JPH06172384A - ペプチド、その製造法および用途 - Google Patents
ペプチド、その製造法および用途Info
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- JPH06172384A JPH06172384A JP4344252A JP34425292A JPH06172384A JP H06172384 A JPH06172384 A JP H06172384A JP 4344252 A JP4344252 A JP 4344252A JP 34425292 A JP34425292 A JP 34425292A JP H06172384 A JPH06172384 A JP H06172384A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】エンドセリン受容体に対する拮抗作用を有する
新規ペプチドの創製。 【構成】式 【化１】 〔式中、R1は脂溶性基、R2およびR5は水素原子又は低級
アルキル基、R3はＯ又はＳを含有していてもよい脂肪族
基、R4は複素環-低級アルキル基、R6は水素原子、低級
アルキル基又は芳香環基、Ｘは芳香環を有する基、nは
０または１以上の整数、 mは２以上の整数を示す〕で表
されるペプチドまたはその塩。 【効果】顕著なエンドセリン拮抗作用を有し、たとえば
高血圧治療剤、心・脳循環疾患治療剤、腎疾患治療剤等
の医薬として有用。
新規ペプチドの創製。 【構成】式 【化１】 〔式中、R1は脂溶性基、R2およびR5は水素原子又は低級
アルキル基、R3はＯ又はＳを含有していてもよい脂肪族
基、R4は複素環-低級アルキル基、R6は水素原子、低級
アルキル基又は芳香環基、Ｘは芳香環を有する基、nは
０または１以上の整数、 mは２以上の整数を示す〕で表
されるペプチドまたはその塩。 【効果】顕著なエンドセリン拮抗作用を有し、たとえば
高血圧治療剤、心・脳循環疾患治療剤、腎疾患治療剤等
の医薬として有用。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高血圧治療剤、心・脳
循環疾患治療剤、腎疾患治療剤、ぜんそく治療剤等、医
薬として有用なエンドセリン受容体拮抗作用を有する新
規なペプチド、その製造法および用途に関するものであ
る。
循環疾患治療剤、腎疾患治療剤、ぜんそく治療剤等、医
薬として有用なエンドセリン受容体拮抗作用を有する新
規なペプチド、その製造法および用途に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリン（ＥＴ）は柳沢らによりブ
タ大動脈内皮細胞の培養上清から単離され構造決定され
た２１個のアミノ酸からなる血管収縮性ペプチドである
（柳沢ら、ネイチャー(Nature)、 332巻、411-415頁 (19
88年)）。その後エンドセリが多彩な作用を示すことが
判明し、エンドセリン拮抗剤としてのエンドセリン抗体
が心筋梗塞、腎不全等に有効であることも明らかとなっ
てきた。エンドセリンは生体内に存在し血管収縮作用を
有していることから、循環系調節に関与する内因性因子
であると予想され、高血圧症、心・脳循環疾患（たとえ
ば心筋梗塞）、腎疾患（たとえば急性腎不全）との関係
が推定されている。また気管支平滑筋収縮作用も有して
いるので、ぜんそくとの関係も推定されている。
タ大動脈内皮細胞の培養上清から単離され構造決定され
た２１個のアミノ酸からなる血管収縮性ペプチドである
（柳沢ら、ネイチャー(Nature)、 332巻、411-415頁 (19
88年)）。その後エンドセリが多彩な作用を示すことが
判明し、エンドセリン拮抗剤としてのエンドセリン抗体
が心筋梗塞、腎不全等に有効であることも明らかとなっ
てきた。エンドセリンは生体内に存在し血管収縮作用を
有していることから、循環系調節に関与する内因性因子
であると予想され、高血圧症、心・脳循環疾患（たとえ
ば心筋梗塞）、腎疾患（たとえば急性腎不全）との関係
が推定されている。また気管支平滑筋収縮作用も有して
いるので、ぜんそくとの関係も推定されている。
【０００３】最近、エンドセリン拮抗剤として、(1)特
開平3-130299、(2)EP-A-457,195、(3)EP-A-460,679など
に記載のものが知られている。例えば、具体例として
(1)には Boc-Leu-D-Trp(For)-D-Glu(OBzl)-Ala-OPacな
どが、(2)には Boc-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OHなど
が、(3)には Boc-Ile-D-Trp-β-Ala-OHなどが記載され
ている。
開平3-130299、(2)EP-A-457,195、(3)EP-A-460,679など
に記載のものが知られている。例えば、具体例として
(1)には Boc-Leu-D-Trp(For)-D-Glu(OBzl)-Ala-OPacな
どが、(2)には Boc-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OHなど
が、(3)には Boc-Ile-D-Trp-β-Ala-OHなどが記載され
ている。
【０００４】しかし、これらのペプチドはいずれもエン
ドセリン拮抗活性が弱いなどの欠点を有しており、現在
のところ未だ実用化には至っていない。
ドセリン拮抗活性が弱いなどの欠点を有しており、現在
のところ未だ実用化には至っていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】エンドセリン受容体に
対する優れた拮抗剤が得られればエンドセリンの作用機
序の解明に役立つのみならず、上記の疾患の有効な治療
剤になるので、そのような優れた効果を有する新規化合
物を提供することが本発明の課題である。
対する優れた拮抗剤が得られればエンドセリンの作用機
序の解明に役立つのみならず、上記の疾患の有効な治療
剤になるので、そのような優れた効果を有する新規化合
物を提供することが本発明の課題である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述した
ような問題点を解決するために鋭意研究した結果、(1)
とはR6とＸの部分が、(2)および(3)とはＸの部分が異な
る新規な比較的低分子のペプチドを合成し、そしてこの
ペプチドが予想外にも優れた受容体拮抗作用を有するこ
とを見い出し、さらに検討を加えて本発明を完成した。
ような問題点を解決するために鋭意研究した結果、(1)
とはR6とＸの部分が、(2)および(3)とはＸの部分が異な
る新規な比較的低分子のペプチドを合成し、そしてこの
ペプチドが予想外にも優れた受容体拮抗作用を有するこ
とを見い出し、さらに検討を加えて本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、下式〔I〕
【０００８】
【化２】
【０００９】〔式中、R1は脂溶性基を、R2およびR5はそ
れぞれ水素原子または低級アルキル基を、R3は酸素原子
または硫黄原子を含有していてもよい脂肪族基を、R4は
置換されていてもよい複素環-低級アルキル基を、R6は
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよい芳香環基を、Ｘは芳香環を有する
基を、nは０または１以上の整数を、mは２以上の整数を
示す〕で表されるペプチドまたはその塩とその製造法、
および、ペプチド〔I〕またはその薬理学的に許容され
得る塩を含有する医薬組成物に関するものである。
れぞれ水素原子または低級アルキル基を、R3は酸素原子
または硫黄原子を含有していてもよい脂肪族基を、R4は
置換されていてもよい複素環-低級アルキル基を、R6は
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよい芳香環基を、Ｘは芳香環を有する
基を、nは０または１以上の整数を、mは２以上の整数を
示す〕で表されるペプチドまたはその塩とその製造法、
および、ペプチド〔I〕またはその薬理学的に許容され
得る塩を含有する医薬組成物に関するものである。
【００１０】本明細書においてアミノ酸およびペプチド
などを略号で表示する場合、それらはＩＵＰＡＣ−ＩＵ
Ｂ Commission on Biochemical Nomenclatureによる略
号あるいは当該分野における慣用略号に基ずくものであ
り、その例を下記する。
などを略号で表示する場合、それらはＩＵＰＡＣ−ＩＵ
Ｂ Commission on Biochemical Nomenclatureによる略
号あるいは当該分野における慣用略号に基ずくものであ
り、その例を下記する。
【００１１】Ａｌａ ：アラニン Ｇｌｙ ：グリシン Ｖａｌ ：バリン Ｎｖａ ：ノルバリン Ｌｅｕ ：ロイシン Ｉｌｅ ：イソロイシン Ｎｌｅ ：ノルロイシン Ｍｅｔ ：メチオニン Ｔｒｐ ：トリプトファン Ｔｙｒ ：チロシン Ｐｈｅ ：フェニルアラニン Ｇｌｕ ：グルタミン酸 Ａｓｐ ：アスパラギン酸 Ｇｌｎ ：グルタミン Ａｓｎ ：アスパラギン Ｈｉｓ ：ヒスチジン Ｃｙｓ ：システイン Ｃｈａ ：シクロヘキシルアラニン Ｐｈｇ ：フェニルグリシン βＡｌａ ：β−アラニン ＧＡＢＡ ：γ−アミノ酪酸 Ａｉｂ ：２−アミノイソ酪酸 εＡｈｘ ：ε−アミノカプロン酸 (ｍ−Ｆ)Ｔｙｒ ：メタフルオロチロシン (ｐ−Ｆ)Ｐｈｅ ：パラフルオロフェニルアラニン Ｔｒｐ（Ｍｅ） ：Ｎin−メチルトリプトファン Ｔｒｐ（ＣＨ2ＯＨ）：Ｎin−ヒドロキシメチルトリプ
トファン Ｔｒｐ（ＣＨＯ） ：Ｎin−ホルミルトリプトファン Ｐｙａ（２） ：２−ピリジルアラニン Ｐｙａ（３） ：３−ピリジルアラニン (Ｉ)Ｔｙｒ ：３−ヨードチロシン Ｔｈｇ(２) ：２−チエニルグリシン Ｔｈｇ(３) ：３−チエニルグリシン Ｔｈｉ ：２−チエニルアラニン また、本明細書中で繁用される置換基、保護基および試
薬を下記の記号で表記する。
トファン Ｔｒｐ（ＣＨＯ） ：Ｎin−ホルミルトリプトファン Ｐｙａ（２） ：２−ピリジルアラニン Ｐｙａ（３） ：３−ピリジルアラニン (Ｉ)Ｔｙｒ ：３−ヨードチロシン Ｔｈｇ(２) ：２−チエニルグリシン Ｔｈｇ(３) ：３−チエニルグリシン Ｔｈｉ ：２−チエニルアラニン また、本明細書中で繁用される置換基、保護基および試
薬を下記の記号で表記する。
【００１２】Ｐｈ ：フェニル Ｂｏｃ ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｂｚｌ ：ベンジル ＨＯＮＢ ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２，３−ジカルボキシミド ＤＣＣ ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド ＤＣＨＡ ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルアミ
ン ＷＳＣＤ ：１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド ＨＯＢｔ ：Ｎ−ヒドロキシベズトリアゾール ＴｏｓＯＨ ：パラトルエンスルホン酸 ＯＰａｃ ：フェナシルエステル Ｉｎｄ ：１−カルボキシインダン−２−イ
ル Ｉｑｕ ：３−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル Ｄｂａ ：１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ（ｂ，ｆ）アゼピン−５−イル Ｐｙｍ ：ピリミジル Ｐｉｐ ：ピペラジル 本明細書においては、たとえば、 Glu-OBzlはGluの１位
のカルボキシル基でのベンジルエステルを、Glu(OBzl)
はGluの５位のカルボキシル基でのベンジルエステル
を、Asp-NHCH2CH3はAspの１位のカルボキシル基でのエ
チルアミドを、Asp(NHCH2CH3)はAspの４位のカルボキシ
ル基でのエチルアミドを表示する。
ン−２，３−ジカルボキシミド ＤＣＣ ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド ＤＣＨＡ ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルアミ
ン ＷＳＣＤ ：１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド ＨＯＢｔ ：Ｎ−ヒドロキシベズトリアゾール ＴｏｓＯＨ ：パラトルエンスルホン酸 ＯＰａｃ ：フェナシルエステル Ｉｎｄ ：１−カルボキシインダン−２−イ
ル Ｉｑｕ ：３−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル Ｄｂａ ：１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ（ｂ，ｆ）アゼピン−５−イル Ｐｙｍ ：ピリミジル Ｐｉｐ ：ピペラジル 本明細書においては、たとえば、 Glu-OBzlはGluの１位
のカルボキシル基でのベンジルエステルを、Glu(OBzl)
はGluの５位のカルボキシル基でのベンジルエステル
を、Asp-NHCH2CH3はAspの１位のカルボキシル基でのエ
チルアミドを、Asp(NHCH2CH3)はAspの４位のカルボキシ
ル基でのエチルアミドを表示する。
【００１３】上記式〔I〕においてＲ1は脂溶性基を示
す。脂溶性基としてはその基を結合することにより化合
物の脂溶性を増強させる基であればいかなるものであっ
てもよい。脂溶性基としてはたとえば、アルキル基、シ
クロアルキル基、アルコキシ基、芳香環基、置換アミノ
基などが用いられ、これらの基はさらに置換されていて
もよい。
す。脂溶性基としてはその基を結合することにより化合
物の脂溶性を増強させる基であればいかなるものであっ
てもよい。脂溶性基としてはたとえば、アルキル基、シ
クロアルキル基、アルコキシ基、芳香環基、置換アミノ
基などが用いられ、これらの基はさらに置換されていて
