JPH0624992A - １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ３ を含んでなる薬学的組成物 - Google Patents
１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ３ を含んでなる薬学的組成物Info
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- JPH0624992A JPH0624992A JP5119276A JP11927693A JPH0624992A JP H0624992 A JPH0624992 A JP H0624992A JP 5119276 A JP5119276 A JP 5119276A JP 11927693 A JP11927693 A JP 11927693A JP H0624992 A JPH0624992 A JP H0624992A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 閉経後骨そしょう症、老人性骨そしょう症、
ステロイド起因骨そしょう症などの骨そしょう症の治療
に有効で、過カルシウム血症などの副作用を伴わない骨
そしょう症治療剤を提供する。 【構成】 有効量の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−
２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 及び薬学的に許容
される担体を含んでなる骨そしょう症治療剤。
ステロイド起因骨そしょう症などの骨そしょう症の治療
に有効で、過カルシウム血症などの副作用を伴わない骨
そしょう症治療剤を提供する。 【構成】 有効量の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−
２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 及び薬学的に許容
される担体を含んでなる骨そしょう症治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は骨そしょう症の結果とし
て骨からのカルシウム消耗を治療または防止するための
薬剤に関する。より詳しくは、本発明は骨質量の損失を
一つの特徴とする種々の公知の骨そしょう症、例えば、
閉経後、老人性及びステロイド起因などの骨そしょう症
の治療または防止するための薬剤に関する。
て骨からのカルシウム消耗を治療または防止するための
薬剤に関する。より詳しくは、本発明は骨質量の損失を
一つの特徴とする種々の公知の骨そしょう症、例えば、
閉経後、老人性及びステロイド起因などの骨そしょう症
の治療または防止するための薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】女子が
閉経時期に最終的に骨障害を与える、換言すれば脊椎の
無意識的な圧挫骨折及び長い骨の骨折を生じさせる骨質
量の顕著な損失に悩まされることは公知である。この疾
病は一般に閉経後骨そしょう症として知られており、米
国のみならず、女子の寿命が少なくとも６０〜７０才に
達したその他の大部分の国において医療上の主要な課題
となっている。一般に、しばしば骨の苦痛及び肉体的活
動の低下を伴う疾病は骨質量の減少の証拠として１また
は２本の脊椎の圧挫骨折によって診断される。この病気
はカルシウム吸収能力の減少、性ホルモン、特にエスト
ロゲン及びアンドロゲンのレベルの低下及び陰性カルシ
ウムバランスが伴うことが知られている。同様な骨損失
症候は老人性骨そしょう症及びステロイド起因骨そしょ
う症に特徴ずけられるが、後者はある病状の長期間のグ
ルココルチコイド（コルチコ−ステロイド）治療の結果
として認識されている。
閉経時期に最終的に骨障害を与える、換言すれば脊椎の
無意識的な圧挫骨折及び長い骨の骨折を生じさせる骨質
量の顕著な損失に悩まされることは公知である。この疾
病は一般に閉経後骨そしょう症として知られており、米
国のみならず、女子の寿命が少なくとも６０〜７０才に
達したその他の大部分の国において医療上の主要な課題
となっている。一般に、しばしば骨の苦痛及び肉体的活
動の低下を伴う疾病は骨質量の減少の証拠として１また
は２本の脊椎の圧挫骨折によって診断される。この病気
はカルシウム吸収能力の減少、性ホルモン、特にエスト
ロゲン及びアンドロゲンのレベルの低下及び陰性カルシ
ウムバランスが伴うことが知られている。同様な骨損失
症候は老人性骨そしょう症及びステロイド起因骨そしょ
う症に特徴ずけられるが、後者はある病状の長期間のグ
ルココルチコイド（コルチコ−ステロイド）治療の結果
として認識されている。
【０００３】この病気の治療剤として相当に種々なもの
があるが、現在のところ、総体的に満足される治療剤は
まだ知られていない。従来の１つの治療は患者にカルシ
ウム補充物を投与することである。しかし、カルシウム
補充自体は病気の予防及び治療には有効でなかった。も
う１つの従来の治療は閉経後の女子に経験される急速な
骨質量の損失を防止するのに有効であると報告されてい
る性ホルモン、特にエストロゲンの注射である。しかし
ながら、この方法は発癌性の恐れがあることにより複雑
化してきた。種々の結果が報告されているその他の治療
剤としては大量のビタミンＤとカルシウム及びフッ素の
併用がある。このやりかたの第一の問題点はフッ素が網
目状骨 (woven bone) と呼ばれる構造的に不健全な骨を
生じさせることであり、加えて、圧挫の影響の増加とか
