JPH0625063A - フェノキシベンゼン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約書】 【構成】一般式 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ¹は水素原子又
はアルキル基を表し、Ｒ²は、ヒドロキシル基又はハロ
ゲン原子を表し、Ｒ³は、ヒドロキシル基、アルコキシ
基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴及
びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、アルキル基又はア
ルコキシカルボニル基を表す）を表す）で表されるフェ
ノキシベンゼン誘導体及びその製造法を提供する。ま
た、当該化合物の製造に用いられる有用な中間体化合物
及びその製造法を提供する。 【効果】 抗腫瘍作用の優れた新規なフェノキシベンゼ
ン誘導体及びその製造法を提供することができた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有する新
規なフェノキシベンゼン誘導体及びその製造法に関す
る。さらにその製造に用いる新規な中間体、及びその製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明のフェノキシベンゼン誘導体は抗
腫瘍作用を有する新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍作用を有する新規なフェノキシベンゼン誘導体及びそ
の製造法を提供することを目的とする。さらに本発明は
当該化合物の製造に用いられる有用な中間体化合物及び
その製造法を提供することも目的とする。

【０００４】

【課題を解決しようとする手段】本発明者らは、上記目
的を達成するため鋭意研究を行なったところ 一般式

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ¹
は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ²は、ヒドロキシ
ル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ³は、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基
（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、アル
キル基又はアルコキシカルボニル基を表す）を表す）

【０００７】で表されるフェノキシベンゼン誘導体及び
その薬理上許容される塩に優れた抗腫瘍作用を見い出し
た。

【０００８】一般式（Ｉ）中のＲ¹は水素原子又はアル
キル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基などがあげられる。好適にはメチル基である。

【０００９】Ｒ²としては、ヒドロキシル基又はハロゲ
ン原子、例えばヨウ素、臭素、塩素、フッ素があげられ
る。

【００１０】Ｒ³としては、ヒドロキシル基、アルコキ
シ基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴
又はＲ⁵は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又
はアルコキシカルボニル基を表す）などがあげられる。

【００１１】上記アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などをあ
げることができる。アラルキルオキシ基としては、ベン
ジルオキシ基などである。

【００１２】Ｒ⁴、Ｒ⁵のアルキル基は前述と同意義であ
り、またアルコキシカルボニル基としては、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基などがあげられる。上記一般式
（Ｉ）において、Ｒ²がハロゲン原子を表す場合、前述
のハロゲン原子ＸはＲ²と同一又は異なったハロゲン原
子であってもよい。

【００１３】本発明の代表的な化合物を以下にあげるが
本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。２
−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキ
シ）−６−クロロ−１，４−ジヒドロキシベンゼン、２
−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジ
ヒドロキシベンゼン、２−（２，６−ジクロロ−４−ベ
ンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジメ
トキシベンゼン、２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノフェノ
キシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２
−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−メチルアミノフェノキ
シ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２−
（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−６−ク
ロロ−１，４−ジヒドロキシベンゼン ２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）
−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２−ヒド
ロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェノ
キシ）−１，４−ジメトキシベンゼン、２−ヒドロキシ
−６−（３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノ
キシ）−１，４−ジメトキシベンゼン、２−ヒドロキシ
−６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−１，４−ジメトキシベンゼン。

【００１４】以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法について述べる。

【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は 一般式

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｘ、Ｒ²、Ｒ³は、前述と同意義を
表す）

【００１８】で表される化合物、例えば２−（２，６−
ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロ
ロ−１，４−ベンゾキノン（化合物１）を酢酸エチルな
どの溶媒に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシアミ
ンを用いて還元することにより得られる。すなわち、こ
の還元は上記化合物１を、酢酸エチルなどの溶媒に懸濁
させ、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシアミンなどを、氷冷
下、攪拌しながら加え、次いで室温下３時間攪拌するこ
とにより得られる。その後、常法に従って後処理するこ
とにより、一般式（Ｉ）で表される、２−（２，６−ジ
クロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ
−１，４−ジヒドロキシベンゼン（化合物３）を得るこ
とができる。

