JPH06183962A - 酸素欠乏性損傷を予防するためのアミノ酸含有組成物及びその製造方法 - Google Patents

酸素欠乏性損傷を予防するためのアミノ酸含有組成物及びその製造方法

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JPH06183962A
JPH06183962A JP25299492A JP25299492A JPH06183962A JP H06183962 A JPH06183962 A JP H06183962A JP 25299492 A JP25299492 A JP 25299492A JP 25299492 A JP25299492 A JP 25299492A JP H06183962 A JPH06183962 A JP H06183962A
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mmol
amino acids
amino acid
alanine
composition
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JP25299492A
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English (en)
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Bernhard Sixt
ベルンハルト・ジックト
Fausto Machicao
フアウスト・マチカオ
Stefan Bertsch
シユテフアン・ベルチユ
Groot Herbert De
ヘルベルト・デ・グロート
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Nycomed Arzneimittel GmbH
Original Assignee
Nycomed Arzneimittel GmbH
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 酸素欠乏性損傷を予防するためのアミノ酸含
有組成物及びその製造方法 【構成】 グリシン及び(又は)セリン及び(又は)ア
ラニンを含有する肝臓、腎臓、脾臓、腸、膵臓及び他の
実質性器官の及び皮膚の酸素欠乏性損傷を予防するため
の組成物及びその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、1又は数種のアミノ酸
を含有し、器官及び皮膚の酸素欠乏性損傷を予防する組
成物及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】酸素供給不足、すなわち低酸素症は、た
とえば末梢又は脳循環疾病、拍動、心臓性梗塞、物質代
謝性疾患、血管閉塞の間又は移植のための器官の貯蔵の
間に生じる。
【0003】ヨーロッパ特許第0,144,489号明
細書中に、ヒト絨毛膜ゴナトロピン及び中性アミノ酸、
L- グルタミン酸、L- イソロイシン及びL- アラニン
又はその塩との組合せ物は、脳及び末梢循環性及び物質
代謝性疾患のために使用することができると示され、こ
の組合せ物の成分が抗酸素欠乏作用を有しないと記載さ
れている。
【0004】更にドイツ特許第3,820,840号明
細書には、急性末梢血管閉塞後の組織損傷の減少のため
の水性注入液が記載されている。この場合有効物質は、
溶液中に含有されるカルシウム拮抗物質である。また含
有されるアミノ酸アスパルタート及びグルタマートは、
細胞修復方法に対して適切なエネルギー製造を保証しな
ければならない。かくてこれらは純粋に栄養作用効果を
有する。
【0005】更にドイツ特許第3843241号明細書
には、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン及びプロリンを有するアミ
ノ酸混合物が記載され、これを毒性損傷、たとえば細胞
性塞栓から腎臓を保護するために酸素化された倍地中で
使用し、その作用は、細胞性塞栓による腎臓損傷の早期
段階の間、小管細胞中でのエネルギー製造に基づき、ま
た純粋に栄養性タイプである。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】今や、予期されなかっ
たことには本発明者は特定のアミノ酸又はその混合物
は、ある器官及び皮膚中で酸素供給不足又は除外のため
に生じる損傷を減少させる又は実質上予防することがで
き、保護作用は、エルギー産生に帰することでなく、栄
養性タイプであることでもない。
【0007】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明はグ
リシン及び(又は)セリン及び(又は)アラニンを含有
する肝臓、腎臓、脾臓、腸、膵臓及び他の実質性器官の
及び皮膚の酸素欠乏性損傷を予防するための組成物に関
する。
【0008】それ自体で又は組合せて、上記アミノ酸
は、前記器官及び皮膚内で酸素供給不足又は除外によっ
て生じる損傷に対して優れた保護作用を示す。したがっ
てアミノ酸を、それ自体では濃度0.1〜50mmol
/lで、又は2〜3種のアミノ酸を含有するアミノ酸混
合物としてアミノ酸の全濃度が50mmol/lを越え
てはならない濃度で使用する。
【0009】好ましくは2〜40mmol/l及び特に
好ましくは10〜30mmol/lのアミノ酸混合物の
全濃度を使用する。この際3つのアミノ酸は、相互にそ
の保護作用を補足し、その結果として酸素欠乏性細胞損
傷から効果的な保護を保証するために、個々のアミノ酸
の濃度を高い値に増加する必要はない。
【0010】したがって本発明による組成物は、グリシ
ンとアラニンの又はセリンとアラニンの又はグリシンと
セリンの又はすべての3つのアミノ酸の組合せ物を含有
する。
【0011】本発明による組成物を、肝臓、腎臓、脾
臓、腸、膵臓及び他の実質上器官の酸素欠乏性損傷の予
防に及び皮膚の傷の治療に使用することができる。組成
物は、移植又は他の手術の間その処理で十分な酸素を有
しない器官の酸素欠乏性損傷の予防に特に適する。
【0012】本発明は更に、グリシン及び(又は)セリ
