JPH06220060A - 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】新規抗腫瘍化合物の提供。 【構成】式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、その製
造法および当該化合物又はその塩を含む抗腫瘍組成物。 〔Ａは５員環（特にピロール環）、Ｂは２価の５又は６
員の同素又は複素環基、ＸはＮＨ₂、ＯＨ又はＳＨ、Ｙ
はＨ、ハロゲン又はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓを介する基、Ｚは２
価の脂肪族基、Ｗは−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲ−又は−
ＮＨＳＯ₂−（ＲはＨ又はＣ_1-4炭化水素基）、Ｒ¹は環
状基又は鎖状炭化水素基、ＣＯＯＲ²はエステル化され
ていてもよいカルボキシ、ｐは１〜４〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍剤として有用な新
規縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】葉酸およびその関連化合物は、生体内に
おけるギ酸やホルムアルデヒドなどに由来するＣ１単位
の運搬体として、核酸生合成系、アミノ酸・ペプチド代
謝系およびメタン生成系などの各種酵素反応の補酵素の
役割を担っている。特に、核酸生合成系においては、２
つの経路すなわちプリン合成系並びにチミジン合成系に
おけるＣ１単位の代謝・転移反応に必須である。通常、
葉酸がその生物活性を発揮するためには、２段階に還元
を受け活性補酵素型に変換されなくてはならない。その
第２段階を支配する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵素：ＤＨ
ＦＲ）と強く結合し、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉
酸への還元を抑制する薬物としてアメソプテリン（メソ
トレキサート：ＭＴＸ）およびその周辺化合物が知られ
ている。これら薬物はＤＮＡ合成に障害を与え、結果と
して細胞死を招来するため、白血病を中心とした治療薬
として、臨床上、重要な地位を占めている。さらに、生
化学分野、特に癌研究における葉酸関連分野の目覚まし
い進展に伴い、新規なＤＨＦＲ阻害剤である１０−デア
ザアミノプテリン系抗腫瘍剤（10-エチル-10-デアザア
ミノプテリン：１０−ＥＤＡＭ）〔エヌ・シー・アイ・
モノグラフ（NCI Monograph） 5, 127 (1987)〕あるい
はアミノプテロイル系オルニチン誘導体（Ｎ(α)-(4-ア
ミノ-4-デオキシプテロイル)-Ｎ(δ)-ヘミフタロイル-L
-オルニチン：ＰＴ５２３）〔公表特許公報：平２−５
０２０９５〕、および、ＤＨＦＲとは異なる酵素を標的
とした拮抗阻害剤、すなわち、グリシンアミド・リボヌ
クレオチド・トランスホルミラーゼ阻害を主作用機序と
する５−デアザテトラヒドロ葉酸系抗腫瘍剤（5,10-ジ
デアザ-5,6,7,8-テトラヒドロ葉酸：ＤＤＡＴＨＦ）
〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリィ(Jou
rnal of Medicinal Chemistry）28, 914 （1985）〕あ
るいはチミジル酸合成酵素阻害を主作用機序とするキナ
ゾリン系抗腫瘍剤（2-デスアミノ-2-メチル-10-プロパ
ルギル-5,8-ディデアザフォーレート：ＤＭＰＤＤＦ）
〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(Briti
sh Journal of Cancer） 58, 241（1988）〕なども報
告されている。しかしながら、これらすべての化合物は
６員環と６員環との縮合環（６−６縮合環）を基本骨格
とした複素環化合物群の範疇を出ていない。一方、６員
環と６員環との縮合環ではなく、６員環と５員環とから
形成される縮合環（６−５縮合環）、たとえばピロロ
〔2,3-d〕ピリミジン環を基本骨格とする葉酸拮抗剤に
も優れた抗腫瘍活性の存在することが報告されている
が、このピロロ〔2,3-d〕ピリミジン誘導体は末端側鎖
にグルタミン酸部分の存在が必須条件として記載されて
いる〔USP4,997,838、EP-A-400,562、EP-A-402,903、EP
-A-418,924、EP-A-431,953、EP-A-434,426、EP-A-438,2
61、USP4,996,206等〕。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現在、癌の治療分野に
おいて特に要望されていることは、癌細胞に対して高選
択毒性を示しかつ優れた治療効果を有する新しい作用機
序に基づく薬剤の創製である。ジヒドロ葉酸還元酵素の
阻害を主作用機序としたＭＴＸは、現在、臨床で広く使
用されているが、比較的毒性が強くかつ固形癌に対して
あまり効果がないなど充分満足すべき治療結果を挙げて
いない。さらに、ＭＴＸに対する獲得耐性も大きな問題
になって来ている。ＭＴＸの耐性機序としては、ＤＨＦ
Ｒレベルの上昇、細胞膜薬物輸送能の低下、葉酸ポリグ
ルタメート合成酵素（ＦＰＧＳ）レベルの低下などがあ
る。これら耐性要因のうち少なくともひとつ以上を克服
することにより、ＭＴＸ耐性癌に対しても優れた治療効
果を示す新規な化学構造を有する化合物の開発が期待さ
れている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を積み重ねた結果、基本骨格の複素環と
して６−５縮合環を有し、かつ末端側鎖にグルタミン酸
由来の２つの共存するカルボキシ基を有しない新規縮合
ピリミジン誘導体を合成すると共に、この新規化合物が
予想外にも葉酸およびその関連化合物の関与する酵素反
応の１つ以上を阻害し、各種腫瘍細胞（特にMeth Ａ細
胞など）に対して高い選択毒性を有し、ＭＴＸ耐性をも
克服する優れた治療効果を示すことを見出し、これに基
づいて本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）式

【化８】 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよい５員環であっ
て、置換基を有していてもよく、Ｂは置換基を有してい
てもよい２価の５または６員の同素または複素環基を、
Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を、Ｙ
は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素、酸素も
しくは硫黄原子を介する基を、Ｚは置換基を有していて
もよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在していてもよ
い直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪
族基を、Ｗは式−ＮＨＣＯＮＨ−、 で表される基（Ｒは水素原子または置換基を有していて
もよいＣ_1-4炭化水素基を示す）を、Ｒ¹は置換基を有し
ていてもよい環状基または置換基を有していてもよい鎖
状炭化水素基を、ＣＯＯＲ²はエステル化されていても
よいカルボキシ基を、ｐは１ないし４の整数を示す。〕
で表される化合物またはその塩、（２）ｐ＝３、Ｗ＝−
ＮＨＳＯ_２−の時、Ｒ¹は置換基を有していてもよいフ
ェニル基である前記（１）記載の化合物、（３）

【化９】 〔式中、ｍ¹は１ないし５の整数を、他の記号は前記と
同意義を示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、
（４）Ｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル基であ
る前記（３）記載の化合物、

【０００６】（５）

【化１０】 （６）

【化１１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される前記
（１）記載の化合物、（７）Ｒ¹が置換基を有していて
もよいフェニルまたはＣ_1-4アルキル基である前記
（６）記載の化合物、（８）

【化１２】 （９）式

【化１３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩もしくはカルボキシ基における反応性誘
導体と、式

【化１４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩とを反応させることを特徴とする前記
（１）記載の化合物の製造法、（１０）前記（１）記載
の化合物を含有することを特徴とする抗腫瘍組成物に関
するものである。

【０００７】上記式中、化合物（Ｉ）、（Ｉ^a）、
（Ｉ^b）および（II）はその互変異性体との平衡混合物
として存在することができる。下記に、互変異性可能な
部分構造式を掲げ、それらの間の平衡関係を示す。

【化１５】 表示の便宜上、本明細書全般にわたって、アミノ型、ヒ
ドロキシ型およびメルカプト型が記載されそれに相当す
る命名法が採用されているが、いずれの場合においても
互変異性体であるイミノ型、オキソ型およびチオキソ型
をも含むものとする。また、本発明化合物（Ｉ）、（Ｉ
^a）、（Ｉ^b）、（II）および（III）には複数の不斉中
心の存在が可能であるが、（Ｉ）および（III）における
部分構造式

【化１６】 の絶対配置がＳ（Ｌ）である以外、その他の不斉中心の
絶対配置はＳ、Ｒ、あるいＲＳ混合物のいずれであって
もよい。この場合、複数のジアステレオアイソマーが存
在するが必要とあれば通常の分離精製手段により容易に
分離することが出来る。このようにして分離することが
出来る上記総てのジアステレオアイソマーは本発明の範
囲内に属する。

【０００８】上記式中、Ａ環で示される水素化されてい
てもよい５員環の５員環としては、炭素原子あるいは炭
素原子と１個のヘテロ原子（例えば、オキシド化されて
いてもよい窒素原子、酸素原子あるいはオキシド化され
ていてもよい硫黄原子など）とから構成される５員環な
どが用いられる。水素化されていてもよい５員環として
は、例えばシクロペンタジエン、シクロペンテン、フラ
ン、ジヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェ
ン、チオフェン−１−オキシド、ジヒドロチオフェン−
１−オキシド、チオフェン−１，１−ジオキシド、ジヒ
ドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロール、ピロ
リンなどが用いられる。なかでも、ピロール、フラン、
チオフェンなどが繁用される。これらの５員環は可能な
位置に１ないし２個の置換基を有していてもよく、かか
る置換基の例としては、例えば炭素数１ないし４のアル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル
基）、炭素数２ないし４のアルケニル基（例、ビニル、
１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、アレニル
基）、炭素数２ないし４のアルキニル基（例、エチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル基）、Ｃ_3-6シクロ
アルキル基（例、シクロプロピル基）、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１ないし
４のアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル基）、ベンゾイル基、
置換ベンゾイル基（例、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メ
トキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル基などのハロゲノベンゾイルまたはモノー，ジ−また
はトリ−Ｃ_1-4アルコキシベンゾイル）、シアノ基、カ
ルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシ
基、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ
_1-4アルキル基（例、メトキシメチル基、エトキシメチ
ル基、 メトキシエチル基、エトキシエチル基）、炭素
数１ないし４のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ基）、メルカプト基、炭素数１ないし４
のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ基）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アル
キルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ基）、炭素数１ないし４の
アルカノイルアミノ基（例、ホルムアミド、アセタミド
基）などが用いられる。Ａ環がピロールまたはピロリン
環である場合、Ｎに置換していてもよい置換基として
は、上述の炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数２な
いし４のアルケニル基、炭素数２ないし４のアルキニル
基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、炭素数１ないし４のアル
カノイル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、ヒドロ
キシ−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アル
キル基（特にメトキシエチル基、エトキシエチル基）な
どのほ かフェニル基、置換フェニル基（例、ｐ−クロ
ロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、３，４，５−トリ
メトキシフェニル基などのハロゲノフェニルまたはモノ
−，ジ−またはトリ−Ｃ_1-4アルコキシフェニル）、ベ
ンジル基あるいは置換ベンジル基（例、ｐ−クロロベン
ジルなどのハロゲノベンジル、ｐ−メトキシベンジルな
どのＣ_1-4アルコキシベンジル、ジフェニルメチル基）
などが用いられる。

【０００９】Ａ環とＺとの結合は可能な位置のいずれで
結合していてもよく、またＡ環がピロールおよびピロリ
ン環の場合にはＮ部分でＺと結合していてもよい。Ｂは
置換基を有していてもよい２価の５または６員の同素環
または複素環基を示す。Ｂで示される同素環基として
は、例えば２価の５または６員環状炭化水素基などが用
いられ、このような炭化水素基としては、例えば５また
は６員の環状脂肪族炭化水素基（例、シクロペンチレ
ン、シクロヘキシレン、１，３−または３，５−シクロ
ペンタジエン−１，３−イレン、シクロペンテン−
（１，３−、１，４−あるいは３，５−）イレン、シク
ロペンタン−１，３−イレン、シクロヘキサン−（１，
３−または１，４−）イレン、シクロヘキセン−（１，
３−、１，４−、１，５−、３，５−あるいは３，６
−）イレン、１，３−シクロヘキサジエン−（１，３
−、１，４−、１，５−、２，４−、２，５−あるいは
２，６−）イレン、１，４−シクロヘキサジエン−
（１，３−、１，４−あるいは１，５−）イレン、また
はフェニレン（１，２−フェニレン、１，３−フェニレ
ン、１，４−フェニレン）などが、特に１，４−フェニ
レンなどが繁用される。Ｂで示される複素環基として
は、環中に例えば１ないし３個のヘテロ原子（例えば、
Ｎ，Ｏ，Ｓなど）を含んでいる２価の５員または６員複
素環基などが用いられ、２個の結合手は環中の隣合わな
い位置から出ているのが好ましい。Ｂで示される２価の
５員の複素環基としては、例えばチオフェン−（２，４
−、２，５−あるいは３，４−）イレン、フラン−
（２，４−、２，５−あるいは３，４−）イレン、ピロ
ール−（１，３−、２，４−、２，５−あるいは３，４
−）イレン、チアゾール−（２，４−または２，５−）
イレン、イミダゾール−（１，４−、２，４−あるいは
２，５−）イレン、チアジアゾール−２，５−イレンあ
るいはそれらの部分還元型（多重結合の１部分が還元さ
れたもの）もしくは完全還元型化合物（多重結合のすべ
てが還元されたもの）などが用いられ、Ｂで示される２
価の６員の複素環基としては、例えばピリジン−（２，
４−、２，５−、２，６−あるいは３，５−）イレン、
ピラン−（２，４−、２，５−、２，６−、３，５−、
３，６−あるいは４，６−）イレン、ピラチン−（２，
５−または２，６−）イレン、ピリミジン−（２，４−
または２，５−）イレン、ピリダジン−３，５−イレン
あるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元型化合物
などが用いられる。

【００１０】Ｂの特に好ましい例としては、例えばフェ
ニル−１，４−イレン、チオフェン−２，５−イレン、
チアゾール−２，５−イレンおよびピリジン−２，５−
イレンなどである。Ｂで示される２価の５または６員の
同素または複素環基は置換可能な位置に１ないし２個の
置換基を有していてもよい。該置換基としては、例え
ば、炭素数１ないし４のアルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、iso-プロピル基）、炭素数２ないし４の
アルケニル基（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペ
ニル、アリル、アレニル基）、炭素数２ないし４のアル
キニル基（エチニル、1-プロピニル、プロパルギル
基）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル
基）、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素）、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メトキ
シ基）、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例、ジメチルア
ミノ基）、ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基（例、トリフル
オロメ チル基）、オキソ基、Ｃ_1-4アシル基（例、ホル
ミル基）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、メ
トキシメチル、２−エトキシエチル基）などが用いられ
る。なかでも、例えばハロゲン原子（例えば、塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素など）などが繁用される。Ｘは、
アミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を示す。特
に、アミノ基、ヒドロキシ基が繁用される。Ｙは、水素
原子、ハロゲン原子または炭素、窒素、酸素もしくは硫
黄原子を介する基を示す。Ｙで示されるハロゲン原子と
しては、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素が用いられ
る。