【００１９】本発明の方法により得られた化合物は、常
法に従って、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ、再結晶などを用いて精製することができる。

【００２０】この反応は下記反応式で表される。

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、Ｒ³は、ベンジルオキシ基を表
す。）

【００２３】上記一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ¹
のヒドロキシル基は常法に従ってアルキル化することが
できる。すなわち、一般式（Ｉ）で表される化合物、例
えば、２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシフ
ェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン
（化合物５）は、先ず、無水炭酸カリウムなどの塩基を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒に
懸濁し、窒素気流中、室温下、２−（２，６−ジクロロ
−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，
４−ジヒドロキシベンゼン（化合物３）のＤＭＦ溶液を
攪拌しながら滴下し、次いでヨウ化メチルを加え、数時
間攪拌することにより得ることができる。その後常法に
従って後処理することにより得ることができる。

【００２４】一般式（Ｉ）で表される化合物でＲ³が−
ＮＲ⁴Ｒ⁵基で表されるアルキル化又はアシル化された化
合物は、例えば４−アミノ−２，６−ジクロロフェノー
ルのアミノ基を常法に従って、例えば、二炭酸ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）₂Ｏ］およびトリエチルアミ
ンを加え室温にてアシル化することにより、又アルキル
化されたアミノ基は前述の方法によりアミノ基をアルキ
ル化することにより得ることができる。

【００２５】一般式（Ｉ）の化合物でＲ³がヒドロキシ
ル基である化合物は、一般式（Ｉ）においてＲ³がベン
ジルオキシ基である化合物を常法に従って還元すること
により得ることができる。この還元反応は化合物（Ｉ）
をメタノール、エタノ−ル、イソプロピルアルコールな
ど溶媒に懸濁し、パラジウム−炭素を加え、水素気流
中、室温下２時間攪拌することにより終了する。その
後、常法により後処理することにより一般式中のＲ³が
ヒドロキシル基である化合物が得られる。

【００２６】一般式（Ｉ）で表される化合物は以下の製
法に従って製造することもできる。すなわち、下記一般
式

【００２７】

【化６】

【００２８】（式中、Ｒ¹は上記に同じ。）

【００２９】で表される化合物、例えば２，６−ジヒド
ロキシ−１，４−ジメトキシベンゼンをメチルスルホキ
シドに溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム、硫酸
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび臭化銅を加え、
８０℃で３０分間攪拌し、次いで、下記一般式

【００３０】

【化７】

【００３１】（式中、Ｙは、前述と同意義のハロゲン原
子を表し、Ｘ及びＲ³は、前述に同意義であり、ＹはＸ
がハロゲン原子の時、同一又は異なったハロゲン原子で
あってもよい。）

【００３２】で表される化合物、例えば４−ブロモ−
２，６−ジクロロアニソ−ルを加え、１００℃で２時間
攪拌し、その後常法に従って後処理することにより、２
−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ
フェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン（化合物１
０）を得ることができる。

【００３３】上記反応に用いられる４−ブロモ−２，６
−ジクロロアニソ−ルは、先ず、公知の化合物、２，６
−ジクロロフェノ−ルをクロロホルム及びテトラヒドロ
フランの混液に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、室温下で臭素を加え、さらに攪拌する。その後、常
法に従って後処理することにより定量的に４−ブロモ−
２，６−ジクロロフェノ−ルを得る。次いで当該化合物
をメタノ−ルに溶解し、硫酸ジメチルを加え、適宜な温
度で、１０Ｎ水酸化ナトリウムを滴下し、１時間攪拌
し、その後、常法に従って後処理することにより得られ
る。３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシブロモベン
ゼンは、上記製法で得られた４−ブロモ−２，６−ジク
ロロフェノ−ルをジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷
下、水素化ナトリウムを徐々に加え、３０分間室温下で
攪拌後、臭化ベンジルを加えた後、数時間攪拌すること
により得ることができる。