もよい。
【００１４】Ｒ1としてのアルキル基は炭素数１−１０
の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが用いられる。とり
わけ炭素数１−６の低級アルキル基（たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシルなど）などが好ましい。 これら
のアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては
Ｃ3-8シクロアルキル（シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ1-6アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシなど）、Ｃ1-6アルキルチオ（メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）、Ｃ1-6アル
コキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルなど）、芳香環基（たとえば、フェニル、
フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、
ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのハロゲン原子、
ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3アルキル基な
どで置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基やフ
リル、チエニル、チアゾリル、インドリル、ピリジル、
ピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、キノリルなどの
Ｏ、Ｓ、Ｎなどの異項原子を１ないし４個含有する５な
いし１０員の芳香族複素環基）などが用いられる。これ
らのアルキル基の置換基の数は１ないし３が好ましい。
の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが用いられる。とり
わけ炭素数１−６の低級アルキル基（たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシルなど）などが好ましい。 これら
のアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては
Ｃ3-8シクロアルキル（シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ1-6アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシなど）、Ｃ1-6アルキルチオ（メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）、Ｃ1-6アル
コキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルなど）、芳香環基（たとえば、フェニル、
フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、
ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのハロゲン原子、
ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3アルキル基な
どで置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基やフ
リル、チエニル、チアゾリル、インドリル、ピリジル、
ピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、キノリルなどの
Ｏ、Ｓ、Ｎなどの異項原子を１ないし４個含有する５な
いし１０員の芳香族複素環基）などが用いられる。これ
らのアルキル基の置換基の数は１ないし３が好ましい。
【００１５】Ｒ1としてのシクロアルキル基は炭素数３
−１０のシクロアルキル基が好ましく、たとえば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチ
ル、ボルニル、ノルボルニルなどが用いられる。これら
のシクロアルキル基は置換されていてもよく、置換基と
してはＣ1-6アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチルなど）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ（メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、Ｃ1-6アルキルチオ
（メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオな
ど）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）などが用いられ
る。これらのシクロアルキル基の置換基の数としては、
１ないし３が好ましい。また、上記のシクロアルキル基
が他の環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合したもの
（たとえば、インダン−１−イル、インダン−２−イ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ルなど）も含まれる。
−１０のシクロアルキル基が好ましく、たとえば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチ
ル、ボルニル、ノルボルニルなどが用いられる。これら
のシクロアルキル基は置換されていてもよく、置換基と
してはＣ1-6アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチルなど）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ（メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、Ｃ1-6アルキルチオ
（メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオな
ど）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）などが用いられ
る。これらのシクロアルキル基の置換基の数としては、
１ないし３が好ましい。また、上記のシクロアルキル基
が他の環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合したもの
（たとえば、インダン−１−イル、インダン−２−イ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ルなど）も含まれる。
【００１６】Ｒ1としてのアルコキシ基は炭素数１−８
の直鎖状または分枝状のアルコキシ基が好ましく、たと
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソア
ミルオキシ、ｔｅｒｔ−アミルオキシ、ネオペンチルオ
キシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−
オクチルオキシなどが用いられる。これらのアルコキシ
基は置換されていてもよく、置換基としてはＣ3-8シク
ロアルキル（シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
Ｃ1-6アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シなど）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）などが用いら
れる。これらのアルコキシ基の置換基の数としては、１
ないし３が好ましい。上記のＲ1としてのアルキル基ま
たはアルコキシ基は分枝状のものが好ましい。
の直鎖状または分枝状のアルコキシ基が好ましく、たと
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソア
ミルオキシ、ｔｅｒｔ−アミルオキシ、ネオペンチルオ
キシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−
オクチルオキシなどが用いられる。これらのアルコキシ
基は置換されていてもよく、置換基としてはＣ3-8シク
ロアルキル（シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
Ｃ1-6アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シなど）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）などが用いら
れる。これらのアルコキシ基の置換基の数としては、１
ないし３が好ましい。上記のＲ1としてのアルキル基ま
たはアルコキシ基は分枝状のものが好ましい。
【００１７】Ｒ1としての芳香環基は芳香族炭化水素基
および芳香族複素環基のいずれでもよい。ここで芳香族
炭化水素基としては炭素数６−１５のもの、たとえばフ
ェニル、α−ナフチルなどが用いられる。これらの芳香
族炭化水素基は、たとえば、ハロゲン原子（例、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル
基（例、メチル、エチル）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキ
ルカルボニル（例、ホルミル、アセチル）、Ｃ1-6アル
コキシカルボニル（例、アセトキシ）などから選ばれる
１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換されて
いてもよい芳香族炭化水素基としては、たとえば、フェ
ニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４
−ブロモフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メト
キシフェニル、４−メチルフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどが繁用される。芳香族複素環基として
は、たとえばＯ、Ｓ、Ｎなどの異項環原子を１−４個含
む５−６員のもの（たとえば、２−フリル、３−フリ
ル、２−チエニル、３−チエニル、チアゾール−４−イ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ピラニルなど）またはこれらがさらに他の芳香環（たと
えば、ベンゼン環など）と縮合したもの（たとえば、イ
ンドール−３−イル、Ｎ−メチルインドール−３−イ
ル、２−キノリル、キノキサリン−２−イルなど）など
が用いられる。これらの芳香族複素環基は、たとえば上
述した芳香族炭化水素基が有していてもよい置換基と同
様のものを１ないし３個有していてもよい。
および芳香族複素環基のいずれでもよい。ここで芳香族
炭化水素基としては炭素数６−１５のもの、たとえばフ
ェニル、α−ナフチルなどが用いられる。これらの芳香
族炭化水素基は、たとえば、ハロゲン原子（例、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル
基（例、メチル、エチル）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキ
ルカルボニル（例、ホルミル、アセチル）、Ｃ1-6アル
コキシカルボニル（例、アセトキシ）などから選ばれる
１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換されて
いてもよい芳香族炭化水素基としては、たとえば、フェ
ニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４
−ブロモフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メト
キシフェニル、４−メチルフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどが繁用される。芳香族複素環基として
は、たとえばＯ、Ｓ、Ｎなどの異項環原子を１−４個含
む５−６員のもの（たとえば、２−フリル、３−フリ
ル、２−チエニル、３−チエニル、チアゾール−４−イ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ピラニルなど）またはこれらがさらに他の芳香環（たと
えば、ベンゼン環など）と縮合したもの（たとえば、イ
ンドール−３−イル、Ｎ−メチルインドール−３−イ
ル、２−キノリル、キノキサリン−２−イルなど）など
が用いられる。これらの芳香族複素環基は、たとえば上
述した芳香族炭化水素基が有していてもよい置換基と同
様のものを１ないし３個有していてもよい。
【００１８】Ｒ1としての置換アミノ基はモノ置換アミ
ノ基（Ｒ7ＮＨ−）またはジ置換アミノ基（Ｒ8Ｒ9Ｎ
−）が好ましく、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は置換アミノ基に脂溶
性を付与し得る基である。そのようなＲ7、Ｒ8、Ｒ9と
しては炭素数４以上のアルキル基、炭素数５以上のシク
ロアルキル基または芳香環基が用いられる。炭素数４以
上のアルキル基は炭素数４−１０のアルキル基がより好
ましく、たとえば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミ
ル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
などが用いられる。炭素数５以上のシクロアルキル基は