【００１１】Ｙで示される炭素、窒素、酸素もしくは硫
黄原子を介する基としては、シアノ基、カルボキシ基、
カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、
メルカプト基、例えば炭素数１ないし４のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル基），
炭素数２ないし４のアルケニル基（例、ビニル、1-メチ
ルビニル、1-プロペニル、アリル、アレニル基），炭素
数２ないし４のアルキニル基（例、エチニル、1-プロピ
ニル、プロパギル基）またはＣ_3-6シクロアルキル基
（例、シクロプロピル基）などの低級炭化水素基、Ｃ
_6-10アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、例え
ばＮ，Ｓ，Ｏなどのヘテロ原子を１ないし４個含んでい
てよい５または６員の複素環基（例、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、
チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピ
リジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニルあるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元型
の基、ジオキソラニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジオ
キサニル）などが用いられる。Ｙで示される低級炭化水
素基、Ｃ_6-10アリール基または５または６員の複素環基
は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、かかる
置換基としては、例えば、炭素数１ないし４のアルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル
基）、炭素数２ないし４のアルケニル基（例、ビニル、
1-メチルビニル、1-プロペニル、アリル、アレニル
基）、炭素数２ないし４のアルキニル基（例、エチニ
ル、1-プロピニル、プロパルギル基）またはＣ_3-6シク
ロアルキル基（例、シクロプロピル基）などのほか、ハ
ロゲン原子（例、フッ素）、ヒドロキシ基、オキソ基、
Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メトキシ基）、ジ−Ｃ_1-4アル
キルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
基）、ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基（例、トリフルオ
ロメチル基）、Ｃ_1-4アシル基（例、ホルミル基）、ヒ
ドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、ヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル基）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4ア
ルキル基（例、メトキシメチル、２−エトキシエチル
基）などが用いられる。Ｙで示される炭素、窒素、酸素
もしくは硫黄原子を介する基としては、さらにアルコ
キシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニルアミノ基
またはアルキルカルボニルオキシ基であってもよく、こ
れらの基のアルキル部分としては、上記低級炭化水素基
で詳述されている基などがそのまま用いられ、アリー
ルオキシ基、アリールチオ基、アロイルアミノ基および
アロイルオキシ基であってもよく、これらの基のアリー
ル部分としてはフェニル基、ナフチル基などが用いら
れ、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環カルボニ
ルアミノ基または複素環カルボニルオキシ基でもよく、
これらの基の複素環部分としては、上記５または６員の
複素環基で示された基などがそのまま用いられ、あるい
はモノまたはジ置換アミノ基のような置換アミノ基で
もよく、この様なアミノ基の置換基部分としては前述の
低級炭化水素基、アリール基あるいは５または６員の複
素環基などがそのまま用いられる。Ｙとしては、例えば
アミノ基などが繁用される。

【００１２】Ｚは、置換基を有していてもよく、鎖状部
に１個のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫
黄原子など）が介在していてもよい直列する５個を超え
ない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基を示す。直列する
５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基として
は、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン基などのＣ_1-5アルキレン
基、例えばビニレン、プロペニレン、１−または２−ブ
テニレン、ブタジエニレン、１−または２−ペンテニレ
ン、１，３−または１，４−ペンタジエニレン基などの
Ｃ_2-5アルケニレン基、例えばエチニレン、１−または
２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン、１−、
２−または３−ペンチニレン基などのＣ_2-5アルキニレ
ン基が用いられる。また、置換基を有していてもよく、
鎖状部に１個のヘテロ原子が介在する直列する５個を超
えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基としては、たと
えば式−Ｚ¹−Ｚ²−Ｚ³−〔式中、Ｚ¹およびＺ³は同一
または異なって結合手または置換基を有していてもよい
炭素数１ないし４個の２価の低級炭化水素基（但し、Ｚ
¹とＺ³の炭素数の合計は１ないし４個である）を、−Ｚ
²−は−Ｏ−、式−Ｓ （式中、Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよ
い低級炭化水素基を示す）を示す。〕で表される基等が
用いられる。Ｚ¹およびＺ³で表される置換基を有してい
てもよい炭素数１ないし４個の２価の低級炭化水素基に
おける炭素数１ないし４個の２価の低級炭化水素基とし
ては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレンなどのＣ_1-4アルキレン基、例えばビニレ
ン、プロペニレ ン、１−または２−ブテニレン、ブタ
ジエニレンなどのＣ_2-4アルケニレン基、 例えばエチニ
レン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブ
チニレンなどのＣ_2-4アルキニレン基が用いられ、Ｒ⁴で
表される置換基を有していてもよい低級炭化水素基にお
ける低級炭化水素基としては、炭素数１ないし４のアル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル
基）、炭素数２ないし４のアルケニル基（例、ビニル、
1-メチルビニル、1-プロペニル、アリル、アレニル
基）、炭素数２ないし４のアルキニル基（例、エチニ
ル、1-プロピニル、プロパルギル基）、Ｃ_3-6シクロア
ルキル基（例、シクロプロピル基）などが用いられる。

【００１３】Ｚで示される直列する５個を超えない鎖構
成原子をもつ２価の脂肪族基、Ｚ¹と Ｚ³で示される炭
素数１ないし４個の２価の低級炭化水素基およびＲ⁴で
示される低級炭化水素基は、１ないし２個の置換基を有
していてもよく、かかる置換基としては、例えば、炭素
数１ないし４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、iso-プロピル基）、炭素数２ないし４のアルケニ
ル基（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、ア
リル、アレニル基）、炭素数２ないし４のアルキニル基
（例、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル基）また
はＣ_3-6シクロアル キル基（例、シクロプロピル基）な
どのほか、ハロゲン原子（例、フッ素）、ヒドロキシ
基、オキソ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メトキシ
基）、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ基）、ハロゲノ−Ｃ_1-4ア ルキル基
（例、トリフルオロメチル基）、Ｃ_1-4アシル基（例、
ホルミル、アセ チル基）、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル
基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロ キシエチル
基）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、メトキ
シメチル、２−エトキシエチル基）、Ｃ_1-4アルコキシ
−カルボニル基（例、メトキシカルボ ニル、エトキシ
カルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、ｎ-ブトキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニル）などが用いられ
る。Ｚとしては、例えばＣ_1-5アルキレン基（例、メチ
レン、エチレン、トリメチ （Ｚ¹′はＣ_1-4アルキレン基を、Ｒ⁴′は水素原子、Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ
_1-4アルキル基，ホルミル基，またはＣ_1-4アルコキシ−
カルボニル基を示す）で表される基などが好ましい。Ｚ
¹′で表されるＣ_1-4アルキレン基としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラエチレンなどが用いら
れ、特にエチレン、トリメチレンなどが繁用される。Ｒ
⁴′で表される「Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルで置換さ
れていてもよいＣ_1-4アルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル
基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、
ｎ-ブチルなどが用いられる。「Ｃ_1-4アルコキシ−カル
ボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、ｎ-ブトキシ
カルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが用いられ
る。Ｒ⁴′としては、特にtert-ブトキシカルボニルメチ
ル，tert-ブトキシカルボニルなどが繁用される。

【００１４】 、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよいＣ_1-4
炭化水素基を示す。Ｒで示される置換基を有していても
よいＣ_1-4炭化水素基におけるＣ_1-4炭化水素基として
は、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル基）、Ｃ_2-4アルケニル基（例、ビニル、ア
リル、1-メチルビニル、2-メチルビニル基）、Ｃ_3-4シ
クロアルキル 基（例、シクロプロピル、シクロブチル
基）が用いられる。この様なＣ_1-4炭化 水素基の置換基
としては、例えば、炭素数１ないし４のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル基）、
炭素数２ないし４のアルケニル基（例、ビニル、1-メチ
ルビニル、1-プロペニル、アリル、アレニル基）、炭素
数２ないし４のアルキニル基（例、エチニル、1-プロピ
ニル、プロパルギル基）またはＣ_3-6シクロアルキル基
（例、シクロプロピル基）などのほか、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、
オキソ基、Ｃ_1-4アルコキシ 基（例、メトキシ基）、ジ
−Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジ エ
チルアミノ基）、ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基（例、ト
リフルオロメチル基）、Ｃ_1-4アシル基（例、ホルミ
ル、アセチル基）、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基
（例、ヒドロキメチル、２−ヒドロキシエチル基）、Ｃ
_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、メトキシメチ
ル、２−エトキシエチル基）などが用いられる。

【００１５】Ｒとしては、例えば水素原子などが繁用さ
れる。Ｒ¹で示される置換基を有していてもよい環状基
における環状基としては、例えば５または６員の環状炭
化水素基または例えば炭素原子以外に、窒素原子、酸素
原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環中に１ないし４個
含んでいてもよい複素環基あるいはその縮合環基などが
用いられる。Ｒ¹で示される該５員環状基としては、例
えばシクロペンタンジエニル、シクロペンテニル、シク
ロペンチル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルある
いはそれらの部分還元型もしくは完全還元型化合物など
が用いられ、６員環状基としては、例えばフェニル、シ
クロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサンジエ
ニル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、あるいはそれらの部分還元型もしく
は完全還元型化合物などが用いられ、該５または６員の
環状炭化水素または複素環基の縮合環基としては、例え
ばナフチル、インデニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、あ
るいはそれらの部分還元型もしくは完全還元型化合物な
どが用いられる。特に、フェニル、シクロヘキシル、ナ
フチル、チエニル、シクロペンチル、テトラゾリルなど
が好ましい。

【００１６】Ｒ¹で示される置換基を有していてもよい
鎖状炭化水素基における鎖状炭化水素基としては、炭素
数１ないし４個の低級鎖状炭化水素基などが好ましく、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基などの
Ｃ_1-4アルキル基、ビニル、アリル、1-メチルビニル、2
-メチルビニル基などのＣ_2-4アルケニル基、シクロプロ
ピル、シクロブチル基などのＣ_3-6シクロアルキル基な
どが用いられる。Ｒ¹で示される環状基または鎖状炭化
水素基は置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有し
ていてもよい。該置換基としては、例えば、炭素数１な
いし４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル基）、炭素数２または４のアルケニル基（例、
ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリル、アレ
ニル基）、炭素数２または４のアルキニル基（エチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル基）、炭素数３ない
し６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基）、炭素数
５ないし６のシクロアルケニル基（例、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル基）、炭素数７ないし８のアラル
キル基（例、ベンジル、α-メチルベンジル、フェネ チ
ル基）、フェニル基、置換基（例えばＣl、Ｂrなどのハ
ロゲン、メチル、エチルなどのＣ_1-4アルキル基など）
を１または２個有していてもよい５ないし６員 の複素
環基（例、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリジル、
ピラジル、トリアジル）、炭素数１ないし４のアルコキ
シ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso-プロ
ポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、te
rt-ブトキシ基）、フェノキシ基、炭 素数１ないし４の
アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、n-ブチリル、iso-ブチリル基）、ベンゾイル基、炭
素数１ないし４のアルカノイルオキシ基（例、ホルミル
オキシ、アセチルオキシ、エチリルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、n-ブチリルオキシ、iso-ブチリルオキシ
基）、ベンゾイルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ_1-4アル
コキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、iso-プロポ
キシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、カルボキ
シ−Ｃ_1-4アルキル（例、カルボキシメチル、カルボキ
シエチル）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルＣ_1-4アルキ
ル（例、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルメチル）、カルバモイル基、N-置換カルバモイル基
（例、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、
N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイ
ル、N-ブチルカルバモイルなどのＮ−Ｃ_1-4アルキルカ
ルバモ イル基）、N,N-ジ置換カルバモイル基（例、N,N
-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、
N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジブチルカルバモイ
ルなどのＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルのほ
か、1-アチリジニルカルボ ニル、1-アゼチジニルカル
ボニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカ
ルボニル、N-メチルピペラジニルカルボニル、モルホリ
ノカルボニル基）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、沃素）、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ
_1-4アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、アミジ
ノ基、イミノ基、アミノ基、モノ置換アミノ基（例、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-4アルキル
アミノ基）、ジ置換アミノ基（例、ジメチル アミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルア
ミノ、ジブチルアミノなどのジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ
基）、３ないし６員の環状アミノ基（例、アチリジニ
ル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピ
ペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル基）、ア
ルカノイルアミド基（例、ホルムアミド、アセタミド、
トリフルオロアセタミド、プロピオニルアミド、ブチリ
ルアミド、イソブチリルアミドなどのＣ_1-4アルカノイ
ルアミド基）、ベンツアミド基、カルバモイ ルアミノ
基、N-置換カルバモイルアミノ基（例、N-メチルカルバ
モイルアミノ、N-エチルカルバモイルアミノ、N-プロピ
ルカルバモイルアミノ、N-イソプロピルカルバモイルア
ミノ、N-ブチルカルバモイルアミノなどのＮ−Ｃ_1-4ア
ルキルカ ルバモイルアミノ基）、N,N-ジ置換カルバモ
イルアミノ基（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ、
N,N-ジエチルカルバモイルアミノ、N,N-ジプロピルカル
バモイルアミノ、N,N-ジブチルカルバモイルアミノなど
のN,N-ジ−Ｃ_1-4アルキルカ ルバモイルアミノ基のほ
か、1-アチリジニルカルボニルアミノ、1-アゼチジニル
カルボニルアミノ、１-ピロリジニルカルボニルアミ
ノ、１-ピペリジニルカルボニルアミノ、N-メチルピペ
ラジニルカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミ
ノ基）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキ シ）、ヒドロキシ基、エポキシ
基（−Ｏ−）、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、ス
ルホ基、スルフイノ基、ホスホノ基、ジヒドロキシボリ
ール基、スルファモイル基、N-置換スルファモイル基
（例、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイ
ル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルフ
ァモイル、N-ブチルスルファモイルなどのＣ_1-4アルキ
ルスルファモイル基）、N,N-ジ置換ス ルファモイル基
（例、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスル
ファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブ
チルスルファモイルなどのジ−Ｃ_1-4アルキルスルファ
モイル基のほか、1-ピロリジニルスルホニル、1-ピペリ
ジ ニルスルホニル、N-メチル-1-ピペラジニルスルホニ
ル、モルホリノスルホニル 基）、炭素数１ないし４の
アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチル
チオ、tert-ブチルチ オ基）、フェニルチオ基、炭素数
１ないし４のアルキルスルフィニル基（例、メチルスル
フィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル基）、フェニルスルフィニル
基、炭素数１ないし４のアルキルスルホニル基（例、メ
チルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル基）、フェニルスルホニル基など
が用いられ、特に好ましい置換基としては、ヒドロキシ
基、カルボキシ基、テトラゾリル基、スルホ基、ホスホ
ノ基、ジヒドロキシボリール基などが用いられる。

