JPH0625115B2 - 変力性剤用ピリドンエステル - Google Patents
変力性剤用ピリドンエステルInfo
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- JPH0625115B2 JPH0625115B2 JP60503546A JP50354685A JPH0625115B2 JP H0625115 B2 JPH0625115 B2 JP H0625115B2 JP 60503546 A JP60503546 A JP 60503546A JP 50354685 A JP50354685 A JP 50354685A JP H0625115 B2 JPH0625115 B2 JP H0625115B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 強心剤はしばらく、心不全の治療に使用されており、ジ
ギタリスがこの目的のために使用される主要医薬品の１
つとなつているが、この強心配糖体類には或限界があ
る。心拍出量は心臓の収縮性状態の統合と末梢循環系の
力学によつて調節される。心臓が弱るとき主要な問題
は、体の代謝・循環系の要求を満足させるには不十分な
心拍出量となる心室心筋収縮性の損傷である。心不全の
効果的治療は、心臓の収縮性状態を正変力性剤で増強す
るか、あるいは末梢循環系の状態を末梢血管拡張剤で調
整することにより達成される。心筋の収縮性を刺激する
薬剤は心不全の治療にかなりの価値を有する。心不全の
従来の療法は、この容態の治療用に市販されている唯一
の、経口で有効な変力性剤であるジギタリス製剤の使用
である。しかし、それらの末梢血管作用は望ましくな
い。心不全の治療に使用されている別の主要な種類の心
臓興奮剤は交感神経興奮性アミンである。これらの薬剤
の使用も、経口投与されたとき十分に有効というわけに
いかないことや、望ましくない末梢血管収縮作用のた
め、制約される。現在、ドブタミンとドパミンは心不全
に主として使われる交感神経興奮剤であるが、非経口的
に投与されうるのみである。
ギタリスがこの目的のために使用される主要医薬品の１
つとなつているが、この強心配糖体類には或限界があ
る。心拍出量は心臓の収縮性状態の統合と末梢循環系の
力学によつて調節される。心臓が弱るとき主要な問題
は、体の代謝・循環系の要求を満足させるには不十分な
心拍出量となる心室心筋収縮性の損傷である。心不全の
効果的治療は、心臓の収縮性状態を正変力性剤で増強す
るか、あるいは末梢循環系の状態を末梢血管拡張剤で調
整することにより達成される。心筋の収縮性を刺激する
薬剤は心不全の治療にかなりの価値を有する。心不全の
従来の療法は、この容態の治療用に市販されている唯一
の、経口で有効な変力性剤であるジギタリス製剤の使用
である。しかし、それらの末梢血管作用は望ましくな
い。心不全の治療に使用されている別の主要な種類の心
臓興奮剤は交感神経興奮性アミンである。これらの薬剤
の使用も、経口投与されたとき十分に有効というわけに
いかないことや、望ましくない末梢血管収縮作用のた
め、制約される。現在、ドブタミンとドパミンは心不全
に主として使われる交感神経興奮剤であるが、非経口的
に投与されうるのみである。
臨床研究されてきているいくつかの有望な変力性剤は、
アムリノンとミルリノンであり、次の構造式を持つ。
アムリノンとミルリノンであり、次の構造式を持つ。
アムリノン：R1H;R2=NH2ミルリノン：R1=CH3;R2=CN アムリノンは心不全患者の治療に有効であるが、危険な
副作用の高い発生率と関連しているという理由だけで、
その使用は急性使用に厳格に限られている。
副作用の高い発生率と関連しているという理由だけで、
その使用は急性使用に厳格に限られている。
ミルリノンは目下、変力性剤としての臨床試験をうけて
いるが、その有用性はまだ確立されていない。
いるが、その有用性はまだ確立されていない。
心不全の治療用に現在市販されている薬物の制約のため
この種の、有効かつ安全な新薬物の明確な必要性があ
る。
この種の、有効かつ安全な新薬物の明確な必要性があ
る。
発明の要約 本発明は次の構造式の化合物または医薬として許容され
るそれらの塩に関するものである。
るそれらの塩に関するものである。
式中Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒド
ロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、-CH2NH2、-CH2O
Hまたは-COOR″であり、R′は水素、低級シクロアルキ
ルまたは低級アルキルであり、R″は低級アルケニル、
低級アルキニル、低級シクロアルキル、-(W)nYであり、
Ｗは直鎖または分岐状鎖低級アルキルまたは低級アルケ
ニルであり、ｎは０から５であり、ＹはAr、低級シクロ
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-COOZで
あり、Ｚは低級アルキル、 またはNABであり、ＡおよびＢは、独立に、低級アルキ
ル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、Arは２、３ま
たは４−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノ
リル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、チ
アゾリル、フエニル、ベンジル、フリル、テトラヒドロ
フリルまたはチエニルであり、これらの基は無置換であ
るかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
アミノまたは-CF3で置換されており、Rは-COOR″、 であり、 Ｘは酸素または窒素である。本発明はまた、心臓疾患の
治療、特に損傷をうけた心室心筋収縮性の治療に正変力
性効果を及ぼすための使用に関するものである。
ロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、-CH2NH2、-CH2O
Hまたは-COOR″であり、R′は水素、低級シクロアルキ
ルまたは低級アルキルであり、R″は低級アルケニル、
低級アルキニル、低級シクロアルキル、-(W)nYであり、
Ｗは直鎖または分岐状鎖低級アルキルまたは低級アルケ
ニルであり、ｎは０から５であり、ＹはAr、低級シクロ
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-COOZで
あり、Ｚは低級アルキル、 またはNABであり、ＡおよびＢは、独立に、低級アルキ
ル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、Arは２、３ま
たは４−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノ
リル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、チ
アゾリル、フエニル、ベンジル、フリル、テトラヒドロ
フリルまたはチエニルであり、これらの基は無置換であ
るかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
アミノまたは-CF3で置換されており、Rは-COOR″、 であり、 Ｘは酸素または窒素である。本発明はまた、心臓疾患の
治療、特に損傷をうけた心室心筋収縮性の治療に正変力
性効果を及ぼすための使用に関するものである。
本文に使われている「低級アルキル」という言葉は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチ
ル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−
メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキ
シルなど炭素原子を１から６個もつ直鎖または分岐鎖ア
ルキル基をさすが、これらに限定されない。
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチ
ル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−
メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキ
シルなど炭素原子を１から６個もつ直鎖または分岐鎖ア
ルキル基をさすが、これらに限定されない。
本文に使われている「低級シクロアルキル」という言葉
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルなど環中に炭素原子を３から６個を
もつ環状飽和脂肪族基をさす。
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルなど環中に炭素原子を３から６個を
もつ環状飽和脂肪族基をさす。
「ハロ」という言葉はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー
ドを包含する。
ドを包含する。
「置換フエニル」という言葉は、低級アルキル、ハロ、
ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノによつて置換され
たフエニル基をあらわす。
ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノによつて置換され
