JPH06181749A - 細胞培養用培養容器 - Google Patents
細胞培養用培養容器Info
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- JPH06181749A JPH06181749A JP5217706A JP21770693A JPH06181749A JP H06181749 A JPH06181749 A JP H06181749A JP 5217706 A JP5217706 A JP 5217706A JP 21770693 A JP21770693 A JP 21770693A JP H06181749 A JPH06181749 A JP H06181749A
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- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 透析膜（９）により添加される栄養培地
（８）と分けられており、栄養分は前記透析膜を通して
細胞培養チャンバー（５）内に移し入れられ、代謝産物
は細胞培養チャンバーから栄養チャンバー（６）へ移し
出される、細胞培養を含有する少なくとも一つの細胞培
養チャンバーを備え、且つ細胞培養中に要求されそして
生成される気体用の供給および排出系を備えている細胞
培養用容器において、細胞培養を汚染する微生物および
液体を透過させない、部分的に細胞培養チャンバーの境
界を定める気体交換膜（１２）が、気体の供給および排
出系として備えられていることを特徴とする細胞培養用
容器（１）。 【効果】 本発明の培養容器により、高い細胞密度およ
び純度で細胞培養を行うことが容易にできる。
（８）と分けられており、栄養分は前記透析膜を通して
細胞培養チャンバー（５）内に移し入れられ、代謝産物
は細胞培養チャンバーから栄養チャンバー（６）へ移し
出される、細胞培養を含有する少なくとも一つの細胞培
養チャンバーを備え、且つ細胞培養中に要求されそして
生成される気体用の供給および排出系を備えている細胞
培養用容器において、細胞培養を汚染する微生物および
液体を透過させない、部分的に細胞培養チャンバーの境
界を定める気体交換膜（１２）が、気体の供給および排
出系として備えられていることを特徴とする細胞培養用
容器（１）。 【効果】 本発明の培養容器により、高い細胞密度およ
び純度で細胞培養を行うことが容易にできる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、透析膜により添加され
る栄養培地と分けられており、栄養分は前記透析膜を通
して細胞培養チャンバー内に移し入れられ、代謝産物は
細胞培養チャンバーから栄養チャンバーへ移し出され
る、細胞培養を含有する少なくとも一つの細胞培養チャ
ンバーを備え、且つ細胞培養中に要求されそして生成さ
れる気体用の供給および排出系を備えている、細胞培養
用容器に関する。
る栄養培地と分けられており、栄養分は前記透析膜を通
して細胞培養チャンバー内に移し入れられ、代謝産物は
細胞培養チャンバーから栄養チャンバーへ移し出され
る、細胞培養を含有する少なくとも一つの細胞培養チャ
ンバーを備え、且つ細胞培養中に要求されそして生成さ
れる気体用の供給および排出系を備えている、細胞培養
用容器に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】この種の培養容器は、例え
ば、生体外におけるモノクローナル抗体の製造に使用さ
れることができる。現在、モノクローナル抗体は、診
断、治療および生物医学の研究における種々の目的のた
めに、通常ハイブリドーマ技術法を用いて製造されてい
る。“ハイブリドーマ細胞”は、抗体産生細胞とミエロ
ーマ細胞との不死化雑種を意味する術語である。高い特
異性を特徴とする、ハイブリドーマ細胞により産生され
る抗体は、“モノクローナル”抗体とよばれる。生体外
における抗体生産のために、これらのハイブリドーマ細
胞は、可能な限り正確に血液の組成と同一の組成とした
ある種の液体培地中で培養される。これらの培地は、塩
類、糖類、ビタミン類、アミノ酸類、および炭酸水素ナ
トリウム（ＮａＨＣＯ3）を基剤とする緩衝系を包含す
る成分を含有する。通常、ハイブリドーマ細胞は、高い
湿度雰囲気および培地中に存在するＮａＨＣＯ3と平衡
するＣＯ2含量を有するインキュベーター雰囲気内で培
養される。
ば、生体外におけるモノクローナル抗体の製造に使用さ
れることができる。現在、モノクローナル抗体は、診
断、治療および生物医学の研究における種々の目的のた
めに、通常ハイブリドーマ技術法を用いて製造されてい
る。“ハイブリドーマ細胞”は、抗体産生細胞とミエロ
ーマ細胞との不死化雑種を意味する術語である。高い特
異性を特徴とする、ハイブリドーマ細胞により産生され
る抗体は、“モノクローナル”抗体とよばれる。生体外
における抗体生産のために、これらのハイブリドーマ細
胞は、可能な限り正確に血液の組成と同一の組成とした
ある種の液体培地中で培養される。これらの培地は、塩
類、糖類、ビタミン類、アミノ酸類、および炭酸水素ナ
トリウム（ＮａＨＣＯ3）を基剤とする緩衝系を包含す
る成分を含有する。通常、ハイブリドーマ細胞は、高い
湿度雰囲気および培地中に存在するＮａＨＣＯ3と平衡
するＣＯ2含量を有するインキュベーター雰囲気内で培
養される。
【０００３】従来の生体外静置法を用いた上記方法によ
り組織培養産物の形態で生産されるモノクローナル抗体
は、基礎的な生物医学的研究および臨床診断における種
々の目的に非常に適している。しかし、この方法により
生産されるモノクローナル抗体が、モノクローナル抗体
が高純度かつ濃縮された形態であることが要求される種
々の用途に適するのは、手間のかかるさらなる処理の後
でだけである。生体内生産型（腹水）においては、モノ
クローナル抗体は一次産物中に既に（２０mg/ml の）非
常な高濃度で存在する。しかしモノクローナル抗体が通
常の生体外静置法により生産される際には、約０.０１
〜０.１０ mg/ml の濃度に達するにすぎない。
り組織培養産物の形態で生産されるモノクローナル抗体
は、基礎的な生物医学的研究および臨床診断における種
々の目的に非常に適している。しかし、この方法により
生産されるモノクローナル抗体が、モノクローナル抗体
が高純度かつ濃縮された形態であることが要求される種
々の用途に適するのは、手間のかかるさらなる処理の後
でだけである。生体内生産型（腹水）においては、モノ
クローナル抗体は一次産物中に既に（２０mg/ml の）非
常な高濃度で存在する。しかしモノクローナル抗体が通
常の生体外静置法により生産される際には、約０.０１
〜０.１０ mg/ml の濃度に達するにすぎない。
【０００４】生体外においてもより高い濃度および純度
でモノクローナル抗体を生産させるために、ある方法な
らびにローラーボトル（roller bottle）に類似した培
養容器の形態をした装置が提案されており、その装置に
おいては、供給される細胞のための栄養を有する“供給
チャンバー”、ならびに、前記装置内に配置され、細胞
生長およびモノクローナル抗体生産の場である複数の
“生産チャンバー”が、それぞれ互いに半透過性透析膜
により分けられている。細胞は前記半透過性透析膜を通
して“供給チャンバー”から栄養を供給され、一方で老
廃物と代謝産物が、やはり透析膜を通して“生産チャン
バー”から“供給チャンバー”内へと排出される。この
装置は“バカンガラスマウス（Bochum glass mouse）”
として知られている。この細胞培養用培養容器は、例え
ば、１９９１年６月１６〜２０日に米国カルフォルニア
州アナハイム（Anaheim, California）で行われた１９
９１年の細胞および組織培養に関する世界会議（the 19
91 world Congress on Celland Tissue Culture)におい
て、ティー・ヘンゲラジら（T.Hengelage, F.Haardt, a
nd F.W.Falkenberg）が発表した「ガラスマウス：透析
袋内ハイブリドーマ培養用ローラーボトル様装置（The
Glassmouse: A Rollerbottle-like Apparatusfor Cultu
ring Hybridomas in Dialysis Bags）」と題されたポス
ターの原稿に記載されている。
でモノクローナル抗体を生産させるために、ある方法な
らびにローラーボトル（roller bottle）に類似した培
養容器の形態をした装置が提案されており、その装置に
おいては、供給される細胞のための栄養を有する“供給
チャンバー”、ならびに、前記装置内に配置され、細胞
生長およびモノクローナル抗体生産の場である複数の
“生産チャンバー”が、それぞれ互いに半透過性透析膜
により分けられている。細胞は前記半透過性透析膜を通
して“供給チャンバー”から栄養を供給され、一方で老
廃物と代謝産物が、やはり透析膜を通して“生産チャン
バー”から“供給チャンバー”内へと排出される。この
装置は“バカンガラスマウス（Bochum glass mouse）”
として知られている。この細胞培養用培養容器は、例え
ば、１９９１年６月１６〜２０日に米国カルフォルニア
州アナハイム（Anaheim, California）で行われた１９
９１年の細胞および組織培養に関する世界会議（the 19
91 world Congress on Celland Tissue Culture)におい
て、ティー・ヘンゲラジら（T.Hengelage, F.Haardt, a
