JPH06172405A - ヘパリンの２−デオキシ−２−アミノ ヘキサウロニル誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ヘパリンの２−デオキシ−２−アミノ ヘキサウロニル誘導体及びその製造方法Info
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- JPH06172405A JPH06172405A JP5229630A JP22963093A JPH06172405A JP H06172405 A JPH06172405 A JP H06172405A JP 5229630 A JP5229630 A JP 5229630A JP 22963093 A JP22963093 A JP 22963093A JP H06172405 A JPH06172405 A JP H06172405A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 薬剤化合物として有用な新規ヘパリン誘導体
を提供する。 【構成】 ２−デオキシ−２−アミノ−Ｌ−イズロン酸
単位を含有する新規ヘパリン誘導体 、および、ヘパリ
ンを密閉反応器中で60-80℃にて4-5時間、20-25%w/v濃
水酸化アンモニウムの0.5M水酸化ナトリウム溶液中で反
応させることによって、ヘパリンから一工程法によって
当該ヘパリン誘導体を製造する方法。
を提供する。 【構成】 ２−デオキシ−２−アミノ−Ｌ−イズロン酸
単位を含有する新規ヘパリン誘導体 、および、ヘパリ
ンを密閉反応器中で60-80℃にて4-5時間、20-25%w/v濃
水酸化アンモニウムの0.5M水酸化ナトリウム溶液中で反
応させることによって、ヘパリンから一工程法によって
当該ヘパリン誘導体を製造する方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヘパリンの２−デオキ
シ−２−アミノ ヘキサウロニル誘導体及びその製造方
法に関する。
シ−２−アミノ ヘキサウロニル誘導体及びその製造方
法に関する。
【０００２】ヘパリンは、特定の動物組織から抽出する
ことによって得られる複合ヘテロ多糖であり、ヘキサウ
ロニル−グルコサミン−Ｎ−硫酸の繰り返し単位を含
む。この２糖単位中のヘキサウロニル残基はＤ−グルク
ロン酸とＬ−イズロン酸で表わされる。さらに硫酸基は
Ｌ−イズロン酸成分の２位の炭素とグルコサミン−Ｎ−
硫酸成分の６位の炭素にも位置する。
ことによって得られる複合ヘテロ多糖であり、ヘキサウ
ロニル−グルコサミン−Ｎ−硫酸の繰り返し単位を含
む。この２糖単位中のヘキサウロニル残基はＤ−グルク
ロン酸とＬ−イズロン酸で表わされる。さらに硫酸基は
Ｌ−イズロン酸成分の２位の炭素とグルコサミン−Ｎ−
硫酸成分の６位の炭素にも位置する。
【０００３】したがって、ヘパリンは下式のようなポリ
マーとして記述することができる：
マーとして記述することができる：
【０００４】
【化１】
【０００５】Ｌ−イズロニル硫酸
【０００６】
【化２】
【０００７】はヘパリン中に存在するウロニル残基の主
要形態である。
要形態である。
【０００８】本発明の生成物は、下記の２糖単位
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、ＲはＨ、SO3 - 又はCH3CO）を含
むヘパリン誘導体である。
むヘパリン誘導体である。
【００１１】以下、この構造式及び本願で扱う全ての構
造式は以下の簡略式
造式は以下の簡略式
【００１２】
【化４】
【００１３】をもって記述する。
【００１４】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】ヘパリン
は血栓、繊維素溶解、脂質清澄化、細胞成長等の事例に
関連する活性を備えた治療用薬剤として良く知られてい
る。しかしながら不幸にも、ヘパリンは、出血の危険、
バイオアベイラビリティの低さ、短い半減期、血小板凝
集反応の阻害等の欠点も備えている。
は血栓、繊維素溶解、脂質清澄化、細胞成長等の事例に
関連する活性を備えた治療用薬剤として良く知られてい
る。しかしながら不幸にも、ヘパリンは、出血の危険、
バイオアベイラビリティの低さ、短い半減期、血小板凝
集反応の阻害等の欠点も備えている。
【００１５】かかる事情ゆえに、多くの研究機関は本来
の分子を改質して望ましくない性質を低減させ、上記多
数の効能を調整し、バイオアベイラビリティや半減期を
増加させようと試みている。
の分子を改質して望ましくない性質を低減させ、上記多
数の効能を調整し、バイオアベイラビリティや半減期を
増加させようと試みている。
【００１６】ヘパリンを脱重合したりグルコサミンのア
ミノ基に置換基を導入する化学的方法については多数の