【００１７】これらの置換基のうち、さらに置換が可能
なものについては１ないし２個の炭素数１ないし４のア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
基）、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ
基）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、沃
素）、水溶性基（例、水酸基、カルボキシ基、スルホ
基、ホスホノ基、アミジノ基、アミノ基、メチルアミノ
基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、モルホリノ基、ピペリジル基、N-メチルピペラジ
ル基、ピリジル基、トリメチルアンモニウム基、トリエ
チルアンモニウム基、ピリジニウム基、テトラゾリル
基、カルボキシメチル基）などで置換されていてもよ
い。なお、カルボキシ基は炭素数１ないし４のアルキル
基（メチル、エチルなど）でエステル化されていてもよ
い。Ｒ¹としては、例えばヒドロキシ、カルボキシ、−
Ｂ(ＯＨ)₂、テトラゾリル、メチレンジオキシ、Ｃ_1-4ア
ルキル（例、メチル）、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキ
シ）、カルボキシＣ_1-4アルキル（例、カルボキシメチ
ル）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルＣ_1-4アルキル
（例、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル）、Ｃ_1-4アルカノイルアミド（例、ホルムアミ
ド、アセトアミド）または１−ピロリジニルカルボニル
基などで１または２個置換されていてもよいＣ_1-4アル
キル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、フェニル、
ナフチルまたはテトラゾリル基などが繁用される。

【００１８】ＣＯＯＲ²はエステル化されていてもよい
カルボキシ基を示す。該ＣＯＯＲ²としては、例えば合
成中間体として用いられるもの、薬理学的に亨受しうる
もの、あるいは生体内においてはじめて薬理学的に亨受
しうるものに変化するものであってもよい。具体的に
は、例えば炭素数１ないし５の低級アルキル基、置換基
を有していてもよいベンジル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基などによりエステル化されていても
よいカルボキシ基などが用いられる。該炭素数１ないし
５の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-
ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、sec
-ペンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチルなどが、置換
基を有していてもよいベンジルとしては、例えばベンジ
ル、ニトロベンジル、メトキシベンジルなどのニトロま
たはＣ_1-4アルコキシで１ないし３個置換されていても
よいベンジル基などが、また置換基を有していてもよい
フェニルとしては、例えばフェニル、ニトロフェニル、
メトキシフェニルなどのニトロまたはＣ_1-4アルコキシ
で１ないし３個置換されていてもよいフェニル基などが
用いられる。ＣＯＯＲ²としては、例えば炭素数１ない
し５の低級アルキル基で、特にメチルなどでエステル化
されていてもよいカルボキシ基などが繁用される。Ｐは
１ないし４の整数を示す。

【００１９】次に、本発明化合物（I）またはその塩の
製造法について説明する。化合物（I）またはその塩
は、化合物（III）またはその塩と化合物（II）または
その塩もしくはカルボキシル基における反応性誘導体と
を反応させることにより得られる。本反応では、例えば
化合物（III）またはその塩を化合物（II）またはその
塩もしくはカルボキシル基における反応性誘導体でアシ
ル化する方法などが用いられる。本反応はカルボジイミ
ド類、ジフェニルりん酸アジド、シアノりん酸ジエチル
などの存在下に行うこともできる。化合物（III）また
はその塩の使用量は、化合物（II）またはその塩または
カルボキシル基における反応性誘導体１モルに対して一
般に約１ないし２０モルであり、好ましくは約１ないし
５モルである。カルボジイミド類、ジフェニルりん酸ア
ジド、シアノりん酸ジエチルなどは、化合物（II）また
はその塩もしくはカルボキシル基における反応性誘導体
１モルに対して、一般に約１ないし２５モル、好ましく
は約１ないし５モル使用すればよい。

【００２０】該カルボジイミド類としては、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドが実用上好ましく、その他のカル
ボジイミド類、例えばジフェニルカルボジイミド、ジ-o
-トリルカルボジイミド、ジ-p-トリルカルボジイミド、
ジ-tert-ブチルカルボジイミド、1-シクロヘキシル-3-
(2-モルホリノエチル)カルボジイミド、1-シクロヘキシ
ル-3-(4-ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミ
ド、1-エチル-3-(2-ジエチルアミノプロピル)カルボジ
イミドおよび1-エチル-3-(3-ジエチルアミノプロピル)
カルボジイミドなどを用いてもよい。本反応は、適宜の
溶媒の存在下に実施することもでき、該溶媒としては、
例えば水、アルコ−ル類（例、メタノ−ル、エタノ−
ル）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、
エステル類（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、
芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン）、アセトン、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒
などが使用される。本反応は、通常、ｐＨ約２ないし１
４、好ましくはｐＨ約６ないし９の範囲で行う。通常約
−１０℃からその反応溶媒の沸点程度(約１００℃ま
で)、好ましくは約０ないし５０℃の範囲の反応温度で
行う。通常、約１ないし１００時間反応させて実施し得
る。反応液のｐＨは適宜、例えば酸（例、塩酸、硫酸、
燐酸、硝酸、酢酸）、塩基（例、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリエタノールアミン、ピリジン）或は緩衝
液（例、リン酸緩衝液,ホウ酸緩衝液,酢酸緩衝液）など
で必要に応じて調整する。なお、反応は、アシル化を促
進しうる触媒を用いることによりさらに有利に進行させ
ることができる。

【００２１】このような触媒としては、例えば塩基触
媒、酸触媒が用いられる。かかる塩基触媒としては、例
えば三級アミン（例、トリエチルアミンの如き脂肪族三
級アミン;ピリジン,α−,β−またはγ−ピコリン、２,
６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−(１
−ピロリジニル)ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチ
ルアニリンの如き芳香族三級アミン）などが用いられ、
酸触媒としては、例えばルイス酸〔例、無水塩化亜鉛、
無水塩化アルミニウム(ＡlＣl₃)、無水塩化第二鉄、四
塩化チタン(ＴiＣl₄)、四塩化錫(ＳnＣl₄)、五塩化アン
チモン、塩化コバルト、塩化第二銅、三フッ化ホウ素エ
ーテラート等〕などが用いられる。上記触媒の中でも、
4-ジメチルアミノピリジンまたは 4-(1-ピロリジニル)
ピリジンなどが好ましい場合が多い。触媒の使用量は、
アシル化を促進し得る触媒量程度がよく、通常化合物
（II）またはその塩もしくはカルボキシ基における反応
性誘導体１モルに対して約０.０１ないし１０モル、好
ましくは約０.１ないし１モルである。化合物（II）の
カルボキシル基における反応性誘導体としては、例え
ば、化合物（II）の酸ハライド(例、フルオライド、ク
ロライド、 ブロマイド、アイオダイド）、酸無水物
(例、無水ヨード酢酸、無水イソ酪酸）、低級モノアル
キル炭酸エステル（例、モノメチル炭酸エステル、モノ
エチル炭酸エステル、モノプロピル炭酸エステル、モノ
iso−プロピル炭酸エステル、モノブチル炭酸エステ
ル、モノiso−ブチル炭酸エステル、モノsec−ブチル炭
酸エステル、モノtert−ブチル炭酸エステル）との混酸
無水物、活性エステル（例、シアノメチルエステル、エ
トキシカルボニルメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、フェニルエステル、o−ニトロフェニルエステ
ル、p−ニトロフェニルエステル、p−カルボメト キシ
フェニルエステル、p−シアノフェニルエステル、フェ
ニルチオエステル、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾリ
ルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,
３−ジカルボキシイミドエステル、コハク酸イミドエス
テル、ヒドロキ シコハク酸イミドエステル、８−オキ
シキノリルエステル）、酸アジド、リン酸ジエステル
（例、ジメチルホスフェート、ジエチルホスフェート、
ジベンジルホスフェート、ジフェニルホスフェート)と
の混酸無水物、亜リン酸ジエステル（例、ジメチルホス
ファイト、ジエチルホスファイト、ジベンジルホスファ
イト、ジフェニルホスファイト）との混酸無水物なども
用いられ、とりわけ酸ハライド等が繁用される。この様
な反応性誘導体を用いた本反応において、溶媒、触媒、
反応温度および反応時間などは、前記カルボジイミド類
などの存在下に行う場合と同様である。

【００２２】なお、化合物（I）またはその塩のうち、
置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基あ
るいはカルボキシル基などを含有する化合物あるいはそ
れらの塩を製造する場合、原料化合物のヒドロキシ基、
アミノ基、メルカプト基あるいはカルボキシル基を自体
公知の方法（例えば、J. F. W. McOmine、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オルガニック・ケミストリー
（Protective Groups inOrganic Chemistry）、Plenum
Press、London and New York（１９７３)に記載されて
いる方法など）に従って適宜保護基で保護した後に反応
させ、ついで自体公知の方法に従って脱保護反応に付し
て目的とする化合物（I）またはその塩を製造すること
もできる。次に原料化合物（II）またはその塩もしくは
カルボキシ基における反応性誘導体の製造法について説
明する。例えば次に示す反応工程により製造し得る。

【００２３】

【化１７】 上記式中、Ａ環、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義を
有し、ＣＯＯＲ³で示されるエステル化されていてもよ
いカルボキシル基におけるＲ³としては、水素原子ある
いは前記ＣＯＯＲ²で詳述されている炭素数１ないし５
の低級アルキル基、置換基を有していてもよいベンジル
基または置換基を有していてもよいフェニル基などであ
ってもよい。ＤおよびＥは互いに結合してＺを形成し得
る基である。上記反応工程でＤとＥとの間に共有結合を
形成せしめ、もって、Ｚで表される置換基を有していて
もよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在していてもよ
い直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪
族基を製造することが出来る。化合物（V）またはその
塩と化合物（VI）またはその塩との間に共有結合を形成
させる合成法として、Ｚが 置換基を有していてもよい
直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族
基に関しては、

【００２４】

【化１８】 合わせでＤ＝Ｅ'でＥ＝Ｄ'の場合、化合物（V）または
その塩と（VI）またはその塩との間でいわゆる炭素−炭
素結合生成反応に付し、ついで得られた生成物を必要と
あれば還元反応に供することにより化合物（IV）または
その塩を製造することができる。

【００２５】前記式中、ａ、ｂ、ｍ、ｎ（＝ａ＋ｂ）お
よびｍ＋ｎは０ないし３の範囲内の整数を表し、Ｇはフ
ェニル、ブチルまたはシクロヘキシルを、Ｍはエチルま
たはフェニルを示す。Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一あるい
は異なって結合手、水素原子あるいは前記Ｚ¹、Ｚ³およ
びＲ⁴で詳述されている炭素数１ないし４個の２価の低
級炭化水素基および低級炭化水素基の置換基を示し、Ｒ
⁵、Ｒ⁶はａ、ｂ、ｍおよびｎ個の繰り返しにおいて異な
っていてもよい。ＺがＺ＝−Ｚ¹−Ｚ²−Ｚ³−で構成さ
れる基に関しては、

【化１９】 場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ¹でＥ＝Ｄ¹の
場合、いわゆるアルキル化型反応が用いられ、

【００２６】

【化２０】 の場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ³でＥ＝Ｄ³
の場合、シッフ塩基あるいはエナミンを形成させ必要と
あれば還元するか、あるいは還元的アルキル化反応に直
接付す方法が用いられる。

【００２７】上記式中、ｍ、ｎ、ｍ＋ｎ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ
⁶、Ｒ⁷およびＺ²は前記と同意義を有し、Ｌは脱離基
を、またＲ⁸およびＲ⁹は同一または異なって水素原子あ
るいは炭化水素基を示す。Ｌで示される脱離基として
は、例えばハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子）あるいはヒドロキシ基から容易に誘導され得
る脱離可能な基（例、メタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニル基）などが用いら
れる。Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または相異って置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示し、またＲ⁸とＲ⁹は一緒に
なって隣接する窒素原子とともに置換基を有していても
よい環状アミノ基を形成してもよい。Ｒ⁸およびＲ⁹で示
される炭化水素基としては、例えば炭素数１ないし１８
のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデ
シル、１,２-ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、
１,２,２-トリメチルプロピル、１-プロピルブチル、２
-エチルヘキシル基）、炭素数２ないし１２のアルケニ
ル基（例、ビニル、アリル、１-メチルビニル、２-メチ
ルビニル、１-オクテニル、１-デゼニル基）、炭素数３
ないし１２のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、アンダマンチル基）、炭
素数３ないし８のシクロアルケニル基（例、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロ
オクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエ
ニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル
基）、炭素数７ないし１３のアラルキル基（例、ベンジ
ル、α-メチルベ ンジル、フェネチル、ジフェニルメチ
ル基）、または炭素数６ないし１０のアリール基（例、
フェニル、α-ナフチル、β-ナフチル基）などが用いら
れる。Ｒ⁸ とＲ⁹とが一緒になって隣接する窒素原子と
ともに形成する環状アミノ基として は、４ないし１０
員環が好ましく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒド
ロピリジル、テトヒドロピリジル、Ｎ-メチルピペラジ
ニル、Ｎ-エチルピペラジニル、アザシクロヘプチル、
アザシクロオクチル、イソイン ドリル、インドリル、
インドリニル、2-イソインドリニル、アザシクロノニ
ル、アザシクロデシル基などが用いられる。