nd F.W.Falkenberg）が発表した「ガラスマウス：透析
袋内ハイブリドーマ培養用ローラーボトル様装置（The
Glassmouse: A Rollerbottle-like Apparatusfor Cultu
ring Hybridomas in Dialysis Bags）」と題されたポス
ターの原稿に記載されている。
【０００５】この公知の細胞培養用培養容器は、その両
端部が外側に湾曲してフランジを形成する外径１２０ｍ
ｍのガラス管からなる。フランジも含めたガラス管の長
さは３２０ｍｍである。ガラス管の両端部は１５ｍｍ厚
のポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ディスクで密
封されている。ＰＭＭＡディスクの１つは５つの貫通孔
を有し、それらの孔の１つは容器の長軸に沿っており、
そしてＣＯ2／空気混合気を通し、圧力を等しくするた
めに使用される２つのより小さな開口部を順番に有する
ストッパーで密封される。混合気を通し圧力を等しくす
るために、内径１ｍｍのステンレス鋼管を２つの開口部
の１つに通してそれをガラス管の反対端まで延ばし；こ
れを通して、ＣＯ2／空気混合気が滅菌濾過器を介して
容器の内側に供給される。中央の孔を囲む、ＰＭＭＡデ
ィスクの残る４つの孔は、培養容器内に突き出し、かつ
それぞれの隔壁が半透過性透析膜からなる透析袋を差し
込むために使用される。培養される細胞培養混合液は、
生産チャンバーとして機能するこれらの透析袋内に置か
れ、一方、培養容器の内部は細胞のための供給チャンバ
ーとして付加的に使用され、容器の容積の約４０％が栄
養培地により満たされる。細胞は半透過性透析膜を通し
て供給チャンバーから栄養を供給され、一方では、老廃
物および代謝産物がやはり透析膜を通して排出される。
培養容器をその長軸を中心として回転させるために、こ
の容器にＣＯ2/空気混合気を通すための供給ラインを通
す密封された回転リードスルー（leadthrough）を備え
ることができる。
端部が外側に湾曲してフランジを形成する外径１２０ｍ
ｍのガラス管からなる。フランジも含めたガラス管の長
さは３２０ｍｍである。ガラス管の両端部は１５ｍｍ厚
のポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ディスクで密
封されている。ＰＭＭＡディスクの１つは５つの貫通孔
を有し、それらの孔の１つは容器の長軸に沿っており、
そしてＣＯ2／空気混合気を通し、圧力を等しくするた
めに使用される２つのより小さな開口部を順番に有する
ストッパーで密封される。混合気を通し圧力を等しくす
るために、内径１ｍｍのステンレス鋼管を２つの開口部
の１つに通してそれをガラス管の反対端まで延ばし；こ
れを通して、ＣＯ2／空気混合気が滅菌濾過器を介して
容器の内側に供給される。中央の孔を囲む、ＰＭＭＡデ
ィスクの残る４つの孔は、培養容器内に突き出し、かつ
それぞれの隔壁が半透過性透析膜からなる透析袋を差し
込むために使用される。培養される細胞培養混合液は、
生産チャンバーとして機能するこれらの透析袋内に置か
れ、一方、培養容器の内部は細胞のための供給チャンバ
ーとして付加的に使用され、容器の容積の約４０％が栄
養培地により満たされる。細胞は半透過性透析膜を通し
て供給チャンバーから栄養を供給され、一方では、老廃
物および代謝産物がやはり透析膜を通して排出される。
培養容器をその長軸を中心として回転させるために、こ
の容器にＣＯ2/空気混合気を通すための供給ラインを通
す密封された回転リードスルー（leadthrough）を備え
ることができる。
【０００６】生産チャンバー内に封じ込められた細胞が
半透過性透析膜に囲まれるこの装置は、ハイブリドーマ
細胞をより長期間に亙って、そして（１０7細胞／ｍｌ
より高い）高密度で培養することができる。しかし、こ
の公知の培養容器は取り扱いの難しい比較的複雑な装置
であり、構築には確かな技術が要求されるが、そのよう
な技術を有する研究所は限られている。この公知の培養
容器においては、培養細胞の代謝および生理学的条件の
創製に必要な気体は、周囲雰囲気を構成する混合気体を
供給チャンバー内に取り入れることにより供給され；酸
素は栄養培地中に物理学的に溶解し、そして透析膜を通
してそこから生産チャンバー内に移し入れられる。透析
膜を通した酸素の供給チャンバーから細胞培養チャンバ
ー内への移送はあまり効率的ではないが、約１０7細胞
／ｍｌまでの細胞密度には充分である。細胞密度がより
高くなると酸素供給の改善が必要となる。細胞密度がよ
り高くなると細胞培養チャンバー内の酸素含有量が数分
間で排気され、そして供給チャンバー内の酸素が１時間
たらずで使い尽くされる程に細胞の酸素要求が増大する
ので、追加の酸素が気体相から供給チャンバー内の栄養
培地に誘導されなければならない。この公知の培養容器
の弱点は、回転リードスルーを通すＣＯ2/空気混合気の
連続供給が細胞培養の感染を引き起こし得るという事実
であることが知られている。
半透過性透析膜に囲まれるこの装置は、ハイブリドーマ
細胞をより長期間に亙って、そして（１０7細胞／ｍｌ
より高い）高密度で培養することができる。しかし、こ
の公知の培養容器は取り扱いの難しい比較的複雑な装置
であり、構築には確かな技術が要求されるが、そのよう
な技術を有する研究所は限られている。この公知の培養
容器においては、培養細胞の代謝および生理学的条件の
創製に必要な気体は、周囲雰囲気を構成する混合気体を
供給チャンバー内に取り入れることにより供給され；酸
素は栄養培地中に物理学的に溶解し、そして透析膜を通
してそこから生産チャンバー内に移し入れられる。透析
膜を通した酸素の供給チャンバーから細胞培養チャンバ
ー内への移送はあまり効率的ではないが、約１０7細胞
／ｍｌまでの細胞密度には充分である。細胞密度がより
高くなると酸素供給の改善が必要となる。細胞密度がよ
り高くなると細胞培養チャンバー内の酸素含有量が数分
間で排気され、そして供給チャンバー内の酸素が１時間
たらずで使い尽くされる程に細胞の酸素要求が増大する
ので、追加の酸素が気体相から供給チャンバー内の栄養
培地に誘導されなければならない。この公知の培養容器
の弱点は、回転リードスルーを通すＣＯ2/空気混合気の
連続供給が細胞培養の感染を引き起こし得るという事実
であることが知られている。
【０００７】本発明の根本的な目的は、細胞への酸素の
不充分な供給により細胞生長が制限されることなく、高
い細胞密度で細胞培養を発生させるための、経済的に生
産され得る、取り扱いの容易な、感染の危険の減少し
た、培養容器を実用化することである。
不充分な供給により細胞生長が制限されることなく、高
い細胞密度で細胞培養を発生させるための、経済的に生
産され得る、取り扱いの容易な、感染の危険の減少し
た、培養容器を実用化することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、その特
徴を上述した培養容器を基に、細胞培養を汚染する微生
物および液体を透過しない、細胞培養チャンバーの境界
を定める気体交換膜が、気体の供給および排出系として
備えられていることにより上記目的が達成された。気体
を透過しかつ細胞培養を汚染する微生物および液体を透
過しない膜が気体の供給および排出系として備えられて
いるので、気体の供給および排出系により齎される細胞
培養または培養物の感染はほとんど防ぐことができる。
気体は、管またはホースの形態の気体供給および排出ラ
インを有しない気体交換膜により供給および排出される
ことができる。従って、培養容器は、例えば、ローラー
ボトルのように取り扱いが非常に容易であり、そしてそ
の使用も容易である。気体供給に必要な気体は直接細胞
培養チャンバーに運ばれ、そして気体代謝産物は直接気
体交換膜を通して細胞培養チャンバーから排出されるの
で、より素早い気体交換、ならびに培養細胞を囲む雰囲
気と細胞培養チャンバーの外界の圧力を適切に調整する
ことにより直接的に影響され得る事柄が達成され得る。
細胞の呼吸に必要な気体は第一に酸素であり、そして酸
素が消費されるにつれて細胞培養により二酸化炭素が産
生される。気体交換膜を囲む雰囲気中のこれらの気体を
調整することにより、細胞培養チャンバーにおけるそれ
らの濃度は直接定められ得る。気体交換膜の総表面積、
材料および厚みは、所望の高細胞密度における酸素要求
に合致する酸素供給を保証するように選択されなければ
ならない。適切な気体交換膜の形態および気体透過性は
幾つかの試験により決定することができる。
徴を上述した培養容器を基に、細胞培養を汚染する微生
物および液体を透過しない、細胞培養チャンバーの境界
を定める気体交換膜が、気体の供給および排出系として
備えられていることにより上記目的が達成された。気体
を透過しかつ細胞培養を汚染する微生物および液体を透
過しない膜が気体の供給および排出系として備えられて
いるので、気体の供給および排出系により齎される細胞
培養または培養物の感染はほとんど防ぐことができる。
気体は、管またはホースの形態の気体供給および排出ラ
インを有しない気体交換膜により供給および排出される
ことができる。従って、培養容器は、例えば、ローラー
ボトルのように取り扱いが非常に容易であり、そしてそ
の使用も容易である。気体供給に必要な気体は直接細胞
培養チャンバーに運ばれ、そして気体代謝産物は直接気
体交換膜を通して細胞培養チャンバーから排出されるの
で、より素早い気体交換、ならびに培養細胞を囲む雰囲
気と細胞培養チャンバーの外界の圧力を適切に調整する
ことにより直接的に影響され得る事柄が達成され得る。