たフエニル基をあらわす。
「医薬品として許容される塩」という言葉は、本発明化
合物の無毒性酸付加塩を包含し、これらの塩は遊離塩基
を適切な有機または無機酸と反応させることにより一般
に合成される。代表的塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、酸塩、吉草酸塩、オレイ
ン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸
塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレー
ト、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩および類似塩などが包含される。また、こ
の酸のナトリウムまたはカリウム塩のような金属塩も包
含される。
合物の無毒性酸付加塩を包含し、これらの塩は遊離塩基
を適切な有機または無機酸と反応させることにより一般
に合成される。代表的塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、酸塩、吉草酸塩、オレイ
ン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸
塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレー
ト、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩および類似塩などが包含される。また、こ
の酸のナトリウムまたはカリウム塩のような金属塩も包
含される。
本化合物は、経口または非経口で温血動物に投与され
る。それら一般に、医薬品担体と共に投与されることが
できる。本発明のための「医薬品担体」という言葉は、
投与単位形態の製作に適した、つまり、錠剤媒体また
は、静脈内用または筋肉内用溶液の調製に普通使用され
るような、医薬品賦形剤または溶媒を包含する媒体のい
ずれをもさす。
る。それら一般に、医薬品担体と共に投与されることが
できる。本発明のための「医薬品担体」という言葉は、
投与単位形態の製作に適した、つまり、錠剤媒体また
は、静脈内用または筋肉内用溶液の調製に普通使用され
るような、医薬品賦形剤または溶媒を包含する媒体のい
ずれをもさす。
本化合物を含む医薬品組成物は、非経口または経口の剤
形で温血動物に投与されることができる。非経口投与で
は、患者１人当り１日約１０〜１００mg/kgの量が有効
であり、１日当り0.2〜２ｇまでの全投与量がヒトを含
めた大型動物に適した範囲である。好ましい投与範囲は
一回または分割投与の一日全投与量が約１−１０ｇであ
る。
形で温血動物に投与されることができる。非経口投与で
は、患者１人当り１日約１０〜１００mg/kgの量が有効
であり、１日当り0.2〜２ｇまでの全投与量がヒトを含
めた大型動物に適した範囲である。好ましい投与範囲は
一回または分割投与の一日全投与量が約１−１０ｇであ
る。
剤形にかかわらず、前記例示した化合物は技法のよく知
られた医薬品担体と共に従来方法により丸剤、カシエ
剤、錠剤に作られたカプセルに入れることができる。錠
剤は有効化合物の即時放出用に作られたり、有効成分が
数時間にわたつて腸管内から徐々に放出される腸溶性に
されたりする。
られた医薬品担体と共に従来方法により丸剤、カシエ
剤、錠剤に作られたカプセルに入れることができる。錠
剤は有効化合物の即時放出用に作られたり、有効成分が
数時間にわたつて腸管内から徐々に放出される腸溶性に
されたりする。
発明の詳細な説明 上記化合物が合成される方法ならびに化合物の性質を例
示するため次の例に言及するが、いかなる点に於いても
本発明の範囲を制約または制限することを意味しない。
示するため次の例に言及するが、いかなる点に於いても
本発明の範囲を制約または制限することを意味しない。
次の例において、融点はトーマス−フーバー融点測定装
置で測定し、補正していない。NMRスペクトルはバリア
ンＴ−６０Ａ測定装置で得た。ＩＲスペクトルはパーキ
ンエルマー２８３分光計で測定した。例１から例５まで
は中間体の合成を述べる。
置で測定し、補正していない。NMRスペクトルはバリア
ンＴ−６０Ａ測定装置で得た。ＩＲスペクトルはパーキ
ンエルマー２８３分光計で測定した。例１から例５まで
は中間体の合成を述べる。
例１ エトキシメチレンアセト酢酸エチル(1)：Crombieらの方
法、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・パー
キン・トランザクシヨン、１、４６４−４７１（１９７
９）、を用い、アセト酢酸エチル（２６ｇ、0.20モ
ル）、オルトギ酸トリエチル（29.6ｇ、0.20モル）と無
水酢酸（４１ｇ、0.40モル）の溶液を９０分間還流し
た。減圧下蒸留すると生成物(1)を与えた。２６ｇ、７
０％収率、0.5mm水銀にて沸点＝８５−９８℃（次の値
はCrombieらの報文中に記載されている。0.25mm水銀に
て沸点＝８５℃）。NMR（CDCl3）δ1.2−1.5（ｍ、６
Ｈ）、2.4−2.5（ｄ、３Ｈ）、4.0−4.6（ｍ、４Ｈ）、
7.7（ｄ、１Ｈ）。シグナルはシスとトランス異性体を
示す間隔の少ない線の対に分裂した。
法、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・パー
キン・トランザクシヨン、１、４６４−４７１（１９７
９）、を用い、アセト酢酸エチル（２６ｇ、0.20モ
ル）、オルトギ酸トリエチル（29.6ｇ、0.20モル）と無
水酢酸（４１ｇ、0.40モル）の溶液を９０分間還流し
た。減圧下蒸留すると生成物(1)を与えた。２６ｇ、７
０％収率、0.5mm水銀にて沸点＝８５−９８℃（次の値
はCrombieらの報文中に記載されている。0.25mm水銀に
て沸点＝８５℃）。NMR（CDCl3）δ1.2−1.5（ｍ、６
Ｈ）、2.4−2.5（ｄ、３Ｈ）、4.0−4.6（ｍ、４Ｈ）、
7.7（ｄ、１Ｈ）。シグナルはシスとトランス異性体を
示す間隔の少ない線の対に分裂した。
例１の方法を用い、次の中間体を合成した。
例２ メトキシメチレンアセト酢酸メチル(2)：アセト酢酸メ
チル（30.2ｇ、0.26モル）、オルトギ酸トリメチル（2
6.7ｇ、0.18モル）および無水酢酸（５３ｇ、0.52モ
ル）から。4.3ｇ、１５％、0.5mm水銀で沸点＝１００−
１０５℃（文献値、0.15mm水銀で８０−８４℃）。NMR
（CDCl3）δ2.4（ｄ、３Ｈ）、3.8（ｄ、３Ｈ）、4.1
（ｓ、３Ｈ）、7.6（ｄ、１Ｈ）。
チル（30.2ｇ、0.26モル）、オルトギ酸トリメチル（2
6.7ｇ、0.18モル）および無水酢酸（５３ｇ、0.52モ
ル）から。4.3ｇ、１５％、0.5mm水銀で沸点＝１００−
１０５℃（文献値、0.15mm水銀で８０−８４℃）。NMR
（CDCl3）δ2.4（ｄ、３Ｈ）、3.8（ｄ、３Ｈ）、4.1
（ｓ、３Ｈ）、7.6（ｄ、１Ｈ）。
例３ エトキシメチレンアセト酢酸イソプロピル(3)：Lawesso
nらが述べている行程、オーガニツク・シンセシス、Col
l,VolV、１５５−１５７（１９３７）、により合成でき
るアセト酢酸イソプロピル（28.8ｇ、0.20モル）、オル
トギ酸トリエチル（29.6ｇ、0.20モル）および無水酢酸
（４１ｇ、0.40モル）から。14.3ｇ、35.7％、0.20mm水
銀にて沸点＝８５−９０゜。NMR（CDCl3）δ1.3−1.6
（ｍ、９Ｈ）、2.3−2.6（ｄ、３Ｈ）、4.1−4.5（ｍ、
２Ｈ）、5.0−5.4（ｍ、１Ｈ）、7.6−7.8（ｄ、１
Ｈ）。
nらが述べている行程、オーガニツク・シンセシス、Col
l,VolV、１５５−１５７（１９３７）、により合成でき
るアセト酢酸イソプロピル（28.8ｇ、0.20モル）、オル
トギ酸トリエチル（29.6ｇ、0.20モル）および無水酢酸
（４１ｇ、0.40モル）から。14.3ｇ、35.7％、0.20mm水
銀にて沸点＝８５−９０゜。NMR（CDCl3）δ1.3−1.6
（ｍ、９Ｈ）、2.3−2.6（ｄ、３Ｈ）、4.1−4.5（ｍ、
２Ｈ）、5.0−5.4（ｍ、１Ｈ）、7.6−7.8（ｄ、１
Ｈ）。
例４ エトキシメチレンアセト酢酸ベンジル(4)：アセト酢酸
ベンジル（38.4ｇ、0.20モル）、オルトギ酸トリエチル
（29.6ｇ、0.20モル）および無水酢酸（４１ｇ、0.40モ
ル）から。10.7ｇ、21.5％、0.5mm水銀にて沸点＝１７
０−１８３℃。NMR（CDCl3）δ1.0−1.4（ｔ、３Ｈ）、
2.2−2.3（ｄ、３Ｈ）、4.0−4.4（ｑ、２Ｈ）、5.2
（ｄ、２Ｈ）、7.4（ｓ、５Ｈ）、7.8−8.0（ｄ、１
Ｈ）。
ベンジル（38.4ｇ、0.20モル）、オルトギ酸トリエチル
（29.6ｇ、0.20モル）および無水酢酸（４１ｇ、0.40モ
ル）から。10.7ｇ、21.5％、0.5mm水銀にて沸点＝１７
０−１８３℃。NMR（CDCl3）δ1.0−1.4（ｔ、３Ｈ）、
2.2−2.3（ｄ、３Ｈ）、4.0−4.4（ｑ、２Ｈ）、5.2
（ｄ、２Ｈ）、7.4（ｓ、５Ｈ）、7.8−8.0（ｄ、１
Ｈ）。
例５ エトキシメチレンアセチルアセトン(5)：アセチルアセ
トン（２０ｇ、0.20モル）、オルトギ酸トリエチル（2
9.6ｇ、0.20モル）および無水酢酸（４１ｇ、0.40モ
ル）から。19.3ｇ、６２％、0.3mm水銀にて沸点＝９５
−１１０℃。NMR（CDCl3）δ1.3−1.6（ｔ、３Ｈ）、2.