【００３４】一般式（Ｉ）で表される化合物で付加塩を
形成し得る化合物は、薬理上許容される無機酸、例えば
塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、あるいは有機酸、例
えばクエン酸などを常法に従って作用させることにより
製造することができる。

【００３５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の出発原料
である一般式（ＩＩ）の化合物も新規化合物である。本
発明の一般式（ＩＩ）で表される代表的な化合物として
は以下の化合物があげることができるが本発明はこれら
の化合物に限定されるものではない。２−（２，６−ジ
クロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ
−１，４−ベンゾキノン、２−（２，６−ジクロロ−４
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキ
シ）−６−クロロ−１，４−ベンゾキノン。一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、下記一般式

【００３６】

【化８】

【００３７】（式中、Ｒ²は、ハロゲン原子を表し、Ｒ³
は上記に同じ。）

【００３８】で表される化合物、例えば、２，６−ジク
ロロ−４−ベンジルオキシフェノールをジエチレングリ
コ−ルジメチルエ−テルなどの溶媒に溶解し、窒素気流
中、氷冷下、攪拌しながら硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水
和物［Ｔｌ（ＮＯ₃）₃・３Ｈ₂Ｏ］のジエチレングリコ
−ルジメチルエ−テル溶液を滴下し、１時間攪拌し、そ
の後常法により後処理することにより、２−（２，６−
ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロ
ロ−１，４−ベンゾキノン（化合物１）が得られる。

【００３９】この反応は下記反応式で表される。

【００４０】

【化９】

【００４１】一般式（Ｖ）で表される化合物は以下の製
法で得ることができる。例えば、Ｒ³がアルキルオキシ
基又はアラルキルオキシ基である化合物は公知の化合
物、４−ベンジルオキシフェノールをエタノールなどの
溶媒に溶解し、室温下攪拌しながら、５％次亜塩素酸ナ
トリウム水溶液を数時間かけて加え、その後、常法に従
って後処理することにより得ることができる。

【００４２】また、一般式（Ｖ）の化合物で、Ｒ³が、
−ＮＲ⁴Ｒ⁵基を表す化合物、例えば、２，６−ジクロロ
−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フ
ェノールは、先ず、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェ
ノールをエタノールなどの溶媒に懸濁させ、氷冷下攪拌
しながら濃塩酸を加え、次いで、塩化スズ（ＩＩ）二水
和物のエタノール溶液を滴下し、さらに反応液を室温に
て１２時間攪拌し、ニトロ基を還元してアミノ基とし、
次いで、上記製法で得られた化合物をジオキサン−水
（１：１）混液に懸濁し、氷冷下攪拌しながら二炭酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）₂Ｏ］およびトリエチ
ルアミンを加え室温にて攪拌し、その後、常法に従って
後処理することにより得られる。

【００４３】

【実施例】

（参考例１）４−ベンジルオキシフェノール２．１ｇを
エタノール３０ｍｌに溶解し、室温下攪拌しながら、５
％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１３ｍｌを４時間かけて
加えた。反応液を１Ｎ塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出
した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
食塩水の順に洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残分はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル溶出部より、２，６−ジクロロ−４−ベン
ジルオキシフェノール２．３８ｇ（９３％）を無色の結
晶として得た。 融点： ８４〜８５℃ ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＫＢｒ：３５４０，３０３０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６０ＭＨｚ）δｐｐｍ：４．
９６（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．３６
（５Ｈ，ｓ）． ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｏ₂Ｃｌ₂として計算値：
２６８．００５８，実測値：２６８．００５５
（Ｍ⁺）．