細胞の呼吸に必要な気体は第一に酸素であり、そして酸
素が消費されるにつれて細胞培養により二酸化炭素が産
生される。気体交換膜を囲む雰囲気中のこれらの気体を
調整することにより、細胞培養チャンバーにおけるそれ
らの濃度は直接定められ得る。気体交換膜の総表面積、
材料および厚みは、所望の高細胞密度における酸素要求
に合致する酸素供給を保証するように選択されなければ
ならない。適切な気体交換膜の形態および気体透過性は
幾つかの試験により決定することができる。
【０００９】適切な細胞培養は、例えば、ハイブリドー
マ細胞、腫瘍細胞、または穿刺された腫瘍細胞を包含す
る。気体交換膜の根本的な仕事は細胞培養に必要な気体
交換を確保することである。従って、気体だけでなく非
気体性栄養も必ず供給する公知の培養容器の透析膜とは
対照的に、気体交換膜はこの仕事に最適化されることが
できる。さらに、細胞培養から離れた側において、気体
交換膜は直接、言い換えれば中間層または表面フィルム
に干渉されずに、気体に暴露されることができる。圧力
変化または気体組成の変化は直接気体交換膜に伝えられ
る。
マ細胞、腫瘍細胞、または穿刺された腫瘍細胞を包含す
る。気体交換膜の根本的な仕事は細胞培養に必要な気体
交換を確保することである。従って、気体だけでなく非
気体性栄養も必ず供給する公知の培養容器の透析膜とは
対照的に、気体交換膜はこの仕事に最適化されることが
できる。さらに、細胞培養から離れた側において、気体
交換膜は直接、言い換えれば中間層または表面フィルム
に干渉されずに、気体に暴露されることができる。圧力
変化または気体組成の変化は直接気体交換膜に伝えられ
る。
【００１０】少なくとも１×１０19ｍ2/秒×Ｐａ、好ま
しくは５×１０19ｍ2/秒×Ｐａの酸素透過係数を有する
材料が気体交換膜に適していることが分かっている。シ
リコーン、ならびに微孔性の疎水性または疎水化材料が
気体交換膜に特に適した材料であることが分かった。充
分な酸素供給を確保するためには可能な限り薄い気体交
換膜が好ましく、０.１〜１ｍｍの範囲の厚みの膜が丁
度よいことが分かった。シリコーン膜は特に経済的であ
り、射出成形によりいかなる所望の形状にも製造され得
る。シリコーンは種々の厚み、形状および特定の気体透
過性のものが購入可能である。シリコーンは高い引裂抵
抗と、細胞培養に普通に用いられる培地に対する良好な
耐薬品性を有しており、従って、その取り扱いもまた特
に容易である。シリコーン気体交換膜の容易に滅菌され
得る性質もまた、特に有利な点であり、とりわけ、シリ
コーンがオートクレーブで非常に効率的に滅菌され得る
こと、そして形状に実質的な変化をきたさないことは有
利な点である。この性質により、シリコーンは何回も使
用されることができる。微孔性かつ疎水性のポリテトラ
フルオロエチレン（ＰＴＦＥ）もまた、気体交換膜を設
計する材料として有利であることが分かった。その疎水
性の性質が、気体交換膜が水性培地に対して非透過性で
あることを保証する。気体透過性を設定するにあたっ
て、気体交換膜に要求される形状は細胞の呼吸による気
体の必要性、ならびに細胞の呼吸に拘わる気体の分圧、
特に外界から細胞の呼吸に作用する酸素分圧に依存す
る。１ａｔｍの外圧、および酸素分圧がほぼ空気のそれ
に対応するインキュベーター雰囲気であるときには、少
なくとも５ｃｍ2の表面積の気体交換膜が、１ｍｌ当た
り１０7細胞の細胞培養液を３５ｍｌ培養するのに適し
ていることが分かった。
しくは５×１０19ｍ2/秒×Ｐａの酸素透過係数を有する
材料が気体交換膜に適していることが分かっている。シ
リコーン、ならびに微孔性の疎水性または疎水化材料が
気体交換膜に特に適した材料であることが分かった。充
分な酸素供給を確保するためには可能な限り薄い気体交
換膜が好ましく、０.１〜１ｍｍの範囲の厚みの膜が丁
度よいことが分かった。シリコーン膜は特に経済的であ
り、射出成形によりいかなる所望の形状にも製造され得
る。シリコーンは種々の厚み、形状および特定の気体透
過性のものが購入可能である。シリコーンは高い引裂抵
抗と、細胞培養に普通に用いられる培地に対する良好な
耐薬品性を有しており、従って、その取り扱いもまた特
に容易である。シリコーン気体交換膜の容易に滅菌され
得る性質もまた、特に有利な点であり、とりわけ、シリ
コーンがオートクレーブで非常に効率的に滅菌され得る
こと、そして形状に実質的な変化をきたさないことは有
利な点である。この性質により、シリコーンは何回も使
用されることができる。微孔性かつ疎水性のポリテトラ
フルオロエチレン（ＰＴＦＥ）もまた、気体交換膜を設
計する材料として有利であることが分かった。その疎水
性の性質が、気体交換膜が水性培地に対して非透過性で
あることを保証する。気体透過性を設定するにあたっ
て、気体交換膜に要求される形状は細胞の呼吸による気
体の必要性、ならびに細胞の呼吸に拘わる気体の分圧、
特に外界から細胞の呼吸に作用する酸素分圧に依存す
る。１ａｔｍの外圧、および酸素分圧がほぼ空気のそれ
に対応するインキュベーター雰囲気であるときには、少
なくとも５ｃｍ2の表面積の気体交換膜が、１ｍｌ当た
り１０7細胞の細胞培養液を３５ｍｌ培養するのに適し
ていることが分かった。
【００１１】細胞培養チャンバーにおいて混合要素が利
用される培養容器を用いることで、特に高い細胞密度が
達成され得る。この混合要素は細胞培養の良好な混合状
態を生み、それによって全細胞培養への栄養の確実な供
給を確保する。その混合要素が透析膜および／または気
体交換膜に装着された羽根部材からなる培養容器は特に
取り扱いが容易かつ工業的に安価であることが分かっ
た。細胞培養の特に効率的かつ再現性のある混合は、膜
と羽根部材とを１つのユニットとして設計し、同一の材
料で作成した培養容器の設計において観察された。羽根
部材は、例えば、膜から突出した櫂からなることができ
る。特に有利であることが分かった気体交換膜の実施態
様の１つは、その混合部材が膜から突出した櫂様ウエブ
として設計され、その長さに亙って分布する通路が備え
られ、長軸に垂直に回るものである。そのウエブが液体
培地中で、例えば、ウエブの長軸に垂直に伸びた軸を中
心として回転するようにして稼動すると、通路が混合さ
れる培地内に優れた乱流を作る気泡を生じる。複数のウ
エブが１つの膜から反対側の膜にまで伸び、互いに平行
に稼動する実施態様が、特に有利である。
用される培養容器を用いることで、特に高い細胞密度が
達成され得る。この混合要素は細胞培養の良好な混合状
態を生み、それによって全細胞培養への栄養の確実な供
給を確保する。その混合要素が透析膜および／または気
体交換膜に装着された羽根部材からなる培養容器は特に
取り扱いが容易かつ工業的に安価であることが分かっ
た。細胞培養の特に効率的かつ再現性のある混合は、膜
と羽根部材とを１つのユニットとして設計し、同一の材
料で作成した培養容器の設計において観察された。羽根
部材は、例えば、膜から突出した櫂からなることができ
る。特に有利であることが分かった気体交換膜の実施態
様の１つは、その混合部材が膜から突出した櫂様ウエブ
として設計され、その長さに亙って分布する通路が備え
られ、長軸に垂直に回るものである。そのウエブが液体
培地中で、例えば、ウエブの長軸に垂直に伸びた軸を中
心として回転するようにして稼動すると、通路が混合さ
れる培地内に優れた乱流を作る気泡を生じる。複数のウ
エブが１つの膜から反対側の膜にまで伸び、互いに平行
に稼動する実施態様が、特に有利である。
【００１２】気体交換膜が厚みのある領域を有する培養
容器もまた好ましいことが分かった。これらの領域は、
例えば、細胞培養から試料を採取したり、細胞培養また
は培養物に接種したりするために使用されることができ
る。これらの領域は厚くされているので、試料採取また
接種用の針の差し込みにより開いた穴は、針を除去した
後に膜自体により自動的に密封される。同じ場所で何回
も同一の差し込み穴を突き通すことも可能である。
容器もまた好ましいことが分かった。これらの領域は、
例えば、細胞培養から試料を採取したり、細胞培養また
は培養物に接種したりするために使用されることができ
る。これらの領域は厚くされているので、試料採取また
接種用の針の差し込みにより開いた穴は、針を除去した
後に膜自体により自動的に密封される。同じ場所で何回
も同一の差し込み穴を突き通すことも可能である。
【００１３】透析膜と気体交換膜が同じ材料を有する培
養容器、特に両者が同一の材料から作られる培養容器
は、製造が特に容易であることが分かった。この種類の
培養容器の本質的な部分は、例えば、簡易成形品または
射出成形品として製造されることができる。異なる特
性、例えば、透析膜と気体交換膜の異なる透過性は、ど
ちらかの膜に充填剤を加えるか、もしくは両方の膜に異
なる充填剤を加えることにより作り出すことができる。
充填剤は、例えば、前駆物質の形態で充填剤を含有する
適切な溶液でそれぞれの膜領域を含浸することにより、
それぞれの膜領域に含浸されることができる。必要であ
れば、充填剤は含浸後に膜に団結されることができる。
養容器、特に両者が同一の材料から作られる培養容器
は、製造が特に容易であることが分かった。この種類の
培養容器の本質的な部分は、例えば、簡易成形品または
射出成形品として製造されることができる。異なる特
性、例えば、透析膜と気体交換膜の異なる透過性は、ど
ちらかの膜に充填剤を加えるか、もしくは両方の膜に異
なる充填剤を加えることにより作り出すことができる。
充填剤は、例えば、前駆物質の形態で充填剤を含有する
適切な溶液でそれぞれの膜領域を含浸することにより、
それぞれの膜領域に含浸されることができる。必要であ