投与した大量のフッ素の胃腸への反応など多数の副効果
が生じる。もう１つの提案された治療剤はカルシトニン
の注射またはホスホン酸塩の供給による骨吸収を封鎖す
ることである。米国特許第４，２５５，５９６号は骨質
量の損失に対し生理学的傾向を有し、その証拠を示す哺
乳動物の体内で骨吸収と保持を増加させる種々のビタミ
ンＤ3代謝生成物の使用を提案している。その特許で特
に名があげられている代謝生成物、例えば、１α−ヒド
ロキシビタミンＤ3 、１α−ヒドロキシビタミンＤ2 、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 、１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ2 及び１，２４，２５−トリヒ
ドロキシビタミンＤ3 は、その特許に記載され請求され
た活性は発揮できるけれども、特に従来のカルシウム補
給治療とともに用いられると、過カルシウム血症を生じ
させるという欠点でも特徴ずけられる。それゆえ、これ
ら化合物の骨そしょう症治療のための使用は広くは受け
入れられていない。米国特許第３，８３３，６２２号及
び同第３，９０１，９２８号はそれぞれ２５−ヒドロキ
シビタミンＤ3 の水和物及び１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ3をこれら化合物の用途として一般的に示した中に骨
そしょう症治療用として使用することを提案している。
周知のように、これら化合物はともに従来のビタミンＤ
様の活性を示すが、その中には過カルシウム血症の危険
も含まれる。
があるが、現在のところ、総体的に満足される治療剤は
まだ知られていない。従来の１つの治療は患者にカルシ
ウム補充物を投与することである。しかし、カルシウム
補充自体は病気の予防及び治療には有効でなかった。も
う１つの従来の治療は閉経後の女子に経験される急速な
骨質量の損失を防止するのに有効であると報告されてい
る性ホルモン、特にエストロゲンの注射である。しかし
ながら、この方法は発癌性の恐れがあることにより複雑
化してきた。種々の結果が報告されているその他の治療
剤としては大量のビタミンＤとカルシウム及びフッ素の
併用がある。このやりかたの第一の問題点はフッ素が網
目状骨 (woven bone) と呼ばれる構造的に不健全な骨を
生じさせることであり、加えて、圧挫の影響の増加とか
投与した大量のフッ素の胃腸への反応など多数の副効果
が生じる。もう１つの提案された治療剤はカルシトニン
の注射またはホスホン酸塩の供給による骨吸収を封鎖す
ることである。米国特許第４，２５５，５９６号は骨質
量の損失に対し生理学的傾向を有し、その証拠を示す哺
乳動物の体内で骨吸収と保持を増加させる種々のビタミ
ンＤ3代謝生成物の使用を提案している。その特許で特
に名があげられている代謝生成物、例えば、１α−ヒド
ロキシビタミンＤ3 、１α−ヒドロキシビタミンＤ2 、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 、１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ2 及び１，２４，２５−トリヒ
ドロキシビタミンＤ3 は、その特許に記載され請求され
た活性は発揮できるけれども、特に従来のカルシウム補
給治療とともに用いられると、過カルシウム血症を生じ
させるという欠点でも特徴ずけられる。それゆえ、これ
ら化合物の骨そしょう症治療のための使用は広くは受け
入れられていない。米国特許第３，８３３，６２２号及
び同第３，９０１，９２８号はそれぞれ２５−ヒドロキ
シビタミンＤ3 の水和物及び１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ3をこれら化合物の用途として一般的に示した中に骨
そしょう症治療用として使用することを提案している。
周知のように、これら化合物はともに従来のビタミンＤ
様の活性を示すが、その中には過カルシウム血症の危険
も含まれる。
【０００４】米国特許第４，５８８，７１６号は骨そし
ょう症などの骨質量の損失を示す骨の不調の治療に１α
−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ2 の使用を提
案している。この化合物は腸内カルシウム移送を増加
し、新しい骨のミネラル化を刺激するカルシウム代謝に
影響を与えるビタミンＤ様のいくつかの特性を示すけれ
ども、骨からのカルシウムの移動効果は少ないという利
点をもっている。その２４−エピ化合物は単独で、また
はホルモンなどの骨移動誘発化合物または１α−ヒドロ
キシビタミンＤ3 または−Ｄ2 、または１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 または−Ｄ2 などのビタミンＤ
化合物と組み合わせて投与することができる。
ょう症などの骨質量の損失を示す骨の不調の治療に１α
−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ2 の使用を提
案している。この化合物は腸内カルシウム移送を増加
し、新しい骨のミネラル化を刺激するカルシウム代謝に
影響を与えるビタミンＤ様のいくつかの特性を示すけれ
ども、骨からのカルシウムの移動効果は少ないという利
点をもっている。その２４−エピ化合物は単独で、また
はホルモンなどの骨移動誘発化合物または１α−ヒドロ
キシビタミンＤ3 または−Ｄ2 、または１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 または−Ｄ2 などのビタミンＤ