ン及び(又は)アラニンを水中に溶解し、又は懸濁し、
助剤1又は数種と混合することを特徴とする、肝臓、脾
臓、膵臓及び他の実質性器官の及び皮膚の酸素欠乏性損
傷を予防するための組成物を製造する方法に関する。
【0013】それによればアミノ酸を水中に溶解し又は
懸濁し、適する助剤、たとえば緩衝液、電解質、グルコ
ース、保存剤、酸化防止剤、安定剤、乳化剤又は浸透圧
を変えるための塩と混合する。
【0014】注入液及びかん流液の製造のために、発熱
性物質不含二重蒸留水を使用する。必要ならばpHを、
通常の手段、たとえば1N水酸化ナトリウム又は1N塩
酸によって約7.0〜7.6、好ましくは約7.4に調
整する。
【0015】好ましくは、組成物を滅菌濾過、凍結乾燥
又は高圧滅菌することができる。本発明による組成物
を、かん流液、注入液として又は局部形で使用すること
ができる。
【0016】この際かん流液は、慣用の緩衝液、たとえ
ばクレブス- ヘンゼライト重炭酸塩緩衝液又はダルベコ
ミニマール倍地199中でアミノ酸混合物又は個々のア
ミノ酸の0.1mmol/l〜50mmol/lの全濃
度を含有する。注入液は、かん流液に比して約10倍の
アミノ酸濃度を含有するので、全血及び処理されうる器
官中でアミノ酸の同一有効全濃度が達成される。
【0017】したがって注入液中の濃度は、アミノ酸混
合物又はアミノ酸1mmol/l〜500mmol/l
である。注入液500mlを使用する場合、これは有効
最終濃度0.1mmol/lから50mmol/lまで
に相当する。
【0018】更に注入液は、市販の添加物、たとえば電
解質及びグルコースを含有する。pHを通常の手段で約
7.4に調整する。本発明による組成物を、ゲル又は軟
膏の形で使用することもできる。これは夫々の場合軟膏
又はゲル1g中に含有される3つのアミノ酸10〜50
0μgを有することができる。
【0019】夫々の場合3つのアミノ酸50〜200μ
gを、軟膏又はゲル1g中に含有するのが好ましい。し
かしアミノ酸を夫々そのまま又は2つの組合せ物の形で
軟膏又はゲルgあたり500μgの全濃度まで使用する
こともできる。
【0020】好ましい組成物は、たとえば軟膏又はゲル
1g中にグリシン172μg、セリン52μg及びアラ
ニン144μgを含有する。本発明によるゲルは、更に
通常の保存剤、たとえばメチル4- ハイドロキシベンゾ
アート又はプロピル4- ハイドロキシベンゾアート及び
通常の助剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナト
リウム、プロピレングリコール又はカルシウムペンタハ
イドラートを含有する。
【0021】本発明による軟膏は、アミノ酸の他に、上
記通常の保存剤、及び通常の助剤、たとえば白色石油ゼ
リー、セチルアルコール又はコレステロールを含有す
る。
【0022】
【実施例】次に、本発明を例によって説明する。 〔例1〕初代培養でラット肝細胞に対する酸素欠乏性細
胞損傷でのアミノ酸の保護作用の調査。
【0023】調べる肝臓を、Biol. Chem. ポープ- セー
ラー (Hoppe-Seyler) (1991)372,第34〜4
1頁中に記載されている、コラゲナーゼかん流によって
固定していない、雄性ウスターラットから単離する。3
・106 細胞を、培養フラスコあたりで加え、ライボウ
ィツ(Leibowitz) L15培地中で培養する。調査を実施
するために、24時間たった培養液を使用する。使用さ
れるテスト培地は、窒素- 飽和されたクリブス- ヘンゼ
ライト(Krebs-Heseleit) 緩衝液、pH7.4──これ
は更にHEPES20mmol/l及びトリパンブルー
(Trypan Blue) 83μmol/lを含有する──であ
る。テスト準備の温度は37℃である。温置された緩衝
液0.5ml中に溶解されたアミノ酸を、酸素欠乏性培
養の開始前に直接加える。培養緩衝液の全容量は5.5
mlである。培養緩衝液0.5mlをコントロールにも
加える。細胞損傷を、トリパンブルーの吸収によって及
びラクタートデハイドロゲナーゼの遊離によって決定す
る。
【0024】テストから、ラット肝細胞が2時間後でさ
え酸素欠乏性条件下で初代培養中でかなりの損傷を示す
ことが分る。6時間の培養後、細胞75%がすでにその
活力を失う。しかしアミノ酸を添加すると、損傷に明確
な減少を検出することができる。アミノ酸グリシン、セ
リン及びアラニンの保護作用を、次表中に示す。
【0025】この際細胞損傷を、ラクタートデハイドロ
ゲナーゼ(LDH)の遊離によって決定する。コントロ
ール値は、アミノ酸添加なしでのLDHの遊離を示す。表1 下記時間後の%LDH放出 コントロール グリシン(mmol/l) 0.1 0.3 1 3 10 2時間 50 25 15 7 5 5 4〃 65 55 53 37 10 7 6〃 75 75 75 75 27 10 表2 下記時間後の%LDH放出 コントロール セリン(mmol/l) 0.1 1 3 10 30 2時間 50 30 10 8 5 3 4〃 65 62 40 27 20 15 6〃 75 75 75 50 37 30表3 下記時間後の%LDH放出 コントロール アラニン(mmol/l) 1 3 10 30 2時間 50 37 27 12 7 4〃 65 62 55 32 18 6〃 75 75 75 50 32表4 下記時間後の%LDH放出 コントロール Ala/Gly Ala/Ser (3/0.1 (3/1 mmol/l) mmol/l) 2時間 50 15 8 4〃 65 40 25 6〃 75 72 50
【0026】
【発明の効果】本発明による、アミノ酸含有組成物は、
ある器官及び皮膚中で酸素供給不足又は除外により生じ
る損傷を容易に予防することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 9/06 G 7329−4C 9/08 J 7329−4C (72)発明者 シユテフアン・ベルチユ ドイツ連邦共和国、オットブルーン、レ ナ・クリスト−ストラーセ、31ベー (72)発明者 ヘルベルト・デ・グロート ドイツ連邦共和国、デユッセルドルフ、オ ットー− ハーンストラーセ、61