【００２８】これらのＲ⁸およびＲ⁹で示される炭化水素
基、あるいはＲ⁸とＲ⁹とが一緒になって隣接する窒素原
子とともに形成した環状アミノ基は、１ないし２個の置
換基を有していてもよい。かかる置換基としては、例え
ば炭素数１ないし４のアルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル基）、炭素数１ないし４程度の
アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブト
キシ、tert-ブト キシ基）、炭素数１ないし４程度のア
ルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、n-ブチリル、iso-ブチリル基）、炭素数１ないし４
程度のアルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ、ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、n-ブチリルオキ
シ、iso-ブチリルオキシ基)、カルボキシ基、炭素数２
ないし４程度のアルコキシカルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボ
ニル、iso-プロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボ
ニル）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、沃
素）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基、アミノ基、モノＣ_1-4アルキルアミノ基
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノ基）、ジＣ_1-4アル
キルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルア
ミノ基）、アルカノイルアミド基（例、ホルムアミド、
アセタミド、トリフルオロアセタミド、プロピオニルア
ミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド基）、カル
バモイル基、Ｎ-Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基（例、Ｎ
−メチルカルバモイル、Ｎ-エチルカルバモイル、Ｎ-プ
ロピルカルバモイル、Ｎ-イソプロピルカルバモ イル、
Ｎ-ブチルカルバモイル基）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイ
ル基（例、Ｎ,Ｎ- ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジエ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジプロピルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ-ジブチルカルバモイルなどのＮ,Ｎ−ジＣ_1-4アル
キルカルバモイル基のほか、１-アチリジニルカルボニ
ル、１-アゼチジニルカルボニル、１-ピロリジニルカル
ボニル、１-ピペリジ ニルカルボニル、Ｎ-メチルピペ
ラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル基など）、
カルバモイルアミノ基、Ｎ-Ｃ_1-4アルキルカルバモイル
アミノ基（例、Ｎ-メチルカルバモイルアミノ、Ｎ-エチ
ルカルバモイルアミノ、Ｎ-プロピルカルバモイルアミ
ノ、Ｎ-イソプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ-ブチルカ
ルバモイルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイルアミ
ノ基（例、Ｎ,Ｎ-ジメチルカルバモイルアミノ、Ｎ,Ｎ-
ジエチルカルバモイルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジプロピルカルバ
モイルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジブチルカルバモイルアミノなど
のＮ,Ｎ−ジＣ_1-4アルキルカルバモイルアミノ基のほ
か、１-アチリジニルカルボニルアミノ、１-アゼチジニ
ルカルボニルアミノ、１-ピロリジニルカルボニルアミ
ノ、１-ピペリジニルカルボニルアミノ、Ｎ-メチルピペ
ラジニルカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミ
ノ基など）、メルカプト基、スルホ基、スルフイノ基、
ホスホノ基、スルファモイル基、Ｎ-Ｃ_1-4アルキルスル
ファモイル基（例、Ｎ-メチルスルファモイル、Ｎ-エチ
ルスルファモイル、Ｎ-プロピルスルファモイル、Ｎ-イ
ソプロピルスルファモイル、Ｎ-ブチルスルファモイル
基）、Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基（例、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルスルファモイル、Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファモイル、
Ｎ,Ｎ-ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ-ジブチルスル
ファモイルなどのＮ,Ｎ−ジＣ_1-4アルキルスルファモイ
ル基のほか、１-ピロリジニルスルホニル、１-ピペリジ
ニルスルホニル、Ｎ-メチル-１-ピペラジニルスルホニ
ル、モルホリノスルホニル基など）、炭素数１ないし４
程度のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec
−ブチルチオ、tert−ブチルチオ基）、炭素数１ないし
４程度のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブ
チルスルフィニル基）、炭素数１ないし４程度のアルキ
ルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル基）など
が用いられる。

【００２９】以下、第１工程について詳細に説明する。
炭素−炭素結合生成による縮合反応は公知の反応（例、
アルドール反応、レフォルマトスキー反応、ウィテッヒ
反応など）に準じて行なわれ、還元反応は、通常、接触
還元反応あるいはハイドライド還元反応が有利に用いら
れる。縮合反応として、アルドール反応を使用する場
合、塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの
金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキ
シド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ドなどの金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの金属水素化物、フェニルリチウム、ブチルリチ
ウムなどの有機金属化合物、トリエチルアミン、ピリジ
ン、α−、β−またはγ−ピコリン、２,６−ルチジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、４−(１−ピロリジ
ニル)ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
などのアミン類が用いられ、酸触媒としては、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの鉱酸、シウ
酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機酸が用いられる。また、
公知の方法〔Ei-Ichi Negishi, Organometallicsin Org
anic Synthesis vol.1, John Wiley & Sons, New York,
Chichester, Brisbane, Tronto (1980)〕に従って、ケ
トン体からシリルエノールエーテル体に導き、ルイス酸
〔例、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム(ＡlＣl₃)
、無水塩化第二鉄、四塩化チタン(ＴiＣl₄)、四塩化錫
(ＳnＣl₄)、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化第
銅、三フッ化ホウ素エ−テラ−ト等〕、フッ素アニオン
（例、テトラブチルアンモニウムフルオライド）あるい
はトリチルパークロリドの存在下、アルデヒドまたはそ
の等価体との縮合反応に付すか、或は、ケトン体をアミ
ン類（例、トリエチルアミン、ピリジン、α−、β−ま
たはγ−ピコリン、２,６−ルチジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、４−(１−ピロリジニル)ピリジン、ジメ
チルアニリン、ジエチルアニリン）の存在下、金属トリ
フラート（例、ジアルキルホウ素トリフラート、スズ
（II）トリフラート等）で処理しエノラートに変換した
後、アルデヒドまたはその等価体との縮合反応に付すこ
とによっても実施し得る。

【００３０】縮合反応は、適宜な溶媒中、−１００℃か
らその溶媒の沸点、好ましくは−７８ないし１００℃の
範囲で、１分間ないし３日間反応する事により行われ
る。反応溶媒としては、、例えば、水、液体アンモニ
ア、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロ
パノール、iso-プロパノール、ブチルアルコール、sec-
ブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、エチレン
グリコ ール、メトキシエタノール、エトキシエタノー
ル）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素）、脂肪族炭化水素
（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水
素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、アセトニト
リル、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラ
ンまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。縮合反
応として、ウィテッヒ反応を使用する場合、試薬として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t
ert-ブトキシドなどの金属アルコキシド、ナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素
化物、フェニルリチウム、ブチルリチウムなどの有機金
属化合物、トリエチルアミン、ピリジン、α−、β−ま
たはγ−ピコリン、２,６−ルチジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、４−(１−ピロリジニル)ピリジン、ジメ
チルアニリン、ジエチルアニリンなどのアミン類 が用
いられる。反応は、−２０℃からその溶媒の沸点、好ま
しくは０ないし１５０℃の範囲で、１分間ないし１０日
間反応する事により行われる。反応溶媒としては、例え
ば、液体アンモニア、アルコール類（例、メタノール、
エタノール、プロパノール、iso-プロパノール、ブチル
アルコール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアル
コール、エチレングリコール、メトキシエタノール、エ
トキシ エタノール）、エーテル類（例、ジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、モノグリム、ジグリム）、脂肪族炭化水素（例、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒な
どが使用される。さらに、レフォルマトスキー反応を用
いて縮合することもできる。レフォルマトスキー反応の
反応条件は、試薬としては、例えば、亜鉛、マグネシウ
ム、アルミニウム、スズなどが用いられる。反応自体
は、−２０℃からその溶媒の沸点、好ましくは０ないし
１５０℃の範囲で、３０分間ないし３日間反応する事に
より行われる。反応溶媒としては、例えば、エーテル類
（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、脂
肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、
芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）
またはそれらの適宜の混合溶媒などが使用される。

【００３１】アルキル化型反応あるいはアミン交換型反
応は化合物（V）またはその塩と化合物（VI）またはそ
の塩とを、約−１０℃からその反応溶媒の沸点、好まし
くは約１０ないし８０℃の範囲の温度で約１０分間から
４８時間程度反応させることにより行われる。化合物
（VI）またはその塩の使用比率は、化合物（V）または
その塩１モルに対し約１ないし５０モル、さらに好まし
くは約１ないし１０モルである。反応溶媒としては、例
えば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ブチルアル
コール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコー
ル、エチレングリコール、メトキシエタノール、エトキ
シエタノール）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリ
ム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素）、ニトリル類（例、アセトニト
リル）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタン）、環状脂肪族炭化水素（例、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン）、芳香族炭化水素（例、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン）、ニトロメタン、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、スルホランまたはそれらの
適宜の混合溶媒などが使用される。また、必要ならば塩
基の存在下に反応を促進させることもできる。使用され
る塩基としては、例えば、ウィテッヒ反応で使用される
塩基などが用いられる。さらに、化合物（V）またはそ
の塩あるいは化合物（VI）またはその塩１モルに対して
０.０１ないし０.２当量、好ましくは０.０２ないし０.
０５当量程度の相間移動触媒（例、セチルトリメチルア
ンモニウムクロライドなど）を用いると反応を有利に進
行させることもできる。アミン交換型反応の場合には、
化合物（V）を四級塩、例えば臭化メチル、ヨウ化メチ
ル、メタンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸メチ
ル、p-トルエンスルホン酸メチルなどとの塩にすると更
に緩和な条件で反応を進行させ得る場合がある。

【００３２】上記シッフ塩基を形成させる反応は、化合
物（V）またはその塩と化合物（VI）またはその塩とを
モル比（V）／（VI）＝１０ないし０.１程度で、−１０
℃からその反応溶媒の沸点、好ましくは０ないし５０℃
の範囲の温度で約１０分間から４８時間程度反応させる
ことにより行われる。なお、本反応においては、化合物
（V）またはその塩および（VI）またはその塩のアルデ
ヒドあるいはケトン部分 がアセタールあるいはケター
ルの形で保護された化合物を使用してもよい。反応溶媒
としては非水系の溶媒が好ましく、例えば、アルコール
類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、iso-
プロパノール、ブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-
ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキシエタ
ノ ール、エトキシエタノール）、エーテル類（例、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、エステル類
（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、
ニトリル類（例、アセトニトリル）、脂肪族炭化水素
（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、環
状脂肪族炭化水素（例、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン）、アセトン、ニトロメタン、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶
媒などが使用される。脱水剤として、例えば、モレキュ
ラーシーブス、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫
酸ナトリウム、硫酸カルシウムなどを添加したり、ある
いは、反応液のｐＨを、適宜、酸（例、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）、塩基（例、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシ
ド、炭酸ナトリ ウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピリジ
ン）または緩衝液（例、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、
酢酸緩衝液）で調整することにより反応速度ならびに収
率を向上させることができる。シッフ塩基の還元反応な
らびに還元的アルキル化反応は、適宜な溶媒を用いて約
−４０℃からその溶媒の沸点、より好ましくは約０ない
し５０℃の範囲の反応温度でハイドライド還元または接
触還元により行われる。使用される溶媒としては、前述
のアルキル化型反応あるいはアミン交換型反応で用いら
れる反応溶媒の他に酢酸エステル類（例、酢酸メチル、
酢酸エチル）なども用いられる。

【００３３】接触還元反応は、適宜な溶媒を用いて約−
４０℃からその反応溶媒の沸点、より好ましくは約０な
いし５０℃の範囲の範囲温度で実施される。溶媒として
は、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、
プロパノール、iso-プロパノール、ブチルアルコール、
sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、エチ
レングリコール、メトキシエタノール、エトキシエタノ
ール）、酢酸エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチ
ル）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トル
エン、キシレン）、ピリジン、ジメチルホルムアミド、
並びにそれらの適宜の混合溶媒などが用いられる。接触
還元の触媒としては、例えば、パラジウム、白金、ロジ
ウム、ラネーニッケルなどが用いられる。この際、微量
の酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などを添加して
反応を有利に進行させてもよい。ハイドライド還元の試
薬としては、例えば、リチウムアルミニウムハイドライ
ド、ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイド
ライド、ナトリウムシアノボロハイドライドなどが用い
られる。使用される還元試薬の量は、被還元体に対し
て、当モルないし１００倍モル程度、通常２ないし２０
倍モルが用いられる。また、Ａ環がフラン、チオフェ
ン、チオフェン−１−オキシド、チオフェン−１，１−
ジオキシドあるいはＮ−置換ピロール環で−Ｚ²−が−
ＮＨ−の場合、その−ＨＮ−基がＡ環と縮合閉環し三環
性化合物（例、ピロロ〔3',2':4,5〕ピロロ〔2,3-d〕ピ
リミジン体など）を形成することがある。この場合、酸
あるいは塩基で処理することにより容易に目的とする二
環性化合物へと変換することができる。

【００３４】第２工程 第１工程で得られる化合物（IV）またはその塩は、その
エステル残基〔Ｒ³〕を自体公知の方法に従って脱エス
テル化反応に付し、化合物（II）またはその塩へと変換
することができる。また、原料化合物（II）またはその
塩は、例えば、次に示す反応工程によっても製造し得
る。

【００３５】

【化２１】 前記工程中、Ａ環、Ｂ、Ｒ³、Ｘ、ＹおよびＺは前記と
同意義を有し、Ｊ¹およびＪ²は同一または異なって酸素
あるいは硫黄を、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なって
炭化水素基を、Ｌ'はハロゲン原子（例、塩素、臭素、
ヨウ素）を、Ｔはシアノ基あるいは式−ＣＯＯＲ¹²、−
ＣＳＯＲ¹²または−ＣＳＳＲ¹²で表される基（式中、Ｒ
¹²は炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ′およびＲ″は同
一または異なって水素原子またはＡ環上の置換基として
詳述されている炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数
２ないし４のアルケニル基、炭素数２ないし４のアルキ
ニル基あるいはシクロプロピル基を示す。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹お
よびＲ¹²で示される炭化水素基としては、炭素数１ない
し５の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、sec-ペ
ンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチル基）、ベンジル
基またはフェニル基などが用いられる。これら炭素数１
ないし５の低級アルキル基、ベンジル基またはフェニル
基は１ないし３個の置換基を有していてもよい。かかる
置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、炭素数１ないし４
程度のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、se
c-ブトキシ、tert-ブトキシ 基）、炭素数１ないし４の
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
基）、炭素数１ないし ４程度のアルカノイル基（例、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、n-ブチリル、iso-
ブチリル基）、トリフルオロメチル基などが用いられ
る。以下、前記反応工程について詳しく説明する。

【００３６】第３工程

【化２２】 の使用量は一般に約０.５ないし４モルであり、好まし
くは約０.８ないし１.５モル当量である。本反応は、適
宜の溶媒の存在下、約−１０℃からその反応溶媒の沸点
程度(約１００℃まで)、好ましくは約０ないし５０℃の
範囲の反応温度で、約３０分間ないし４８時間反応させ
て実施し得る。反応に使用される溶媒としては、例え
ば、アルコ−ル類（例、メタノ−ル、エタノ−ル）、エ
ーテル類（例、ジメチルエ−テル、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリ
ム）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、エステル類
（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、芳香族炭化水
素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）またはそれら
の適宜の混合溶媒などが使用される。反応に際して、光
あるいは有機過酸化物を加えるとさらに有利に進行させ
ることもできる。該有機過酸化物としては、例えば、t-
ブチルハイドロペルオキシド、過酢酸、過安息香酸、m-
クロロ過安息香酸などが挙げられる。この様にして得ら
れる化合物（VIII）またはその塩は比較的反応性に富ん
でおり、この段階で単離してもよいが、単離せず直接次
の工程に進むことも出来る。