化合物と組み合わせて投与することができる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】骨そしょう症の特徴であ
る骨質量の損失が１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ3化
合物を骨質量を増加するのに十分な量投与することによ
って有効に治療できることがここに発見された。より詳
しくは、骨そしょう症の治療剤は１α，２４（Ｒ）−ジ
ヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 の有
効量を含んでなる。上記化合物は単独または他の薬学的
に許容される担体などと組み合わせた薬剤とすることが
できる。それぞれの化合物それ自体または組み合わせで
１日当たり約０．５μｇ以上約８μｇ以下の服量が一般
に有効である。この方法はこの化合物の骨移動活性が不
十分であることにより骨質量を回復させ、さらに化合物
が適切な服量で使用される限り、化合物を毎日連続して
投与したとしてもこの化合物は有利にも過カルシウム血
症を起こさせないという際立った利点を有している。た
だし服量の水準はこの技術分野で公知の方法で監視され
る事項の応答に応じて調整されることは理解されよう。
る骨質量の損失が１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ3化
合物を骨質量を増加するのに十分な量投与することによ
って有効に治療できることがここに発見された。より詳
しくは、骨そしょう症の治療剤は１α，２４（Ｒ）−ジ
ヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 の有
効量を含んでなる。上記化合物は単独または他の薬学的
に許容される担体などと組み合わせた薬剤とすることが
できる。それぞれの化合物それ自体または組み合わせで
１日当たり約０．５μｇ以上約８μｇ以下の服量が一般
に有効である。この方法はこの化合物の骨移動活性が不
十分であることにより骨質量を回復させ、さらに化合物
が適切な服量で使用される限り、化合物を毎日連続して
投与したとしてもこの化合物は有利にも過カルシウム血
症を起こさせないという際立った利点を有している。た
だし服量の水準はこの技術分野で公知の方法で監視され
る事項の応答に応じて調整されることは理解されよう。
【０００６】１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２
（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 を指示した服量含むこ
の治療剤は骨質量を回復ないし維持するのに有効であ
り、したがって閉経後骨そしょう症、老人性骨そしょう
症及びステロイド起因骨そしょう症などの種々の形の骨
そしょう症治療及び予防の新規な薬剤を提供する。明ら
かに、この薬剤は骨質量の損失が指示される上記以外の
疾病状態の予防及び治療に容易に適用されよう。
（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 を指示した服量含むこ
の治療剤は骨質量を回復ないし維持するのに有効であ
り、したがって閉経後骨そしょう症、老人性骨そしょう
症及びステロイド起因骨そしょう症などの種々の形の骨
そしょう症治療及び予防の新規な薬剤を提供する。明ら
かに、この薬剤は骨質量の損失が指示される上記以外の
疾病状態の予防及び治療に容易に適用されよう。
【０００７】以下に本発明についてさらに詳しく説明す
る。本発明において有用なビタミンＤ化合物は１α，２
４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタ
ミンＤ3 である。該化合物は単独または他の薬学的に許
容される薬品と組み合わせて投与することができる。１
α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ
−ビタミンＤ3 は下記の構造式により特徴づけられる。
る。本発明において有用なビタミンＤ化合物は１α，２
４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタ
ミンＤ3 である。該化合物は単独または他の薬学的に許
容される薬品と組み合わせて投与することができる。１
α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ
−ビタミンＤ3 は下記の構造式により特徴づけられる。
【０００８】
【化１】
【０００９】そのビタミンＤ化合物またはその配合物は
無菌の非経口溶液として注射または静脈注射により、ま
たは経口服用剤の形で消化管により、または皮膚経由に
より、または坐薬により容易に投与することができる。
一般に、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）
−デヒドロ−ビタミンＤ3 化合物自体として、または他
の１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物との組み合わ
せ剤中において１日当り約０．５マイクログラムから約
８マイクログラムまでの服量で本発明の効果を実現でき
る。組み合わせ剤中の各成分の割合は目的とする病状や
所望の骨のミネラル化及び／または骨のカルシウム移動
の程度に応じる。全ての場合、十分な量の化合物を骨質
量の回復に使用されるべきである。１α，２４（Ｒ）−
ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 化
合物自体として、または他の１α−ヒドロキシル化ビタ
ミンＤ化合物との組み合わせおいて１日当り約８マイク
ログラムをこえる量は一般に所望の結果を得るのに不必
要であり、過カルシウム血症を招き、かつ経済的に実用
的でないであろう。実際上、前記範囲での高服量はその
病状の治療処置が最終目的である場合に用いられ、一方
低服量は一般に病気予防目的に用いられるが、どの場合
においても投与される服量は、この技術分野で周知のよ
うに、投与される化合物類、処置すべき病気、患者の状
態、及び薬剤の活性または患者の応答に影響するような
その他の関連事項に応じて調整されると理解されよう。
例えば、効果的には１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−
２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 は好ましくは服量
０．５〜８μｇ／日の範囲で投与される。一般に、この
分野で周知のように、１日１回の服用、または分服のど
ちらでも用いられる。
無菌の非経口溶液として注射または静脈注射により、ま
たは経口服用剤の形で消化管により、または皮膚経由に
より、または坐薬により容易に投与することができる。
一般に、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）
−デヒドロ−ビタミンＤ3 化合物自体として、または他
の１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物との組み合わ
せ剤中において１日当り約０．５マイクログラムから約
８マイクログラムまでの服量で本発明の効果を実現でき
る。組み合わせ剤中の各成分の割合は目的とする病状や
所望の骨のミネラル化及び／または骨のカルシウム移動
の程度に応じる。全ての場合、十分な量の化合物を骨質
量の回復に使用されるべきである。１α，２４（Ｒ）−
ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 化
合物自体として、または他の１α−ヒドロキシル化ビタ
ミンＤ化合物との組み合わせおいて１日当り約８マイク
ログラムをこえる量は一般に所望の結果を得るのに不必
要であり、過カルシウム血症を招き、かつ経済的に実用
的でないであろう。実際上、前記範囲での高服量はその
病状の治療処置が最終目的である場合に用いられ、一方
低服量は一般に病気予防目的に用いられるが、どの場合
においても投与される服量は、この技術分野で周知のよ
うに、投与される化合物類、処置すべき病気、患者の状
態、及び薬剤の活性または患者の応答に影響するような
その他の関連事項に応じて調整されると理解されよう。
例えば、効果的には１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−
２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 は好ましくは服量
０．５〜８μｇ／日の範囲で投与される。一般に、この
分野で周知のように、１日１回の服用、または分服のど
ちらでも用いられる。
【００１０】種々の化合物の服用形態は、この分野で周
知のように、それらを毒性がなく薬学的に許容される担
体と組み合わせて即座にもしくは徐々に放出されるよう
な形に調製することができる。そのような担体は固体、
液体のどちらでもよく、例えば、コーンスターチ、ラク
トース、スクロース、ピーナッツ油、オリーブ油、ごま
油及びプロピレングリコールなどがある。固体の担体を
用いる場合は服用形態は錠剤、カプセル、粉末、トロー
チまたはロゼンジとなろう。もし液体の担体が使用され
るならば、柔らかいゼラチンカプセルまたはシロップま
たは懸濁液、乳濁液または溶液が服用形態となろう。ま
た、服用形態には防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化
剤、溶解助剤などの佐薬が含まれることもあろう。ま
た、その他の治療学的に有効な物質が含まれることがあ
ろう。
知のように、それらを毒性がなく薬学的に許容される担
体と組み合わせて即座にもしくは徐々に放出されるよう
な形に調製することができる。そのような担体は固体、
液体のどちらでもよく、例えば、コーンスターチ、ラク
トース、スクロース、ピーナッツ油、オリーブ油、ごま
油及びプロピレングリコールなどがある。固体の担体を
用いる場合は服用形態は錠剤、カプセル、粉末、トロー
チまたはロゼンジとなろう。もし液体の担体が使用され
るならば、柔らかいゼラチンカプセルまたはシロップま
たは懸濁液、乳濁液または溶液が服用形態となろう。ま
た、服用形態には防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化
剤、溶解助剤などの佐薬が含まれることもあろう。ま
た、その他の治療学的に有効な物質が含まれることがあ
ろう。
【００１１】
【実施例】以下の実施例は本治療剤の骨そしょう症の予
防及び治療での有効性と適応性を示すものである。 実施例１ この実施例は１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２
（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 を推薦する服用量で投
与しても１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 が強い活性を示すよ
