式中、Bは硫黄原子、酸素原子、式＝N-CNで示される
   基を意味する。R¹⁶、R¹⁷は同一または相異なる水素原
   子、シアノ基、低級アルキル基、置換されていてもよい
   アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、
   置換されていてもよいアリールアルキル基、置換されて
   いてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。ま
   た、 R¹⁶、R¹⁷ は結合している窒素原子と一緒になって
   環を形成していてもよい。）で示される基を意味する。
   sは０または１〜10の整数を意味する。〕で示される
   基、または 【化７】 〔式中、 R¹⁴、R¹⁵ は同一または相異なる水素原子、低
   級アルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル
   基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、
   低級アルコキシアルキル基、アシル基、カルバモイル
   基、アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいア
   リールカルバモイル基、置換されていてもよいアリール
   アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアリー
   ルスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリール
   スルホニル基、アルキルスルホニル基、置換されていて
   もよいアリールアルキルスルフィニル基、置換されてい
   てもよいヘテロアリールアルキルスルフィニル基、 【化８】 （式中、Dは硫黄原子、酸素原子、式＝N-CNで示される
   基を意味する。R¹⁸、R¹⁹は同一または相異なる水素原
   子、シアノ基、低級アルキル基、置換されていてもよい
   アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、
   置換されていてもよいアリールアルキル基、置換されて
   いてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。ま
   た、 R¹⁸、R¹⁹ は結合している窒素原子と一緒になって
   環を形成していてもよい。）で示される基、保護されて
   いてもよいカルボキシアルキル基またはアミノ基が置換
   されていてもよいアミノアルキル基を意味する。さら
   に、 R¹⁴とR¹⁵ は結合している窒素原子と一緒になって
   環を形成していてもよい。tは０または１〜10の整数を
   意味する。〕で示される基を意味する。Zは式-O- で示
   される基、 【化９】 （式中、 mは０または１〜２の整数を意味する。）で示
   される基、または式-(CH₂)_p- （式中、pは０または１〜
   ２の整数を意味する。）で示される基を意味する。Aは
   アリール基、チエニル基、フリル基、ベンゾフラザニル
   基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テ
   トラゾリル基、ピリドニル基、ピラゾリル基、イソキサ
   ゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾ
   イミダゾリル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピラジ
   ニル基、イミダゾピリミジニル基、イミダゾピリダジニ
   ル基、イミダゾオキサジニル基またはイミダゾチアジニ
   ル基を意味する。上記のヘテロアリール基はいずれも１
   〜２個の置換基を有していてもよい。但し、 Yが式-O-
   で示される基もしくは式-S- で示される基のとき、また
   は Zが式-O- で示される基もしくは式-S- で示される基
   のときは、無置換のイミダゾリル基は除くものとする。
   R¹、R²は同一または相異なる水素原子、低級アルキル
   基、置換されていてもよいアリールアルキル基または置
   換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意味す
   る。さらにR¹とR²が一緒になってベンゼン環を形成して
   いてもよい。R³、R⁴は同一または相異なる水素原子、低
   級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、
   水酸基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリ
   ール基またはヘテロアリールアルキル基を意味する。ま
   たR³とR⁴は結合している窒素原子と一緒になって環を形
   成していてもよい。この環はさらに酸素原子、窒素原子
   または硫黄原子を含んでいてもよい。｝で表されるチオ
   ホルムアミド誘導体またはその薬理学的に許容できる
   塩。
2. 【請求項２】 イミダゾリル基が 【化１０】 （式中、R²⁰ 、R²¹ は同一または相異なる水素原子、シ
   アノ基、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低
   級アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニ
   ル基、アルキルスルホニル基、ハロゲン原子で置換され
   た低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、
   置換されていてもよいヘテロアリール基、保護されてい
   てもよいカルボキシル基を意味する）で示される基であ
   る請求項１記載のチオホルムアミド誘導体またはその薬
   理学的に許容できる塩。
3. 【請求項３】 置換されていてもよいイミダゾピリジル
   基においてイミダゾピリジル基が、(1) イミダゾ〔１，
   ２−ａ〕ピリジン−２−イル基、イミダゾ〔１，２−
   ａ〕ピリジン−３−イル基、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
   リジン−５−イル基、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
   −６−イル基、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−７−
   イル基及びイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−８−イル
   基からなる群より選択されるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
   リジンから誘導される基、(2) イミダゾ〔１，５−ａ〕
   ピリジン−１−イル基、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
   ン−３−イル基、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５
   −イル基、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル
   基、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−７−イル基及び
   イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−８−イル基からなる
   群より選択されるイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンから
   誘導される基、(3) イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
   １−イル基、イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イ
   ル基、イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル基、
   イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−イル基、イミダ
   ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−６−イル基及びイミダゾ
   〔４，５−ｂ〕ピリジン−７−イル基からなる群より選
   択されるイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンから誘導され
   る基、または(4) イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１
   −イル基、イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−イル
   基、イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル基、イ
   ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−イル基、イミダゾ
   〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−イル基及びイミダゾ
   〔４，５−ｃ〕ピリジン−７−イル基からなる群から選
   択されるイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンから誘導され
   る基である請求項１記載のチオホルムアミド誘導体また
   はその薬理学的に許容できる塩。
4. 【請求項４】 請求項１記載のチオホルムアミド誘導体
   またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするＡ
   ＴＰ感受性カリウムチャンネル開口剤。
5. 【請求項５】 請求項１記載のチオホルムアミド誘導体
   またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭
   心症予防・治療剤。
6. 【請求項６】 請求項１記載のチオホルムアミド誘導体
   またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高
   血圧症予防・治療剤。
7. 【請求項７】 請求項１記載のチオホルムアミド誘導体
   またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘
   息の予防・治療剤。