記述があるが、イズロニル−２−硫酸の２位及び３位の
位置を置換することについてはほとんど知られていな
い。
ミノ基に置換基を導入する化学的方法については多数の
記述があるが、イズロニル−２−硫酸の２位及び３位の
位置を置換することについてはほとんど知られていな
い。
【００１７】本発明者らは、米国特許第５，０１１，９
１９号において、３位の位置にアシル基を導入する方法
について記載した。
１９号において、３位の位置にアシル基を導入する方法
について記載した。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本願において、本発明者
らは、Ｌ−イズロン酸残基の２位の位置に遊離アミノ基
を備えた新規なヘパリン誘導体(I)を１工程で得る方法
を記載する。この化合物(I)を導く反応において重要な
点は、本発明者らが知るかぎりにおいて、分子上の他の
位置には全く変更がないという事にある。
らは、Ｌ−イズロン酸残基の２位の位置に遊離アミノ基
を備えた新規なヘパリン誘導体(I)を１工程で得る方法
を記載する。この化合物(I)を導く反応において重要な
点は、本発明者らが知るかぎりにおいて、分子上の他の
位置には全く変更がないという事にある。
【００１９】化合物(I)は、新規ヘパリン類似体(II)又
はそのモノ−及びジ−アセチル化化合物(III)及び(IV)
を得るための理想的な出発原料であり、これらはヘパリ
ンよりもイオン性が低減されているので良好なバイオア
ベイラビリティを備える。
はそのモノ−及びジ−アセチル化化合物(III)及び(IV)
を得るための理想的な出発原料であり、これらはヘパリ
ンよりもイオン性が低減されているので良好なバイオア
ベイラビリティを備える。
【００２０】これらの新規化合物(I)、(II)、(III)及び
(IV)及びその特徴について以下詳述する。全反応は工程
は以下のように示される。
(IV)及びその特徴について以下詳述する。全反応は工程
は以下のように示される。
【００２１】
【化５】
【００２２】
【化６】
【００２３】１）ヘパリンから化合物(I)を導く反応
は、密閉耐圧容器において６０−８０℃、３−４時間で
行われる。反応時間を増加させるとそれだけ抗血栓活性
は損なわれるけれども、定常モル比Ｎ／Ｓ及びＮＭＲス
ペクトルに示されるように有為な構造的変化は生じな
い。ヘパリンを濃（２５％ｗ／ｖ）水酸化アンモニウム
中に溶解（１０％）し、0.05容量の10M NaOHを添加して
最終濃度が0.5M NaOHとなるようにする。この溶液を水
浴上の密閉反応容器中に入れて７０℃で約４時間保持す
る。エタノールで繰り返し沈殿させることにより化合物
(I)は回収される。
は、密閉耐圧容器において６０−８０℃、３−４時間で
行われる。反応時間を増加させるとそれだけ抗血栓活性
は損なわれるけれども、定常モル比Ｎ／Ｓ及びＮＭＲス
ペクトルに示されるように有為な構造的変化は生じな
い。ヘパリンを濃（２５％ｗ／ｖ）水酸化アンモニウム
中に溶解（１０％）し、0.05容量の10M NaOHを添加して
最終濃度が0.5M NaOHとなるようにする。この溶液を水
浴上の密閉反応容器中に入れて７０℃で約４時間保持す
る。エタノールで繰り返し沈殿させることにより化合物
(I)は回収される。
【００２４】２）化合物(II)は、化合物(I)からpH9.0の
緩衝溶液中のアミンスルホトリオキシド（ピリジン ス
ルホトリオキシド、トリメチルアミン スルホトリオキ
シド）を用いて得る。過剰のスルホトリオキシドを濾過
して除去し、化合物(II)を食塩水（2M NaCl)/エタノー
ル沈殿によって回収する。
緩衝溶液中のアミンスルホトリオキシド（ピリジン ス
ルホトリオキシド、トリメチルアミン スルホトリオキ
シド）を用いて得る。過剰のスルホトリオキシドを濾過
して除去し、化合物(II)を食塩水（2M NaCl)/エタノー
ル沈殿によって回収する。
【００２５】３）化合物(III)及び(IV)は無水酢酸でpH
9.0-9.5にて処理して、メタノール／硫酸(0.5% w/v H2S
O4)で脱Ｎ−硫酸し、さらに無水酢酸で処理することに
よって得られる。化合物(III)及び(IV)はエタノール沈
殿によって回収する。
9.0-9.5にて処理して、メタノール／硫酸(0.5% w/v H2S
O4)で脱Ｎ−硫酸し、さらに無水酢酸で処理することに
よって得られる。化合物(III)及び(IV)はエタノール沈
殿によって回収する。
【００２６】
【実施例】実施例１は化合物(I)の調製について記載す
る。実施例２及び３は化合物(II)への工程及び化合物(I
II)を経由した化合物(IV)への工程について記載する。
表１は化合物(I)乃至(IV)及び出発原料ヘパリンの主な
特性を報告したものである。図１及び２はヘパリン及び
化合物(I)に対応する13C-NMRスペクトルを示す。