炭素数５−１０のシクロアルキル基がより好ましく、た
とえば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、アダマンチル、ボルニル、ノル
ボルニルなどが用いられる。Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9としての芳
香環基は、たとえば、フェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチルなどのＣ6-12の芳香族炭化水素、たとえばＯ、
Ｓ、Ｎなどの異項原子を１−４個含有する５ないし１０
員の芳香族複素環基（たとえば、フリル、チエニル、チ
アゾリル、ピリジル、ピラニルなど）またはインドリ
ル、キノリル、キノキサリルなどのさらにこれらが他の
芳香環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合したものが
用いられる。また、これらのアルキル基、シクロアルキ
ル基、芳香環基はさらに１ないし３個の置換基を有して
いてもよい。アルキル基の置換基としては、たとえばＣ
3-8シクロアルキル（シクロペンチル、シクロヘキシル
など）、Ｃ1-6アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシなど）、Ｃ1-6アルキルチオ（メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ
−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）、ヒドロキ
シル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニル（ホル
ミル、アセチル）などが、芳香環基の炭素原子上の置換
基としてはＣ1-6アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチルなど）、Ｃ1-6アルコキシ（メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシなど）、
ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル
（ホルミル、アセチル）などが、また、芳香環基の炭素
原子上の置換基としてはＣ1-6アルキル（メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなど）、Ｃ1-6アルキル
（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなど）な
どが用いられる。ジ置換アミノ基（Ｒ8Ｒ9Ｎ−）にはＲ
8とＲ9が合して隣接する窒素原子と共に環を形成してい
るものも含まれる。
ノ基（Ｒ7ＮＨ−）またはジ置換アミノ基（Ｒ8Ｒ9Ｎ
−）が好ましく、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は置換アミノ基に脂溶
性を付与し得る基である。そのようなＲ7、Ｒ8、Ｒ9と
しては炭素数４以上のアルキル基、炭素数５以上のシク
ロアルキル基または芳香環基が用いられる。炭素数４以
上のアルキル基は炭素数４−１０のアルキル基がより好
ましく、たとえば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミ
ル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
などが用いられる。炭素数５以上のシクロアルキル基は
炭素数５−１０のシクロアルキル基がより好ましく、た
とえば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、アダマンチル、ボルニル、ノル
ボルニルなどが用いられる。Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9としての芳
香環基は、たとえば、フェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチルなどのＣ6-12の芳香族炭化水素、たとえばＯ、
Ｓ、Ｎなどの異項原子を１−４個含有する５ないし１０
員の芳香族複素環基（たとえば、フリル、チエニル、チ
アゾリル、ピリジル、ピラニルなど）またはインドリ
ル、キノリル、キノキサリルなどのさらにこれらが他の
芳香環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合したものが
用いられる。また、これらのアルキル基、シクロアルキ
ル基、芳香環基はさらに１ないし３個の置換基を有して
いてもよい。アルキル基の置換基としては、たとえばＣ
3-8シクロアルキル（シクロペンチル、シクロヘキシル
など）、Ｃ1-6アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシなど）、Ｃ1-6アルキルチオ（メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ
−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）、ヒドロキ
シル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニル（ホル
ミル、アセチル）などが、芳香環基の炭素原子上の置換
基としてはＣ1-6アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチルなど）、Ｃ1-6アルコキシ（メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシなど）、
ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル
（ホルミル、アセチル）などが、また、芳香環基の炭素
原子上の置換基としてはＣ1-6アルキル（メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなど）、Ｃ1-6アルキル
（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなど）な
どが用いられる。ジ置換アミノ基（Ｒ8Ｒ9Ｎ−）にはＲ
8とＲ9が合して隣接する窒素原子と共に環を形成してい
るものも含まれる。
【００１９】このようなＲ8とＲ9が合して形成する環と
しては、例えば、窒素原子以外に１ないし２個の酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい５な
いし１３員の含窒素複素環などが用いられる。該含窒素
複素環としては、例えばピロリニジノ、ピペリジニノ、
ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、オキサ
ゾリジノ、モルホリノ、チアゾリジノ、チオモルホリ
ノ、イミダゾリジノ、ピペラジノ、ピロリノ、１，２−
ジヒドロピリジノ、１，４−ジヒドロピリジノ、１，
２，３，６−テトラヒドロピリジノ、２−オキサゾリド
ニノ、２−チアゾリドニノ、イミダゾリノ、ピラゾリ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジノ、２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドリノ、１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリノ、２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピニノ、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドリノ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリノ、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベ
ンズアゼピニノ、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピニノ、１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１−ベンズアゾシノ、１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシノ、１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシノ、
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゾニノ、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２−ベンズアゾニノ、２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニノ、２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾ
ニノ、β−カルボリノ、フェノキサジノ、フェノチノニ
ル、３Ｈ−３−ベンゾアゼピノ、３，４−ジヒドロキノ
リノ、ベンズイミダノ、１，４−ベンゾジアゼピノ、１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ，ｆ）アゼピ
ン−５−イルなどが用いられる。中でもヘキサメチレン
イミノ、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈジベンズ（ｂ,
ｆ）アゼピン−５−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピ
ペリジノ、ピペラジノなどが好ましい。
しては、例えば、窒素原子以外に１ないし２個の酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい５な
いし１３員の含窒素複素環などが用いられる。該含窒素
複素環としては、例えばピロリニジノ、ピペリジニノ、
ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、オキサ
ゾリジノ、モルホリノ、チアゾリジノ、チオモルホリ
ノ、イミダゾリジノ、ピペラジノ、ピロリノ、１，２−
ジヒドロピリジノ、１，４−ジヒドロピリジノ、１，
２，３，６−テトラヒドロピリジノ、２−オキサゾリド
ニノ、２−チアゾリドニノ、イミダゾリノ、ピラゾリ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジノ、２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドリノ、１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリノ、２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピニノ、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドリノ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリノ、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベ
ンズアゼピニノ、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピニノ、１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１−ベンズアゾシノ、１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシノ、１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシノ、
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゾニノ、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２−ベンズアゾニノ、２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニノ、２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾ
ニノ、β−カルボリノ、フェノキサジノ、フェノチノニ
ル、３Ｈ−３−ベンゾアゼピノ、３，４−ジヒドロキノ
リノ、ベンズイミダノ、１，４−ベンゾジアゼピノ、１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ，ｆ）アゼピ
ン−５−イルなどが用いられる。中でもヘキサメチレン
イミノ、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈジベンズ（ｂ,
ｆ）アゼピン−５−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピ
ペリジノ、ピペラジノなどが好ましい。
【００２０】これら該複素環は１ないし３個の置換基を
有していてもよく、例えばＣ1-6アルキル基（例えば、
メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルなど）、
フェニル基、ハロゲン原子（例えばフルオロ，クロル，
ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，ｎ−
プロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソプロポキシなど）Ｃ
1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオなど）、アミノ
基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなど）、Ｃ1-4アルキルカルボ
ニルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ，アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノなど）、Ｃ
1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスル
ホニルアミノ，エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4
アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基
（例えば、ホルミル，メチルカルボニル，エチルカルボ
ニル，プロピルカルボニルなど）、Ｃ 1-4アルキルカル
ボニルオキシ基（例えば、アセチル，エチルカルボニル
オキシなど）、Ｏ，Ｓ，Ｎなどのヘテロ原子を１ないし
４個含有している５ないし６員複素環基（例えば、ピリ
ジニル，フリル，チオフェニルなど）などが用いられ
る。 モノ置換アミノ基（Ｒ7ＮＨ−）としては、具体
的にはシクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ（アニリ
ノ）、ベンジルアミノなどがより好ましく、ジ置換アミ
ノ基（Ｒ8Ｒ9Ｎ−）としては、具体的にはジシクロヘキ
シルアミノ、ジフェニルアミノ、ヘキサメチレンイミノ
（ホモピペリジニル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ（ｂ，ｆ）アゼピンー５−イル（Ｄｂａ）、モ
ルホリノ、ピペリジノ、メチルピペラジノ、１−（２−
ピリミジル）ピペラジノなどがより好ましい。
有していてもよく、例えばＣ1-6アルキル基（例えば、
メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルなど）、
フェニル基、ハロゲン原子（例えばフルオロ，クロル，
ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，ｎ−
プロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソプロポキシなど）Ｃ
1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオなど）、アミノ
基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなど）、Ｃ1-4アルキルカルボ
ニルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ，アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノなど）、Ｃ
1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスル
ホニルアミノ，エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4
アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基
（例えば、ホルミル，メチルカルボニル，エチルカルボ
ニル，プロピルカルボニルなど）、Ｃ 1-4アルキルカル
ボニルオキシ基（例えば、アセチル，エチルカルボニル
オキシなど）、Ｏ，Ｓ，Ｎなどのヘテロ原子を１ないし
４個含有している５ないし６員複素環基（例えば、ピリ
ジニル，フリル，チオフェニルなど）などが用いられ
る。 モノ置換アミノ基（Ｒ7ＮＨ−）としては、具体
的にはシクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ（アニリ
ノ）、ベンジルアミノなどがより好ましく、ジ置換アミ
ノ基（Ｒ8Ｒ9Ｎ−）としては、具体的にはジシクロヘキ
シルアミノ、ジフェニルアミノ、ヘキサメチレンイミノ
（ホモピペリジニル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ（ｂ，ｆ）アゼピンー５−イル（Ｄｂａ）、モ
ルホリノ、ピペリジノ、メチルピペラジノ、１−（２−
ピリミジル）ピペラジノなどがより好ましい。
【００２１】式〔I〕においてＲ2およびＲ5はそれぞれ
水素原子または低級アルキル基を示す。ここで低級アル
キル基は炭素数１−６の直鎖状または分枝状のアルキル
基が好ましく、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミ
ル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルな
どが用いられる。Ｒ2およびＲ5としてはとりわけ水素原
子またはメチルなどのＣ1-3アルキル基が好ましい。
水素原子または低級アルキル基を示す。ここで低級アル
キル基は炭素数１−６の直鎖状または分枝状のアルキル
基が好ましく、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミ
ル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルな
どが用いられる。Ｒ2およびＲ5としてはとりわけ水素原
子またはメチルなどのＣ1-3アルキル基が好ましい。
【００２２】式〔I〕においてＲ3は酸素原子または硫黄
原子を含有していてもよい脂肪族基を示す。脂肪族基と
してはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基が好ましく、これらの脂肪族基のα位以外の
任意の位置のメチレン（ＣＨ2）は酸素原子または硫黄
原子で置き替えられていてもよい。ここでアルキル基と
しては炭素数１−８の直鎖状または分枝状のアルキル基
が好ましく、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミ
ル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、メトキシメチル、エトキ
シメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、
３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチ
ル、２−エチルチオエチル、３−メチルチオプロピル、
３−エチルチオプロピルなどが用いられが、とりわけ炭
素数１−６のアルキル基（たとえば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペンチル、ｎ
−ヘキシルなど）が好ましい。シクロアルキル基として
は炭素数３−８のシクロアルキル基が好ましく、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テ
トラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフェン
−２−イルなどが用いられる。シクロアルキルアルキル
基としては炭素数３−８のシクロアルキル基で置換され
た炭素数１−８の直鎖状または分枝状のアルキル基が好
ましく、たとえば、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、２−（シクロペンチル）エチル、２−（シ
クロヘキシル）エチル、シクロペンチルチオメチル、シ
クロヘキシルチオメチルなどが用いられる。Ｒ3として
はＣ1-6アルキル基がより好ましく、なかでも、ブチル
基（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル）が最も好ましい。Ｒ3が結合している炭素
原子は不斉炭素であるが、本発明の化合物〔I〕はＲ3が
Ｌ配位であることにより顕著なエンドセリン受容体拮抗
作用を示す。式〔I〕においてＲ4は置換されていてもよ
い複素環-低級アルキル基を示す。 ここで複素環-低級アルキル基は複素環基が置換した低
級アルキル基を意味し、該複素環基としてはＯ、Ｓ、Ｎ
などの異項環原子を１−４個含む５−６員の複素環基
（たとえば、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イ
ミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾ
リル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピペラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ジヒドロトリアジニル、ピリジル、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリ
ニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリニル、チアジアゾリル、トリアゾリジニル
など）またはこれらがさらに他の環（たとえば、ベンゼ
ン環など）と縮合しているもの（たとえば、インドリ
ル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾ
リル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンズ
トリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダ
ジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリ
ル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリルなど）が
好ましい。これらの複素環基は１ないし３個の置換基を
有していてもよく、炭素原子上の置換基としてＣ1-6ア
ルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルな
ど）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ（メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシな
ど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（ホルミル、アセチ
ル）などが、また、窒素原子上の置換基としてＣ1-6ア
ルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルな
ど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（ホルミル、アセチル
など）、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル（ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチルなど）などがあげられる。一
方、該低級アルキル基としては炭素数１−６の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基が好ましく、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシルなどが用いられる。従って、複素
環-低級アルキル基としては複素環-Ｃ1-6アルキル基が
より好ましく、このような例として、２−ピリジル-Ｃ
1-6アルキル（たとえば、２−ピリジルメチル、２−
（２−ピリジル）エチルなど）、３−ピリジル-Ｃ1-6ア
ルキル（たとえば、３−ピリジルメチル、２−（３−ピ
リジル）エチルなど）、４−ピリジル-Ｃ1-6アルキル
（たとえば、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジ
ル）エチルなど）、イミダゾール−２−イル-Ｃ1-6アル
キル（たとえば、イミダゾール−２−イルメチル、２−
（イミダゾール−２−イル）エチルなど）、イミダゾー
ル−４−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、イミダゾール
−４−イルメチル、２−（イミダゾール−４−イル）エ
チルなど）、インドール−３−イル-Ｃ1-6アルキル（た
とえば、インドール−３−イルメチル、２−（インドー
ル−３−イル）エチルなど）、Ｎ−メチルインドール−
３−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、Ｎ−メチルインド
ール−３−イルメチル、２−（Ｎ−メチルインドール−
３−イル）エチルなど）、Ｎ−エチルインドール−３−
イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、Ｎ−エチルインドール
−３−イルメチル、２−（Ｎ−エチルインドール−３−
イル）エチルなど）、Ｎ−ヒドロキシメチルインドール
−３−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、Ｎ−ヒドロキシ
メチルインドール−３−イルメチル、２−（Ｎ−ヒドロ
キシメチルインドール−３−イル）エチルなど）、Ｎ−
ホルミルインドール−３−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえ
ば、Ｎ−ホルミルインドール−３−イルメチル、２−
（Ｎ−ホルミルインドール−３−イル）エチルなど）、
チアゾール−４−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、チア
ゾール−４−イルメチル、２−（チアゾール−４−イ
ル）エチルなど）、５−フルオロインドール−３−イル
-Ｃ1-6アルキル（たとえば、５−フルオロインドール−
３−イルメチル、２−（５−フルオロインドール−３−
イル）エチルなど）などが用いられる。Ｒ4としては、
置換されていてもよいインドール−３−イル-Ｃ1-6アル
キルが好ましく、なかでも、インドール−３−イルメチ