4（ｄ、６Ｈ）、4.3−4.5（ｑ、２Ｈ）、7.8（ｄ、１
Ｈ）。
トン（２０ｇ、0.20モル）、オルトギ酸トリエチル（2
9.6ｇ、0.20モル）および無水酢酸（４１ｇ、0.40モ
ル）から。19.3ｇ、６２％、0.3mm水銀にて沸点＝９５
−１１０℃。NMR（CDCl3）δ1.3−1.6（ｔ、３Ｈ）、2.
4（ｄ、６Ｈ）、4.3−4.5（ｑ、２Ｈ）、7.8（ｄ、１
Ｈ）。
例６ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸エチル(6)：Sunthankarらが述べた方法に従い、ナト
リウム金属（2.3ｇ、0.1グラム原子）のエタノール（５
０m）溶液に、シアノアセトアミド（8.4ｇ、0.1モ
ル）のエタノール溶液（２００m）を撹拌下徐々に加
えた。反応混合物を約５分間撹拌した後、化合物１（1
8.6ｇ、0.1モル）のエタノール溶液（２０m）を加え
た。その混合物を１０分間撹拌し、その間それは濁り、
黄色になり、温まつた。混合物を４５分間撹拌した。次
にエタノールを減圧下除去すると黄色のナトリウム塩残
留物が残つた。これを水５０mに溶解し（加熱によ
り）、氷浴中にて６Ｎ塩酸でpH２−３の酸性にした。析
出した黄色がかつた白色固体を濾取し、濾液がもはや酸
性を呈しなくなるまで冷水で洗浄した。９５％エタノー
ル６００mに入れたこの固体を２時間還流して環化を
行なつた。１８時間室温に冷却後、白色結晶が析出し
た。濾取し、冷エタノールで洗浄した。減圧にて濾液を
濃縮してさらに多くの生成物を得た。全量11.5ｇ（５６
％収率）を得た。融点＝２１４−２１６℃。NMR（DMSO-
d6）δ1.3−1.5（ｔ、３Ｈ）、2.7（ｓ、３Ｈ）、3.2−
3.3（NH）、4.1−4.5（ｑ、２Ｈ）、8.5（ｓ、１Ｈ）、
IR（KBr）２２２０cm-1（CN）、１６４０−１７１０cm
-1（ピリドンとエステルのＣ＝０）。
酸エチル(6)：Sunthankarらが述べた方法に従い、ナト
リウム金属（2.3ｇ、0.1グラム原子）のエタノール（５
０m）溶液に、シアノアセトアミド（8.4ｇ、0.1モ
ル）のエタノール溶液（２００m）を撹拌下徐々に加
えた。反応混合物を約５分間撹拌した後、化合物１（1
8.6ｇ、0.1モル）のエタノール溶液（２０m）を加え
た。その混合物を１０分間撹拌し、その間それは濁り、
黄色になり、温まつた。混合物を４５分間撹拌した。次
にエタノールを減圧下除去すると黄色のナトリウム塩残
留物が残つた。これを水５０mに溶解し（加熱によ
り）、氷浴中にて６Ｎ塩酸でpH２−３の酸性にした。析
出した黄色がかつた白色固体を濾取し、濾液がもはや酸
性を呈しなくなるまで冷水で洗浄した。９５％エタノー
ル６００mに入れたこの固体を２時間還流して環化を
行なつた。１８時間室温に冷却後、白色結晶が析出し
た。濾取し、冷エタノールで洗浄した。減圧にて濾液を
濃縮してさらに多くの生成物を得た。全量11.5ｇ（５６
％収率）を得た。融点＝２１４−２１６℃。NMR（DMSO-
d6）δ1.3−1.5（ｔ、３Ｈ）、2.7（ｓ、３Ｈ）、3.2−
3.3（NH）、4.1−4.5（ｑ、２Ｈ）、8.5（ｓ、１Ｈ）、
IR（KBr）２２２０cm-1（CN）、１６４０−１７１０cm
-1（ピリドンとエステルのＣ＝０）。
次の化合物は例６に記載の方法に準じて合成した。
例７ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸メチル(7)：シアノアセトアミド（0.02モル）、メタ
ノール（２０m）に入れたナトリウム金属（0.02グラ
ム原子）および２（0.02モル）から。0.8ｇ、２１％収
率、融点＝２８１−２８３℃（分解）。NMR（DMSO-d6）
δ2.6（ｓ、３Ｈ）、3.2（NH、OH）、3.8（ｓ、３
Ｈ）、8.4（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２２０cm-1（C
N）、１６５０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１７００−
１７２０cm-1（エステルのＣ＝０）。
酸メチル(7)：シアノアセトアミド（0.02モル）、メタ
ノール（２０m）に入れたナトリウム金属（0.02グラ
ム原子）および２（0.02モル）から。0.8ｇ、２１％収
率、融点＝２８１−２８３℃（分解）。NMR（DMSO-d6）
δ2.6（ｓ、３Ｈ）、3.2（NH、OH）、3.8（ｓ、３
Ｈ）、8.4（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２２０cm-1（C
N）、１６５０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１７００−
１７２０cm-1（エステルのＣ＝０）。
例８ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸イソプロピル(8)：シアノアセトアミド（0.032モ
ル）、ナトリウム・プロポキシド（0.032モル）および
３（0.032モル）から。1.3ｇ、１８％収率、融点＝２３
７−８℃。NMR（DMSO4-d6）δ1.2−1.4（２ｓ、６
Ｈ）、2.6（ｓ、３Ｈ）、3.2−3.4（NH）、4.8−5.2
（ｍ、１Ｈ）、8.4（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２２０
cm-1（CN）、１６６０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１７
００cm-1（エステルのＣ＝０）。NMRは例６化合物が約
２０−２５％存在していることを示した。
酸イソプロピル(8)：シアノアセトアミド（0.032モ
ル）、ナトリウム・プロポキシド（0.032モル）および
３（0.032モル）から。1.3ｇ、１８％収率、融点＝２３
７−８℃。NMR（DMSO4-d6）δ1.2−1.4（２ｓ、６
Ｈ）、2.6（ｓ、３Ｈ）、3.2−3.4（NH）、4.8−5.2
（ｍ、１Ｈ）、8.4（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２２０
cm-1（CN）、１６６０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１７
００cm-1（エステルのＣ＝０）。NMRは例６化合物が約
２０−２５％存在していることを示した。
例９ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸ｎ−ブチル(9)：融点１８３−１８５℃。
酸ｎ−ブチル(9)：融点１８３−１８５℃。
例１０ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸sec−ブチル(10)：融点228.8℃。
酸sec−ブチル(10)：融点228.8℃。
例１１ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸イソブチル(11)：融点192.9℃（分解）。
酸イソブチル(11)：融点192.9℃（分解）。
例１２ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸イソペンチル(12)：融点203.2℃（分解）。
酸イソペンチル(12)：融点203.2℃（分解）。
例１３ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸ｎ−オクチル(13)：融点162.9℃。
酸ｎ−オクチル(13)：融点162.9℃。
例１４ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸シクロペンチル(14)：融点248.4℃（分解）。
酸シクロペンチル(14)：融点248.4℃（分解）。
例１５ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸シクロヘキシル(15)：融点233.8℃（分解）。
酸シクロヘキシル(15)：融点233.8℃（分解）。
例１６ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸シクロプロピルメチル(16)：融点203.6℃（分解）。
酸シクロプロピルメチル(16)：融点203.6℃（分解）。
例１７ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸シクロヘキシルメチル(17)：融点235.1℃（分解）。
酸シクロヘキシルメチル(17)：融点235.1℃（分解）。
例１８ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸２−フリルメチル(18)：融点191.2℃（分解）。
酸２−フリルメチル(18)：融点191.2℃（分解）。
例１９ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸（３−メチル）−ベンジル(19)：融点２１３℃（分
解）。
酸（３−メチル）−ベンジル(19)：融点２１３℃（分
解）。
例２０ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸（４−トリフルオロメチル）ベンジル(20)：融点221.
2℃。
酸（４−トリフルオロメチル）ベンジル(20)：融点221.