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 グリシン及び(又は)セリン及び(又
    は)アラニンを含有する肝臓、腎臓、脾臓、腸、膵臓及
    び他の実質性器官の及び皮膚の酸素欠乏性損傷を予防す
    るための組成物。
  2. 【請求項2】 グリシン及びアラニンを含有する、請求
    項1記載の組成物。
  3. 【請求項3】 セリン及びアラニンを含有する、請求項
    1記載の組成物。
  4. 【請求項4】 アミノ酸の有効全体濃度は、0.1〜5
    0mmol/l及び特に好ましくは2〜40mmol/
    l及び特に好ましくは10〜30mmol/lである、
    請求項1記載の方法。
  5. 【請求項5】 注入液として使用し、注入液に対してア
    ミノ酸又はアミノ酸混合物1mmol〜500mmol
    を含有する、請求項1記載の組成物。
  6. 【請求項6】 通常の緩衝液中で0.1〜50mmol
    /lのアミノ酸濃度を有するかん流液として使用する、
    請求項1記載の組成物。
  7. 【請求項7】 夫々の場合軟膏又はゲルgあたりアミノ
    酸10〜500μgのアミノ酸濃度を有するゲル又は軟
    膏として使用し、その際アミノ酸の全濃度は500μg
    /gを超えてはならない、請求項1記載の組成物。
  8. 【請求項8】 移植、手術の間及び皮膚の傷の治療に、
    請求項1記載の組成物を使用する方法。
  9. 【請求項9】 グリシン及び(又は)セリン及び(又
    は)アラニンを、水中に溶解する又は懸濁し、1又は数
    種の助剤と混合することを特徴とする、肝臓、腎臓、脾
    臓、腸、膵臓及び他の実質性器官の及び皮膚の酸素欠乏
    性損傷を予防するための組成物の製造方法。
  10. 【請求項10】 グリシン及び(又は)セリン及び(又
    は)アラニンを、0.1〜50mmol/l、好ましく
    は2〜40mmol/l及び特に好ましくは10〜30
    mmolのアミノ酸の有効全体を提供する量で混合す
    る、請求項9記載の方法。
JP25299492A 1991-09-23 1992-09-22 酸素欠乏性損傷を予防するためのアミノ酸含有組成物及びその製造方法 Withdrawn JPH06183962A (ja)

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AT1901/91 1991-09-23

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WO2001052834A1 (fr) * 2000-01-18 2001-07-26 Ajinomoto Co., Inc. Remedes contre l'hepatite contenant de l'alanine et de la glycine

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CA2078712A1 (en) 1993-03-24
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NO923682D0 (no) 1992-09-22

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