ル、Ｎ−メチルインドール−３−イルメチル、Ｎ−ヒド
ロキシメチルインドール−３−イルメチルなどが最も好
ましい。
原子を含有していてもよい脂肪族基を示す。脂肪族基と
してはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基が好ましく、これらの脂肪族基のα位以外の
任意の位置のメチレン（ＣＨ2）は酸素原子または硫黄
原子で置き替えられていてもよい。ここでアルキル基と
しては炭素数１−８の直鎖状または分枝状のアルキル基
が好ましく、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミ
ル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、メトキシメチル、エトキ
シメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、
３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチ
ル、２−エチルチオエチル、３−メチルチオプロピル、
３−エチルチオプロピルなどが用いられが、とりわけ炭
素数１−６のアルキル基（たとえば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペンチル、ｎ
−ヘキシルなど）が好ましい。シクロアルキル基として
は炭素数３−８のシクロアルキル基が好ましく、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テ
トラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフェン
−２−イルなどが用いられる。シクロアルキルアルキル
基としては炭素数３−８のシクロアルキル基で置換され
た炭素数１−８の直鎖状または分枝状のアルキル基が好
ましく、たとえば、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、２−（シクロペンチル）エチル、２−（シ
クロヘキシル）エチル、シクロペンチルチオメチル、シ
クロヘキシルチオメチルなどが用いられる。Ｒ3として
はＣ1-6アルキル基がより好ましく、なかでも、ブチル
基（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル）が最も好ましい。Ｒ3が結合している炭素
原子は不斉炭素であるが、本発明の化合物〔I〕はＲ3が
Ｌ配位であることにより顕著なエンドセリン受容体拮抗
作用を示す。式〔I〕においてＲ4は置換されていてもよ
い複素環-低級アルキル基を示す。 ここで複素環-低級アルキル基は複素環基が置換した低
級アルキル基を意味し、該複素環基としてはＯ、Ｓ、Ｎ
などの異項環原子を１−４個含む５−６員の複素環基
（たとえば、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イ
ミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾ
リル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピペラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ジヒドロトリアジニル、ピリジル、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリ
ニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリニル、チアジアゾリル、トリアゾリジニル
など）またはこれらがさらに他の環（たとえば、ベンゼ
ン環など）と縮合しているもの（たとえば、インドリ
ル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾ
リル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンズ
トリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダ
ジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリ
ル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリルなど）が
好ましい。これらの複素環基は１ないし３個の置換基を
有していてもよく、炭素原子上の置換基としてＣ1-6ア
ルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルな
ど）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ（メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシな
ど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（ホルミル、アセチ
ル）などが、また、窒素原子上の置換基としてＣ1-6ア
ルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルな
ど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（ホルミル、アセチル
など）、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル（ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチルなど）などがあげられる。一
方、該低級アルキル基としては炭素数１−６の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基が好ましく、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシルなどが用いられる。従って、複素
環-低級アルキル基としては複素環-Ｃ1-6アルキル基が
より好ましく、このような例として、２−ピリジル-Ｃ
1-6アルキル（たとえば、２−ピリジルメチル、２−
（２−ピリジル）エチルなど）、３−ピリジル-Ｃ1-6ア
ルキル（たとえば、３−ピリジルメチル、２−（３−ピ
リジル）エチルなど）、４−ピリジル-Ｃ1-6アルキル
（たとえば、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジ
ル）エチルなど）、イミダゾール−２−イル-Ｃ1-6アル
キル（たとえば、イミダゾール−２−イルメチル、２−
（イミダゾール−２−イル）エチルなど）、イミダゾー
ル−４−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、イミダゾール
−４−イルメチル、２−（イミダゾール−４−イル）エ
チルなど）、インドール−３−イル-Ｃ1-6アルキル（た
とえば、インドール−３−イルメチル、２−（インドー
ル−３−イル）エチルなど）、Ｎ−メチルインドール−
３−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、Ｎ−メチルインド
ール−３−イルメチル、２−（Ｎ−メチルインドール−
３−イル）エチルなど）、Ｎ−エチルインドール−３−
イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、Ｎ−エチルインドール
−３−イルメチル、２−（Ｎ−エチルインドール−３−
イル）エチルなど）、Ｎ−ヒドロキシメチルインドール
−３−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、Ｎ−ヒドロキシ
メチルインドール−３−イルメチル、２−（Ｎ−ヒドロ
キシメチルインドール−３−イル）エチルなど）、Ｎ−
ホルミルインドール−３−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえ
ば、Ｎ−ホルミルインドール−３−イルメチル、２−
（Ｎ−ホルミルインドール−３−イル）エチルなど）、
チアゾール−４−イル-Ｃ1-6アルキル（たとえば、チア
ゾール−４−イルメチル、２−（チアゾール−４−イ
ル）エチルなど）、５−フルオロインドール−３−イル
-Ｃ1-6アルキル（たとえば、５−フルオロインドール−
３−イルメチル、２−（５−フルオロインドール−３−
イル）エチルなど）などが用いられる。Ｒ4としては、
置換されていてもよいインドール−３−イル-Ｃ1-6アル
キルが好ましく、なかでも、インドール−３−イルメチ
ル、Ｎ−メチルインドール−３−イルメチル、Ｎ−ヒド
ロキシメチルインドール−３−イルメチルなどが最も好
ましい。
【００２３】Ｒ4が結合している炭素原子は不斉炭素で
あるが、本発明においてはＲ4がＤ配位であることによ
り顕著なエンドセリン受容体拮抗作用を示す。
あるが、本発明においてはＲ4がＤ配位であることによ
り顕著なエンドセリン受容体拮抗作用を示す。
【００２４】式〔I〕においてＸは芳香環を有する基を
示す。ここで芳香環を有する基としては、たとえば、少
なくとも１個の芳香環基を有するα−アミノ酸からその
α−アミノ基の１個の水素原子を取り除いてできる基ま
たは芳香環基で置換されたアルキルアミノ基などがあげ
られる。すなわちＣＯとＸとはアミド結合で結合してい
ることが好ましい。上記の芳香環基としては、置換され
ていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基が
あげられる。この芳香族炭化水素基としてはＣ6-15のも
の、たとえばフェニル、α−ナフチルなどが用いられ
る。これらの芳香族炭化水素基は、たとえば、ハロゲン
原子（例、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒド
ロキシ基、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル）、Ｃ
1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、カルボ
キシル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例、ホルミル、
アセチル）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（例、アセト
キシ）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい。置換されていてもよい芳香族炭化水素基と
しては、たとえば、フェニル、４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが繁用される。
芳香族複素環基としてはＯ、Ｓ、Ｎなどの異項環原子を
１−４個含む５−６員のものまたはこれらがさらに他の
芳香環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合しているも
の（たとえば、２−フリル、３−フリル、２−チエニ
ル、３−チエニル、チアゾール−４−イル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、イン
ドール−３−イル、Ｎ−メチルインドール−３−イル、
２−キノリル、キノキサリン−２−イルなど）が好まし
い。これらの芳香族複素環基は、たとえば上述した芳香
族炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のものを
１ないし３個有していてもよい。
示す。ここで芳香環を有する基としては、たとえば、少
なくとも１個の芳香環基を有するα−アミノ酸からその
α−アミノ基の１個の水素原子を取り除いてできる基ま
たは芳香環基で置換されたアルキルアミノ基などがあげ
られる。すなわちＣＯとＸとはアミド結合で結合してい
ることが好ましい。上記の芳香環基としては、置換され
ていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基が
あげられる。この芳香族炭化水素基としてはＣ6-15のも
の、たとえばフェニル、α−ナフチルなどが用いられ
る。これらの芳香族炭化水素基は、たとえば、ハロゲン
原子（例、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒド
ロキシ基、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル）、Ｃ
1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、カルボ
キシル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例、ホルミル、
アセチル）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（例、アセト
キシ）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい。置換されていてもよい芳香族炭化水素基と
しては、たとえば、フェニル、４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが繁用される。
芳香族複素環基としてはＯ、Ｓ、Ｎなどの異項環原子を
１−４個含む５−６員のものまたはこれらがさらに他の
芳香環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合しているも
の（たとえば、２−フリル、３−フリル、２−チエニ
ル、３−チエニル、チアゾール−４−イル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、イン
ドール−３−イル、Ｎ−メチルインドール−３−イル、
２−キノリル、キノキサリン−２−イルなど）が好まし
い。これらの芳香族複素環基は、たとえば上述した芳香
族炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のものを
１ないし３個有していてもよい。
【００２５】少なくとも１個の芳香環基を有するα−ア
ミノ酸のα−アミノ酸には上記のような置換基で置換さ
れているもののほか、保護基で保護されているものや、
該α−アミノ酸中に存在する少なくとも１個の芳香環基
がこの置換基や保護基に含まれている芳香環であるもの
も含まれる。該α−アミノ酸は天然のα−アミノ酸（た
とえば、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ，Ｉｌｅ、Ｓ
ｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅ
ｔ、Ｈｉｓ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙ
ｒ、(Ｉ)Ｔｙｒ、ｄｉｉｏｄｏ−Ｔｙｒなど）であって
も、また非天然のα−アミノ酸（たとえば、Ｐｈｇ、Ｃ
ｈａ、Ｎｖａ、Ｎｌｅ、Ｐｙａ(２)、Ｐｙａ(３)、Ｔｈ
ｉなど）であってもよく、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれ
でもよい。該α−アミノ酸の置換基または保護基として
は、主としてその１位のカルボキシル基における置換基
または保護基があげられ、このカルボキシル基における
エステル（たとえば、ベンジルエステル、ジフェニルメ
チルエステル、トリチルエステルなど）もしくはアミド
（たとえば、フェニルアミド、ベンジルアミド、ジフェ
ニルアミド、ジベンジルアミド、２−フェニルエチルア
ミド、２，２−ジフェニルエチルアミド、１，２−ジフ
ェニルエチルアミド、インドール−３−イルメチルアミ
ド）、２−（インドール−３−イル）エチルアミドな
ど）が好ましい。１位のカルボキシル基におけるアミド
としてはさらにもう１個のα−アミノ酸とのアミドも本
発明に含まれる。１位以外にさらにカルボキシル基があ
る場合はそのカルボキシル基におけるエステル（たとえ
ば、フェニルエステル、ベンジルエステル、ジフェニル
メチルエステル、トリチルエステルなど）もしくはアミ
ド（たとえば、フェニルアミド、ベンジルアミド、ジフ
ェニルメチルアミド、ジフェニルアミド、ジベンジルア
ミド、２−フェニルエチルアミド、２，２−ジフェニル
エチルアミド、１，２−ジフェニルエチルアミド、イン
ドール−３−イルメチルアミド、２−（インドール−３
−イル）エチルアミドなど）であってもよい。また、カ
ルボキシル基以外の官能基（たとえば水酸基、チオール
基、アミノ基など）における置換基や保護基および炭素
原子上の置換基であってもよい。
ミノ酸のα−アミノ酸には上記のような置換基で置換さ
れているもののほか、保護基で保護されているものや、
該α−アミノ酸中に存在する少なくとも１個の芳香環基
がこの置換基や保護基に含まれている芳香環であるもの
も含まれる。該α−アミノ酸は天然のα−アミノ酸（た
とえば、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ，Ｉｌｅ、Ｓ
ｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅ
ｔ、Ｈｉｓ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙ
ｒ、(Ｉ)Ｔｙｒ、ｄｉｉｏｄｏ−Ｔｙｒなど）であって
も、また非天然のα−アミノ酸（たとえば、Ｐｈｇ、Ｃ
ｈａ、Ｎｖａ、Ｎｌｅ、Ｐｙａ(２)、Ｐｙａ(３)、Ｔｈ
ｉなど）であってもよく、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれ
でもよい。該α−アミノ酸の置換基または保護基として
は、主としてその１位のカルボキシル基における置換基
または保護基があげられ、このカルボキシル基における
エステル（たとえば、ベンジルエステル、ジフェニルメ
チルエステル、トリチルエステルなど）もしくはアミド
（たとえば、フェニルアミド、ベンジルアミド、ジフェ
ニルアミド、ジベンジルアミド、２−フェニルエチルア
ミド、２，２−ジフェニルエチルアミド、１，２−ジフ
ェニルエチルアミド、インドール−３−イルメチルアミ
ド）、２−（インドール−３−イル）エチルアミドな
ど）が好ましい。１位のカルボキシル基におけるアミド
としてはさらにもう１個のα−アミノ酸とのアミドも本
発明に含まれる。１位以外にさらにカルボキシル基があ
る場合はそのカルボキシル基におけるエステル（たとえ
ば、フェニルエステル、ベンジルエステル、ジフェニル
メチルエステル、トリチルエステルなど）もしくはアミ
ド（たとえば、フェニルアミド、ベンジルアミド、ジフ
ェニルメチルアミド、ジフェニルアミド、ジベンジルア
ミド、２−フェニルエチルアミド、２，２−ジフェニル
エチルアミド、１，２−ジフェニルエチルアミド、イン
ドール−３−イルメチルアミド、２−（インドール−３
−イル）エチルアミドなど）であってもよい。また、カ
ルボキシル基以外の官能基（たとえば水酸基、チオール
基、アミノ基など）における置換基や保護基および炭素
原子上の置換基であってもよい。
【００２６】Ｘにおける「少なくとも１個の芳香環を有
するα−アミノ酸からそのα−アミノ基の１個の水素原
子を取り除いてできる基」の具体例としては、たとえ
ば、-Phe-OH、-Tyr-OH、-Trp-OH、 -Phg-OH、 -(m-F)Tyr-
OH、 -(p-F)Phe-OH、 -(p-Cl)Phe-OH、 -(p-Me)Phe-OH、 -T
rp(Me)-OH、 -Trp(CHO)-OH、 -Phe-Trp-OH、 -Trp-Phe-OH、
-Tyr-Trp-OH、 -Trp-Phe-OH、 -(m-F)Tyr-(p-F)Phe-OH、-
Glu(OBzl)-OH、 -Glu-OBzl、 -Asp(OBzl)-OH、 -Asp-OBz
l、-Asp-Asp(OBzl)-OH、 -Glu(NBzl2)-OH、 -Glu(NHBzl)-
OH、 -Asp(NBzl2)-OH、 -Asp(NHBzl)-OH、 -Glu-NBzl2、 -G
lu-NHBzl、 -Asp-NBzl2、 -Asp-NHBzl、 -Glu-NHCHPhCH2P
h、 -Asp-NHCHPhCH2Ph、 -Glu-NHCH2CHPh2、 -Asp-NHCH2CH
Ph2、 -Glu(NHCHPhCH2Ph)-OH、 -Asp(NHCHPhCH2Ph)-OH、 -
Glu(NHCH2CHPh2)-OH、 -Asp(NHCH2CHPh2)-OH、 -Glu(NHCH
2CH2-Ind)-OH、 -Asp(NHCH2CH2-Ind)-OH、 -Glu-NHCH2CH2
-Ind、 -Asp-NHCH2CH2-Ind、-Trp-NH-Ind(OH)、 -Tyr-Iqu
(OH)、-(I)Tyr-Phe-OH、-Trp-Trp-OH、-Tyr(Bzl)-Phe-O
H、-Tyr(Bzl)-Trp-OH、-(I)Tyr-Trp-OH、-(I)Tyr-Tyr-O
H、-Trp-His-OH、-His-Trp-OH、-Tyr-His-OH、-His-Tyr
-OH、-Phe-His-OH、-His-Phe-OH、-Phe-Trp-OH、-Phe-T
yr-OH、-Phe-Phe-OHなどが用いられる。これらの基の構
成アミノ酸はＬ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれでもよい。
するα−アミノ酸からそのα−アミノ基の１個の水素原
子を取り除いてできる基」の具体例としては、たとえ
ば、-Phe-OH、-Tyr-OH、-Trp-OH、 -Phg-OH、 -(m-F)Tyr-
OH、 -(p-F)Phe-OH、 -(p-Cl)Phe-OH、 -(p-Me)Phe-OH、 -T
rp(Me)-OH、 -Trp(CHO)-OH、 -Phe-Trp-OH、 -Trp-Phe-OH、
-Tyr-Trp-OH、 -Trp-Phe-OH、 -(m-F)Tyr-(p-F)Phe-OH、-
Glu(OBzl)-OH、 -Glu-OBzl、 -Asp(OBzl)-OH、 -Asp-OBz
l、-Asp-Asp(OBzl)-OH、 -Glu(NBzl2)-OH、 -Glu(NHBzl)-
OH、 -Asp(NBzl2)-OH、 -Asp(NHBzl)-OH、 -Glu-NBzl2、 -G
lu-NHBzl、 -Asp-NBzl2、 -Asp-NHBzl、 -Glu-NHCHPhCH2P
h、 -Asp-NHCHPhCH2Ph、 -Glu-NHCH2CHPh2、 -Asp-NHCH2CH
Ph2、 -Glu(NHCHPhCH2Ph)-OH、 -Asp(NHCHPhCH2Ph)-OH、 -
Glu(NHCH2CHPh2)-OH、 -Asp(NHCH2CHPh2)-OH、 -Glu(NHCH
2CH2-Ind)-OH、 -Asp(NHCH2CH2-Ind)-OH、 -Glu-NHCH2CH2
-Ind、 -Asp-NHCH2CH2-Ind、-Trp-NH-Ind(OH)、 -Tyr-Iqu
(OH)、-(I)Tyr-Phe-OH、-Trp-Trp-OH、-Tyr(Bzl)-Phe-O
H、-Tyr(Bzl)-Trp-OH、-(I)Tyr-Trp-OH、-(I)Tyr-Tyr-O
H、-Trp-His-OH、-His-Trp-OH、-Tyr-His-OH、-His-Tyr
-OH、-Phe-His-OH、-His-Phe-OH、-Phe-Trp-OH、-Phe-T
yr-OH、-Phe-Phe-OHなどが用いられる。これらの基の構
成アミノ酸はＬ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれでもよい。
【００２７】Ｘにおける「芳香環基で置換されたアルキ
ルアミノ基」のアルキルアミノ基は、より具体的にはた
とえば、Ｃ1-10アルキルアミノ基あるいはＣ3-10シクロ
アルキルアミノ基である。芳香環基はこれらのアルキル
アミノ基（たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ
−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシ
ルアミノ、ｎ−デシルアミノ、シクロプロピルアミノ、
シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロ
ヘキシルメチルアミノ、２−シクロヘキシルエチルアミ
ノなど）の炭素上または窒素上に置換されたものであ
る。また、芳香環基は前記したものである。従って、
「芳香環基で置換されたアルキルアミノ基」の具体例と
しては、たとえば、-NBzl2、 -NHBzl、-NHCHPhCH2Ph、 -NH
CH2CHPh2、 -NHCH2CH2-Indなどが用いられる。
ルアミノ基」のアルキルアミノ基は、より具体的にはた
とえば、Ｃ1-10アルキルアミノ基あるいはＣ3-10シクロ
アルキルアミノ基である。芳香環基はこれらのアルキル
アミノ基（たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ
−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシ
ルアミノ、ｎ−デシルアミノ、シクロプロピルアミノ、
シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロ
ヘキシルメチルアミノ、２−シクロヘキシルエチルアミ
ノなど）の炭素上または窒素上に置換されたものであ
る。また、芳香環基は前記したものである。従って、
「芳香環基で置換されたアルキルアミノ基」の具体例と
しては、たとえば、-NBzl2、 -NHBzl、-NHCHPhCH2Ph、 -NH
CH2CHPh2、 -NHCH2CH2-Indなどが用いられる。
【００２８】式〔I〕においてＲ6は水素原子、置換され
ていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよ
い芳香環基を示す。ここで低級アルキル基は炭素数１−
６の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが用いられる。こ
れらの低級アルキル基は１ないし３個の置換基を有して
いてもよく、置換基としては、例えば、芳香環基（たと
えば、フェニル、ナフチル、インデニル、フリル、チエ
ニル、ピリジル、キノリル、ピラニル、イミダゾリル、
ピリミジル、プリニル、インドリルなどのＣ6-15芳香族
炭化水素基や、Ｏ、Ｓ、Ｎなどの異項環原子を１−４個
含む５−６員の芳香族複素環基またはこれらがさらに他
の芳香環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合したも
の）、含イオウ基（たとえば、チオン、メルカプト、メ
チルチオ、エチルチオ、フェニルチオなど）、含酸素基
（たとえば、ケトン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシなど）、含窒素基（ア
ミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、グアニジ
ノなど）などが用いられる。また、芳香環基は置換され
ていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基が
好ましい。このような芳香族炭化水素基としては炭素数
６−１２のもの（たとえば、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルなど）が、芳香族複素環基としてはＯ、
Ｓ、Ｎなどの異項環原子を１−４個含む５−６員環のも
のまたはこれらがさらに他の環（たとえば、ベンゼン環
など）と縮合したもの（たとえば、フリル、チエニル、
ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリルな
ど）が好ましい。これらの芳香族炭化水素基また芳香族