2℃。
例２１ ５−アセチル−３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン
(21)：シアノアセトアミド（0.02m）、メタノール
（１０m）中の金属ナトリウム（0.02グラム原子）お
よび５（0.02モル）；1.0ｇ、２８％収率、融点＝２３
３−４℃。NMR（DMSO-d6）δ2.5（ｓ、３Ｈ）、2.6
（ｓ、３Ｈ）、8.8（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）、１６６
０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１６９０cm-1（ケトンの
Ｃ＝０）。
(21)：シアノアセトアミド（0.02m）、メタノール
（１０m）中の金属ナトリウム（0.02グラム原子）お
よび５（0.02モル）；1.0ｇ、２８％収率、融点＝２３
３−４℃。NMR（DMSO-d6）δ2.5（ｓ、３Ｈ）、2.6
（ｓ、３Ｈ）、8.8（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）、１６６
０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１６９０cm-1（ケトンの
Ｃ＝０）。
例２２ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸ベンジル(22)：Hawalderらによつて記載された方法、
インデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリ、セクシ
ヨンＢ、１９Ｂ(2)、１５１−１５２（１９８０）を用
い、化合物(4)（2.5ｇ、0.01モル）、シアノアセトアミ
ド（0.84ｇ、0.01モル）、塩化トリエチルベンジルアン
モニウム（TEBA、1.1ｇ0.005モル）および５０％水酸化
カリウム溶液（２m）の混合物を約４時間撹拌した。
反応は発熱で、鮮明なオレンジ色を呈した。当初澄明な
溶液は直ちに固化した。撹拌を速めるため少量の水を加
えた。次に混合物を６Ｎ塩酸で酸性にし、固体を濾取
し、水、メタール（MeOH）で順次洗浄した。全量0.94ｇ
（３３％）の黄色を帯びた白色固体を得た。融点＝２６
５−２７０℃。NMR（DMSO-d6）δ2.6（ｓ、３Ｈ）、3.2
−3.5（NH）、5.4（ｓ、２Ｈ）、7.4（ｓ、５Ｈ）、8.6
（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２４０cm-1（CN）、１６
６０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１７３０cm-1（エステ
ルのＣ＝０）。
酸ベンジル(22)：Hawalderらによつて記載された方法、
インデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリ、セクシ
ヨンＢ、１９Ｂ(2)、１５１−１５２（１９８０）を用
い、化合物(4)（2.5ｇ、0.01モル）、シアノアセトアミ
ド（0.84ｇ、0.01モル）、塩化トリエチルベンジルアン
モニウム（TEBA、1.1ｇ0.005モル）および５０％水酸化
カリウム溶液（２m）の混合物を約４時間撹拌した。
反応は発熱で、鮮明なオレンジ色を呈した。当初澄明な
溶液は直ちに固化した。撹拌を速めるため少量の水を加
えた。次に混合物を６Ｎ塩酸で酸性にし、固体を濾取
し、水、メタール（MeOH）で順次洗浄した。全量0.94ｇ
（３３％）の黄色を帯びた白色固体を得た。融点＝２６
５−２７０℃。NMR（DMSO-d6）δ2.6（ｓ、３Ｈ）、3.2
−3.5（NH）、5.4（ｓ、２Ｈ）、7.4（ｓ、５Ｈ）、8.6
（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２４０cm-1（CN）、１６
６０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１７３０cm-1（エステ
ルのＣ＝０）。
例２３ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−５−カルボン
酸(23)：この化合物は、シアノアセトアミド（0.01モ
ル）、TEBA（0.005モル）、１（0.01モル）および５０
％水酸化ナトリウム溶液（２m）から例２２の化合物
と同様に合成された。この化合物のより高効率の合成法
は化合物６（0.3ｇ、1.5ミリモル）を水酸化ナトリウム
溶液（１m、５０％）と共に１時間還流することであ
つた。この溶液を６Ｎ塩酸でpH１の酸性にすると白色固
体が析出する。この固体を濾取し、十分水洗し、乾燥す
ると生成物0.24ｇ（９０％収率）を与えた。融点＝２８
５−２８７℃で分解を伴つた。NMR（DMSO-d6）δ2.6
（ｓ、３Ｈ）、8.4（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２２０
cm-1（CN）、１６４０−１６６０cm-1（ピリドンのＣ＝
０）、１７１０cm-1（カルボン酸のＣ＝０）。
酸(23)：この化合物は、シアノアセトアミド（0.01モ
ル）、TEBA（0.005モル）、１（0.01モル）および５０
％水酸化ナトリウム溶液（２m）から例２２の化合物
と同様に合成された。この化合物のより高効率の合成法
は化合物６（0.3ｇ、1.5ミリモル）を水酸化ナトリウム
溶液（１m、５０％）と共に１時間還流することであ
つた。この溶液を６Ｎ塩酸でpH１の酸性にすると白色固
体が析出する。この固体を濾取し、十分水洗し、乾燥す
ると生成物0.24ｇ（９０％収率）を与えた。融点＝２８
５−２８７℃で分解を伴つた。NMR（DMSO-d6）δ2.6
（ｓ、３Ｈ）、8.4（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２２０
cm-1（CN）、１６４０−１６６０cm-1（ピリドンのＣ＝
０）、１７１０cm-1（カルボン酸のＣ＝０）。
例２４ ３−（メトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニ
ル）−６−メチル−２−ピロン(24a)：Bakerらが記載し
た方法、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・
パーキン・トランザクシヨン、１、３、６７７−６８５
（１９７９）、を用い、NaOMe溶液（MeOH５０mに金属
ナトリウム0.72ｇを入れて作つた）にシアノ酢酸エチル
（3.5ｇ、0.031モル）を加え、次に１（5.77ｇ、0.031
モル）を加えた。混合物を１５分間還流し、冷却、２等
分した。第１の部分を２Ｎ塩酸でpH２−３の酸性としCH
2Cl2で抽出した。抽出液を洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸
発させるとオレンジ色の固体を与えた。酢酸エチル中ヌ
ツチヤ活性炭で脱色しEtOAc−ヘキサンから再結晶後、
３−（メトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニ
ル）−６−メチル−２−ピロンの綿毛様の白色結晶が得
られた。0.22ｇ、６％収率、融点＝９４−９６℃。NMR
（DMSO-d6）δ1.2−1.5（ｔ、３Ｈ）、2.7（ｓ、３
Ｈ）、3.8（ｓ、３Ｈ）、4.1−4.6（ｑ、２Ｈ）、8.5
（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）１７００−１７３０cm
-1（メチルとエチルエステルのＣ＝Ｏ）、１７７０cm-1
（ピロンのＣ＝Ｏ）。
ル）−６−メチル−２−ピロン(24a)：Bakerらが記載し
た方法、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・
パーキン・トランザクシヨン、１、３、６７７−６８５
（１９７９）、を用い、NaOMe溶液（MeOH５０mに金属
ナトリウム0.72ｇを入れて作つた）にシアノ酢酸エチル
（3.5ｇ、0.031モル）を加え、次に１（5.77ｇ、0.031
モル）を加えた。混合物を１５分間還流し、冷却、２等
分した。第１の部分を２Ｎ塩酸でpH２−３の酸性としCH
2Cl2で抽出した。抽出液を洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸
発させるとオレンジ色の固体を与えた。酢酸エチル中ヌ
ツチヤ活性炭で脱色しEtOAc−ヘキサンから再結晶後、
３−（メトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニ
ル）−６−メチル−２−ピロンの綿毛様の白色結晶が得
られた。0.22ｇ、６％収率、融点＝９４−９６℃。NMR
（DMSO-d6）δ1.2−1.5（ｔ、３Ｈ）、2.7（ｓ、３
Ｈ）、3.8（ｓ、３Ｈ）、4.1−4.6（ｑ、２Ｈ）、8.5
（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）１７００−１７３０cm
-1（メチルとエチルエステルのＣ＝Ｏ）、１７７０cm-1
（ピロンのＣ＝Ｏ）。
第２の部分を氷酢酸（0.8m）で処理し、２時間還流し
た。反応中に生じたいくつかの固体を濾去した。濾液を
６Ｎ塩酸でpH１〜２の酸性にすると目的とするピリドン
をオレンジ色固体として析出した。ヌツチヤ活性炭でこ
の固体を精製し、MeOH−エーテルから再結晶すると、３
−（メトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニ
ル）−６−メチル−２−ピリドンの綿毛様白色結晶を与
えた。0.15ｇ、４％収率、融点＝２００−２０２℃。NM
R（DMSO-d6）δ1.2−1.5（ｔ、３Ｈ）、2.6（ｓ、３
Ｈ）、3.8（ｓ、３Ｈ）、4.1−4.4（ｑ、２Ｈ）、8.6
（ｓ、１Ｈ）、ＩＲ（KBr）１６６０cm-1（ピリドンの
Ｃ＝Ｏ）、１７００−１７１０cm-1（エステルのＣ＝
Ｏ）。
た。反応中に生じたいくつかの固体を濾去した。濾液を
６Ｎ塩酸でpH１〜２の酸性にすると目的とするピリドン
をオレンジ色固体として析出した。ヌツチヤ活性炭でこ
の固体を精製し、MeOH−エーテルから再結晶すると、３
−（メトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニ
ル）−６−メチル−２−ピリドンの綿毛様白色結晶を与
えた。0.15ｇ、４％収率、融点＝２００−２０２℃。NM
R（DMSO-d6）δ1.2−1.5（ｔ、３Ｈ）、2.6（ｓ、３
Ｈ）、3.8（ｓ、３Ｈ）、4.1−4.4（ｑ、２Ｈ）、8.6
（ｓ、１Ｈ）、ＩＲ（KBr）１６６０cm-1（ピリドンの
Ｃ＝Ｏ）、１７００−１７１０cm-1（エステルのＣ＝
Ｏ）。
例２５ ３，５−ビス−エトキシカルボニル−６−メチル−２−
ピリドン(25)：シアノ酢酸エチル（2.26ｇ、0.02モル）
をNaOEt溶液（EtOH５０mに金属ナトリウム0.46ｇを入
れて作つた）に加え、続いて化合物１（3.72ｇ、0.02m
）を加えた。その溶液を１２時間還流した。室温で１
８時間放置後、輝いた淡黄色結晶が析出した。ヌツチヤ
活性炭にる脱色後、３，５−ビス−エトキシカルボニル
−６−メチル−２−ピリドンの白色結晶が得られた。1.