うな骨からのカルシウム移動は生じないことを示す。低
カルシウム食餌の動物では血清カルシウムの上昇は骨か
らのカルシウムの移動を反映している。表１に示す血清
カルシウムのデータの場合、乳離れしたラットに０．０
０２％カルシウム、０．３％リン、ビタミンＤ欠乏食餌
を３週間与えた。次いでそれらにアルゼット (Alzet)
ミニポンプを取り付け、毎日９５％ポリエチレングリコ
ール、５％エタノール中にいれた表１に示す服量の化合
物を７日間ポンプで送りこんだ。その後、ラットを殺
し、腸内カルシウム移送の裏返し嚢測定 (evertedsac m
easurement)及び血清カルシウム測定に用いた。結果を
表１に示す。
防及び治療での有効性と適応性を示すものである。 実施例１ この実施例は１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２
（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 を推薦する服用量で投
与しても１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 が強い活性を示すよ
うな骨からのカルシウム移動は生じないことを示す。低
カルシウム食餌の動物では血清カルシウムの上昇は骨か
らのカルシウムの移動を反映している。表１に示す血清
カルシウムのデータの場合、乳離れしたラットに０．０
０２％カルシウム、０．３％リン、ビタミンＤ欠乏食餌
を３週間与えた。次いでそれらにアルゼット (Alzet)
ミニポンプを取り付け、毎日９５％ポリエチレングリコ
ール、５％エタノール中にいれた表１に示す服量の化合
物を７日間ポンプで送りこんだ。その後、ラットを殺
し、腸内カルシウム移送の裏返し嚢測定 (evertedsac m
easurement)及び血清カルシウム測定に用いた。結果を
表１に示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】表１の結果は１α，２４（Ｒ）−ジヒドロ
キシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 が小腸から
のカルシウム吸収を生じさせることに１α，２５（Ｏ
Ｈ）2Ｄ3 とほぼ同様の活性であるが、骨からのカルシ
ウム移動には活性を示さないことを示している。これに
反して１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 は明らかに非常に活性
であり、すなわち骨の消耗となる血清カルシウムを上昇
させる。
キシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 が小腸から
のカルシウム吸収を生じさせることに１α，２５（Ｏ
Ｈ）2Ｄ3 とほぼ同様の活性であるが、骨からのカルシ
ウム移動には活性を示さないことを示している。これに
反して１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 は明らかに非常に活性
であり、すなわち骨の消耗となる血清カルシウムを上昇
させる。
【００１４】実施例２ この実施例は１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２
（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 の雄ラットにおける抗
くる病性活性を示す。この実施例では、乳離れした雄ラ
ット群に１．２％カルシウム、０．１％リンを含むビタ
ミンＤ欠乏餌を３週間給餌した。表２に示すような量の
試験用化合物または１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3 を０．１
ｍｌの５％エタノール／９５％ポリエチレングリコール
中で腹膜間に７日間注射した。ラットを殺し、その大腿
骨を取り出し骨灰分定量に供した。１群のラットは各８
匹であり、結果は平均値±標準偏差値で表わした。結果
を表２に示す。
（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 の雄ラットにおける抗
くる病性活性を示す。この実施例では、乳離れした雄ラ
ット群に１．２％カルシウム、０．１％リンを含むビタ
ミンＤ欠乏餌を３週間給餌した。表２に示すような量の
試験用化合物または１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3 を０．１
ｍｌの５％エタノール／９５％ポリエチレングリコール
中で腹膜間に７日間注射した。ラットを殺し、その大腿
骨を取り出し骨灰分定量に供した。１群のラットは各８
匹であり、結果は平均値±標準偏差値で表わした。結果
を表２に示す。
【００１５】
【表２】
【００１６】その結果は１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキ
シ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 で治療した動
物がコントロール群に比べて有効に骨質量を増加させた
こと及び１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）
−デヒドロ−ビタミンＤ3 は新しい骨形成を刺激する能
力が１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 と同等であることを示
す。この実験と実施例１とを組み合わせると、この化合
物の骨質量を増加させる異常な能力が示される。