複素環基の置換基としては、Ｃ1-6アルキル（メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなど）、ハロゲン
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキ
シ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、Ｃ
1-6アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒ
ｔ−ブチルチオなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（ホ
ルミル、アセチル）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）な
どが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。Ｒ6
としてはとりわけ、低級アルキル基（たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基）、た
とえばＯ，Ｓ，Ｎなどの異項環原子を１−４個含む５−
６員の芳香族複素環基（たとえば、フリル、チエニル、
ピリジルなど）または芳香族複素環基［たとえばＯ、
Ｓ、Ｎなどの異項環原子を１−４個含む５−６員環のも
の、またはこれらがさらに他の環（たとえば、ベンゼン
環など）と縮合したもの（たとえば、フリル、チエニ
ル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル
など））］で置換された低級アルキル基（たとえば、２
−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジル
メチル、インドール−３−イルメチル、Ｎ−メチルイン
ドール−３−イルメチル、Ｎ−ホルミルインドール−３
−イルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチ
ル、２−イミダゾリルメチルなど）が好ましい。Ｒ6が
結合している炭素原子は不斉炭素であって、本発明にお
いてはＬ配位、Ｄ配位、ＤＬ配位のいずれであってもよ
いが、Ｄ配位がより好ましい。式〔I〕においてnは０ま
たは１以上の整数を示すが、とりわけ０または１−４の
整数が好ましく、０が最も好ましい。nが０の場合は-N
(R5)-CH(R6)-(CH2)n-CO-の部分は-N(R5)-CH(R6)-CO-と
表されるので、この部分はα−アミノ酸残基（たとえ
ば、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、Ｐｙａ
(２)、Ｐｙａ(３)など）であり、とりわけ、Ａｌａ、Ｔ
ｒｐ、Ｐｙａ(２)、Ｐｙａ(３)が好ましい。式〔I〕に
おいてmは２以上の整数を示すが、とりわけ２−６の整
数が好ましい。-NH-(CH2)m-CO-は、ｍ＝２の場合はβＡ
ｌａを、m＝３の場合はGABAを、m＝5の場合はεAhxを表
す。
ていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよ
い芳香環基を示す。ここで低級アルキル基は炭素数１−
６の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが用いられる。こ
れらの低級アルキル基は１ないし３個の置換基を有して
いてもよく、置換基としては、例えば、芳香環基（たと
えば、フェニル、ナフチル、インデニル、フリル、チエ
ニル、ピリジル、キノリル、ピラニル、イミダゾリル、
ピリミジル、プリニル、インドリルなどのＣ6-15芳香族
炭化水素基や、Ｏ、Ｓ、Ｎなどの異項環原子を１−４個
含む５−６員の芳香族複素環基またはこれらがさらに他
の芳香環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合したも
の）、含イオウ基（たとえば、チオン、メルカプト、メ
チルチオ、エチルチオ、フェニルチオなど）、含酸素基
（たとえば、ケトン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシなど）、含窒素基（ア
ミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、グアニジ
ノなど）などが用いられる。また、芳香環基は置換され
ていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基が
好ましい。このような芳香族炭化水素基としては炭素数
６−１２のもの（たとえば、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルなど）が、芳香族複素環基としてはＯ、
Ｓ、Ｎなどの異項環原子を１−４個含む５−６員環のも
のまたはこれらがさらに他の環（たとえば、ベンゼン環
など）と縮合したもの（たとえば、フリル、チエニル、
ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリルな
ど）が好ましい。これらの芳香族炭化水素基また芳香族
複素環基の置換基としては、Ｃ1-6アルキル（メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなど）、ハロゲン
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキ
シ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、Ｃ
1-6アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒ
ｔ−ブチルチオなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（ホ
ルミル、アセチル）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）な
どが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。Ｒ6
としてはとりわけ、低級アルキル基（たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基）、た
とえばＯ，Ｓ，Ｎなどの異項環原子を１−４個含む５−
６員の芳香族複素環基（たとえば、フリル、チエニル、
ピリジルなど）または芳香族複素環基［たとえばＯ、
Ｓ、Ｎなどの異項環原子を１−４個含む５−６員環のも
の、またはこれらがさらに他の環（たとえば、ベンゼン
環など）と縮合したもの（たとえば、フリル、チエニ
ル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル
など））］で置換された低級アルキル基（たとえば、２
−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジル
メチル、インドール−３−イルメチル、Ｎ−メチルイン
ドール−３−イルメチル、Ｎ−ホルミルインドール−３
−イルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチ
ル、２−イミダゾリルメチルなど）が好ましい。Ｒ6が
結合している炭素原子は不斉炭素であって、本発明にお
いてはＬ配位、Ｄ配位、ＤＬ配位のいずれであってもよ
いが、Ｄ配位がより好ましい。式〔I〕においてnは０ま
たは１以上の整数を示すが、とりわけ０または１−４の
整数が好ましく、０が最も好ましい。nが０の場合は-N
(R5)-CH(R6)-(CH2)n-CO-の部分は-N(R5)-CH(R6)-CO-と
表されるので、この部分はα−アミノ酸残基（たとえ
ば、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、Ｐｙａ
(２)、Ｐｙａ(３)など）であり、とりわけ、Ａｌａ、Ｔ
ｒｐ、Ｐｙａ(２)、Ｐｙａ(３)が好ましい。式〔I〕に
おいてmは２以上の整数を示すが、とりわけ２−６の整
数が好ましい。-NH-(CH2)m-CO-は、ｍ＝２の場合はβＡ
ｌａを、m＝３の場合はGABAを、m＝5の場合はεAhxを表
す。
【００２９】本発明のペプチド〔I〕は-NH-(CH2)m-CO-
Ｘの部分に化学構造上の特徴を有する。特にＸ部分に少
なくとも１個以上の芳香環を有することにより顕著なエ
ンドセリン受容体拮抗作用を示す。この芳香環のエンド
セリン受容体拮抗作用への寄与は後述する試験例に示す
ように、芳香環を有するペプチド（実施例化合物）と芳
香環のないペプチド（参考例の化合物）との比較データ
（ＩＣ50）から明白である。本発明のペプチド〔I〕は
その塩も含む。〔I〕が酸性の化合物であれば塩基との
塩が、また、〔I〕が塩基性の化合物であれば酸との塩
が用いられる。ペプチド〔I〕の塩基との塩としては、
たとえば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩
など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシ
ウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（ピリジン
塩、トリエチルアミン塩など）などが用いられる。ペプ
チド〔I〕の酸との塩としては、たとえば、無機酸塩
（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩など）、有機酸塩
（たとえば、酢酸塩、シュウ酸塩、パラトルエンスルホ
ン酸塩など）などが用いられる。
Ｘの部分に化学構造上の特徴を有する。特にＸ部分に少
なくとも１個以上の芳香環を有することにより顕著なエ
ンドセリン受容体拮抗作用を示す。この芳香環のエンド
セリン受容体拮抗作用への寄与は後述する試験例に示す
ように、芳香環を有するペプチド（実施例化合物）と芳
香環のないペプチド（参考例の化合物）との比較データ
（ＩＣ50）から明白である。本発明のペプチド〔I〕は
その塩も含む。〔I〕が酸性の化合物であれば塩基との
塩が、また、〔I〕が塩基性の化合物であれば酸との塩
が用いられる。ペプチド〔I〕の塩基との塩としては、
たとえば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩
など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシ
ウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（ピリジン
塩、トリエチルアミン塩など）などが用いられる。ペプ
チド〔I〕の酸との塩としては、たとえば、無機酸塩
（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩など）、有機酸塩
（たとえば、酢酸塩、シュウ酸塩、パラトルエンスルホ
ン酸塩など）などが用いられる。
【００３０】本発明のペプチド〔I〕はペプチド製造の
公知の常套手段またはそれに準ずる方法により製造しう
るものであり、たとえば固相合成法、液相合成法のいず
れによっても良い。すなわち、式〔I〕で表されるペプ
チドを構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余
部分とを縮合させ、生成物が保護基を有する場合は保護
基を脱離することにより目的のペプチドを製造すること
ができる。公知の縮合方法や保護基の脱離としてはたと
えば、以下の−に記載された方法がある。 M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シン
セシス (Peptide Synthesis), Interscience Publisher
s, New York (1966年) SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide),
Academic Press, New York (1965年) 泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株)
（1975年） 矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タン
パク質の化学IV、 205、(1977年） 矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合
成 広川書店 また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸
留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィ
ー・再結晶などを組み合わせてペプチド〔I〕を精製・
単離することができる。
公知の常套手段またはそれに準ずる方法により製造しう
るものであり、たとえば固相合成法、液相合成法のいず
れによっても良い。すなわち、式〔I〕で表されるペプ
チドを構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余
部分とを縮合させ、生成物が保護基を有する場合は保護
基を脱離することにより目的のペプチドを製造すること
ができる。公知の縮合方法や保護基の脱離としてはたと
えば、以下の−に記載された方法がある。 M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シン
セシス (Peptide Synthesis), Interscience Publisher
s, New York (1966年) SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide),
Academic Press, New York (1965年) 泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株)
（1975年） 矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タン