【００４４】（参考例２）２，６−ジクロロ−４−ニト
ロフェノール２．１ｇのエタノール懸濁液に氷冷下攪拌
しながら濃塩酸３０ｍｌを加え、さらに、塩化スズ（Ｉ
Ｉ）二水和物１１．３ｇのエタノール溶液３０ｍｌを滴
下した。反応液を室温にて１２時間攪拌後、析出した結
晶をろ取し、結晶を水、エーテルで洗浄した。次いで結
晶をジオキサン−水（１：１）混液２０ｍｌに懸濁し、
氷冷下攪拌しながら二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂ
ｏｃ）₂Ｏ］２．４ｇおよびトリエチルアミン４．２ｍ
ｌを加え室温にて６時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸に
て酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、
残分をｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、２，６
−ジクロロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）フェノール２．２ｇ（７８％）を淡黄色針状晶
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｚ：２７７（Ｍ⁺），２７９，２２１，１７
７，５７．

【００４５】（参考例３）２，６−ジクロロフェノ−ル
３．０ｇをクロロホルム２０ｍｌ、テトラヒドロフラン
１０ｍｌに溶解し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液２０
ｍｌを加え、室温下で臭素３．０ｇを１時間かけて滴下
した。その後１時間攪拌し、反応液を分配後、有機層を
水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去し、
定量的に４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノ−ルを得
た。次いでこの化合物をメタノ−ル３０ｍｌに溶解し、
硫酸ジメチル５ｇを加え、４０℃に加温し、１０Ｎ水酸
化ナトリウム４ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。反応液
にベンゼンと水を加えて分配し、有機層を水洗し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン−
ベンゼン（１０：１）溶出部より４−ブロモ−２，６−
ジクロロアニソ−ル４．３ｇ（９１％）を得た 。元素分析：Ｃ₇Ｈ₅ＯＢｒＣｌ₂として 計算値（％）：Ｃ３２．８５；Ｈ１．９７ 実測値（％）：Ｃ３３．０１；Ｈ１．８９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３．８９（３Ｈ，
ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ）

【００４６】（参考例４）参考例３で得られた４−ブロ
モ−２，６−ジクロロフェノ−ル４．８ｇをジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウ
ム０．８ｇを徐々に加え、３０分間室温下で攪拌後、臭
化ベンジル３．４ｇを加え、２時間攪拌した。水を加え
てベンゼンで抽出し、有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ
₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン−ベンゼン
（１０：１）溶出部より３，５−ジクロロ−４−ベンジ
ルオキシブロモベンゼン５．７ｇ（８７％）を得た。 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₉ＯＢｒＣｌ₂として 計算値（％）：Ｃ４７．０３；Ｈ２．７３ 実測値（％）：Ｃ４７．２１；Ｈ２．８３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：５．０１（２Ｈ，
ｓ），７．２８（２Ｈ，ｓ），７．４０（５Ｈ，ｓ）．

【００４７】（実施例１）２，６−ジクロロ−４−ベン
ジルオキシフェノール２６８ｍｇをジエチレングリコ−
ルジメチルエ−テル２．５ｍｌに溶解し、窒素気流中、
氷冷下、攪拌しながら硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物
（Ｔｌ（ＮＯ₃）₃・３Ｈ₂Ｏ）２２０ｍｇのジエチレン
グリコ−ルジメチルエ−テル溶液２．５ｍｌを滴下し、
１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチル２５
ｍｌで２回抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル溶出部より、２−（２，６−ジクロロ−４−
ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ベ
ンゾキノン（化合物１）５５．７ｍｇ（２７．３％）を
黄色針状晶として得た。 ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３０５０，３０２５，
３０００，１７００，１６４５，１６２５，１５９０，
１５６５．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
５．０６（２Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），
７．０３（２Ｈ，ｓ），７．４１（５Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ⁺），４１０，４１２，２３
５，２１０． ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ₁₉Ｈ₁₁Ｏ₄Ｃｌ₃として計算値：
４０７．９７２３，実測値：４０７．９７１９
（Ｍ⁺）； Ｃ₁₉Ｈ₁₁Ｏ₄Ｃｌ₂ ^*Ｃｌとして計算値：４０９．９６９
４，実測値：４０９．９７０２； Ｃ₁₉Ｈ₁₁Ｏ₄Ｃｌ^*Ｃｌ₂として計算値：４１１．９６６
４，実測値：４１１．９６７４； Ｃ₁₉Ｈ₁₁Ｏ₄ ^*Ｃｌ₃として計算値：４１３．９６３５，
実測値：４１３．９６８０．