れば、充填剤は含浸後に膜に団結されることができる。
【００１４】気体交換膜が屈曲している培養容器は、特
に細胞培養の高い細胞密度に関して、有利であることが
分かった。膜を屈曲させることで気体交換膜により覆わ
れる規定領域における気体交換膜の総表面積が増加し、
それにより気体交換、特に細胞に対する酸素の供給が改
善される。中空円筒形の培養容器では、例えば、周囲表
面はベローズ形状に設計されることができる。そのよう
なベローズは容易に製造される。特に培養容器の幾何学
的安定性およびそれにより得られる結果の再現性に関し
て、膜を機械的に安定させる少なくとも１つの支持要素
を気体交換膜および／または透析膜に備えることが有利
であることも分かった。そのような支持要素は、例え
ば、培養容器がローラーボトルとして使用されるときに
培養容器の外壁にかかる機械的ストレスの下で、培養容
器のそれぞれの部分の形状および互いの幾何学的配置を
安定させるが、このような支持要素は、特に薄壁膜およ
び広い領域を覆う薄壁膜にとって好ましい。
に細胞培養の高い細胞密度に関して、有利であることが
分かった。膜を屈曲させることで気体交換膜により覆わ
れる規定領域における気体交換膜の総表面積が増加し、
それにより気体交換、特に細胞に対する酸素の供給が改
善される。中空円筒形の培養容器では、例えば、周囲表
面はベローズ形状に設計されることができる。そのよう
なベローズは容易に製造される。特に培養容器の幾何学
的安定性およびそれにより得られる結果の再現性に関し
て、膜を機械的に安定させる少なくとも１つの支持要素
を気体交換膜および／または透析膜に備えることが有利
であることも分かった。そのような支持要素は、例え
ば、培養容器がローラーボトルとして使用されるときに
培養容器の外壁にかかる機械的ストレスの下で、培養容
器のそれぞれの部分の形状および互いの幾何学的配置を
安定させるが、このような支持要素は、特に薄壁膜およ
び広い領域を覆う薄壁膜にとって好ましい。
【００１５】気体交換膜および／または透析膜が膜を形
成する材料で被覆された機械的に安定な支持骨組を含む
培養容器が、特に優れていることが分かった。この支持
骨組は、好ましくは網状または格子状の形状に設計さ
れ；支持材料としては金属または機械的および化学的に
安定なプラスチックが選択され得るが、支持骨組が覆う
べき膜と同じ材料で作られることが好ましく、そのよう
な場合、機械的安定性は支持骨組が膜自体よりも厚い壁
を有するという事実により達成され得る。有利なこと
に、支持骨組の厚みのある領域は膜の表面から培養容器
の内側に突出する。得られた平板部材は、培養容器が稼
動するときに、細胞培養または栄養培地のための混合部
材として働くことができる。支持骨組により覆われた膜
は、例えば、支持骨組に１種類または複数の異なる種類
の材料、特にプラスチックあるいは例えば支持骨組の含
浸後に硬化されてプラスチックを形成する適切な前駆物
質を含浸することにより生産することができる。それぞ
れの必要性に応じた異なる膜材料が、気体交換膜および
透析膜のために使用されることができる。
成する材料で被覆された機械的に安定な支持骨組を含む
培養容器が、特に優れていることが分かった。この支持
骨組は、好ましくは網状または格子状の形状に設計さ
れ；支持材料としては金属または機械的および化学的に
安定なプラスチックが選択され得るが、支持骨組が覆う
べき膜と同じ材料で作られることが好ましく、そのよう
な場合、機械的安定性は支持骨組が膜自体よりも厚い壁
を有するという事実により達成され得る。有利なこと
に、支持骨組の厚みのある領域は膜の表面から培養容器
の内側に突出する。得られた平板部材は、培養容器が稼
動するときに、細胞培養または栄養培地のための混合部
材として働くことができる。支持骨組により覆われた膜
は、例えば、支持骨組に１種類または複数の異なる種類
の材料、特にプラスチックあるいは例えば支持骨組の含
浸後に硬化されてプラスチックを形成する適切な前駆物
質を含浸することにより生産することができる。それぞ
れの必要性に応じた異なる膜材料が、気体交換膜および
透析膜のために使用されることができる。
【００１６】本発明の培養容器の好ましい実施態様にお
いては、透析膜により細胞培養チャンバーと分けられた
栄養培地用の供給チャンバーが備えられる。栄養培地は
細胞培養チャンバーに隣接する供給チャンバーから取り
出すことができるので、栄養培地の更新および検査をす
ることができる。その結果、透析膜は常に栄養培地と接
触し、そして細胞培養または培養物は常に供給を受け
る。供給チャンバーが栄養チャンバーから液体栄養培地
を出し入れ可能な充填開口部を有していれば、この種類
の培養容器は特に取り扱いが容易であり、とりわけ栄養
培地の交換および追加または試料の採取に関しては容易
である。
いては、透析膜により細胞培養チャンバーと分けられた
栄養培地用の供給チャンバーが備えられる。栄養培地は
細胞培養チャンバーに隣接する供給チャンバーから取り
出すことができるので、栄養培地の更新および検査をす
ることができる。その結果、透析膜は常に栄養培地と接
触し、そして細胞培養または培養物は常に供給を受け
る。供給チャンバーが栄養チャンバーから液体栄養培地
を出し入れ可能な充填開口部を有していれば、この種類
の培養容器は特に取り扱いが容易であり、とりわけ栄養
培地の交換および追加または試料の採取に関しては容易
である。
【００１７】細胞培養チャンバーが２つのほぼ向かい合
った表面を有し、その一方の表面が透析膜を形成する培
養容器は、特に単純な設計の容器である。例えば、これ
ら２つの表面は中空円筒形の細胞培養チャンバーの両端
部の表面を構成することができる。その一端の表面は透
析膜からなり、栄養培地を含む供給ユニットに隣接して
いることができ、そしてもう一端の表面は、例えば、気
体交換膜を構成することができる。この培養容器がロー
ラーボトルとして使用される際には、周囲表面は回転接
触表面として働くことができる。培養容器のこの実施態
様においては、膜が単純なフィルムまたは平板な膜とし
て設計され、簡単に製造でき、容易に洗浄および滅菌で
きれば、特に有利である。さらに、膜が細胞培養チャン
バーの垂直方向の境界を定めるという事実は、培養容器
の他の部品に拘わらず膜の取り扱いを容易にし、そして
培養容器のためのモジュール設計を可能にする。
った表面を有し、その一方の表面が透析膜を形成する培
養容器は、特に単純な設計の容器である。例えば、これ
ら２つの表面は中空円筒形の細胞培養チャンバーの両端
部の表面を構成することができる。その一端の表面は透
析膜からなり、栄養培地を含む供給ユニットに隣接して
いることができ、そしてもう一端の表面は、例えば、気
体交換膜を構成することができる。この培養容器がロー
ラーボトルとして使用される際には、周囲表面は回転接
触表面として働くことができる。培養容器のこの実施態
様においては、膜が単純なフィルムまたは平板な膜とし
て設計され、簡単に製造でき、容易に洗浄および滅菌で
きれば、特に有利である。さらに、膜が細胞培養チャン
バーの垂直方向の境界を定めるという事実は、培養容器
の他の部品に拘わらず膜の取り扱いを容易にし、そして
培養容器のためのモジュール設計を可能にする。
【００１８】細胞培養チャンバーの全ての側面が透析膜
または気体交換膜で仕切られている培養容器の実施態様
が好ましく、透析膜および気体交換膜の表面領域は、細
胞培養に栄養と細胞の呼吸に必要な気体を供給し、かつ
生理学的な条件を維持することを確かなものとし、なら
びに代謝産物が移し出されることを確かなものとするた
めに充分に大きく作られる。細胞培養または培養物が充
分な量の栄養と代謝に必要な気体を供給されると同時に
得られる代謝産物が連続的に移し出されるならば、高い
細胞密度が達成され得る。必要な支持要素以外は全ての
外壁が膜であるように設計された培養容器により、特別
に素早い気体交換および特別に高い細胞密度が達成され
得る。
または気体交換膜で仕切られている培養容器の実施態様
が好ましく、透析膜および気体交換膜の表面領域は、細
胞培養に栄養と細胞の呼吸に必要な気体を供給し、かつ
生理学的な条件を維持することを確かなものとし、なら
びに代謝産物が移し出されることを確かなものとするた
めに充分に大きく作られる。細胞培養または培養物が充
分な量の栄養と代謝に必要な気体を供給されると同時に
得られる代謝産物が連続的に移し出されるならば、高い
細胞密度が達成され得る。必要な支持要素以外は全ての
外壁が膜であるように設計された培養容器により、特別
に素早い気体交換および特別に高い細胞密度が達成され
得る。
【００１９】少なくとも１つの供給チャンバーを有する
培養容器においては、複数の個々の要素がモジュール方
式で組み合わされる実施態様が、特に取り扱いが容易で
ある点で好ましく；このような場合には、少なくとも１
つの供給チャンバーおよび少なくとも１つの細胞培養チ
ャンバーが個々の要素として設計される。本発明の典型
的な実施態様を図面に示し、以下にその詳細を説明す
る。図面は順に以下のことを示している：図１は、１つ
の細胞培養チャンバーと１つの供給チャンバーを備えて
いる、ローラーボトルに類似した細胞培養用培養容器の
縦方向の断面図である。図２は、１つの細胞培養チャン
バーと１つの供給ユニットを備えている、ローラーボト
ルに類似した培養容器の縦方向の断面図である。図３
は、混合要素を備えた気体交換膜の上面図である。図４
は、図３に描いた、混合要素を備えた気体交換膜の側面
図である。図５は、内部に１つの供給チャンバーと１つ
の細胞培養チャンバーを備えている、ローラーボトルに
類似した培養容器の断面図である。図６は、１つの細胞