45ｇ、２９％収率、融点＝１９５−１９７℃。NMR（DMS
O-d6）δ1.1−1.5（ｔ、６Ｈ）、2.6（ｓ、３Ｈ）、4.1
−4.5（ｑ、４Ｈ）、8.6（ｓ、１Ｈ）、12.6（NH）。Ｉ
Ｒ（KBr）１６６０Cm-1（ピリドンのＣ＝Ｏ）、１７０
０cm-1と１７２０cm-1（エステルのＣ＝Ｏ）。
ピリドン(25)：シアノ酢酸エチル（2.26ｇ、0.02モル）
をNaOEt溶液（EtOH５０mに金属ナトリウム0.46ｇを入
れて作つた）に加え、続いて化合物１（3.72ｇ、0.02m
）を加えた。その溶液を１２時間還流した。室温で１
８時間放置後、輝いた淡黄色結晶が析出した。ヌツチヤ
活性炭にる脱色後、３，５−ビス−エトキシカルボニル
−６−メチル−２−ピリドンの白色結晶が得られた。1.
45ｇ、２９％収率、融点＝１９５−１９７℃。NMR（DMS
O-d6）δ1.1−1.5（ｔ、６Ｈ）、2.6（ｓ、３Ｈ）、4.1
−4.5（ｑ、４Ｈ）、8.6（ｓ、１Ｈ）、12.6（NH）。Ｉ
Ｒ（KBr）１６６０Cm-1（ピリドンのＣ＝Ｏ）、１７０
０cm-1と１７２０cm-1（エステルのＣ＝Ｏ）。
例２６ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−４−カルボン
酸エチル(26)：Fuchsらによつて記載された方法、ケミ
カル・アブストラクト、７２、１００５３３ｆ（１９７
０）、に基づき、エタノール（３２m）に金属ナトリ
ウム（1.15ｇ、0.05グラム原子）を入れた溶液を、エタ
ノール（３２m）に入れたアセトン（2.9ｇ、0.05モ
ル）とギ酸ジエチル（7.31ｇ、0.05モル）に加え、続い
て水（１５m）に入れたシアノアセトアミド（2.77
ｇ、0.033モル）を加えた。この溶液を、一定に撹拌し
つつ３０分間油浴中６０−７０゜で加熱した。溶媒を減
圧下除去するとオレンジ色固体を与え、この固体を少量
の水に溶解させ６Ｎ塩酸でpH＝２の酸性とし、黄色固体
を得た。、濾取、乾燥後、粗収量5.4ｇ（７９％）が得
られた。ヌツチヤ活性炭による脱色で淡黄色針状様の結
晶を得た。2.52ｇ、２４％収率、融点＝２１５−２１７
℃。NMR（DMSO-d6）δ1.2−1.5（ｔ、３Ｈ）、2.4
（ｓ、１Ｈ）、4.2−4.6（ｑ、２Ｈ）、6.6（ｓ、１
Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２４０cm-1（CN）、１６４０cm-1
（ピリドンのＣ＝Ｏ）、１７２０cm-1（エステルのＣ＝
Ｏ）。
酸エチル(26)：Fuchsらによつて記載された方法、ケミ
カル・アブストラクト、７２、１００５３３ｆ（１９７
０）、に基づき、エタノール（３２m）に金属ナトリ
ウム（1.15ｇ、0.05グラム原子）を入れた溶液を、エタ
ノール（３２m）に入れたアセトン（2.9ｇ、0.05モ
ル）とギ酸ジエチル（7.31ｇ、0.05モル）に加え、続い
て水（１５m）に入れたシアノアセトアミド（2.77
ｇ、0.033モル）を加えた。この溶液を、一定に撹拌し
つつ３０分間油浴中６０−７０゜で加熱した。溶媒を減
圧下除去するとオレンジ色固体を与え、この固体を少量
の水に溶解させ６Ｎ塩酸でpH＝２の酸性とし、黄色固体
を得た。、濾取、乾燥後、粗収量5.4ｇ（７９％）が得
られた。ヌツチヤ活性炭による脱色で淡黄色針状様の結
晶を得た。2.52ｇ、２４％収率、融点＝２１５−２１７
℃。NMR（DMSO-d6）δ1.2−1.5（ｔ、３Ｈ）、2.4
（ｓ、１Ｈ）、4.2−4.6（ｑ、２Ｈ）、6.6（ｓ、１
Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２４０cm-1（CN）、１６４０cm-1
（ピリドンのＣ＝Ｏ）、１７２０cm-1（エステルのＣ＝
Ｏ）。
例２７ ３−（Ｎ−イミダゾリル−カルボニル）−６−メチル−
２−ピリドン(27)：DMF２５mに入れた６−メチル−２
−ピリドン−３−カルボン酸４ｇ（0.026モル）にカル
ボニルジイミダゾール5.3ｇ（0.033モル）を加える。そ
の混合物を５５℃まで撹拌下２５時間加熱した。この
間、泡立ちと黄色を帯びた白色沈澱が観察された。固体
を濾取し、十分にTHFで洗浄し、減圧デシケーター中１
８時間乾燥後、生成物4.7ｇ（８９％）を得た。融点＝
２３７−２３９℃で分解を伴う。NMR（DMSO-d6）δ2.3
（ｓ、３Ｈ）、3.4（NH）、6.2−6.4（ｄ、１Ｈ）、7.1
（ｄ、１Ｈ）、7.6（ｄ、１Ｈ）、7.8−8.0（ｄ、１
Ｈ）、8.2（ｄ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）１６６０cm-1（Ｃ
＝Ｏ）、１７００cm-1（Ｃ＝Ｏ）。
２−ピリドン(27)：DMF２５mに入れた６−メチル−２
−ピリドン−３−カルボン酸４ｇ（0.026モル）にカル
ボニルジイミダゾール5.3ｇ（0.033モル）を加える。そ
の混合物を５５℃まで撹拌下２５時間加熱した。この
間、泡立ちと黄色を帯びた白色沈澱が観察された。固体
を濾取し、十分にTHFで洗浄し、減圧デシケーター中１
８時間乾燥後、生成物4.7ｇ（８９％）を得た。融点＝
２３７−２３９℃で分解を伴う。NMR（DMSO-d6）δ2.3
（ｓ、３Ｈ）、3.4（NH）、6.2−6.4（ｄ、１Ｈ）、7.1
（ｄ、１Ｈ）、7.6（ｄ、１Ｈ）、7.8−8.0（ｄ、１
Ｈ）、8.2（ｄ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）１６６０cm-1（Ｃ
＝Ｏ）、１７００cm-1（Ｃ＝Ｏ）。
例２８ ５−（−Ｎ−イミダゾリル−カルボニル）−２−ピリド
ン(28)：６−ヒドロキシ−ニコチン酸（8.0ｇ、0.06モ
ル）とカルボニルジイミダゾール（12.0ｇ、0.074モ
ル）をDMF５０m中５５℃で４時間加熱した。濾取し、
エーテルと水で洗浄後、淡いベージユ色結晶の生成物が
得られた。4.2ｇ、３８％収率、融点＝２００−200.5
℃。NMR（DMSO-d6）δ6.4（ｄ、１Ｈ）、7.2（ｓ、１
Ｈ）、7.6−8.1（ｍ、３Ｈ）、8.4（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ
（KBr）１６００cm-1、１６５０−１６８０cm-1（ピリ
ドンとイミダゾリドのＣ＝Ｏ）。
ン(28)：６−ヒドロキシ−ニコチン酸（8.0ｇ、0.06モ
ル）とカルボニルジイミダゾール（12.0ｇ、0.074モ
ル）をDMF５０m中５５℃で４時間加熱した。濾取し、
エーテルと水で洗浄後、淡いベージユ色結晶の生成物が
得られた。4.2ｇ、３８％収率、融点＝２００−200.5
℃。NMR（DMSO-d6）δ6.4（ｄ、１Ｈ）、7.2（ｓ、１
Ｈ）、7.6−8.1（ｍ、３Ｈ）、8.4（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ
（KBr）１６００cm-1、１６５０−１６８０cm-1（ピリ