【００４８】（実施例２）実施例１と同様の反応により
２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノフェノール２７７ｍｇより２−（２，６−ジ
クロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
フェノキシ）−６−クロロ−１，４−ベンゾキノン（化
合物２）６８．４ｍｇ（３３％）を黄色針状晶として得
た。 ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３０２５，３０００，
２９７５，２９４０，１７００，１６０５（sh），１５
９５，１５８０，１５６０，１４９５，１４６５，１４
２５．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５３（９Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｓ）．

【００４９】（実施例３）２−（２，６−ジクロロ−４
−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−
ベンゾキノン４５ｍｇを酢酸エチル２ｍｌに懸濁させ、
Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシアミン０．０６ｍｌを氷冷
下、攪拌しながら加えた。次いで室温下３時間攪拌した
後、酢酸エチル５０ｍｌ、０．５Ｎ塩酸２０ｍｌで分配
し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲル
カラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル溶出部より、２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジ
ルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジヒドロ
キシベンゼン（化合物３）４０．１ｍｇ（８８．７％）
を黄色針状晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
５．１０（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），
７．１６（２Ｈ，ｓ），７．３９（５Ｈ，ｍ）． ＭＳ ｍ／ｚ：４１０（Ｍ⁺），４１２，４１４，９
１．

【００５０】（実施例４）実施例３と同様に２−（２，
６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ベンゾキノ
ン（化合物１）より２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）−６
−クロロ−１，４−ジヒドロキシベンゼン（化合物４）
１７７ｍｇ（８４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），
７．５９（２Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｚ：４１９（Ｍ⁺），４２１，４２３，４２
５，３６３，３１９．

【００５１】（実施例５）無水炭酸カリウム１００ｍｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍｌに懸
濁し、窒素気流中、室温下、２−（２，６−ジクロロ−
４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４
−ジヒドロキシベンゼン（化合物３）２０ｍｇ（０．０
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１ｍｌを攪拌しながら滴下し
た。次いでヨウ化メチル３０μｌを加え、４時間攪拌し
た後、反応液に水２０ｍｌを加え、酢酸エチル２５ｍｌ
で２回抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、２−（２，６−ジク
ロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−
１，４−ジメトキシベンゼン（化合物５）１８．７ｍｇ
（８７．５％）を無色針状晶として得た。 ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３０２５，３０００，
２９２５，１５９５，１５７５，１５６０，１４９０，
１４６０，１４２０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．０
１（２Ｈ，ｓ），７．４０（５Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ⁺），４４０，４４２，４４
４，９１．

【００５２】（実施例６）実施例５と同様に２−（２，
６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジヒドロキ
シベンゼン（化合物４）より２−（２，６−ジクロロ−
４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベ
ンゼン（化合物６）９６ｍｇ（８３％）を得た。無色針
状晶として得た。 ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３０２５，３０００，
２９７５，２９４０，１７００，１６０５（ｓｈ），１
５９５，１５８０，１５６０，１４９５．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６
７（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），５．９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｓ）．

【００５３】（実施例７）２−（２，６−ジクロロ−４
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベン
ゼン（化合物６）６９ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌに
溶解し、次いでアニソール０．１ｍｌを加え、窒素気流
中で氷冷下３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水及
び飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残分を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２−
（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−メチルアミノフェノキ
シ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン（化合
物７）３４ｍｇ（６３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
２．８３（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９
９（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５
８（２Ｈ，ｓ）．