培養チャンバーと実質的には膜で覆われた１つの供給チ
ャンバーとを備えている、ローラーボトルに類似した培
養容器の縦方向の断面図である。図７は、本発明に従い
モジュラー方式で構築され、屈曲した気体交換膜を備え
ている培養容器の断面を示す、実施設計図である。
培養容器においては、複数の個々の要素がモジュール方
式で組み合わされる実施態様が、特に取り扱いが容易で
ある点で好ましく；このような場合には、少なくとも１
つの供給チャンバーおよび少なくとも１つの細胞培養チ
ャンバーが個々の要素として設計される。本発明の典型
的な実施態様を図面に示し、以下にその詳細を説明す
る。図面は順に以下のことを示している：図１は、１つ
の細胞培養チャンバーと１つの供給チャンバーを備えて
いる、ローラーボトルに類似した細胞培養用培養容器の
縦方向の断面図である。図２は、１つの細胞培養チャン
バーと１つの供給ユニットを備えている、ローラーボト
ルに類似した培養容器の縦方向の断面図である。図３
は、混合要素を備えた気体交換膜の上面図である。図４
は、図３に描いた、混合要素を備えた気体交換膜の側面
図である。図５は、内部に１つの供給チャンバーと１つ
の細胞培養チャンバーを備えている、ローラーボトルに
類似した培養容器の断面図である。図６は、１つの細胞
培養チャンバーと実質的には膜で覆われた１つの供給チ
ャンバーとを備えている、ローラーボトルに類似した培
養容器の縦方向の断面図である。図７は、本発明に従い
モジュラー方式で構築され、屈曲した気体交換膜を備え
ている培養容器の断面を示す、実施設計図である。
【００２０】
【実施例】図１〜６において、培養容器全体を符号１と
して表した。培養容器１は、実質的に中空円筒形の形状
に設計されているという意味において、ローラーボトル
に類似している。図１に描いた培養容器１の周囲表面は
両端の開口したガラス管２からなり、それぞれの端部領
域に外面ねじ山３、４を備える。培養容器１は互いに取
り外し可能な２つのチャンバー、具体的には細胞培養チ
ャンバー５と供給チャンバー６を有する。細胞培養チャ
ンバー５は、培養される細胞培養７を含み、一方の供給
チャンバー６は栄養培地を含む。この２つのチャンバー
は透析膜９により互いに垂直に分けられており、この膜
を通して栄養が供給チャンバー６から細胞培養チャンバ
ー５内に移され、そして反対に、代謝産物が細胞培養チ
ャンバー５から供給チャンバー６内に移される。供給チ
ャンバーと接続されたガラス管２の端部は、０.３ｍｍ
厚の気体透過性ＰＴＦＥディスク１０で密封され、そし
てガラス管２の外面ねじ山３とかみあった環状ねじ蓋１
１によりガラス管２に対して液体を通さない方法で押し
付けられている。栄養培地８を補給または交換するため
に、ねじ蓋１１が開けられ、ＰＴＦＥディスク１０が外
される。細胞培養チャンバー５と接続されたガラス管２
の端部は、気体交換膜として働く厚さ約０.５ｍｍのシ
リコーンフィルム１２で密封される。酸素および二酸化
炭素の気体を透過し得るシリコーンフィルム１２は約１
０ｃｍ2の領域を覆っている。この膜は、捩込み環１３
により液体および微生物を通さない方法でガラス管２に
装着される。細胞培養チャンバー５は約６０ｍｌの容積
に調節されることができ、供給チャンバー３の総容積は
ほぼ３００ｍｌである。
して表した。培養容器１は、実質的に中空円筒形の形状
に設計されているという意味において、ローラーボトル
に類似している。図１に描いた培養容器１の周囲表面は
両端の開口したガラス管２からなり、それぞれの端部領
域に外面ねじ山３、４を備える。培養容器１は互いに取
り外し可能な２つのチャンバー、具体的には細胞培養チ
ャンバー５と供給チャンバー６を有する。細胞培養チャ
ンバー５は、培養される細胞培養７を含み、一方の供給
チャンバー６は栄養培地を含む。この２つのチャンバー
は透析膜９により互いに垂直に分けられており、この膜
を通して栄養が供給チャンバー６から細胞培養チャンバ
ー５内に移され、そして反対に、代謝産物が細胞培養チ
ャンバー５から供給チャンバー６内に移される。供給チ
ャンバーと接続されたガラス管２の端部は、０.３ｍｍ
厚の気体透過性ＰＴＦＥディスク１０で密封され、そし
てガラス管２の外面ねじ山３とかみあった環状ねじ蓋１
１によりガラス管２に対して液体を通さない方法で押し
付けられている。栄養培地８を補給または交換するため
に、ねじ蓋１１が開けられ、ＰＴＦＥディスク１０が外
される。細胞培養チャンバー５と接続されたガラス管２
の端部は、気体交換膜として働く厚さ約０.５ｍｍのシ
リコーンフィルム１２で密封される。酸素および二酸化
炭素の気体を透過し得るシリコーンフィルム１２は約１
０ｃｍ2の領域を覆っている。この膜は、捩込み環１３
により液体および微生物を通さない方法でガラス管２に
装着される。細胞培養チャンバー５は約６０ｍｌの容積
に調節されることができ、供給チャンバー３の総容積は
ほぼ３００ｍｌである。
【００２１】培養容器１は、例えばローラー回転装置上
で、方向矢印１４に示したように長軸を中心として回転
させられることができる。その回転と同時に、培養容器
１の端部がシーソーのように互いに連続的に上下するゆ
っくりとした周期的な転倒運動（tumbling movement）
を培養容器１に与えることができる。これにより液体栄
養培地８と細胞培養混合液７の混合が行われ、それぞれ
の膜９、１２により細胞培養７が細胞の呼吸に必要な気
体および栄養培地８からの栄養が着実に供給され、代謝
産物が細胞培養７から栄養培地８内またはインキュベー
ター雰囲気中に連続的に移されることを確実にする。
で、方向矢印１４に示したように長軸を中心として回転
させられることができる。その回転と同時に、培養容器
１の端部がシーソーのように互いに連続的に上下するゆ
っくりとした周期的な転倒運動（tumbling movement）
を培養容器１に与えることができる。これにより液体栄
養培地８と細胞培養混合液７の混合が行われ、それぞれ
の膜９、１２により細胞培養７が細胞の呼吸に必要な気
体および栄養培地８からの栄養が着実に供給され、代謝
産物が細胞培養７から栄養培地８内またはインキュベー
ター雰囲気中に連続的に移されることを確実にする。
【００２２】細胞培養７に気体を供給および除去するた
めに必要な気体交換は主としてシリコーンフィルム１２
を介して行われる。シリコーンフィルム１２は、栄養お
よび細胞培養７の代謝産物が膜を通過したり詰まらせた
りしないように選択される。このことは、細胞培養チャ
ンバー５とそれを囲むインキュベーター雰囲気との間の
自由な、そして邪魔されない気体交換を保証する。ま
た、細胞培養は、ＰＴＦＥディスクを通して供給チャン
バーに間接的に運ばれた酸素も供給される。細胞培養混
合液の容積が約３５ｍｌである具象的かつ典型的な実施
例においては、細胞培養混合液１ｍｌ当たり１０7細胞
より多い収量が期待される。フィルム１２の酸素透過性
は約３ｍｇ/ｈに調整される。本発明によれば、例え
ば、細胞増殖に必要な酸素はシリコーンフィルム１２を
通り、外界から直接細胞培養７自体の中、および細胞培
養７の上方の雰囲気内にも入り、従って、どこから入っ
た酸素でも細胞培養７に取り込まれる。この種の酸素取
り入れは、細胞培養への酸素供給を、特に効率的に、素
早く、そして容易に外界から影響されるようにする。細
胞培養チャンバー５内に存在するＮａＨＣＯ3と平衡す
る、代謝産物として形成される二酸化炭素の濃度は、細
胞培養チャンバー５とそれを囲むインキュベーター雰囲
気との直接の気体交換によりシリコーンフィルム１２を
介して速やかかつ比較的適確に定められる。
めに必要な気体交換は主としてシリコーンフィルム１２
を介して行われる。シリコーンフィルム１２は、栄養お
よび細胞培養７の代謝産物が膜を通過したり詰まらせた
りしないように選択される。このことは、細胞培養チャ
ンバー５とそれを囲むインキュベーター雰囲気との間の
自由な、そして邪魔されない気体交換を保証する。ま
た、細胞培養は、ＰＴＦＥディスクを通して供給チャン
バーに間接的に運ばれた酸素も供給される。細胞培養混
合液の容積が約３５ｍｌである具象的かつ典型的な実施
例においては、細胞培養混合液１ｍｌ当たり１０7細胞
より多い収量が期待される。フィルム１２の酸素透過性
は約３ｍｇ/ｈに調整される。本発明によれば、例え
ば、細胞増殖に必要な酸素はシリコーンフィルム１２を
通り、外界から直接細胞培養７自体の中、および細胞培
養７の上方の雰囲気内にも入り、従って、どこから入っ
た酸素でも細胞培養７に取り込まれる。この種の酸素取
り入れは、細胞培養への酸素供給を、特に効率的に、素
早く、そして容易に外界から影響されるようにする。細
胞培養チャンバー５内に存在するＮａＨＣＯ3と平衡す
る、代謝産物として形成される二酸化炭素の濃度は、細
胞培養チャンバー５とそれを囲むインキュベーター雰囲
気との直接の気体交換によりシリコーンフィルム１２を
介して速やかかつ比較的適確に定められる。
【００２３】特記されない限り、図２〜６において使用
される符号は、図１において同一の符号を使用して記載
されていると同等の、培養容器１の構成要素を表す。図
２に描かれた培養容器１の実施態様では、多孔質担体物
質で作られ、かつゲル様栄養培地８を含む供給ユニット
１５と、透析膜９により分けられた細胞培養チャンバー
５を備えている。この場合には透析膜９が実質的に固体
である供給ユニット１５と接し、そしてそれにより安定
化されているので、この膜を非常に薄く、言い換えれば
０.０１ｍｍの厚さに作成することができる。従って、
栄養または代謝産物の交換は非常に素早く、制限されな
い方法で行われる。細胞の呼吸に必要な気体は、約０.