ドンとイミダゾリドのＣ＝Ｏ）。
例２９ ５−（−Ｎ−イミダゾリル−カルボニル）−３−シアノ
−６−メチル−２−ピリドン(29)：DMF１０mに入れた
１１0.20ｇ（1.1ミリモル）にカルボニルジイミダゾー
ル（0.223ｇ、1.4ミリモル）を加えた。この溶液を室温
で２４時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下除
去し、更に乾燥すると結晶化する油状物を得た。固体を
水洗し、減圧デシケーター中で乾燥した。黄色固体が得
られた。0.11ｇ、４０％収率、融点＝２３７−２３８℃
で分解を伴う。NMR（DMSO-d6）δ2.5（ｓ、３Ｈ）、7.2
（ｄ、１Ｈ）、7.8（ｄ、１Ｈ）、8.4（２ｓ、２Ｈ）。
ＩＲ（KBr）１６７０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１７
１０cm-1（イミダゾリドのＣ＝Ｏ）。
−６−メチル−２−ピリドン(29)：DMF１０mに入れた
１１0.20ｇ（1.1ミリモル）にカルボニルジイミダゾー
ル（0.223ｇ、1.4ミリモル）を加えた。この溶液を室温
で２４時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下除
去し、更に乾燥すると結晶化する油状物を得た。固体を
水洗し、減圧デシケーター中で乾燥した。黄色固体が得
られた。0.11ｇ、４０％収率、融点＝２３７−２３８℃
で分解を伴う。NMR（DMSO-d6）δ2.5（ｓ、３Ｈ）、7.2
（ｄ、１Ｈ）、7.8（ｄ、１Ｈ）、8.4（２ｓ、２Ｈ）。
ＩＲ（KBr）１６７０cm-1（ピリドンのＣ＝０）、１７
１０cm-1（イミダゾリドのＣ＝Ｏ）。
例３０ ５−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イ
ル）−２−ピリドン(30)：２−メチル−２−アミノ−１
−プロパノール（0.94ｇ、0.011モル）と化合物２９
（2.0ｇ、0.011モル）をDMF１００m中１２時間還流す
る。溶媒を除去すると油状物を与え、これをエーテルと
CH2Cl2で洗い、減圧下更に乾燥した。次に塩化チオニル
（１０m）を油状物に加え、混合物を３０分間撹拌し
た。この塩化チオニル懸濁液を１５％NaOH１００mに
滴加し、氷浴中にて冷却し、pHが７−８に達するまで更
に塩基を加えた。不溶性物質を濾去した。濾液をCH2Cl2
（２×５０m）で抽出し、有機抽出液を分取し、MgSO4
で乾燥し、油状物になるまで濃縮した。これは放置する
と結晶化した。EtOAcと共に粉砕し黄色を除くと白色結
晶性固体0.49ｇ（２３％収率）を与えた。融点＝１７２
−１７３℃。NMR（DMSO-d6）δ1.4（ｓ、６Ｈ）、4.0
（ｓ、２Ｈ）、6.5−6.7（ｄ、１Ｈ）、8.0−8.2（ｍ、
２Ｈ）。ＩＲ（KBr）１６００cm-1、１６５０−１６８
０cm-1（ピリドンのＣ＝ＯとＣ＝Ｎ）。
ル）−２−ピリドン(30)：２−メチル−２−アミノ−１
−プロパノール（0.94ｇ、0.011モル）と化合物２９
（2.0ｇ、0.011モル）をDMF１００m中１２時間還流す
る。溶媒を除去すると油状物を与え、これをエーテルと
CH2Cl2で洗い、減圧下更に乾燥した。次に塩化チオニル
（１０m）を油状物に加え、混合物を３０分間撹拌し
た。この塩化チオニル懸濁液を１５％NaOH１００mに
滴加し、氷浴中にて冷却し、pHが７−８に達するまで更
に塩基を加えた。不溶性物質を濾去した。濾液をCH2Cl2
（２×５０m）で抽出し、有機抽出液を分取し、MgSO4
で乾燥し、油状物になるまで濃縮した。これは放置する
と結晶化した。EtOAcと共に粉砕し黄色を除くと白色結
晶性固体0.49ｇ（２３％収率）を与えた。融点＝１７２
−１７３℃。NMR（DMSO-d6）δ1.4（ｓ、６Ｈ）、4.0
（ｓ、２Ｈ）、6.5−6.7（ｄ、１Ｈ）、8.0−8.2（ｍ、
２Ｈ）。ＩＲ（KBr）１６００cm-1、１６５０−１６８
０cm-1（ピリドンのＣ＝ＯとＣ＝Ｎ）。
例３１ ２−ピリドン−５−カルボン酸エチル(31)：無水エタノ
ール（EtOH）（１０m）に懸濁した６−ヒドロキシニ
コチン酸（1.0ｇ、7.19ミリモル）にSOCl2（0.55m、
7.5ミリモル）を滴加した。反応混合物を４時間還流し
ながら温め、減圧下濃縮する。得られた白色固体をヘキ
サン中で撹拌し、濾取、乾燥して生成物を塩酸塩として
得た（1.38ｇ、９４％）、融点＝１１７−１２４℃。NM
R（DMSO-d6）δ1.45（ｔ、Ｊ＝７Hz、３Ｈ）、4.27
（ｑ、Ｊ＝７Hz、２Ｈ）、6.35−8.17（ｍ、３Ｈ）。
ール（EtOH）（１０m）に懸濁した６−ヒドロキシニ
コチン酸（1.0ｇ、7.19ミリモル）にSOCl2（0.55m、
7.5ミリモル）を滴加した。反応混合物を４時間還流し
ながら温め、減圧下濃縮する。得られた白色固体をヘキ
サン中で撹拌し、濾取、乾燥して生成物を塩酸塩として
得た（1.38ｇ、９４％）、融点＝１１７−１２４℃。NM
R（DMSO-d6）δ1.45（ｔ、Ｊ＝７Hz、３Ｈ）、4.27
（ｑ、Ｊ＝７Hz、２Ｈ）、6.35−8.17（ｍ、３Ｈ）。
上記の方法を用い、適当なアルコールから出発して、次
の化合物を合成した。
の化合物を合成した。
例３２ ２−ピリドン−５−カルボン酸メチル(32)：融点１６９
−１７０℃。NMR（DMSO-d6）δ3.8（ｓ、３Ｈ）、6.45
（ｄ、１Ｈ）、7.91（ｍ、２Ｈ）。
−１７０℃。NMR（DMSO-d6）δ3.8（ｓ、３Ｈ）、6.45
（ｄ、１Ｈ）、7.91（ｍ、２Ｈ）。
例３３ ２−ピリドン−５−カルボン酸イソプロピル(33)：融点
１２３−１２７℃。NMR（DMSO-d6）δ1.29（ｄ、６
Ｈ）、5.07（bm、１Ｈ）、6.38（ｄ、１Ｈ）、7.87
（ｍ、２Ｈ）。
１２３−１２７℃。NMR（DMSO-d6）δ1.29（ｄ、６
Ｈ）、5.07（bm、１Ｈ）、6.38（ｄ、１Ｈ）、7.87
（ｍ、２Ｈ）。
例３４ ３−シアノ−５，６−ジメチル−２−ピリドン−４−カ
ルボン酸エチル(34)：例２６の方法を用い、無水EtOH
（５０m）にナトリウム（1.15ｇ、５０ミリモル）を
溶解してNaOEt溶液を作つた。この溶液にEtOH（２m）
洗液を加えたものを、EtOH（１５m）にメチルエチル
ケトン（4.5m、５０ミリモル）と酸ジエチル（6.8m
、５０ミリモル）を入れた溶液に加えた。シアノアセ
トアミド（2.77ｇ、３３ミリモル）の水（１５m）溶
液を加え、反応混合物を６５℃で３５分間温める。反応
混合物を減圧下濃縮し、H2O（２５０m）に取り入れ、
濾過し、濾液を６Ｎ塩酸で酸性にする。濾過すると５，
６−ジメチルと６−メチル化合物の混合物を与えた。濾
液から生成物が輝いた黄色固体として結晶する（４００
mg、６％）、融点＝１７２−１７６℃。NMR（DMSO-d6）
δ1.33（ｔ、Ｊ＝７Hz、３Ｈ）、1.92（ｓ、３Ｈ）、2.