る。実施例２及び３は化合物(II)への工程及び化合物(I
II)を経由した化合物(IV)への工程について記載する。
表１は化合物(I)乃至(IV)及び出発原料ヘパリンの主な
特性を報告したものである。図１及び２はヘパリン及び
化合物(I)に対応する13C-NMRスペクトルを示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】実施例１ 力価150 ui/mgの注射可能なヘパリン10gを10% w/vとな
るように、0.5Mとなるに十分なNaOHを含む濃水酸化アン
モニウム(25% w/v)の溶液に溶解した。この溶液を密閉
反応器中にて70℃で４時間加熱した。終了後直ちに5gの
NaClと300mlのエタノールを加えた。得られた沈殿を100
mlの脱イオン水に溶解し、セロファン膜中で0.5M NaCl
溶液（５リットル）に対して透析した。透析された溶液
に２容量のエタノール添加して沈殿させ、単離された固
形物を無水エタノールで無水化し、真空乾燥し、６０℃
で２４時間保持した。収量は6.5g（化合物(I)）であっ
た。
るように、0.5Mとなるに十分なNaOHを含む濃水酸化アン
モニウム(25% w/v)の溶液に溶解した。この溶液を密閉
反応器中にて70℃で４時間加熱した。終了後直ちに5gの
NaClと300mlのエタノールを加えた。得られた沈殿を100
mlの脱イオン水に溶解し、セロファン膜中で0.5M NaCl
溶液（５リットル）に対して透析した。透析された溶液
に２容量のエタノール添加して沈殿させ、単離された固
形物を無水エタノールで無水化し、真空乾燥し、６０℃
で２４時間保持した。収量は6.5g（化合物(I)）であっ
た。
【００２９】実施例２ 4gの化合物(I)を40mlの蒸留水に溶解し、2gのNaHCO3と2
gのSO3N(CH3)を撹拌下に添加した。この溶液をその状態
で１２時間保持し、その後濾過してスルホトリオキシド
残渣を除去し、pHを1MのHClで６に調整し、5gのNaClと1
50mlのエタノールを加えた。得られた固形物を無水エタ
ノールで脱水し、真空乾燥し、６０℃にて２４時間保持
した。収量は3.8g（化合物(II)）であった。
gのSO3N(CH3)を撹拌下に添加した。この溶液をその状態
で１２時間保持し、その後濾過してスルホトリオキシド
残渣を除去し、pHを1MのHClで６に調整し、5gのNaClと1
50mlのエタノールを加えた。得られた固形物を無水エタ
ノールで脱水し、真空乾燥し、６０℃にて２４時間保持
した。収量は3.8g（化合物(II)）であった。
【００３０】実施例３ 10gの化合物(I)を100mlの脱イオン水に溶解した。CO3Na
2溶液（20% w/v)でpHを9.0-9.5に調整し、2ml の無水酢
酸を滴加し、CO3Na2溶液を添加することによって制御し
て上記pHを維持した。３０分間撹拌した後、予め1M HCl
でpHを６に調節しつつ5gのNaClと200mlのエタノールを
添加することによって反応生成物を単離した。固形物を
無水エタノールで脱水し、真空乾燥し、６０℃で２４時
間保持した。収量は9g（化合物(III)）であった。
2溶液（20% w/v)でpHを9.0-9.5に調整し、2ml の無水酢
酸を滴加し、CO3Na2溶液を添加することによって制御し
て上記pHを維持した。３０分間撹拌した後、予め1M HCl
でpHを６に調節しつつ5gのNaClと200mlのエタノールを
添加することによって反応生成物を単離した。固形物を
無水エタノールで脱水し、真空乾燥し、６０℃で２４時
間保持した。収量は9g（化合物(III)）であった。
【００３１】実施例４ 10gの化合物(III)を0.5gの濃硫酸を含むメタノール100m
lに懸濁させた。これを還流下で６０℃にて６０分間加
熱した。固形物を濾過して100mlの脱イオン水に溶解し
た。Na2CO3溶液（20% w/v）でpHを9.0-9.5に調整し、上
記pHをNa2CO3溶液を添加することによって制御して維持
しつつ２mlの無水酢酸を滴下及び撹拌して添加した。３
０分間撹拌した後、1M HClでpHを６に調節しつつ5gのNa
Clと200mlのエタノールを添加することによって反応生
成物を単離した。得られた固形物を無水エタノールで脱
水し、真空乾燥し、６０℃にて２４時間保持した。収量
は6g（化合物(IV)）であった。
lに懸濁させた。これを還流下で６０℃にて６０分間加
熱した。固形物を濾過して100mlの脱イオン水に溶解し
た。Na2CO3溶液（20% w/v）でpHを9.0-9.5に調整し、上
記pHをNa2CO3溶液を添加することによって制御して維持
しつつ２mlの無水酢酸を滴下及び撹拌して添加した。３
０分間撹拌した後、1M HClでpHを６に調節しつつ5gのNa