５ｍｍ厚のシリコーンフィルム１２を通して細胞培養７
に再度運ばれる；反対にそして同時に、細胞培養７によ
り酸素が利用されて産生される気体ＣＯ2はシリコーン
膜９を通して排出される。
される符号は、図１において同一の符号を使用して記載
されていると同等の、培養容器１の構成要素を表す。図
２に描かれた培養容器１の実施態様では、多孔質担体物
質で作られ、かつゲル様栄養培地８を含む供給ユニット
１５と、透析膜９により分けられた細胞培養チャンバー
５を備えている。この場合には透析膜９が実質的に固体
である供給ユニット１５と接し、そしてそれにより安定
化されているので、この膜を非常に薄く、言い換えれば
０.０１ｍｍの厚さに作成することができる。従って、
栄養または代謝産物の交換は非常に素早く、制限されな
い方法で行われる。細胞の呼吸に必要な気体は、約０.
５ｍｍ厚のシリコーンフィルム１２を通して細胞培養７
に再度運ばれる；反対にそして同時に、細胞培養７によ
り酸素が利用されて産生される気体ＣＯ2はシリコーン
膜９を通して排出される。
【００２４】図３に描かれた気体交換膜１６は、約０.
２ｍｍ厚のシリコーンフィルム１７からなり、約２ｍｍ
の高さの交差するシリコーンウエブ１８の形状に設計さ
れた混合要素を備えている。シリコーンフィルム１７
は、混合される培地（細胞培養および／または栄養培
地）に向かってシリコーンウエブ１８が突出するように
して、培養容器１に差し込まれる。このシリコーンウエ
ブ１８には、ウエブ１８の長さ一杯にほぼ等間隔で分布
させられた通路１９が備えられている。これらの通路１
９は、培地のより良い混合に寄与する。このウエブが、
その長さ一杯に、軸方向に対して直交する方向に並ん
だ、直径約１ｍｍの丸い通路１９を有していることは、
図３中の線分２０に沿ってこの膜を通る面の側面図であ
る図４から明らかである。有利なことに、ウエブ１８の
高さは膜１７から（図示されていない）反対側の透析膜
にまで突出するように選択されるので、（やはり図示さ
れない）細胞培養チャンバーは複数のチャンバーに分け
られ、その個々のチャンバーにおいて細胞培養が膜１７
の回転につれて通路１９により発生させられる気泡によ
り主として混合させられる。
２ｍｍ厚のシリコーンフィルム１７からなり、約２ｍｍ
の高さの交差するシリコーンウエブ１８の形状に設計さ
れた混合要素を備えている。シリコーンフィルム１７
は、混合される培地（細胞培養および／または栄養培
地）に向かってシリコーンウエブ１８が突出するように
して、培養容器１に差し込まれる。このシリコーンウエ
ブ１８には、ウエブ１８の長さ一杯にほぼ等間隔で分布
させられた通路１９が備えられている。これらの通路１
９は、培地のより良い混合に寄与する。このウエブが、
その長さ一杯に、軸方向に対して直交する方向に並ん
だ、直径約１ｍｍの丸い通路１９を有していることは、
図３中の線分２０に沿ってこの膜を通る面の側面図であ
る図４から明らかである。有利なことに、ウエブ１８の
高さは膜１７から（図示されていない）反対側の透析膜
にまで突出するように選択されるので、（やはり図示さ
れない）細胞培養チャンバーは複数のチャンバーに分け
られ、その個々のチャンバーにおいて細胞培養が膜１７
の回転につれて通路１９により発生させられる気泡によ
り主として混合させられる。
【００２５】図５に描かれた培養容器１は、供給チャン
バー６を形成し水平方向において栄養培地８でその高さ
の半分以上が満たされたシリコーン管２１から、実質的
になる。このシリコーン管２１の内側に、管と同軸で、
細胞培養混合液７で部分的に満たされた透析袋２２が、
シリコーン管２１の一端からその反対側の端にまで伸び
ており；シリコーン管２１と透析袋２２の両端部は互い
にぴったり揃えて終わり、そしてそれぞれ（図中に描か
れていない）共有するシリコーンフィルムにより外界か
ら密閉される。気体交換は、培養容器１を囲むインキュ
ベーター雰囲気と供給チャンバー６内部との間、および
直接該雰囲気と細胞培養７との間の双方で、シリコーン
管２１およびシリコーンフィルムを介して行われる。細
胞培養７は、半透過性膜として設計される透析袋２２の
壁を介して非気体性栄養を供給される。
バー６を形成し水平方向において栄養培地８でその高さ
の半分以上が満たされたシリコーン管２１から、実質的
になる。このシリコーン管２１の内側に、管と同軸で、
細胞培養混合液７で部分的に満たされた透析袋２２が、
シリコーン管２１の一端からその反対側の端にまで伸び
ており；シリコーン管２１と透析袋２２の両端部は互い
にぴったり揃えて終わり、そしてそれぞれ（図中に描か
れていない）共有するシリコーンフィルムにより外界か
ら密閉される。気体交換は、培養容器１を囲むインキュ
ベーター雰囲気と供給チャンバー６内部との間、および
直接該雰囲気と細胞培養７との間の双方で、シリコーン
管２１およびシリコーンフィルムを介して行われる。細
胞培養７は、半透過性膜として設計される透析袋２２の
壁を介して非気体性栄養を供給される。
【００２６】図６に描かれた本発明による培養容器１の
実施態様において、細胞培養チャンバー５と供給チャン
バー６は共にシリコーン管２３内に配置されている。こ
れらは互いに平板な半透過性透析膜９により分けられて
いる。シリコーン管２３にはその端部に外面ねじ山２
４、２５が、そして内側に向かってフランジ２６、２７
が備えられている。シリコーン管２３の壁の厚みは約３
ｍｍである。細胞培養チャンバー５を囲むシリコーン管
２３の一部は、シリコーン管２３のその部分の周囲表面
のほぼ３分の２を占め、かつ０.３８ｍｍ厚のシリコー
ンフィルム２８でその外側が覆われた、等間隔に分布さ
せられた開口部を有している。シリコーン管２３の周囲
表面のこの部分に残る相互連結ウエブ２９はシリコーン
フィルム２８から細胞培養チャンバー５の内側に突出し
て結合格子を形成する。それにより、それらは細胞培養
チャンバー５に培養中に生じるストレスに対して充分な
機械的安定性を与える。培養容器１の長さは約１５ｃ
ｍ、外径は約５ｃｍであり、約６０ｍｌが細胞培養チャ
ンバー５に割り当てられた約３００ｍｌの総容量を含む
ことができる。シリコーン管２３の総周囲表面積は約２
４０ｃｍ2である。シリコーン管２３の端部はそれぞ
れ、安定なプラスチックで作られる中心孔付円盤３０、
３１により密封されている。円盤３０、３１の中心孔は
それぞれゴム栓３２、３３で密封されることができ、こ
れらの円盤は、培養容器１の外側ねじ山２５、２６にか
みあった環状ねじ蓋３４、３５によりシリコーン管２３
のフランジ２６、２７に対して液体を通さないように押
し付けられる。ゴム栓３２、３３はねじ蓋３４、３５の
開口部を通して接近可能である。培養容器１は、方向矢
印１４により示されるように、その長軸を中心として回
転することができる。
実施態様において、細胞培養チャンバー５と供給チャン
バー６は共にシリコーン管２３内に配置されている。こ
れらは互いに平板な半透過性透析膜９により分けられて
いる。シリコーン管２３にはその端部に外面ねじ山２
４、２５が、そして内側に向かってフランジ２６、２７
が備えられている。シリコーン管２３の壁の厚みは約３
ｍｍである。細胞培養チャンバー５を囲むシリコーン管
２３の一部は、シリコーン管２３のその部分の周囲表面
のほぼ３分の２を占め、かつ０.３８ｍｍ厚のシリコー
ンフィルム２８でその外側が覆われた、等間隔に分布さ
せられた開口部を有している。シリコーン管２３の周囲
表面のこの部分に残る相互連結ウエブ２９はシリコーン
フィルム２８から細胞培養チャンバー５の内側に突出し
て結合格子を形成する。それにより、それらは細胞培養
チャンバー５に培養中に生じるストレスに対して充分な
機械的安定性を与える。培養容器１の長さは約１５ｃ
ｍ、外径は約５ｃｍであり、約６０ｍｌが細胞培養チャ
ンバー５に割り当てられた約３００ｍｌの総容量を含む
ことができる。シリコーン管２３の総周囲表面積は約２
４０ｃｍ2である。シリコーン管２３の端部はそれぞ
れ、安定なプラスチックで作られる中心孔付円盤３０、
３１により密封されている。円盤３０、３１の中心孔は
それぞれゴム栓３２、３３で密封されることができ、こ