【００５４】（実施例８）実施例７と同様にして、２−
（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジヒ
ドロキシベンゼン（化合物４）より、２−（４−アミノ
−２，６−ジクロロフェノキシ）−６−クロロ−１，４
−ジヒドロキシベンゼン（化合物８）（５８％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｓ）．

【００５５】（実施例９）２−（２，６−ジクロロ−４
−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−
ジメトキシベンゼン（化合物５）をエタノ−ル２ｍｌに
懸濁し、１０％パラジウム−炭素１．５ｍｇを加え、水
素気流中、室温下２時間攪拌した。反応液をろ過し、減
圧下溶媒留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル溶出部より２−
（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−６
−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン（化合物９）
９．８ｍｇ（８５％）を得た。 ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３５８０，３５００〜
３１００，３０２５，３０００，２９４５，２８２５，
１６００，１５８０，１４９５．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．５
７（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９
１（２Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｚ：３４８（Ｍ⁺），３５０，３５２，３５
４，３３３，３３５，３３７，３３９，２９８，３０
０，３０２．

【００５６】（実施例１０）２，６−ジヒドロキシ−
１，４−ジメトキシベンゼン１７０ｍｇをジメチルスル
ホキシド３ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリ
ウム８０ｍｇ、硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１
４０ｍｇおよび臭化銅２０ｍｇを加え、８０℃で３０分
間攪拌し、次いで４−ブロモ−２，６−ジクロロアニソ
−ル（化合物９）２．０ｇを加え、１００℃で２時間攪
拌した。反応液に水を加えベンゼンで抽出し、有機層を
水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去し
た。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、
ｎ−ヘキサン−ベンゼン（１：５）溶出部より、２−ヒ
ドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェ
ノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン（化合物１０）
８１ｍｇ（２３％）を得た。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₅Ｃｌ₂として 計算値（％）：Ｃ５２．１９；Ｈ４．０９ 実測値（％）：Ｃ５２．３１；Ｈ３．９４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：３．
７１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｚ：３４４（Ｍ⁺），３４６．

【００５７】（実施例１１）参考例４と同様にして、
２，６−ジヒドロキシ−１，４−ジメトキシベンゼンと
３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシブロモベンゼン
（化合物１２）より、２−ヒドロキシ−６−（３，５−
ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−１，４−
ジメトキシベンゼン（化合物１１）（１４％）を得た。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｏ₅Ｃｌ₂として 計算値（％）：Ｃ５９．８７；Ｈ４．３１ 実測値（％）：Ｃ５９．７６；Ｈ４．４２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：３．
７０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９８
（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９
２（２Ｈ，ｓ），７．２３〜７．６４（５Ｈ，ｍ）．

【００５８】（実施例１２）実施例９と同様にして、２
−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−ベンジル
オキシフェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン（化
合物１４）より２−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−１，４−ジメトキシ
ベンゼン（化合物１２）（９４％）を得た。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₅Ｃｌ₂として 計算値（％）：Ｃ５０．７８；Ｈ３．６５ 実測値（％）：Ｃ５０．９６；Ｈ３．５３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３．７１（３Ｈ，
ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），
５．６８（１Ｈ，ｂｓ），５．８６（１Ｈ，ｂｓ），
６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ）．

【００５９】次に本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェ
ノキベンゼン誘導体の抗腫瘍作用試験例を示す。

【００６０】本発明の抗腫瘍作用試験：上記方法で得ら
れたフェノキシベンゼン誘導体の抗腫瘍作用は、癌種と
してマウス白血病由来のＰ３８８に対する細胞増殖抑制
効果をイン・ビトロで試験することにより確認すること
ができた。