33（ｓ、３Ｈ）、4.42（ｑ、Ｊ＝７Hz、２Ｈ）。ＩＲ
（KBr）２２３０、１７４０、１６５０cm-1。
ルボン酸エチル(34)：例２６の方法を用い、無水EtOH
（５０m）にナトリウム（1.15ｇ、５０ミリモル）を
溶解してNaOEt溶液を作つた。この溶液にEtOH（２m）
洗液を加えたものを、EtOH（１５m）にメチルエチル
ケトン（4.5m、５０ミリモル）と酸ジエチル（6.8m
、５０ミリモル）を入れた溶液に加えた。シアノアセ
トアミド（2.77ｇ、３３ミリモル）の水（１５m）溶
液を加え、反応混合物を６５℃で３５分間温める。反応
混合物を減圧下濃縮し、H2O（２５０m）に取り入れ、
濾過し、濾液を６Ｎ塩酸で酸性にする。濾過すると５，
６−ジメチルと６−メチル化合物の混合物を与えた。濾
液から生成物が輝いた黄色固体として結晶する（４００
mg、６％）、融点＝１７２−１７６℃。NMR（DMSO-d6）
δ1.33（ｔ、Ｊ＝７Hz、３Ｈ）、1.92（ｓ、３Ｈ）、2.
33（ｓ、３Ｈ）、4.42（ｑ、Ｊ＝７Hz、２Ｈ）。ＩＲ
（KBr）２２３０、１７４０、１６５０cm-1。
例２２の方法を用い、適当なケトン、酸エステル、ア
ルコキシド、アルコールから出発して次の化合物を合成
した。
ルコキシド、アルコールから出発して次の化合物を合成
した。
例３５ ３−シアノ−６−シクロプロピル−２−ピリドン−４−
カルボン酸エチル(35)：融点２１０−２１２℃。NMR（D
MSO-d6）δ1.33（ｔ、Ｊ＝７Hz、３Ｈ）、1.17（ｍ、４
Ｈ）、2.01（ｍ、１Ｈ）、4.38（ｑ、Ｊ＝７Hz、２
Ｈ）、6.35（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２３０、１７
２５、１６４０cm-1。
カルボン酸エチル(35)：融点２１０−２１２℃。NMR（D
MSO-d6）δ1.33（ｔ、Ｊ＝７Hz、３Ｈ）、1.17（ｍ、４
Ｈ）、2.01（ｍ、１Ｈ）、4.38（ｑ、Ｊ＝７Hz、２
Ｈ）、6.35（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２３０、１７
２５、１６４０cm-1。
例３６ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−４−カルボン
酸メチル(36)：融点２３３−２３４℃。
酸メチル(36)：融点２３３−２３４℃。
NMR（DMSO-D6）δ2.35（ｓ、３Ｈ）、3.92（ｓ、３
Ｈ）、6.58（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２３０、１７
４０、１６７０cm-1。
Ｈ）、6.58（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KBr）２２３０、１７
４０、１６７０cm-1。
例３７ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−４−カルボン
酸イソプロピル(37)：融点216.9℃（分解）。NMR（DMSO
-d6）δ1.33（ｄ、Ｊ＝６Hz、６Ｈ）、2.33（ｓ、３
Ｈ）、8.15（ｍ、１Ｈ）、6.50（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KB
r）２２３０、１７３５、１６５０cm-1。
酸イソプロピル(37)：融点216.9℃（分解）。NMR（DMSO
-d6）δ1.33（ｄ、Ｊ＝６Hz、６Ｈ）、2.33（ｓ、３
Ｈ）、8.15（ｍ、１Ｈ）、6.50（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（KB
r）２２３０、１７３５、１６５０cm-1。
例３８ ３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン−４−カルボン
酸sec−ブチル(38)：融点158.7℃。
酸sec−ブチル(38)：融点158.7℃。
記述した化合物は有効な変力性剤つまり強心剤である。
それらは、心臓の収縮力を高めるが血圧、心拍数に最少
の作用を持つことが判明してきており、心臓収縮力の選
択的増加によつて心臓の効率を高める目的で心臓病患者
を治療するのに使用されることができる。
それらは、心臓の収縮力を高めるが血圧、心拍数に最少
の作用を持つことが判明してきており、心臓収縮力の選
択的増加によつて心臓の効率を高める目的で心臓病患者
を治療するのに使用されることができる。
化合物の強心性活性は次の試験法を使つて確立された。
ヒルトツプ・ラブ・アニマルズ（スコツトデイル、ペン
シルバニア）から得た雄ハートレー種モルモツト（体重
２５０−５００ｇ）の頭を打つて気絶させ、左心房を取
出し、改良クレブス−ヘンセレイト緩衝液中で洗つた。
緩衝液は、９５％酸素と５％二酸化炭素で連続して通気
され、次のものから構成された。NaCl、１１８mM、KCl
4.7mM、MgSO41.2mM、KH2PO41.2mM、CaCl21.25mM、NaHCO
3２５mM、Na2EDTA0.03mM、Ｄ−グルコース１１mM。左心
房は、心耳の一端に細い金鎖に連結した白金鉤を突き刺
され、心耳の他端にはガラス棒に固定され一部分遮蔽さ
れた白金鉤を突きさされた。クレブス緩衝液を入れた３
０m水−外套管付き組織用浴に３３℃でガラス棒と心
戻をつるした。またガラス棒に第２の遮蔽白金針金を連
結し、この白金線は、３−５mmの長さの遮蔽されていな
い針金部分が第１の遮蔽針金にきわめて近い心房と接触
するように調節された。両白金針金をグラスCCUIA定電
流装置に連結し、“点”刺激の手段によつて心房を駆動
させるためグラスＳ４４刺激装置によつて電流を与え
た。刺激のパラメーターは、１−３ミリアンペア、１５
ヘルツ、５ミリセカンドパルス持続時間であつた。各組
織を、その後の再調整なしで1.0ｇの初期休止張力に伸
ばし、１時間間隔で新しいクレプス緩衝液で定期的に洗
つた。
シルバニア）から得た雄ハートレー種モルモツト（体重
２５０−５００ｇ）の頭を打つて気絶させ、左心房を取
出し、改良クレブス−ヘンセレイト緩衝液中で洗つた。
緩衝液は、９５％酸素と５％二酸化炭素で連続して通気
され、次のものから構成された。NaCl、１１８mM、KCl
4.7mM、MgSO41.2mM、KH2PO41.2mM、CaCl21.25mM、NaHCO
3２５mM、Na2EDTA0.03mM、Ｄ−グルコース１１mM。左心
房は、心耳の一端に細い金鎖に連結した白金鉤を突き刺
され、心耳の他端にはガラス棒に固定され一部分遮蔽さ
れた白金鉤を突きさされた。クレブス緩衝液を入れた３
０m水−外套管付き組織用浴に３３℃でガラス棒と心
戻をつるした。またガラス棒に第２の遮蔽白金針金を連
結し、この白金線は、３−５mmの長さの遮蔽されていな
い針金部分が第１の遮蔽針金にきわめて近い心房と接触
するように調節された。両白金針金をグラスCCUIA定電
流装置に連結し、“点”刺激の手段によつて心房を駆動
させるためグラスＳ４４刺激装置によつて電流を与え
た。刺激のパラメーターは、１−３ミリアンペア、１５
ヘルツ、５ミリセカンドパルス持続時間であつた。各組
織を、その後の再調整なしで1.0ｇの初期休止張力に伸
ばし、１時間間隔で新しいクレプス緩衝液で定期的に洗
つた。
発明した張力を金鎖に連結したスタタムＵＣ−３力変換
器から測定し、グールド２８００５記録計で記録した。
また、力シグナルをMINC−２３コンピユーターのＡ／Ｄ
変換器へ移し、収縮波−形のいくつかの特徴を計算する
ために誘導した。
器から測定し、グールド２８００５記録計で記録した。
また、力シグナルをMINC−２３コンピユーターのＡ／Ｄ
変換器へ移し、収縮波−形のいくつかの特徴を計算する
ために誘導した。
１時間の平衝化時間後、試験化合物を少量ずつ（１０−
１００μ）１０分間隔で浴中に累積的に加え、１０
−７Ｍから始めてログまたは1/2ログ単位で３×１０
−３Ｍ濃度に達するまで増加させた。
１００μ）１０分間隔で浴中に累積的に加え、１０
−７Ｍから始めてログまたは1/2ログ単位で３×１０
−３Ｍ濃度に達するまで増加させた。
前述した方法を用い、張力変化はミリグラムで測定され
る。張力増加はより大きな収縮力を示す。いくつかの代
表的化合物によつておこる張力増加は次の表に記載され
ている。表中ＥＤ２０は収縮力の２０％増加をおこす化
合物投与量を表わし、GPLAはモルモツト左心房、１Ａは
インプロテレノール(1)と比較した収縮力としての固有
の活性である。
る。張力増加はより大きな収縮力を示す。いくつかの代
表的化合物によつておこる張力増加は次の表に記載され
ている。表中ＥＤ２０は収縮力の２０％増加をおこす化
合物投与量を表わし、GPLAはモルモツト左心房、１Ａは
インプロテレノール(1)と比較した収縮力としての固有
の活性である。
例３９ β−ケト−エステルエナミンの合成：米国特許4,297,36
0に記載されているLesherらの方法を用い、アセト酢酸
の適当なエステル（0.05モル）とジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（0.15モル）の溶液を室温で３０分
から２時間撹拌した。場合によつては、３０分から１時
間の還流が反応を完了させるのに必要であつた。減圧下
濃縮すると黄澄色または黄褐色油状残留物を得た。精残
留物の真空蒸留は目的生成物として黄色油状物を与え
た。エステル基に環状、芳香族、または複素環をもつこ
れらケトエステルでは、真空蒸留後、分解が観察された
ので、それ以上精製することなく粗油状物を使用した。
生成物の1H-NMR解析は、3.4−3.6ppm（２Ｈ）の一重線
ピークの消失、7.6−7.8ppmに鋭い一重線、3.0−3.2ppm
（６Ｈ）に大きな一重線、の出現を示した。