【００３７】第４工程 第３工程で得られる化合物（VIII）またはその塩は、Ｒ
¹¹−Ｊ²−Ｈで表されるアルコール 類あるいはチオール
類と、適宜の溶媒の存在下、約−１０℃からその反応溶
媒の沸点程度(約１００℃まで)、好ましくは約０ないし
５０℃の範囲の反応温度で、約１０分間ないし２４時間
反応させて化合物（IX）またはその塩とすることが出来
る。反応に使用される溶媒としては、例えば、エーテル
類（例、ジメチルエ−テル、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、
ニトリル類（例、アセトニトリル）、エステル類（例、
酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素）、芳香族炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）またはそれらの
適宜の混合溶媒などが使用される。また、Ｒ¹¹−Ｊ²−
Ｈで表されるアルコール類あるいはチオール類自体を過
剰に用いて溶媒としてもよい。

【００３８】第５工程

【化２３】 〔式中、Ｙは前記と同意義を示す。〕で表される化合物
またはその塩と反応させるとＴで示されるシアノ基、エ
ステル基あるいはチオエステル基と反応し、ついで環化
を起こしピリミジン環が形成され化合物（X）またはそ
の塩が生成する。化合物（XI）の塩としては、例えば、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸、ホウ酸などの鉱酸との塩、シウ酸、酒石酸、乳酸、
クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸と
の塩などが用いられ、さらにＹ＝ヒドロキシ基あるいは
メルカプト基の場合は、例えば、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、亜鉛、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリエタノールアミン、ピリジン、置換ピリジ
ンなどの塩基との塩が用いられる。

【００３９】閉環の際には、塩基性条件下で行うと反応
を有利に進行させることもできる。塩基としては、例え
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシドが用い
られる。反応温度は０ないし１５０℃、好ましくは２０
ないし１００℃、また反応時間は１ないし４８時間であ
る。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、tert-ブチルアルコール、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドまたはそれ
らの適宜の混合溶媒などが使用される。

【００４０】第６工程

【化２４】 に復元し、ピリミジン環上のアミノ基と自発的に分子内
閉環反応および脱水反応を惹起せしめると化合物(IV)ま
たはその塩へと変換することができる。カルボニル基へ
の復元反応は、例えば、化合物（X）またはその塩を適
当な溶媒を用いて、約−１０℃からその反応溶媒の沸点
程度(約１００℃まで)、好ましくは約０ないし５０℃の
範囲の反応温度で、約１０分ないし１００時間実施し得
る。化合物（IV）またはその塩を製造する工程における
分子内閉環反応および脱水反応は、通常、カルボニル基
（＞Ｃ＝Ｏ）へ復元する過程あるいは復元した後、復元
したカルボニル基とピリミジン環上のアミノ基との間で
自発的におこる。この際、酸触媒が存在すると反応を速
やかにかつ高収率に進行させることも出来る。かかる酸
触媒としては、前記アルドール反応の際に詳述されてい
る鉱酸、有機酸あるいはルイス酸などが用いられる。ま
た、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）を還元し、ヒドロキシメ
チル基（＞ＣＨＯＨ）とし、ついでそのヒドロキシ部分
を脱離基Ｌに変換した後、分子内のアミノ基とアルキル
化反応に付すことによりＡ環が部分還元された化合物
（IV）またはその塩を製造することも出来る。カルボニ
ル基の還元反応、ヒドロキシ基の脱離基への変換反応お
よび分子内アルキル化反応は自体公知の方法またはそれ
に準じた方法によって行なわれる。また、化合物（II）
またはその塩あるいは（IV）またはその塩を自体公知の
方法に従って接触還元反応に付して部分還元し、Ａ環が
部分還元された化合物（II）またはその塩あるいは（I
V）またはその塩へと変換することもできる。化合物（I
I）またはその塩においてＡ環がピロールあるいはビロ
リン環の場合、化合物（X）またはその塩、あるい は
（IV）またはその塩の段階で自体公知のアルキル化反応
あるいはアシル化反応に付し、Ｎ−置換ピロールあるい
はＮ−置換ピロリン環を有する化合物へと変換すること
も出来る。さらに、特開平０２−１６７２８１に記載さ
れているＡ環が無置換のピロールあるいはピロリン環で
ある化合物（IV）または化合物（II）あるいはその塩を
原料として用い、上述のアルキル化反応あるいはアシル
化反応を行うことによりＡ環がＮ−置換ピロールあるい
はＮ−置換ピロリン環である化合物を製造することもで
きる。

【００４１】原料化合物（II）またはその塩のＡ環が炭
素原子のみで構成される化合物は、例えば次に示す反応
工程により製造し得る。

【化２５】 上記工程中、Ａ環、Ｂ、Ｒ³、Ｒ¹²、Ｒ′、Ｒ″および
Ｚは前記と同意義を有し、Ｒ′、Ｒ″および−Ｚ−Ｂ−
ＣＯＯＲ³はシクロペンタン環上の連続する３つの位置
で結合しているものとする。

【００４２】第７工程 化合物（ＸＩＩ）またはその塩を、ジシアンジアミドで
加熱すると環化反応が起こり、縮合ピリミジン環が形成
され化合物（IV_C1）またはその塩が得られる。この場
合、反応温度は１００ないし３００℃、より好ましくは
１５０ないし２５０℃であり、反応時間は１ないし２４
時間が適当である。さらに必要とあれば、自体公知の方
法またはそれに準じた方法によって公知の試薬を用いて
脱水素することにより、Ａ環に不飽和結合を導入するこ
とができる。 第８工程 化合物（XII）またはその塩におけるカルボニル基の両
側のα位のうち、Ｒ′、Ｒ″あるいは−Ｚ−Ｂ−ＣＯＯ
Ｒ³で置換されていないα位の水素を常法に従っ て引き
抜き、カルバニオンを形成させ、その活性化された位置
にＣＯＯＲ¹²（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなどのＣ
_1-6アルキルあるいはベンジルなどのＣ_7-8アラルキルな
どでエステル化されたカルボキシ基など）を導入すると
化合物（XIII）またはその塩が得られる。

【００４３】第９工程 化合物（XIII）またはその塩を、化合物（XI）またはそ
の塩と反応させるとカルボニル基およびＣＯＯＲ¹²と反
応し、縮合・環化を起こし、新たに縮合ピリミジン環が
形成され化合物（IV_C2）またはその塩が得られる。反応
条件は第５工程で用いられる条件がそのまま適用され
る。さらに必要とあれば、自体公知の方法により公知の
試薬を用いて脱水素することにより、Ａ環に不飽和結合
を導入することができる。第７工程および第９工程で得
られるエステル体（IV_C1）および（IV_C2）またはそれら
の塩を脱エステル反応に付し、それぞれ対応するカルボ
ン酸へと変換することができる。Ｂがシクロアルケニレ
ン基あるいは置換基を有するフェニレン基の場合、第１
工程から第９工程のうち適宜な工程においてこれらの基
を自体公知の方法に従って接触還元反応に付し、対応す
るシクロアルキレン基に変換してもよい。Ｙがヒドロキ
シ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、５または６員
の複素環オキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ア
リールチオ基、５または６員の複素環チオ基、置換アミ
ノ基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基あるい
は５または６員の複素環カルボニルアミノ基の場合、第
２工程、第６工程、第７工程あるいは第９工程のうち適
宜な工程において自体公知の方法に従って変換反応に付
し、Ｙで定義される５または６員の複素環基、ハロゲン
原子、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ニト
ロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ
基、５または６員の複素環オキシ基、メルカプト基、ア
ルキルチオ基、アリールチオ基、５または６員の複素環
チオ基、置換アミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイ
ルアミノ基、５又は６員の複素環カルボニルアミノ基、
アルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基あるいは５な
いし６員の複素環カルボニルオキシ基に変換してもよ
い。

【００４４】Ａ環およびＢに硫黄原子が含まれる場合ま
た−Ｚ²−が−Ｓ−（硫黄原子）の場合、本発明化合物
（I）またはその塩を直接酸化反応に付すかあるいは可
能な任意の工程の うちのいずれかの工程で酸化反応に
付し、Ａ環、Ｂおよび−Ｚ²−の硫黄原子をＳ（Ｏ）ｎ
〔ｎ＝１ないし２〕である化合物に変換することが出来
る。酸化反応は、通常、被酸化化合物に対して０.３〜
３．０当量、好ましくは０.５〜２．５当量の酸化剤の
存在下、適当な溶媒中、−１０〜＋１００℃、好ましく
は０〜＋５０℃で、１０分間〜４８時間、好ましくは３
０分間〜２４時間反応させることにより製造することが
出来る。反応に使用される酸化剤としては、過酸類
（例、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、過酢
酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸）が好ましい。
反応溶媒としては、水、酢酸、ケトン類（例、アセト
ン、エチルメチルケトン）、エーテル類（例、ジメチル
エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素）、脂肪族炭化水素
（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、環
状脂肪族炭化水素（例、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン）、アセトニトリルまたはそれらの適宜の混合溶媒
が使用される。また、化合物（I）、（II）（IV）また
はその塩においてＸで示されるアミノ基、ヒドロキシ基
あるいはメルカプト基は、必要に応じて、文献公知のピ
リミジン環上の置換基変換反応に従って互いに変換する
こともできる〔別冊蛋白質核酸酵素、核酸の化学合成、
共立出版（1968）〕。次に原料化合物（III）またはそ
の塩の製造法について説明する。原料化合物（III）ま
たはその塩は、例えば次に示す反応工程により製造し得
る。

【００４５】

【化２６】 上記式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、およびｐは前記と同意義を有
する。ＱおよびＶは互いに結合してＷを形成し得る基で
ある。Ｒ¹³はアミノ基の保護基を表し、Ｒ¹⁴はカルボキ
シ基の保護基を表す。

【００４６】第１０工程 化合物（XIV）またはその塩のアミノ基とカルボキシ基
を自体公知の保護基で保護して、化合物（XV）またはそ
の塩を製造する工程である。アミノ基の保護基として
は、例えば、酸との塩類（例、塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など）、アミド
類（例、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾ
イルなど）、イミド類（例、フタロイル、ジチアサクシ
ノイルなど）、カルバメート類（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、イソブチロキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロヘキシロキシカ
ルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ロキシカルボニル、フェノキシカルボニルなど）、ベン
ジル基類（例、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチルなど）、シリル基類（トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチ
ルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ジイ
ソプロピルメチルシリルなど）などが用いられ、カルボ
キシ基の保護基としては、例えば、エステル類（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、フェニルなど）、アミド類
（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、ピロリジニルアミド、
ピペラジニルアミドなど）、シリルエステル類（例、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−ｔｅｒ
ｔ−ブチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリ
ル、ジイソプロピルメチルシリルなど）、金属塩類
（例、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、
バリウム、マグネシウム、銅、銀など）、アンモニウム
塩類などが用いられる。また、アミノ基とカルボキシ基
を銅塩により一挙に保護してもよい。本反応は、適宜の
溶媒の存在下、約２０℃からその反応溶媒の沸点程度、
好ましくは、０ないし８０℃の範囲の反応温度で、約１
０分間ないし４８時間反応させて実施し得る。反応に使
用される溶媒としては、例えば、水、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールな
ど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリムなど）、
ニトリル類（例、アセトニトリル）、エステル類（例、
酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素など）、芳香族炭化水
素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はそれらの適宜の混合溶媒などが使用される。

【００４７】第１１工程 Ｗの結合形成反応においては公知の反応が用いられる。
Ｗ＝ＮＨＣＯＮＨの場合、化合物（XV）またはその塩、
（XVI）またはその塩において、ＱがＮＨ₂の場合、Ｖは
イソシアネート基またはフェノキシカルボニルアミノ基
であり、または、Ｑがイソシアネート基またはフェノキ
シカルボニルアミノの場合、ＶはＮＨ₂ シルオキシ基であり、Ｖはアミノ基である。Ｗが−ＮＨ
ＳＯ₂−の場合、ＱはＮＨ₂であり、Ｖはスルホニルハラ
イドである。

【００４８】第１２工程 第１１工程で得られた化合物（XVII）またはその塩は、
そのアミノ保護基を〔T. W. Green、プロテクティブ・
グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Protec
tive Groups in Organic Synthesis）、John Wiley & S
ons、New York(1981)〕に記載の公知の方法に従って脱
保護反応に付し、化合物（III）またはその塩へと変換
することができる。アミノ 基とカルボキシ基を銅塩に
て両方同時に保護した場合は、例えば、酸性条件下硫酸
水素、６規定塩酸、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢
酸）などにより脱銅後、カルボキシ基をエステル化する
ことにより化合物（III）またはその塩に変換すること
ができる。また、Ｗの形成反応は化合物（XX）またはそ
の塩においても行うこともできる。

【００４９】

【化２７】 上式中、Ｘ、Ｙ、Ａ環、Ｚ、Ｂ、Ｒ¹、ｐ、Ｗ、Ｒ²およ
びＶは前記と同意義である。Ｒ¹⁵はアミノ基の保護基で
あり、例えば、カルバメート類（例、メトキシカルボニ
ル、エチキシカルボニル、プロピロキシカルボニル、イ
ソプロピロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル、ベンジロキシカルボニル、９−フルオレニルメト
キシカルボニルなど）、アミド類（例、クロロアセチル
など）、シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ジフェニル−
ｔｅｒｔ−ブチルシリルなど）が用いられる。