れらの円盤は、培養容器１の外側ねじ山２５、２６にか
みあった環状ねじ蓋３４、３５によりシリコーン管２３
のフランジ２６、２７に対して液体を通さないように押
し付けられる。ゴム栓３２、３３はねじ蓋３４、３５の
開口部を通して接近可能である。培養容器１は、方向矢
印１４により示されるように、その長軸を中心として回
転することができる。
【００２７】細胞培養チャンバー５は約３５ｍｌの細胞
培養混合液３６で満たされ、そして次に、この細胞培養
チャンバー５はゴム栓３２で密封される。その結果、約
２５ｍｌ容の気泡が細胞培養チャンバー５に同封され
る。同時に、供給チャンバー６は細胞培養混合液３６の
ための栄養培地３８で（水平に置かれたときの）高さの
約半分まで満たされる。細胞培養はＮａＨＣＯ3緩衝液
による培地中で行われる。緩衝系を維持するために、培
養は、あらかじめ規定したＣＯ2およびＯ2雰囲気、高い
雰囲気湿度、および規定温度の（図中に示されない）イ
ンキュベーター内で行われる。培養容器１が回転するに
つれ、透析膜９の全面が栄養培地３８に浸される。その
結果、栄養は供給チャンバー２から細胞培養（または細
胞培養混合液、両方ともに符号は３６）に移送され、同
時に、代謝産物はそこから供給チャンバー２内に移し出
される。インキュベーター雰囲気中に存在する酸素は、
細胞培養３６の酸素要求（１０7細胞当たり少なくとも
０.０１ｍｇ/ｈ）を満たすに充分な酸素透過性を有する
薄いシリコーンフィルム２８を通り抜けて、細胞培養３
６およびその上方に位置する気泡３７の双方に直接入
る。さらに、少量の酸素もまた、透析膜９を通って供給
チャンバー６から細胞培養３６に入る。酸素が消費され
るにつれて産生される二酸化炭素もまた、主としてシリ
コーンフィルム２８を通して培養容器１から除去され
る。シリコーンフィルム２８の気体二酸化炭素透過性は
酸素透過性よりも実質的に高いので、供給チャンバー５
の内部では過剰の圧力は形成され得ない。一方、シリコ
ーンフィルム２８は液体、ならびに例えば細菌、菌類ま
たは胞子等の細胞培養３６を汚染する微生物に対して不
透過性である。培養中、それぞれのゴム栓３２、３３を
介して、試料が採取されることができ、細胞培養３６は
接種されることができ、あるいは栄養培地３８は検査お
よび交換されることができる。
培養混合液３６で満たされ、そして次に、この細胞培養
チャンバー５はゴム栓３２で密封される。その結果、約
２５ｍｌ容の気泡が細胞培養チャンバー５に同封され
る。同時に、供給チャンバー６は細胞培養混合液３６の
ための栄養培地３８で（水平に置かれたときの）高さの
約半分まで満たされる。細胞培養はＮａＨＣＯ3緩衝液
による培地中で行われる。緩衝系を維持するために、培
養は、あらかじめ規定したＣＯ2およびＯ2雰囲気、高い
雰囲気湿度、および規定温度の（図中に示されない）イ
ンキュベーター内で行われる。培養容器１が回転するに
つれ、透析膜９の全面が栄養培地３８に浸される。その
結果、栄養は供給チャンバー２から細胞培養（または細
胞培養混合液、両方ともに符号は３６）に移送され、同
時に、代謝産物はそこから供給チャンバー２内に移し出
される。インキュベーター雰囲気中に存在する酸素は、
細胞培養３６の酸素要求（１０7細胞当たり少なくとも
０.０１ｍｇ/ｈ）を満たすに充分な酸素透過性を有する
薄いシリコーンフィルム２８を通り抜けて、細胞培養３
６およびその上方に位置する気泡３７の双方に直接入
る。さらに、少量の酸素もまた、透析膜９を通って供給
チャンバー６から細胞培養３６に入る。酸素が消費され
るにつれて産生される二酸化炭素もまた、主としてシリ
コーンフィルム２８を通して培養容器１から除去され
る。シリコーンフィルム２８の気体二酸化炭素透過性は
酸素透過性よりも実質的に高いので、供給チャンバー５
の内部では過剰の圧力は形成され得ない。一方、シリコ
ーンフィルム２８は液体、ならびに例えば細菌、菌類ま
たは胞子等の細胞培養３６を汚染する微生物に対して不
透過性である。培養中、それぞれのゴム栓３２、３３を
介して、試料が採取されることができ、細胞培養３６は
接種されることができ、あるいは栄養培地３８は検査お
よび交換されることができる。
【００２８】細胞培養３６と栄養培地３８双方をよく混
合する目的で、培養容器１は回転速度約３４ｒｐｍでそ
の長軸を中心として回転させられ；この回転１４に、シ
リコーン管２３の端部がシーソーのように互いに連続的
に上下する培養容器１の周期的な転倒運動が加えられる
が、その動きは緩慢である。これにより、細胞培養３６
における気泡３７の浮力の結果として、気泡３７もまた
細胞培養チャンバー５の中で上下に動き、それにより特
に効率的な方法で、細胞培養３６の混合を促進し、そし
てそれに着実に栄養（特に酸素）を供給する。
合する目的で、培養容器１は回転速度約３４ｒｐｍでそ
の長軸を中心として回転させられ；この回転１４に、シ
リコーン管２３の端部がシーソーのように互いに連続的
に上下する培養容器１の周期的な転倒運動が加えられる
が、その動きは緩慢である。これにより、細胞培養３６
における気泡３７の浮力の結果として、気泡３７もまた
細胞培養チャンバー５の中で上下に動き、それにより特
に効率的な方法で、細胞培養３６の混合を促進し、そし
てそれに着実に栄養（特に酸素）を供給する。
【００２９】図７は本発明の培養容器１を１：１の倍率
で描いている。これは、モジュール方式で、ポリスルホ
ンで作られ栄養培地を含むスリーブ様中心部分３９；液
体を通さない方法で中心部分３９の一端を密封する覆い
板４０；ならびに中心部分３９の反対側に配置され細胞
培養混合液を含む細胞培養チャンバー４１により構成さ
れている。細胞培養のための栄養培地を含む中心部分３
９は、半透過性透析膜４２により細胞培養チャンバー４
１と分けられている。透析膜は細胞培養チャンバー４１
と接続し、その残部はシリコーンで作られている。透析
膜４２の細胞培養チャンバー４１と反対側の面は、ベロ
ーズ形状に屈曲した薄壁成形シリコーン要素４３として
設計されているが、その側壁は細胞培養チャンバー４１
を機械的に安定化する薄壁シリコーン環４４からなる。
密封可能な充填開口部４５がシリコーン環４４を通って
細胞培養チャンバー４１内に伸びている。細胞培養チャ
ンバー４１の容積は約３５ｍｌである。成形シリコーン
要素４３は、０.２ｍｍの壁の厚みを有し、そして細胞
密度が１０7細胞/ｍｌより高くなっても酸素不足をおこ
さない充分な酸素透過性を有している。その表面領域を
増加せてそこを通って拡散する酸素の量を増加させるた
めに、成形シリコーン要素４３はベローズ形状に設計さ
れている。覆い板４０は、そこを通して栄養培地を添加
することができ、蓋４６により閉じることができる充填
首４７を有している。培養容器１の個々のモジュール３
９、４０、４１はその周囲でかみ合うクランプ４８によ
り互いに保持されている。
で描いている。これは、モジュール方式で、ポリスルホ
ンで作られ栄養培地を含むスリーブ様中心部分３９；液
体を通さない方法で中心部分３９の一端を密封する覆い
板４０；ならびに中心部分３９の反対側に配置され細胞
培養混合液を含む細胞培養チャンバー４１により構成さ
れている。細胞培養のための栄養培地を含む中心部分３
９は、半透過性透析膜４２により細胞培養チャンバー４
１と分けられている。透析膜は細胞培養チャンバー４１
と接続し、その残部はシリコーンで作られている。透析
膜４２の細胞培養チャンバー４１と反対側の面は、ベロ
ーズ形状に屈曲した薄壁成形シリコーン要素４３として
設計されているが、その側壁は細胞培養チャンバー４１
を機械的に安定化する薄壁シリコーン環４４からなる。
密封可能な充填開口部４５がシリコーン環４４を通って
細胞培養チャンバー４１内に伸びている。細胞培養チャ
ンバー４１の容積は約３５ｍｌである。成形シリコーン
要素４３は、０.２ｍｍの壁の厚みを有し、そして細胞
密度が１０7細胞/ｍｌより高くなっても酸素不足をおこ
さない充分な酸素透過性を有している。その表面領域を
増加せてそこを通って拡散する酸素の量を増加させるた
めに、成形シリコーン要素４３はベローズ形状に設計さ