【００６１】（試験例１） 浮遊性細胞であるマウス白
血病由来のＰ３８８腫瘍細胞をＲＰＭＩ１６４０培養液
（１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）、２０μＭ−２−メルカ
プトエタノール及び１００μg／ｍｌカナマイシンから
なるもの）で１０⁴細胞数／ｍｌとし、その２ｍｌを培
養試験管（Ｆａｌｃｏｎ Ｎｏ．２０５４）に分注し、
炭酸ガスインキュベータ（タバイ社製、モデルＬＮＡ−
１２２Ｄ）中、５％炭酸ガス下、３７℃で５時間インキ
ュベートしたのち、各濃度のフェノキシベンゼン誘導体
を添加し、さらに７２時間培養した。細胞浮遊液を希釈
後、細胞数をコールターカウンターで計測した。

【００６２】薬剤の細胞増殖抑制効果は細胞毒性はＩＣ
₅₀（コントロール群を対照として、細胞の増殖を５０％
阻害する濃度）で示し、数値は各濃度で行ったトリプリ
ケート（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）の値より算出すること
により求めた。

【００６３】本発明の化合物、１、２、８及び９の各化
合物のＩＣ₅₀値は、各々１１．３、１．６１、１．６６
及び１６．４μＭであった。この結果から本発明の化合
物は優れた抗腫瘍作用を示すことがわかる。

【００６４】急性毒性試験 本発明の化合物（化合物８）の急性毒性（ＬＤ₅₀）は、
マウスに経口投与して調べた。そのＬＤ₅₀は各々１００
０ｍｇ／ｋｇ以上であった。

【００６５】本発明の化合物は、種々の通常の投与法に
より、ヒトに経口又は非経口的に投与可能である。本発
明の上記化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による
経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を
あげることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、きょう味きょう臭剤など
の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。その使用
量は、症状、年令などにより異なるが、通常成人に対
し、１日当たり０．５〜１０００ｍｇを１日１回又は数
回に分けて投与することができる。

【００６６】（製剤例１）次の成分を含む錠剤（１５２
ｍｇ）をそれ自体公知の方法で製造した。化合物８（１
００ｍｇ）、ラクトース（２５ｍｇ）、コーンスターチ
（２０ｍｇ）、ハイドロキシプロピルメチルセルロース
（４ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）、Ｐ
ＥＧ６０００（２ｍｇ）。

【００６７】

【発明の効果】本発明により抗腫瘍作用の優れた新規な
フェノキシベンゼン誘導体及びその製造法を提供するこ
とができた。さらに本発明は当該化合物の製造に用いら
れる有用な中間体化合物及びその製造法を提供すること
も目的とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 43/295 Ｃ 8619−4Ｈ Ｄ 8619−4Ｈ 50/28 7457−4Ｈ 217/88 7457−4Ｈ 217/90 7457−4Ｈ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ¹は水素原子又
   はアルキル基を表し、Ｒ²は、ヒドロキシル基又はハロ
   ゲン原子を表し、Ｒ³は、ヒドロキシル基、アルコキシ
   基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴及
   びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、アルキル基又はア
   ルコキシカルボニル基を表す）を表す）で表されるフェ
   ノキシベンゼン誘導体及びその薬理上許容される塩。
2. 【請求項２】２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオ
   キシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジヒドロキシ
   ベンゼン、 ２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
   カルボニルアミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−
   ジヒドロキシベンゼン、 ２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキ
   シ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、 ２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
   カルボニル−Ｎ−メチルアミノフェノキシ）−６−クロ
   ロ−１，４−ジメトキシベンゼン、 ２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−メチルアミノフェノ
   キシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、 ２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−６
   −クロロ−１，４−ジヒドロキシベンゼン ２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）
   −６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、 ２−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−メトキ
   シフェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン、 ２−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−ベンジ
   ルオキシフェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン、 ２−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロ
   キシフェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼンから選
   ばれる請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式 【化２】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ²は、ヒドロキ
   シル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ³は、ヒドロキシル
   基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基
   （式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、アル
   キル基又はアルコキシカルボニル基を表す）を表す）で
   表される化合物。
4. 【請求項４】２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオ
   キシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ベンゾキノ
   ン、 ２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
   カルボニルアミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−
   ベンゾキノンから選ばれる請求項３記載の化合物。