シ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 で治療した動
物がコントロール群に比べて有効に骨質量を増加させた
こと及び１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）
−デヒドロ−ビタミンＤ3 は新しい骨形成を刺激する能
力が１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 と同等であることを示
す。この実験と実施例１とを組み合わせると、この化合
物の骨質量を増加させる異常な能力が示される。
【００１７】実施例３ この実施例は本発明の化合物が卵巣摘出により骨そしょ
う症化したラットの骨質量回復に有効であることを示す
ものである。成熟した雌ラットをビスコンシン州マジソ
ンのスプラグーダウレイ社 (Sprague Dawley Company,
Madison, Wisconson) からシャム手術 (sham-operated)
か卵巣摘出処置したラットとして入手した。これらの動
物を０．２５％カルシウム、０．３％リンの精製食餌で
３週間飼育し、８匹のシャム手術ラットと８匹の卵巣摘
出処置ラットを犠牲にした。この時両方の群は大腿骨当
り４００ｍｇの灰分を持つており、灰分％は６１±２％
であり、十分ミネラル化した骨格を有することないし骨
軟化症のなんらの証拠もないことが示された。その後、
ラットは下表に示す８匹ずつの群に分けた。これらの動
物は大腿骨のミネラル含有量を減少させるため約５カ月
間給餌した。この時、動物は適当な群に分割され、１８
日間表３に示す化合物を服用させられた。その服用はア
ルゼットミニポンプによる９５％プロピレングリコール
／５％エタノール溶液の１日１３μｌでピコモルで示す
量を与えることにより行われた。１８日間の終にそれら
動物を殺し、大腿骨を取り出し、ソックスレー抽出器に
よりエタノールで２４時間、クロロホルムで２４時間抽
出し、恒量になるまで乾燥した。次にそれらをマッフル
炉で６００℃の温度で２４時間処理した。残った灰を恒
量になるまで乾燥しそれを記録した。測定値は大腿骨当
たりの全灰分量または灰分％で表わした。１群８匹の動
物であり、結果は平均値±標準偏差値として表わした。
その結果を表３に示す。
う症化したラットの骨質量回復に有効であることを示す
ものである。成熟した雌ラットをビスコンシン州マジソ
ンのスプラグーダウレイ社 (Sprague Dawley Company,
Madison, Wisconson) からシャム手術 (sham-operated)
か卵巣摘出処置したラットとして入手した。これらの動
物を０．２５％カルシウム、０．３％リンの精製食餌で
３週間飼育し、８匹のシャム手術ラットと８匹の卵巣摘
出処置ラットを犠牲にした。この時両方の群は大腿骨当
り４００ｍｇの灰分を持つており、灰分％は６１±２％
であり、十分ミネラル化した骨格を有することないし骨
軟化症のなんらの証拠もないことが示された。その後、
ラットは下表に示す８匹ずつの群に分けた。これらの動
物は大腿骨のミネラル含有量を減少させるため約５カ月
間給餌した。この時、動物は適当な群に分割され、１８
日間表３に示す化合物を服用させられた。その服用はア
ルゼットミニポンプによる９５％プロピレングリコール
／５％エタノール溶液の１日１３μｌでピコモルで示す
量を与えることにより行われた。１８日間の終にそれら
動物を殺し、大腿骨を取り出し、ソックスレー抽出器に
よりエタノールで２４時間、クロロホルムで２４時間抽
出し、恒量になるまで乾燥した。次にそれらをマッフル
炉で６００℃の温度で２４時間処理した。残った灰を恒
量になるまで乾燥しそれを記録した。測定値は大腿骨当
たりの全灰分量または灰分％で表わした。１群８匹の動
物であり、結果は平均値±標準偏差値として表わした。
その結果を表３に示す。
【００１８】
【表３】
【００１９】シャム手術と卵巣摘出処置動物の比較はエ
ストロゲン欠乏の結果としての骨損失を示す。投与した
動物での卵巣摘出処置動物のそれを越える骨質量の増加
は骨回復の程度を表わす。表３のデータから明らかなよ
うに、△22，２２Ｅ−１α，２４−（ＯＨ）2 −Ｄ3 は
６５ピコモル／日の服量で１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3
よりも大腿骨灰分ｍｇが有意に高い、すなわち３８８±
７．１ｍｇに対して４２４±１５ｍｇであることにより
示されるように骨質量の回復においてより効果的であ
る。結果として、△22，２２Ｅ−１α，２４−（ＯＨ）
2 −Ｄ3 は骨質量の回復において効果的である。
ストロゲン欠乏の結果としての骨損失を示す。投与した
動物での卵巣摘出処置動物のそれを越える骨質量の増加
は骨回復の程度を表わす。表３のデータから明らかなよ
うに、△22，２２Ｅ−１α，２４−（ＯＨ）2 −Ｄ3 は
６５ピコモル／日の服量で１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3
よりも大腿骨灰分ｍｇが有意に高い、すなわち３８８±
７．１ｍｇに対して４２４±１５ｍｇであることにより
示されるように骨質量の回復においてより効果的であ
る。結果として、△22，２２Ｅ−１α，２４−（ＯＨ）
2 −Ｄ3 は骨質量の回復において効果的である。
【００２０】
【発明の効果】本発明によれば骨そしょう症治療として
骨質量の回復が過カルシウム血症を伴うことなく達成さ
れる。
骨質量の回復が過カルシウム血症を伴うことなく達成さ