【００５０】第１３工程 化合物（III）またはその塩と化合物（II）またはその
塩と自体公知のアミド形成反応に付し化合物（Ｉ）また
はその塩を製造することができる。 第１４工程 化合物（II）またはその塩と化合物（XVIII）またはそ
の塩とを第１３工程と同様の縮合反応に付すことにより
化合物（XIX）またはその塩を製造することができる。 第１５工程 第１４工程で得られた化合物（XIX）またはその塩を第
１２工程と同様に、アミノ基の脱保護反応を行い化合物
（XX）またはその塩を製造することができる。 第１６工程 第１５工程で得られた化合物（XX）またはその塩を化合
物（XVI）と第１１工程と同様のＷ形成反応に付し、ア
ミノ基とＶより結合Ｗを形成させて化合物（I）または
その塩を製造することができる。さらに、第１工程から
第１５工程、あるいは原料化合物の製造工程において実
施または使用される反応、試薬、反応条件および必要に
応じて使用される各官能基に対する保護基の適用などに
関しては、次に掲げる文献において公知である詳細な解
説に従うことができる。〔J. F.M. McOmine、プロテク
ティブ・グループス・イン・オルガニック・ケミストリ
ー(Protective Groups in Organic Chemistry)、Plenum
PressLondon and New York (1973)〕、〔パイン・ヘン
ドリクソン・ハモンド、有機化学（第４版）〔I〕−〔I
I〕、広川書店（1982）〕および〔M. Fieser and L. Fi
eser、リージェント・フォア・オルガニック・シンセシ
ス第１−１３巻（Reagents for Organic Synthesis vo
l. 1-13)、Wiley-Interscience、New York、London、Sy
dney and Toronto (1969-1988)〕

【００５１】上記方法で製造される本発明化合物の各中
間体ならびに本発明化合物（I）またはそれらの塩は、
通常の分離手段、例えば濃縮、溶媒抽出、クロマトグラ
フィ−、再結晶などにより、反応混合物から単離するこ
とができる。また、反応混合物のまま次の工程の原料と
して供してもよい。上記の製造法によって得られる化合
物（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（IVc₁)、（IVc₂）、
（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI
I）、（XIII）、 （XIV）、（XV）、（XVI）、（XVII）、（X
VIII）、（XIX）および（XX）の塩としては、例えばアル
カリ金属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウ
ムまたは置換アンモニウムなどが用いられ具体的には、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウ
ム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換
ピリジニウムなどの塩基との塩、または例えば、塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの鉱酸との塩、シウ
酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機酸などの酸との塩などが
用いられる。なお、原料化合物化合物（Ｖ）、（VI）、
（VII）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIV）、（XVI）およ
び（XVIII）またはそれらの塩は公知方法またはそれに
準じた方法に従って容易に製造することができる。

【００５２】作用 本発明化合物（I）またはその塩は、葉酸およびその関
連化合物を基質として利用する１種類以上の酵素に対し
て阻害作用を有する。従って、これら化合物は、現在ま
でＭＴＸで治療されてきたじゅう毛癌、白血病、乳房腺
癌、頭頚部表皮癌、偏平上皮癌、小細胞肺癌およびリン
パ肉腫はもとよりＭＴＸに耐性の各種腫瘍を治療する目
的で単独あるいは他の抗腫瘍剤と併用で低毒性で安全に
使用することが可能である。例えば、本発明化合物
（I）またはその塩は、マウス腫瘍細胞株系（P388、L12
10、L5178Y、B16 melanoma、MethA、Lewis Lung Carcin
oma、S180 sarcoma、Erhlich Carcinoma、Colon26 およ
び 38 など）、およびヒト腫瘍細胞株系（A549、HL60、
KB など）に対して優れた抗腫瘍効果を示すとともに、
温血動物が保有する腫瘍〔例、白血病(leukemia)、黒色
腫(melanoma)、肉腫(sarcoma)、肥満細胞腫(mastocytom
a)、癌腫(carcinoma)、新生物(neoplasia)など〕を減少
させる作用、並びに腫瘍を保有する温血動物の生存期間
を延長する作用を有する。以下に、本発明における化合
物（I）またはその塩の薬理効果を示す実験結果につい
て記載する。

【００５３】後述する実施例５で得られる化合物のＭｅ
ｔｈ Ａ細胞に対する細胞増殖抑制効果（ＩＣ₅₀）なら
びにジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害活性（ＩＣ
₅₀）を下記の方法により測定した。 Ｍeth Ａ細胞に対する細胞増殖抑制効果（ＩＣ₅₀）：Ｍ
eth Ａ細胞の培養は１０％ fetal calf serum（ＦＣ
Ｓ；Flow Laboratories社）添加 Eagle's minimum esse
ntial medium 培地（ＭＥＭ；日水製薬）を用いて、３
７℃、５％ ＣＯ₂ incubator 内で行った。腫瘍細胞２.
０×１０⁴個／mlを１２穴プレート〔Corning 社、No.
２５８１５、培養面積３.８cm²（内径２２.１mm）、液
量２ml〕で７２時間培養し、細胞数をコールターカウン
ター（Coulter Electronics 社）で計測した。薬物は生
理食塩水もしくはＭＥＭで高濃度に溶解し、細胞培養開
始と同時に培養液中に希釈添加し、７２時間細胞と接触
させた。無処理対照群の細胞数を５０％に減少させるの
に要した薬物の濃度をその化合物のＩＣ₅₀値とした。得
られた結果を〔表１〕に示す。

【００５４】ジヒドロ葉酸還元酵素に対する阻害活性
（ＩＣ₅₀値）： （反応溶液の調製）１.２mＭのジヒドロ葉酸溶液３mlを
９０mＭ２−メルカプトエタノールを含む反応緩衝液で
調製した。これに１.５mＭのＮＡＤＰＨ溶液３mlを添加
し、ジヒドロ葉酸・ＮＡＤＰＨ混合液を調製した。これ
らは１.５mlエッペンドルフチューブに入れ測定まで遮
光下３０℃に保存した。９６穴プレート(Ａ)の縦１列８
穴のそれぞれに、ジヒドロ葉酸・ＮＡＤＰＨ混合液を６
５μl ずつ添加した。別の９６穴プレート(Ｂ)の縦１列
８穴のそれぞれに、酵素溶液５０μl を添加し、３０℃
に保存した被験薬剤の２倍系列希釈液を、１濃度あたり
１穴ずつ２００μl 混和した。なお、縦１列８穴のうち
１穴は被験薬剤を含まない反応緩衝液を添加した。これ
に、９６穴プレート(Ａ)よりジヒドロ葉酸・ＮＡＤＰＨ
混合液５０μl を８連マルチピペット（Flow）を使って
分注混和し、酵素反応を開始した。

【００５５】（ＩＣ₅₀値の計算方法）被験薬剤無添加で
の反応速度を１００％とし、これに対する各被験薬剤濃
度での反応速度の比率（ｙ％）を計算した。この値を、
次式でロジット変換し回帰直線を求め、この回帰直線の
Ｘ軸切片よりＩＣ₅₀値を求めた。

【数１】 すなわち〔Ｉ〕＝ＩＣ₅₀のときｙ＝５０(％)なので、上
式の左辺＝０。ゆえに、ＩＣ₅₀＝１０^b/aと計算され
る。得られた結果を〔表１〕に示す。

【００５６】

【表１】 ───────────────────────────── Ｍeth Ａ ＤＨＦＲ 供試化合物 ＩＣ₅₀(μＭ) ＩＣ₅₀(μＭ) 実施例５の化合物 0.00087 0.0062 ───────────────────────────── 上記実験結果から明らかなごとく、化合物（I）または
その塩は、マウスＭethＡ細胞に対して優れた細胞増殖
抑制効果並びに強いＤＨＦＲ阻害活性を示す。また、本
発明化合物（I）またはその塩は低毒性でかつ顕著な抗
腫瘍作用を有する。従って、化合物（I）またはその塩
を含有する製剤は、温血動物とりわけ哺乳動物（例、マ
ウス、ラット、ネコ、イヌ、ウサギなど）の腫瘍の治療
を目的とした抗腫瘍剤として用いることができる。

【００６０】抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（I）
またはその塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法
により薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤な
どを使用して、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤などの形態として、経口的または非経
口的に投与し得る。投与量は、対象動物、疾患、症状、
化合物の種類、投与経路などにより異なるが、例えば、
経口投与の場合は本発明化合物として上記温血動物に１
日当たり約２．０−２００、好ましくは４．０−８０ｍ
ｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合は１日当たり約
１．０−１００、好ましくは５−１００ｍｇ／ｋｇであ
る。注射剤としての投与方法としては、筋肉内注射、腹
腔内注射、皮下注射、静脈注射などが用いられる。上記
製剤化は、自体公知の方法に従って行われる。上記経口
製剤、例えば、錠剤を製造する際には、結合剤（例、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤（例、デン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、
滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）
などを適宜配合することができる。また、非経口製剤、
例えば、注射剤を製造する際には、等張化剤（例、ブド
ウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナト
リウムなど）、防腐剤（例、ベンジルアルコール、クロ
ロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ
安息香酸プロピルなど）、緩衝液（例、リン酸塩緩衝
液、酢酸ナトリウム緩衝液など）などを適宜配合するこ
とができる。

【００５７】錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠
当たりの使用量として本発明化合物約１．０−５０ｍ
ｇ、乳糖１００−５００ｍｇ、コーンスターチ約５０−
１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約５−２０
ｍｇを常法により混合し、顆粒化し、コーンスターチお
よびステアリン酸マグネシウムと混和後、打錠して、１
錠約１００−５００ｍｇ、直径約３−１０ｍｍの錠剤と
する。また、この錠剤を１錠当たりの使用量として、ヒ
ドロキシプロピルメチルメチルセルロースフタレート
（約１０−２０ｍｇ）とヒマシ油（約０．５−２．０ｍ
ｇ）とを濃度約５−１０％となるように溶解したアセト
ン−エタノール混液を用いて、コーティングすることに
より腸溶性の被覆錠とすることもできる。注射剤の調整
の具体例としては、例えば、１アンプル当たりの使用量
として、本発明化合物（I）のナトリウム塩約２．０−
５０ｍｇを（１）約２ｍｌの生理食塩水に溶解したもの
をアンプルに注入した後密封をし、これを約１１０℃で
約３０分間熱滅菌する、あるいは（２）約１０−４０ｍ
ｇのマンニトールまたはソルビトールを約２ｍｌの滅菌
した蒸留水にとかしたものに溶解後アンプルに注入し、
これを凍結乾燥して封をすることによっても調整するこ
とができる。凍結乾燥した注射剤は使用に際して該アン
プルを開封し、例えば生理食塩水を化合物の濃度が約
１．０−５０ｍｇ／ｍｌとなるように注入溶解して溶液
とし、皮下、静脈または筋肉内に投与することができ
る。

【００５８】

【実施例】以下に参考例と実施例を挙げて本発明を具体
的に説明すが、これらの例は単なる実例であって本発明
を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しな
い範囲で変化させてもよい。室温とあるのは通常１０℃
から３５℃を意味する。 参考例１ ３−〔〔（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メトキシカルボニル）プロピル〕カルバモ
イル〕アミノ安息香酸エチルの製造 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸α
−メチルエステル（５３２mg）、トリエチルアミン
（０.５６ml）をトルエン（２０ml）に溶かしジフェニ
ルホスホリルアジド（６０７mg）８０℃１時間かきまぜ
た。アミノ安息香酸エチル（３３０ml）を加え８０℃２
０時間かきまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣
をシリカゲルカラム（３０ｇ）に通し酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン（２：３）にて溶出し無色飴状の表題化合物
（３４９mg、４１.３％）を得た。 IR（KBr）ν：3360,3150,3100,2980,2950,2930,2880,17
40,1715,1640,1605,1590,1550,1515,1485,1435,1390,13
65,1300,1285,1235,1165,1125,1100cm^-1.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，
ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．４−３．８（２Ｈ，
ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），５．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｍ），
７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

【００５９】参考例２ ３−〔〔（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メトキシカルボニル）プロピル〕カルバモ
イル〕アミノフェニルホウ酸 参考例１と同様にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−グルタミン酸α−メチルエステル（５３２ｍｇ）、３
−アミノフェニルホウ酸（３７２mg）を用いて無色飴状
の表題化合物（３２１mg、４０.６％）を得た。 IR（neat）ν：3330,2980,2930,2880,2850,2820,1750,1
710,1555,1480,1440,1395,1370,1305,1285,1230,1160,1
090,1070,1020,995,850,780,750,720,710,660,650cm^-1.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.41(9H,s),1.8-2.35(2H,m),2.95-
3.40(2H,m),3.78(3H,s),4.40(1H,m),5.52(1H,t,J=4.8H
z),5.95-6.25(3H,m),7.25(1H,t,J=7.6Hz),7.35-7.55(2
H,m),7.60(1H,s). 参考例３ ３−〔〔（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−（メトキシカルボニル）エチル〕カルバモイ
ル〕アミノ安息香酸エチルの製造 参考例１と同様にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギン酸α−メチルエステル（１.２９ｇ）、
３−アミノ安息香酸エチル（８２６mg）を用いて無色固
形物の表題化合物（２００mg、１６.６％）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.41(9H,s),
3.64(2H,m),3.76(3H,s),4.31(3H,q,J=7.2Hz),5.67(1H,b
rs),5.74(1H,t,J=7.4Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.43(1H,
brs),7.69(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1
H,s).

【００６０】参考例４ （２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５
−ヒドロキシペンタン酸メチルの製造 クロロ炭酸エチル（１.３ｇ）をテトラハイドロフラン
（１.５ml）に溶かし−５℃にてＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−グルタミン酸α−メチルエステル（１.５
６６ｇ）を加え、さらにトリエチルアミン（１.６８m
l）、テトラハイドロフラン（９ml）の混合液を加えて
３０分同温度でかきまぜた。析出するトリエチルアミン
塩酸塩を濾去し母液を水素化ホウ素ナトリウム（１.０
ｇ）を含む水（６ml）溶液に加え室温にて３０分かきま
ぜた。反応液を酢酸で一度酸性にしてから飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にてpＨ７.０に調整し飽和食塩水（２
０ml）、ジクロロメタン（２０ml）を加え、しばらく激
しくかきまぜた後有機層を分取する。有機層は硫酸ナト
リウムにて乾かし減圧下に濃縮乾固し残渣をシリカゲル
カラム（４５ｇ）、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：２
３）にて精製して無色飴状の表題化合物（８４０mg、５
６.７％）を得た。 IR（neat）ν：3370,2980,2950,2875,1740,1710,1695,1
520,1455,1440,1390,1365,1280,1250,1210,1165,1050,1
020cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.38(9H,s),1.39-1.85(4H,m),3.
37(2H,q,J=5.0Hz),3.62(3H,s),3.94(1H,m),4.41(1H,t,J
=5.0Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz).