れている。覆い板４０は、そこを通して栄養培地を添加
することができ、蓋４６により閉じることができる充填
首４７を有している。培養容器１の個々のモジュール３
９、４０、４１はその周囲でかみ合うクランプ４８によ
り互いに保持されている。
【００３０】本発明による培養容器１は取り扱いが特に
容易であり；１０7細胞/ｍｌより高い細胞密度の高純度
細胞培養、ならびに、ハイブリドーマ細胞の場合には、
標準静置培養で得られる濃度のすくなくとも１０倍の濃
度のモノクローナル抗体を製造することができる。
容易であり；１０7細胞/ｍｌより高い細胞密度の高純度
細胞培養、ならびに、ハイブリドーマ細胞の場合には、
標準静置培養で得られる濃度のすくなくとも１０倍の濃
度のモノクローナル抗体を製造することができる。
【図１】１つの細胞培養チャンバーと１つの供給チャン
バーを備えている、ローラーボトルに類似した細胞培養
用培養容器の縦方向の断面図である。
バーを備えている、ローラーボトルに類似した細胞培養
用培養容器の縦方向の断面図である。
【図２】１つの細胞培養チャンバーと１つの供給ユニッ
トを備えている、ローラーボトルに類似した培養容器の
縦方向の断面図である。
トを備えている、ローラーボトルに類似した培養容器の
縦方向の断面図である。
【図３】混合要素を備えた気体交換膜の上面図である。
【図４】図３に描いた、混合要素を備えた気体交換膜の
側面図である。
側面図である。
【図５】内部に１つの供給チャンバーと１つの細胞培養
チャンバーを備えている、ローラーボトルに類似した培
養容器の断面図である。
チャンバーを備えている、ローラーボトルに類似した培
養容器の断面図である。
【図６】１つの細胞培養チャンバーと実質的に膜で覆わ
れた１つの供給チャンバーを備えている、ローラーボト
ルに類似した培養容器の縦方向の断面図である。
れた１つの供給チャンバーを備えている、ローラーボト
ルに類似した培養容器の縦方向の断面図である。
【図７】本発明に従いモジュラー方式で構築され、屈曲
した気体交換膜を備えている培養容器の断面を示す、実
施設計図である。
した気体交換膜を備えている培養容器の断面を示す、実
施設計図である。
１ 培養容器 ２ ガラス管 ３、４ 外面ねじ山 ５ 細胞培養チャンバー ６ 供給チャンバー ７ 細胞培養 ８ 栄養培地 ９ 透析膜 １０ ＰＴＦＥディスク １１ 環状ねじ蓋 １２ シリコーンフィルム １３ 捩込み環 １４ 方向矢印 １５ 供給ユニット １６ 気体交換膜 １７ シリコーンフィルム １８ 平板部材（シリコーンウエブ） １９ 通路 ２０ 線分 ２１ シリコーン管 ２２ 透析袋 ２３ シリコーン管 ２４、２５ 外面ねじ山 ２６、２７ フランジ ２８ シリコーンフィルム ２９ 相互連結ウエブ ３０、３１ 円盤 ３２、３３ ゴム栓 ３４、３５ 環状ねじ蓋 ３６ 細胞培養または細胞培養混合液 ３７ 気泡 ３８ 栄養培地 ３９ 供給チャンバー（中心部分） ４０ 覆い板 ４１ 細胞培養チャンバー ４２ 透析膜 ４３ 成形シリコーン要素 ４４ 薄壁シリコーン環 ４５ 充填開口部 ４６ 蓋 ４７ 充填首 ４８ クランプ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−オットー・ナーゲルス ドイツ連邦共和国、37120 ボーフェンデ ン、マリーンブルガーストラーセ ９ (72)発明者 ハインツ−ゲルハルト・ケーン ドイツ連邦共和国、37127 ドランスフェ ルト、グリューナー・ヴェーク ６
Claims (18)
- 【請求項１】 透析膜により添加される栄養培地と分け
られており、栄養分は前記透析膜を通して細胞培養チャ
ンバー内に移し入れられ、代謝産物は細胞培養チャンバ
ーから栄養チャンバーへ移し出される、細胞培養を含有
する少なくとも一つの細胞培養チャンバーを備え、且つ
細胞培養中に要求されそして生成される気体用の供給お
よび排出系を備えている細胞培養用容器において、細胞
培養を汚染する微生物および液体を透過させない、部分
的に細胞培養チャンバー（５；４１）の境界を定める気
体交換膜（１２；１７；２８；４３）が、気体の供給お
よび排出系として備えられていることを特徴とする細胞
培養用容器。 - 【請求項２】 前記気体交換膜（１２；１７；２８；４
３）がシリコーンあるいは微孔質、疎水性または疎水化
材料で作られ、０.１〜１ｍｍの範囲の厚みを有する、
請求項１に記載の培養容器。 - 【請求項３】 前記気体交換膜（１２；１７；２８；４
３）が少なくとも５ｃｍ2の表面積を有する、請求項１
または２に記載の培養容器。 - 【請求項４】 前記細胞培養チャンバー（５；４１）に
おいて、混合要素（１８）が利用される、請求項１〜３
のいずれかひとつに記載の培養容器。 - 【請求項５】 前記混合要素が、透析膜および/または
気体交換膜（１２；１７；２８；４３）に装着される平
板部材（１８）からなる、請求項４に記載の培養容器。 - 【請求項６】 前記平板部材（１８）が膜（１２；１
７；２８；４３；９；２２；４２）と同一の材料で作ら
れる、請求項５に記載の培養容器。 - 【請求項７】 前記平板部材（１８）と気体交換膜（１
２；１７；２８；４３）が１つのユニットとして設計さ
れる、請求項５または６に記載の培養容器。 - 【請求項８】 前記気体交換膜（１２；１７；２８；４
３）上に厚い領域が備えられる、請求項１〜７のいずれ
かひとつに記載の培養容器。 - 【請求項９】 前記透析膜（９；２２；４２）と気体交
換膜（１２；１７；２８；４３）が同一の材料を含有す
る、請求項１〜８のいずれかひとつに記載の培養容器。 - 【請求項１０】 前記透析膜（９；２２；４２）および
/または気体交換膜（１２；１７；２８；４３）が充填
剤を含有する、請求項９に記載の培養容器。 - 【請求項１１】 前記膜（１２；１７；２８；４３；
９；２２；４２）、特に気体交換膜（１２；１７；２
８；４３）が屈曲される、請求項１〜１０のいずれかひ
とつに記載の培養容器。 - 【請求項１２】 前記気体交換膜（１２；１７；２８；
４３）および/または透析膜（９；２２；４２）が、膜
を機械的に安定させる少なくとも１つの支持要素（１
５；２３；２９）を備える、請求項１〜１１のいずれか
ひとつに記載の培養容器。 - 【請求項１３】 前記気体交換膜（１２；１７；２８；
４３）および/または透析膜（９；２２；４２）が、膜
（２８）を形成する材料により被覆される支持骨組（２
９）を含む、請求項１〜１２のいずれかひとつに記載の
培養容器。 - 【請求項１４】 透析膜（９；２２；４２）により前記
細胞培養チャンバーから分けられた少なくとも１つの供
給チャンバー（６；３９）を、栄養培地（８；３８）の
ために備える、培養容器。 - 【請求項１５】 前記栄養培地のための充填開口部（４
５）を、供給チャンバー（６；３９）の外壁に備える、
請求項１４に記載の培養容器。 - 【請求項１６】 前記細胞培養チャンバー（５）が、２
つのほぼ向かい合う境界を定める表面（９；１２；４
２；４３）を有し、その一つが透析膜（９；２２；４
２）により形成される、請求項１〜１５のいずれかひと
つに記載の培養容器。 - 【請求項１７】 前記細胞培養チャンバー（１）の全面
が膜（１２；１７；２８；４３；９；２１；２２；４
２）により境界を定められ、その一部が透析膜（９；２
２；４２）および気体交換膜（１２；１７；２８；４
３）からなり、該透析膜（９；２２；４２）と気体交換
膜（１２；１７；２８；４３）の表面積が、細胞培養
（７；３６）が細胞の呼吸および生理学的条件の維持に
必要な気体ならびに栄養を供給されることを確かにし、
そして代謝産物が移し出されることを確かにするに充分
な大きさとされる、請求項１〜１６のいずれかひとつに
記載の培養容器。 - 【請求項１８】 個々の要素として設計される、少なく
とも１つの供給チャンバー（３９）および少なくとも１
つの細胞培養チャンバー（４１）を含む、個々の複数の
要素（３９；４０；４１）からモジュラー方式で構成さ
れる、請求項１〜１７のいずれかひとつに記載の培養容
器。
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