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリッヒ コンスタンチン シュノー ズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン マデイソン サミット アベニユー 1806
Claims (9)
- 【請求項１】有効量の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ
−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 及び薬学的に許
容される担体を含んでなる薬学的組成物。 - 【請求項２】有効量の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ
−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ3 及び薬学的に許
容される担体を含んでなる骨そしょう症治療剤。 - 【請求項３】骨そしょう症が閉経後骨そしょう症である
請求項２記載の治療剤。 - 【請求項４】骨そしょう症が老人性骨そしょう症である
請求項２記載の治療剤。 - 【請求項５】骨そしょう症がステロイド起因骨そしょう
症である請求項２記載の治療剤。 - 【請求項６】ビタミンＤ3 化合物が一日当たり約０．５
マイクログラムから約８マイクログラム投与される形と
なった請求項２記載の治療剤。 - 【請求項７】ビタミンＤ3 化合物が消化できかつ無毒の
液体ビヒクル中の溶液としてカプセルにいれられた請求
項２記載の治療剤。 - 【請求項８】ビタミンＤ3 化合物が徐放性組成とされた
請求項２記載の治療剤。 - 【請求項９】ビタミンＤ3 化合物が一日当り分服量とさ
れる請求項２記載の治療剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87337492A | 1992-04-24 | 1992-04-24 | |
| US07/873,374 | 1992-04-24 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2769960B2 JP2769960B2 (ja) | 1998-06-25 |
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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| AT (1) | ATE135220T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2094424C (ja) |
| DE (1) | DE69301750T2 (ja) |
| IL (1) | IL105475A (ja) |
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| US5661140A (en) * | 1994-11-21 | 1997-08-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-nor-vitamin D compounds |
| US5716946A (en) * | 1996-02-13 | 1998-02-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multiple sclerosis treatment |
| KR100474517B1 (ko) * | 1997-10-27 | 2005-07-21 | 삼성전자주식회사 | 엘씨디패널절단장치 |
| US6479474B2 (en) * | 1999-07-08 | 2002-11-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis |
| WO2001022934A2 (en) * | 1999-09-24 | 2001-04-05 | Yng Wong Quing Non | Delivery of small doses of ingestible treatments |
| US7888338B2 (en) * | 2004-12-06 | 2011-02-15 | K.U. Leuven Research & Development | 7-(2-cyclohexylidene-ethylidene)-spiro[4.5]decanes |
| WO2007104407A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Dsm Ip Assets B.V. | Novel use of a nutraceutical compositions in animal feed |
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| JP5978130B2 (ja) | 2009-08-14 | 2016-08-24 | バーグ エルエルシー | 脱毛症を治療するためのビタミンｄ３およびその類似体 |
| CN105492081A (zh) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
Citations (1)
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| JPS61502257A (ja) * | 1984-05-31 | 1986-10-09 | ウイスコンシン アラムナイ リサ−チ フオンデ−シヨン | １，２４―ジヒドロキシ―△２２―ビタミンｄ３化合物 |