【００６１】参考例５ （２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５
−ヨードペンタン酸メチルの製造 （２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５
−ヒドロキシペンタン酸メチル（８４０mg）をジクロロ
メタン（１６ml）に溶かし、トリエチルアミン（０.７
１ml）、を加え氷冷下に塩化メタンスルホン酸（５０６
mg）を加えて３０分同温度でかきまぜた。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（５ml）水（２０ml）を加
え、さらにエチルエーテル（２０ml）を加えてしばらく
激しくかきまぜた後、有機層を分取し、有機層は硫酸ナ
トリウムにて乾かし減圧下に濃縮乾固し、無色飴状の
（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５
−メタンスルホニルオキシペンタン酸メチル（１.１１
８ｇ、１００％）を得た。 IR（neat）ν：3380,2980,2930,1745,1710,1515,1450,1
395,1355,1245,1215,1170,1050,1020,975,960,930,830,
780,530cm^-1.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.45(9H,s),1.62-2.10(4H,m),3.02
(3H,s),3.77(3H,s),4.26(2H,t,J=5.8Hz),4.35(1H,m),5.
08(1H,brr). （２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５
−メタンスルホニルオキシペンタン酸メチル（１.１１
８ｇ、３.４３mＭ）をアセトン（４ml）に溶かしヨウ化
ナトリウム（２.０ｇ、１３.３４mＭ）を加えて室温に
て１６時間かきまぜた。反応液に水（２０ml）、エチル
エーテル（２０ml）を加えてしばらく激しくかきまぜた
後、有機層を分取し硫酸ナトリウムにて乾かしてから、
減圧下に濃縮乾固し、無色飴状の表題化合物（１.１０
３ｇ、９０.０％）を得た。¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.38(9H,s),1.5-1.9(4H,m),3.22
(2H,dd,J=6.7Hz,5.9Hz),3.63(3H,s),3.97(1H,m),7.29(1
H,d,J=7.8Hz).

【００６２】参考例６ Ｎ−〔（４Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−（メトキシカルボニル）ブチル〕−Ｌ−グル
タミン酸ジエチルの製造 参考例５で得られた（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−５−ヨードペンタン酸メチル（３５７
mg）、Ｌ−グルタミン酸ジエチル（６２０mg）を６０
℃、１６時間かきまぜた。反応液にジクロロメタン（２
５ml）に溶かし、２％酢酸（２５ml）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１０ml）、水（２５ml）にて洗い有機
層は硫酸ナトリウムにて乾かしてから、アンモニア処理
したシリカゲルカラム（２０ｇ）に通し酢酸エチル、ｎ
−ヘキサン（３：２）にて溶出し無色飴状の表題化合物
（２７０mg、６２.５％）を得た。 IR（neat）ν：3370,3320,2980,2930,2870,1740,1710,1
520,1450,1420,1390,1370,1275,1250,1200,1170,1100,1
045,1030cm^-1.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.30(6H,t,J=7.0Hz),1.44(9H,s),
1.50-2.20(4H,m),2.2-2.6(4H,m),3.00(1H,m),3.62(1H,
m),3.74(3H,s),4.19(2H,m),4.23(4H,q,J=7.0Hz),5.10(1
H,brs),5.85(1H,brs).

【００６３】参考例７ ３−〔（４Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−（メトキシカルボニル）ブチル〕アミノ安息
香酸エチルの製造 ３−アミノ安息香酸エチル（１.０ｇ）に（２Ｓ）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヨードペン
タン酸メチル（５３５mg）を溶かし、７０℃、１０時間
かきまぜた。反応液をアンモニア処理したシリカゲルカ
ラム（３０ｇ）に吸着させ、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン
（１５：８５）にて溶出し、無色飴状の表題化合物（４
１１mg、７５.５％）を得た。 IR（neat）ν：3380,2975,2930,2860,1740,1715,1605,1
585,1515,1490,1475,1450,1435,1390,1365,1335,1280,1
240,1165,1100,1020,750cm^-1.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.38(9H,s),
1.45-1.85(4H,m),3.00(2H,m),3.62(3H,s),3.98(3H,s),
3.98(1H,m),4.27(2H,q,J=7.0Hz),5.89(1H,t,J=5.8Hz),
6.77(1H,dt,J=1.2Hz,5.4Hz),7.05-7.35(4H,m).

【００６４】参考例８ メチル Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ
−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ −（ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）−Ｌ−オルニチネートの製造 ４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕安息香酸（１.５
２ｇ）とＮ^δ −（ｔ−ブチロキシカルボニル）−Ｌ−
オルニチンメチルエステル（１.３ｇ）のジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）溶液にシアノりん酸ジエチル（１.
４ｇ）を加え、トリエチルアミン（３.０ｇ）を加えた
後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担
体：３０ｇ；クロロホルム：１％アンモニア含有エタノ
ール＝２０：１→１５：１）にて精製して表題化合物
（２.３０ｇ ；収率８５％）を得た。¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.37(9H,s),1.40-1.60(2H,m),1.
70-1.85(2H,m),2.90-3.15(6H,m),3.64(3H,s),4.40(1H,
m),6.61(1H,s),6.81(1H,t,J=7.0Hz),6.97(2H,brs),7.33
(2H,d,J=8.2Hz),7.63(2H,brs),7.80(2H,d,J=8.2Hz),8.6
3(1H,d,J=7.4Hz),11.35(1H,brs).

【００６５】実施例１ Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^γ −（３−カルボキシフェニルカルバモイ
ル）−Ｌ−２,４−ジアミノ酪酸の製造 ３−〔〔（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メトキシカルボニル）プロピル〕カルバモ
イル〕アミノ安息香酸エチル（３４０mg）を２Ｎ−ＨＣ
l／酢酸エチル（１０ml）に溶かし室温にて２時間かき
まぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を良く乾か
してからＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）に溶か
した。４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕安息香
酸・２トリフルオロ酢酸塩（３６８mg），ジエチルホス
ホリルシアニド（１４３mg）を加え、氷冷下トリエチル
アミン（０.５６ml）を加え室温にて１６時間かきまぜ
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を水洗し、アン
モニア処理したシリカゲルカラム（２５ｇ）に通してメ
タノール：クロロホルム（３：４７)にて精製し、無色
固形物のＮ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ
−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕−Ｎ^γ −（３−エトキシカルボニル
フェニルカルバモイル）−Ｌ−２,４−ジアミノ酪酸メ
チル（４１５mg、９８.５％）を得た。 IR（KBr）ν：3425,2930,2855,1710,1635,1610,1575,15
50,1490,1435,1350,1300,1285,1235,1200,1100,1080,10
20,660cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.31(3H,t,J=7.0Hz),1.99(2H,
m),2.97(4H,m),3.02(1H,m),3.28(1H,m),3.65(3H,s),4.3
0(2H,q,J=7.0Hz),4.53(1H,m),5.44(2H,s),6.06(2H,s),
6.30(1H,t,J=6.0Hz),6.38(1H,s),7.34(2H,d,J=8.0Hz),
7.35(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,d,J=7.6Hz),7.61(1H,d,J=
7.6Hz),7.82(2H,d,J=8.0Hz),8.08(1H,s),8.71(1H,d,J=
7.6Hz),8.85(1H,s),10.40(1H,s). Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^γ −（３−エトキシカルボニルフェニルカ
ルバモイル）−Ｌ−２,４−ジアミノ酪酸メチル（４１
５mg）を１Ｎ−水酸 化ナトリウム（４.０ml）、テトラ
ハイドロフラン（４.０ml）、メタノール（２.０ml）の
混合液に溶かし室温４時間かきまぜた。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣を水（５ml）に溶かし２Ｎ−塩酸
（２.０ml）を加え析出する無色粉末の表 題化合物（３
６３mg、９３.９％）を得た。 IR（KBr）ν：3350,3200,2930,2850,1660,1645,1610,15
00,1440,1385,1300,1280,1240,1165,1090,800,760,680,
650cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：2.00(1H,m),3.30(4H,m),3.0-3.4
(2H,m),4.45(1H,m),5.91(2H,s),6.31(1H,t,J=1.2Hz),6.
44(1H,s),6.56(2H,s),7.32(1H,t,J=7.6Hz),7.34(2H,d,J
=8.0Hz),7.47(1H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.83
(2H,d,J=8.0Hz),8.05(1H,s),8.56(1H,d,J=6.4Hz),8.82
(1H,s),10.68(1H,s).

【００６６】実施例２ Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^γ −（３−ボロフェニルカルバモイル）−
Ｌ−２,４−ジアミノ酪酸の製造 実施例１と同様に３−〔〔（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−３−（メトキシカルボニル）プ
ロピル〕カルバモイル〕アミノフェニルホウ酸（３１０
mg）、４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕安息香
酸・２トリフルオロ酢酸塩（３１５mg）を用いて、無色
固形物のＮ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ
−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕−Ｎ^γ −（３−ボロフェニルカルバ
モイル）−Ｌ−２,４−ジアミノ酢酸メチル（２３４m
g、６８％）を得た。 IR（KBr）ν：3400,2980,2950,2930,2855,1735,1635,16
10,1550,1500,1430,1340,1275,1230,1160,1110,1080,10
50,950,795,760,710cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.98(2H,m),2.97(4H,m),3.10-3.
50(2H,m),3.64(3H,s),4.53(1H,m),5.61(2H,brs),6.23(1
H,m),6.30(2H,brs),6.39(1H,s),7.16(1H,t,J=7.8Hz),7.
33(3H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,m),7.82(2H,d,J=8.0Hz),8.0
1(1H,s),8.46(1H,s),8.72(1H,d,J=7.6Hz),10.52(1H,s). Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^γ −（３−ボロフェニルカルバモイル）−
Ｌ−２,４−ジアミノ酪酸メチル（２３０mg）を実施例
１と同様にエステル 加水分解して無色粉末の表題化合
物（２０４mg、９２.４％）を得た。 IR（KBr）ν：3330,3200,2930,2850,1640,1545,1500,14
20,1335,1275,1230,1185,760,700cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.8-2.15(2H,m),2.96(4H,m),3.1
5-3.40(2H,m),4.43(1H,m),5.99(2H,s),6.26(1H,m),6.45
(1H,s),6.62(3H,brs),7.16(1H,t,J=7.6Hz),7.33(3H,d,J
=8.2Hz),7.56(2H,s),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.95(1H,br
s),8.46(1H,s),8.57(1H,d,J=8.0Hz),10.73(1H,s).

【００６７】実施例３ Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^β −（３−カルボキシフェニルカルバモイ
ル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオン酸の製造 実施例１と同様に３−〔〔（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（メトキシカルボニル）エ
チル〕カルバモイル〕アミノ安息香酸エチル（２００m
g）、４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕安息香
酸・２トリフルオロ酢酸塩（１８８mg）を用いて、無色
固形物のＮ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ
−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕−Ｎ^β −（３−エトキシカルボニル
フェニルカルバモイル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピ
オン酸メチル（２２８mg、１００％）を得た。 IR（KBr）ν：3380,2930,2850,1660,1630,1610,1550,14
90,1430,1365,1300,1285,1235,1200,1130,1115,830,80
0,755,720cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.31(3H,t,J=7.0Hz),2.97(4H,
m),3.35-3.85(2H,m),3.66(3H,s),4.30(2H,q,J=7.0Hz),
4.50(1H,m),5.80(2H,s),6.42(4H,brs),7.34(2H,d,J=8.0
Hz),7.36(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dt,J=1.2Hz,7.6Hz),
7.61(1H,dt,J=1.2Hz,7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.0Hz),8.07
(1H,t,J=1.2Hz),8.78(1H,d,J=7.2Hz),9.00(1H,s),10.61
(1H,s). Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^β −（３−エトキシカルボニルフェニルカ
ルバモイル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオン酸メチ
ル（２１２mg）を 実施例１と同様にエステル加水分解
して無色粉末の表題化合物（１６６mg、８４.５％）を
得た。 IR（KBr）ν：3380,3200,2920,2850,1640,1545,1500,14
35,1380,1300,1280,1235,755cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：3.48(1H,m),3.69(1H,m),4.47(1
H,m),6.09(1H,s),6.44(1H,brs),6.47(1H,s),6.73(2H,br
s),7.33(1H,t,J=6.2Hz),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,
d,J=6.2Hz),7.59(1H,d,J=6.2Hz),7.82(2H,d,J=8.0Hz),
7.07(1H,s),8.68(1H,d,J=7.0Hz),9.00(1H,s),10.80(1H,
s).

【００６８】実施例４ Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（４−フルオロフェニルカルバモイ
ル）−Ｌ−オルニチンの製造 メチル Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ
−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ −（ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）−Ｌ−オルニチネート（２００mg）のテトラヒドロ
フラン（３ml）溶液に４規定塩酸酢酸エチル溶液（１.
５ml）を加え室温で１０分間撹拌した。反応液 を濃縮
乾固させ得られた残渣をジメチルホルムアミド（４ml）
に溶解させ、４−フルオロフェニルイソシアネート（５
３mg）、トリエチルアミン（１ml）を加え３０分撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後水洗して、シリカゲルカラムで
クロロホルム：メタノール＝２０：１にて無色粉末のＮ
^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミ ノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（４−フルオロフェニルカルバモイ
ル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（１５２mg、７１
％）を得た。 IR（KBr）ν：3330,2950,1740,1610,1570,1550,1510,14
30,1405,1385,1310,1215,1155,830,760cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：１．４０−１．６０（２Ｈ，
ｍ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．９６（４
Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，
ｓ），４．４４（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０−７．４５（４
Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１０．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）． Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロ
ロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベン
ゾイル〕−Ｎ^δ −（４−フルオロフェニルカルバモイ
ル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（１４３mg）を１
Ｎ−水酸化ナトリウム（１.０ml）、メタノール（６.０
ml）の混合液に溶かし室温５時間かきまぜた。反応液を
減圧下に濃縮乾固し、残渣を水（５ml）に溶かし１Ｎ−
塩酸（１.０ml）を加え析出する無色粉末の表題化合物
（１０８mg、７７％）を得た。 IR（KBr）ν：3330,3200,2930,1660,1640,1610,1560,15
45,1510,1455,1400,1305,1210,830cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.40-1.60(2H,m),1.70-1.90(2H,
m),2.96(4H,brs),3.10(2H,m),4.36(1H,m),5.69(2H,br
s),6.16(1H,t,J=7.0Hz),6.32(2H,brs),6.40(1H,s),7.03
(2H,t,J=8.8Hz),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.37(2H,dd,J=8.
8,5.0Hz),7.80(2H,d,J=8.2Hz),8.43(1H,s),8.52(1H,d,J
=8.0Hz),10.55(1H,brs).