0に記載されているLesherらの方法を用い、アセト酢酸
の適当なエステル（0.05モル）とジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（0.15モル）の溶液を室温で３０分
から２時間撹拌した。場合によつては、３０分から１時
間の還流が反応を完了させるのに必要であつた。減圧下
濃縮すると黄澄色または黄褐色油状残留物を得た。精残
留物の真空蒸留は目的生成物として黄色油状物を与え
た。エステル基に環状、芳香族、または複素環をもつこ
れらケトエステルでは、真空蒸留後、分解が観察された
ので、それ以上精製することなく粗油状物を使用した。
生成物の1H-NMR解析は、3.4−3.6ppm（２Ｈ）の一重線
ピークの消失、7.6−7.8ppmに鋭い一重線、3.0−3.2ppm
（６Ｈ）に大きな一重線、の出現を示した。
ピリドンエステルは、エナミンを類似のエノール−エー
テルの代りに用い、先に述べたように合成した。
テルの代りに用い、先に述べたように合成した。
この方法を利用して、次の化合物を合成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１３ 8829−4Ｃ 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ 413/04 ２１３ 8829−4Ｃ (72)発明者 バーセロン‐ヤング サインシア アメリカ合衆国 53142 ウイスコンシン 州，ケノシヤー アパートメント ３，フ イフテイエイトス アベニユー 5414
Claims (11)
- 【請求項１】次の一般式で示される化合物およびその医
薬的に許容される塩： （式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、-CH2NH2、-
CH2OHまたは-COOR″であり、R′は水素、低級シクロア
ルキルまたは低級アルキルであり、R″は低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、-(W)nYであ
り、Ｗは直鎖または分岐鎖状の低級アルキルまたは低級
アルケニルであり、ｎは０〜５であり、そしてＹはAr、
低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、-COOZであり、Ｚは低級アルキル、 またはNABであり、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、低級
アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、そして
Arは２、３、または４−ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キ
ナゾリニル、チアゾリル、フェニル、ベンジル、フリ
ル、テトラヒドロフリルまたはチエニルであり、これら
の基は無置換であるかまたは、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、アミノまたは-CF3で置換されてお
り、Rは-COOR″、 であり、 そしてＸは酸素または窒素である、ただし、Rが-COO
R″である場合には、Ｒは水素、またはシアノであるこ
とはできない）。 - 【請求項２】Ｘが窒素である、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】Ｒが低級アルキルまたはシアノであり、そ
してR″が-CH2Arである、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒがメチルまたはシアノであり、そして
R″がベンジルである、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒがシアノであり、R′が低級アルキルで
あり、Rが-COOR″であり、そしてR″が-(W)nY（こゝ
でＷは低級アルケニルであり、ｎは１〜３であり、そし
てＹは２、３または４ピリジルである）である、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項６】R′がメチルであり、ＷがCH2であり、ｎが
１であり、そしてＹが２または３−ピリジルである、請
求項５に記載の化合物。 - 【請求項７】正変力性効果を与えることによって心室心
筋収縮性の損傷の治療に有効であり、次の一般式で示さ
れる化合物または医薬として許容されるそれらの塩の有
効量を医薬的に許容される担体とともに含有する医薬組
成物： （式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、-CH2NH2、-
CH2OHまたは-COOR″であり、R′は水素、低級シクロア
ルキルまたは低級アルキルであり、R″は低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、-(W)nYであ
り、Ｗは直鎖または分岐鎖低級アルキルまたは低級アル
ケニルであり、ｎは０から５までであり、ＹはAr、低級
シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-C
OOZであり、Ｚは低級アルキル、 またはNABであり、ＡおよびＢは、それぞれ独立に、低
級アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、Arは
２、３、または４−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾ
リニル、チアゾリル、フェニル、ベンジル、フリル、テ
トラヒドロフリルまたはチエニルであり、それらは無置
換または、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
アミノまたは-CF3で置換されており、Rは-COOR″、 であり、 そして、Ｘは酸素または窒素である、但し、Rが-COO
R″のとき、Ｒは水素またはシアノであることはできな
い）。 - 【請求項８】Ｘが窒素である請求項７に記載の医薬組成
物。 - 【請求項９】Ｒが低級アルキルまたはシアノであり、そ
してR″が-CH2Arである請求項７に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】正変力性効果を与えることによって心室
心筋収縮性の損傷の治療に有効であり、次の一般式の化
合物または医薬として許容されるそれらの塩の有効量を
医薬的に許容される担体とともに含有する、請求項７に
記載の医薬組成物： （式中、Ｒは低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、-CH2NH2、-CH2OHまたは-CO
OR″であり、R′は水素、低級シクロアルキルまたは低
級アルキルであり、R″は低級アルケニル、低級アルキ
ニル、低級シクロアルキル、-(W)nYであり、Ｗは直鎖ま
たは分岐鎖状の低級アルキルまたは低級アルケニルであ
り、ｎは０〜５までであり、ＹはAr、低級シクロアルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、-COOZであり、
Ｚは低級アルキル、 またはNABであり、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、低級
アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、そして
Arは２、３、または４−ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キ
ナゾリニル、チアゾリル、フェニル、ベンジル、フリ
ル、テトラヒドロフリルまたはチエニルであり、これら
の基は非置換であるかまたは、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、アミノまたは-CF3で置換されてお
り、Rは-COOR″、 であり、 である）。 - 【請求項１１】正変力性効果を与えることによって心室
心筋収縮性の損傷の治療に有効であり、次の一般式の化
合物または医薬として許容されるそれらの塩の有効量
を、医薬的に許容される担体とともに含有する、請求項
１０に記載の医薬組成物： （式中、Ｒは低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、-CH2NH2、-CH2OHまたはCOO
R″であり、R′は水素、低級シクロアルキルまたは低級
アルキルであり、R″はCH2Arであり、Arはフェニル、置
換フェニル、フリル、またはチエニルであり、RはCOO
R″、 である）。
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| US06/637,352 US4555517A (en) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | Pyridone esters as inotropic agents |
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| US06/754,322 US4657919A (en) | 1984-08-03 | 1985-07-12 | Pyridone esters as inotropic agents |
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-
1985
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