Family Cites Families (14)
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| US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
| US4260549A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
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| US4255596A (en) * | 1980-02-25 | 1981-03-10 | Gulf Research & Development Company | Preparation of ethylene glycol from ethylene |
| JPS6089422A (ja) * | 1983-10-24 | 1985-05-20 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗骨粗鬆症剤 |
| US4719204A (en) * | 1984-03-05 | 1988-01-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fowl bone mineralization with 28-NOR 1α-hydroxyvitamin D2 analogs |
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| US4822609A (en) * | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
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| US5104864A (en) * | 1988-08-02 | 1992-04-14 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing loss of bone mass |
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1993
- 1993-04-13 AU AU36891/93A patent/AU666529B2/en not_active Ceased
- 1993-04-15 NZ NZ247406A patent/NZ247406A/xx unknown
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- 1993-04-21 IL IL105475A patent/IL105475A/xx not_active IP Right Cessation
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- 1993-04-23 KR KR1019930006847A patent/KR940005275A/ko not_active Application Discontinuation
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- 1993-04-26 DE DE69301750T patent/DE69301750T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-12 US US08/180,105 patent/US5395830A/en not_active Expired - Fee Related
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| JPS61502257A (ja) * | 1984-05-31 | 1986-10-09 | ウイスコンシン アラムナイ リサ−チ フオンデ−シヨン | １，２４―ジヒドロキシ―△２２―ビタミンｄ３化合物 |
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| EP0567352B1 (en) | 1996-03-13 |
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| IL105475A (en) | 1997-06-10 |
| EP0567352A1 (en) | 1993-10-27 |
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| IL105475A0 (en) | 1993-08-18 |
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| ATE135220T1 (de) | 1996-03-15 |
| DE69301750T2 (de) | 1996-07-25 |
| AU3689193A (en) | 1993-10-28 |
| KR940005275A (ko) | 1994-03-21 |
| US5395830A (en) | 1995-03-07 |
| CA2094424C (en) | 2001-01-02 |
| DE69301750D1 (de) | 1996-04-18 |
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