【００６９】実施例５ Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（３−カルボキシフェニル）−Ｌ−オ
ルニチンの製造 ３−〔（４Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−（メトキシカルボニル）ブチル〕アミノ安息
香酸エチル（４１１mg）を２Ｎ−ＨＣl／酢酸エチル
（１２ml）に溶かし室温にて２時間かきまぜた。反応液
を減圧下に濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（２０m
l）、氷水（１０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ml）を加えしばらく激しくかきまぜてから、ジク
ロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層は硫酸ナト
リウムにて乾かしてから減圧下に濃縮乾固し、残渣に４
−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕安息香酸・２トリ
フルオロ酢酸塩（４２８mg），ジエチルホスホリルシア
ニド（１７２mg）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８m
l）を加え、氷冷下トリエチルアミン（０.６７ml，４.
８mＭ）を加え氷冷下に２時間かきまぜた。反応液を減
圧下に濃縮乾固し、残渣を水洗し、アンモニア処理した
シリカゲルカラム（３０ｇ）に通して、メタノール：ジ
クロロメタン（２：２３）にて精製して無色固形物のＮ
^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（３−エトキシカルボニルフェニル）
−Ｌ−オルニチンメチルエステル（４３０mg、９２.６
％）を得た。 IR（KBr）ν：3370,2920,2850,1730,1710,1605,1570,15
40,1490,1425,1365,1280,1235,1180,1100,750cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.5-2.05(4
H,m),2.96(4H,m),3.06(2H,t,J=5.8Hz),3.64(3H,s),4.26
(1H,q,J=7.0Hz),4.48(1H,m),5.34(2H,s),5.92(1H,t,J=
5.2Hz),5.96(2H,s),6.35(1H,d,J=1.8Hz),6.78(1H,dt,J=
1.6Hz,8.4Hz),7.05-7.25(3H,m),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.
79(2H,d,J=8.2Hz),8.65(1H,d,J=7.6Hz),10.33(1H,d,J=
1.8Hz).

【００７０】Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エ
チル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ −（３−エトキシカルボニ
ルフェニル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（４２５
mg）を１Ｎ−水酸化ナトリウム（４.０ml）、テトラハ
イドロフラン（４.０ml）、メタノール（２.０ml）の混
合 液に溶かし室温２時間かきまぜた。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣を水（５ml）に溶かし１Ｎ−塩酸
（４．０ml）を加え析出する無色粉末の表題化合物（３
８６mg、９８.２）を得た。 IR（KBr）ν：3390,3200,2920,2850,1640,1610,1540,14
95,1450,1435,1380,1335,1270,1190,760cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.55-2.10(4H,m),2.96(4H,m),3.
10(2H,m),4.40(1H,m),5.45(2H,brs),5.85(1H,brs),6.09
(2H,s),6.37(1H,s),6.76(1H,dt,J=7.6Hz,2.0Hz),7.05-
7.25(3H,m),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.80(2H,d,J=8.2Hz),
8.49(1H,d,J=7.8Hz),10.40(1H,s).

【００７１】実施例６ Ｎ^α −〔４−〔３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベン
ゾイル〕−Ｎ^δ −（３−カルボキシフェニル）−Ｌ−
オルニチンの製造 実施例５と同様に３−〔（４Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ブチ
ル〕アミノ安息香酸エチル（２９５mg）、４−〔３−
（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミ
ジン−５−イル）プロピル〕安息香酸（２３０mg）を用
いて無色固形物のＮ^α −〔４−〔３−（２，４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ −（３−エトキシ
カルボニルフェニル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル
（３１６mg、７２.７％）を得た。 IR（KBr）ν：3380,3180,2930,2850,1740,1710,1610,15
75,1550,1535,1490,1425,1370,1325,1280,1240,1180,11
05,1020,990,800,755cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.67(1H,
m),1.86(4H,m),3.04(2H,m),3.64(3H,s),4.27(2H,q,J=7.
0Hz),4.46(1H,m),5.31(2H,s),5.92(1H,t,J=8.0Hz),6.42
(1H,s),6.76(1H,dd,J=1.4,3.8Hz),7.13(3H,m),7.30(2H,
d,J=8.2Hz),7.80(2H,d,J=8.2Hz),8.65(1H,d,J=7.2Hz),1
0.36(1H,s).

【００７２】Ｎ^α −〔４−〔３−（２,４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ −（３−エトキシカルボ
キシフェニル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（３１
０mg）を実施例１と同様にエステル加水分解して無色粉
末の表題化合物（２９７mg、１００％）を得た。 IR（KBr）ν：3400,3200,2930,2850,1645,1610,1540,15
00,1385,1335,1265,1230,1185,755cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.69(2H,m),1.85(4H,m),2.70(4
H,m),3.46(2H,m),4.413(1H,m),5.72(2H,brs),5.86(1H,b
rs),6.29(2H,s),6.49(1H,s),6.76(1H,dt,J=7.4,2.2Hz),
7.05-7.23(3H,m),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.82(2H,d,J=8.4
Hz),8.51(1H,d,J=7.8Hz),10.61(1H,s).

【００７３】実施例７ Ｎ−〔（４Ｓ）−４−〔４−〔３−（２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）
エチル〕ベンゾイルアミノ〕−４−カルボキシブチル〕
−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例５と同様にＮ−〔（４Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ブチ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（２７０mg）、４−
〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン−５−イル）エチル〕安息香酸・２トリフル
オロ酢酸塩（１９２mg）を用いて無色飴状物のＮ−
〔（４Ｓ）−４−〔４−〔３−（２,４−ジアミノ−７
Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕ベンゾイルアミノ〕−４−メトキシカルボニルブチ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（２９１mg、１００
％）を得た。 IR（KBr）ν：3330,3200,2990,2950,1740,1690,1680,16
15,1575,1545,1500,1455,1430,1200,1130,830,800,720c
m^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.81(6H,t,J=7.2Hz),1.52(2H,
m),1.72(2H,m),1.93(1H,m),2.27(3H,m),2.96(5H,m),3.5
1(1H,m),3.64(3H,s),4.10(1H,m),4.12(4H,q,J=7.2Hz),
4.30(1H,m),4.42(1H,m),5.98(2H,brs),6.46(1H,s),6.61
(2H,brs),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.79(2H,d,J=8.0Hz),8.6
2(1H,d,J=8.0Hz),10.74(1H,s). Ｎ−〔（４Ｓ）−４−〔４−〔３−（２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）
エチル〕ベンゾイルアミノ〕−４−メトキシカルボニル
ブチル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（２８６mg）を実
施例５と同様に加水分解して無色粉末の表題化合物（１
６７mg、７５.１％）を得た。 IR（KBr）ν：3400,3330,3180,2920,2860,1720,1640,15
40,1500,1460,1420,1385,1335,1280,1230,1200,1145,11
05,1090,730,650cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.56(2H,m),1.74(2H,m),1.95(1
H,m),2.25(3H,m),2.95(4H,m),3.53(2H,m),4.16(1H,m),
4.37(1H,m),6.38(2H,brs),6.53(1H,s),7.03(2H,s),7.31
(2H,d,J=8.2Hz),7.79(2H,d,J=8.2Hz),8.48(1H,d,J=7.4H
z),10.99(1H,s).

【００７４】実施例８ Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（２−カルボキシベンゼンスルホニ
ル）−Ｌ−オルニチンの製造 Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オ
ルニチンメチルエステル（２００mg）のテトラヒドロフ
ラン（３ml）溶液に４規定塩酸酢酸エチル溶液（２ml）
を加え室温で１０分間撹拌した。反応液を濃縮乾固させ
得られた残渣をジメチルホルムアミド（４ml）に溶解さ
せ、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリ
ド（８９mg）、トリエチルアミン（１ml）を加え３０分
撹拌した。反応液を減圧濃縮後水洗して、シリカゲルカ
ラムでクロロホルム：メタノール＝１５：１にて精製し
て無色粉末のＮ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エ
チル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ −（２−メトキシカルボニ
ルベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチンメチルエステ
ル（１３０mg、５５％）を得た。 IR（KBr）ν：3400,1730,1610,1580,1550,1500,1435,13
30,1300,1160,760cm^-1. ¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.35-1.55(2H,m),1.65-1.90(2H,
m),2.86(2H,m),2.96(4H,brs),3.62(3H,s),3.83(3H,s),
4.34(1H,m),5.35(2H,brs),5.97(2H,brs),6.35(1H,s),7.
33(2H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,t,J=8.2Hz),7.60-7.90(6H,
m),8.59(1H,d,J=7.2Hz),10.34(1H,brs). Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（２−メトキシカルボニルベンゼンス
ルホニル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（１２０m
g）を実施例５と同様に加水分解して無色粉末の表題化
合物（９０mg、７９％）を得た。 IR（KBr）ν：3340,3200,2930,1660,1640,1540,1500,14
50,1380,1320,1220,1190,1160,1120,1080,1015,760,610
cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.40-1.55(2H,m),1.60-1.85(2H,
m),2.80(2H,m),2.95(4H,m),4.30(1H,m),6.40(2H,br),6.
51(1H,m),6.84(1H,brs),7.03(1H,br),7.28(2H,d,J=8.0H
z),7.40-7.90(6H,m),8.42(1H,d,J=8.0Hz),11.03(1H,br
s).

【００７５】実施例９ Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（３，５−ジカルボキシベンゼンスル
ホニル）−Ｌ−オルニチンの製造 実施例８と同様にＮ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ −（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（１２０m
g）と３,５−ジメトキ シカルボニルベンゼンスルホニ
ルクロリド（６７mg）より無色粉末のＮ^α −〔４−
〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ
−（３，５−ジメトキシカルボニルベンゼンスルホニ
ル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（４５mg、２９
％）を得た。 IR（KBr）ν：3380,3200,2950,1730,1610,1580,1550,15
00,1430,1325,1250,1160,750cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.30-1.55(2H,m),1.60-1.85(2H,
m),2.77(2H,m),2.95(4H,brs),3.60(3H,s),3.93(6H,s),
4.30(1H,m),5.35(2H,s),5.96(2H,s),6.35(1H,s),7.31(2
H,d,J=7.8Hz),7.72(2H,d,J=7.8Hz),8.00(1H,t,J=6.0H
z),8.52(2H,s),8.56(1H,d,J=7.6Hz),8.60(1H,s),10.34
(1H,brs). Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（３,５−ジメトキシカルボニルベンゼ
ンスルホニル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（４１
mg）を実施例５と同様に加水分解して無色粉末の表題化
合物（３２mg、８３％）を得た。 IR（KBr）ν：3390,3200,2930,1700,1650,1640,1540,14
60,1380,1330,1310,1180,1150,1100,760,670,590cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.35-1.95(4H,m),2.85(2H,m),3.
00(4H,m),4.28(1H,m),6.56(3H,brs),6.71(2H,brs),7.28
(2H,d,J=7.6Hz),7.74(2H,d,J=7.6Hz),7.91(1H,m),8.42
(1H,d,J=7.6Hz),8.42(1H,d,J=7.6Hz),8.42(2H,s),8.65
(1H,s),8.65(1H,s),10.84(1H,brs).

【００７６】実施例１０ Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（４−トルエンスルホニル）−Ｌ−オ
ルニチンの製造 実施例８と同様にＮ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ −（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（１００m
g）と４−トルエンスルホニルクロリド（３６mg）より
無色粉末のＮ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミ ノ−
７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エ
チル〕ベンゾイル〕−Ｎ^δ −（４−トルエンスルホニ
ル）−Ｌ−オルニチンメチルエステル（６４mg、５８
％）を得た。 IR（KBr）ν：3380,3200,2930,1740,1610,1580,1545,14
95,1430,1320,1215,1155,1090,750,660,550cm^-1.¹ H-NMR（CD₃OD）δ：1.45-1.65(2H,m),1.70-2.05(2H,
m),2.38(3H,s),2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.04(4H,brs),3.71
(3H,s),4.51(1H,dd,J=9.0,4.8Hz),6.38(1H,s),7.27(2H,
d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.70(2H,d,J=8.0Hz),
7.73(2H,d,J=8.0Hz). Ｎ^α −〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｎ^δ −（４−トルエンスルホニル）−Ｌ−オ
ルニチンメチルエステル（５０mg）を実施例５と同様に
加水分解して無色粉末の表題化合物（４３mg、８８％）
を得た。 IR（KBr）ν：3400,3200,2930,1640,1565,1540,1500,14
50,1395,1320,1300,1155,1090,810,660,550cm^-1.¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ：１．３５−１．５５（２Ｈ，
ｍ），１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３
Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｂ
ｒｓ），４．２９（１Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．３４（３Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），１０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｚ 9165−4Ｃ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよい５員環であっ
   て、置換基を有していてもよく、Ｂは置換基を有してい
   てもよい２価の５または６員の同素または複素環基を、
   Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を、Ｙ
   は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素、酸素も
   しくは硫黄原子を介する基を、Ｚは置換基を有していて
   もよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在していてもよ
   い直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪
   族基を、Ｗは式−ＮＨＣＯＮＨ−、 で表される基（Ｒは水素原子または置換基を有していて
   もよいＣ_1-4炭化水素基を示す）を、Ｒ¹は置換基を有し
   ていてもよい環状基または置換基を有していてもよい鎖
   状炭化水素基を、ＣＯＯＲ²はエステル化されていても
   よいカルボキシ基を、ｐは１ないし４の整数を示す。〕
   で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】ｐ＝３、Ｗ＝−ＮＨＳＯ₂−の時、Ｒ¹は置
   換基を有していてもよいフェニル基である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 【化２】 〔式中、ｍ¹は１ないし５の整数を、他の記号は請求項
   １記載と同意義を示す。〕で表される請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル
   基である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 【化３】
6. 【請求項６】 【化４】 〔式中、ｍ¹は１ないし５の整数を、他の記号は請求項
   １記載と同意義を示す。〕で表される請求項１記載の化
   合物。
7. 【請求項７】Ｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル
   またはＣ_1-4アルキル基である請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 【化５】
9. 【請求項９】式 【化６】 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよい５員環であっ
   て、置換基を有していてもよく、Ｂは置換基を有してい
   てもよい２価の５または６員の同素または複素環基を、
   Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を、Ｙ
   は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素、酸素も
   しくは硫黄原子を介する基を、Ｚは置換基を有していて
   もよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在していてもよ
   い直列する５個を越えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪
   族基を示す。〕で表される化合物またはその塩もしくは
   カルボキシ基における反応性誘導体と、式 【化７】 で表される基（Ｒは水素原子または置換基を有していて
   もよいＣ_1-4炭化水素基を示す）を、Ｒ^１は置換基を有
   していてもよい環状基または置換基を有していてもよい
   鎖状炭化水素基を、ＣＯＯＲ²はエステル化されていて
   もよいカルボキシ基を、ｐは１ないし４の整数を示
   す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させるこ
   とを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする抗腫瘍組成物。