Clと200mlのエタノールを添加することによって反応生
成物を単離した。得られた固形物を無水エタノールで脱
水し、真空乾燥し、６０℃にて２４時間保持した。収量
は6g（化合物(IV)）であった。
【図１】ヘパリンに対応する13C-NMRスペクトルを示す
チャートである。
チャートである。
【図２】化合物(I)に対応する13C-NMRスペクトルを示す
チャートである。
チャートである。
フロントページの続き (72)発明者 リカルド ヒューゴ ドマニコ アルゼンチン国、ブエノス アイレス、ロ ケ サンツ ペニャ アベニュー 852、 シックスス フロア ”エイ”（1035) (72)発明者 フェルナンド フッシ スイス国、シーエイチ6900 ルガノ、ビア バグッチ 22
Claims (3)
- 【請求項１】 ヘパリンを密閉反応器中で60-80℃にて4
-5時間、濃水酸化アンモニウムの0.5M水酸化ナトリウム
溶液中で反応させることによって、ヘパリンから一工程
法によって得られた２−デオキシ−２−アミノ−Ｌ−イ
ズロン酸単位を含有するヘパリン誘導体。 - 【請求項２】 アミノ基は硫酸化またはアシル化されて
いることを特徴とする請求項１記載のヘパリン誘導体。 - 【請求項３】 請求項１又は２記載のヘパリン誘導体を
主要活性成分として含有する薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE9200751 | 1992-08-25 | ||
| BE9200751A BE1006134A6 (fr) | 1992-08-25 | 1992-08-25 | Procede de preparation de derives 2-desoxy-2-amino hexuronyles d'heparine, derives tels qu'ainsi obtenus et leur utilisation. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172405A true JPH06172405A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=3886413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5229630A Pending JPH06172405A (ja) | 1992-08-25 | 1993-08-24 | ヘパリンの２−デオキシ−２−アミノ ヘキサウロニル誘導体及びその製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0598474A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06172405A (ja) |
| BE (1) | BE1006134A6 (ja) |
| CA (1) | CA2104816A1 (ja) |
| IL (1) | IL106767A0 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264101B1 (it) * | 1993-03-29 | 1996-09-10 | Alfa Wassermann Spa | Processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica modificati nella posizione 2 |
-
1992
- 1992-08-25 BE BE9200751A patent/BE1006134A6/fr not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-23 IL IL106767A patent/IL106767A0/xx unknown
- 1993-08-24 EP EP93306731A patent/EP0598474A1/en not_active Withdrawn
- 1993-08-24 JP JP5229630A patent/JPH06172405A/ja active Pending
- 1993-08-25 CA CA002104816A patent/CA2104816A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1006134A6 (fr) | 1994-05-24 |
| EP0598474A1 (en) | 1994-05-25 |
| CA2104816A1 (en) | 1994-02-26 |
| IL106767A0 (en) | 1993-12-08 |
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