パク質の化学IV、 205、(1977年） 矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合
成 広川書店 また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸
留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィ
ー・再結晶などを組み合わせてペプチド〔I〕を精製・
単離することができる。
【００３１】
【発明の効果】本発明のペプチド〔I〕（薬理学的に許
容される塩も含む、以下、同様）はエンドセリン受容体
拮抗作用を有する。ここでエンドセリンは、たとえばフ
ァルマシア、26巻、21-24頁 (1990年)に記載のエンドセ
リン−１、−２および−３のいずれでもよく、本発明の
拮抗剤はとりわけエンドセリン−１または−２に対して
顕著な拮抗作用を示す。ペプチド〔I〕は高血圧予防治
療剤、心・脳循環疾患予防治療剤、腎疾患予防治療剤等
の医薬として有用であるが、これらの予防治療剤として
はペプチド〔I〕を哺乳動物（たとえばヒト、ウサギ、
イヌ、ネコ、ラット、マウス）に対してたとえば液剤、
固形剤などの形で経口的または非経口的に投与すること
ができる。通常、液剤（たとえば注射剤）の形で非経口
的に投与する。投与量は投与対象、対象疾患、症状、投
与方法などによっても異なるが、たとえば成人の高血圧
治療のために非経口的に使用する場合には、ペプチド
〔I〕を注射剤の形にして１回量として通常体重1Kgあた
り0.01-50mg程度、好ましくは0.05-20mg程度を１日１−
３回程度、静脈注射により投与するのが好都合である。
経口的に投与する場合は１回量として通常体重1kgあた
り5mg-1g程度、好ましくは10-100mg程度を１日１−３回
程度投与する。注射剤としては静脈注射剤のほか、皮下
注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含
まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわちペプ
チド〔I〕を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁
または乳化することによって調整される。注射用の水性
液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含
む等張液などがあげられ、適当な溶解補助剤、たとえば
アルコール（たとえばエタノール）、ポリアルコール
（たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール）、非イオン性界面活性剤（たとえばポリソルベー
ト80、ＨＣＯ-50）などと併用してもよい。油性液とし
てはゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として
安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用して
もよい。調整された注射液は通常、適当なアンプルに充
填される。
容される塩も含む、以下、同様）はエンドセリン受容体
拮抗作用を有する。ここでエンドセリンは、たとえばフ
ァルマシア、26巻、21-24頁 (1990年)に記載のエンドセ
リン−１、−２および−３のいずれでもよく、本発明の
拮抗剤はとりわけエンドセリン−１または−２に対して
顕著な拮抗作用を示す。ペプチド〔I〕は高血圧予防治
療剤、心・脳循環疾患予防治療剤、腎疾患予防治療剤等
の医薬として有用であるが、これらの予防治療剤として
はペプチド〔I〕を哺乳動物（たとえばヒト、ウサギ、
イヌ、ネコ、ラット、マウス）に対してたとえば液剤、
固形剤などの形で経口的または非経口的に投与すること
ができる。通常、液剤（たとえば注射剤）の形で非経口
的に投与する。投与量は投与対象、対象疾患、症状、投
与方法などによっても異なるが、たとえば成人の高血圧
治療のために非経口的に使用する場合には、ペプチド
〔I〕を注射剤の形にして１回量として通常体重1Kgあた
り0.01-50mg程度、好ましくは0.05-20mg程度を１日１−
３回程度、静脈注射により投与するのが好都合である。
経口的に投与する場合は１回量として通常体重1kgあた
り5mg-1g程度、好ましくは10-100mg程度を１日１−３回
程度投与する。注射剤としては静脈注射剤のほか、皮下
注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含
まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわちペプ
チド〔I〕を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁
または乳化することによって調整される。注射用の水性
液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含
む等張液などがあげられ、適当な溶解補助剤、たとえば
アルコール（たとえばエタノール）、ポリアルコール
（たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール）、非イオン性界面活性剤（たとえばポリソルベー
ト80、ＨＣＯ-50）などと併用してもよい。油性液とし
てはゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として
安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用して
もよい。調整された注射液は通常、適当なアンプルに充
填される。
【００３２】本発明のエンドセリン受容体拮抗剤に使用
されうるペプチド〔I〕の薬理学的に許容される塩とし
ては上記したアルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム
塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえ
ば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウ
ム塩、有機塩基塩（たとえば、ピリジン塩、トリエチル
アミン塩など）、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、シュ
ウ酸塩、パラトルエンスルホン酸塩など）などが用いら
れる。
されうるペプチド〔I〕の薬理学的に許容される塩とし
ては上記したアルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム
塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえ
ば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウ
ム塩、有機塩基塩（たとえば、ピリジン塩、トリエチル
アミン塩など）、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、シュ
ウ酸塩、パラトルエンスルホン酸塩など）などが用いら
れる。
【００３３】
【実施例】以下に実施例・参考例・試験例をあげて本発
明化合物をより具体的に説明する。 なお、実施例にお
いて特記していないアミノ酸はＬ体を表す。実施例にお
ける薄層クロマトグラフィーとＨＰＬＣの条件は以下の
とおり。
明化合物をより具体的に説明する。 なお、実施例にお
いて特記していないアミノ酸はＬ体を表す。実施例にお
ける薄層クロマトグラフィーとＨＰＬＣの条件は以下の
とおり。
【００３４】(1)薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： メルク キーゼルゲル６０Ｆ254 Rf1 クロロホルム−メタノール 95:5 Rf2 クロロホルム-メタノール-酢酸 90:10:5 Rf3 クロロホルム−メタノール−Ｈ2Ｏ 70:30:5 (2)ＨＰＬＣカラム： カラム： WAKOSIL 5C18 (4.6×100mm) 溶離液： A液 (0.1%-トリフルオロ酢酸水) B液 (0.1%-トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)を用
いA液からB液へ直線濃度勾配溶出(50分) 流速 ： １．０ｍｌ／分 実施例1) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OH
の製造 Boc-Tyr-OH (1.41 g)、HONB (1.08 g)をアセトニトリル
(20 ml)に溶解し、氷冷下にWSCD・HClを加え約2時間撹拌
した。この溶液にH-(D)Phe-OBzl・HCl (1.31 g)とトルエ
チルアミン(0.67 ml)を含有するアセトニトリル溶液(20
ml)を加え4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物
を酢酸エチル(80 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエ
チレンジアミン(0.2 ml)を加え10分間撹拌した後、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、0.2N塩酸、純水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlの結晶(2.28 g)を得た。
いA液からB液へ直線濃度勾配溶出(50分) 流速 ： １．０ｍｌ／分 実施例1) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OH
の製造 Boc-Tyr-OH (1.41 g)、HONB (1.08 g)をアセトニトリル
(20 ml)に溶解し、氷冷下にWSCD・HClを加え約2時間撹拌
した。この溶液にH-(D)Phe-OBzl・HCl (1.31 g)とトルエ
チルアミン(0.67 ml)を含有するアセトニトリル溶液(20
ml)を加え4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物
を酢酸エチル(80 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエ
チレンジアミン(0.2 ml)を加え10分間撹拌した後、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、0.2N塩酸、純水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlの結晶(2.28 g)を得た。
【００３５】TLC: 0.52(Rf1), 0.79(Rf2) Boc-Tyr-(D)Phe-OBzl (2.08 g)を4N-塩酸/酢酸エチル(8
ml)に溶解し、30分間室温で放置した後、溶媒を減圧留
去し、析出結晶をジエチルエーテルで濾過し、乾燥後、
N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解し、これに Bo
c-βAla-OH (0.84 g)、HONB (0.88 g)、WSCD・HCl (0.92
g)から合成した Boc-βAla-ONBのアセトニトリル溶液
(10 ml)、トリエチルアミン (0.60 ml)を加え室温で一
晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル(8
0 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン
(0.4 ml)を加え10分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、0.2N塩酸、純水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、Boc-βAla-Tyr-
(D)Phe-OBzlの結晶(1.48g)を得た。
ml)に溶解し、30分間室温で放置した後、溶媒を減圧留
去し、析出結晶をジエチルエーテルで濾過し、乾燥後、
N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解し、これに Bo
c-βAla-OH (0.84 g)、HONB (0.88 g)、WSCD・HCl (0.92
g)から合成した Boc-βAla-ONBのアセトニトリル溶液
(10 ml)、トリエチルアミン (0.60 ml)を加え室温で一
晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル(8
0 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン
(0.4 ml)を加え10分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、0.2N塩酸、純水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、Boc-βAla-Tyr-
(D)Phe-OBzlの結晶(1.48g)を得た。
【００３６】TLC: 0.38(Rf1), 0.76(Rf2) Boc-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzl(1.47 g)を4N-塩酸/酢酸エ
チル(10 ml)に溶解し、30分間室温で放置した後、溶媒
を減圧留去し、析出結晶をジエチルエーテルで濾過し、
乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド( 10 ml)に溶解し、
これに Boc-(D)Ala-OH (0.52 g)、HONB (0.54 g)、WSCD
・HCl (0.58 g)から合成した Boc-(D)Ala-ONBのアセトニ
トリル溶液(10 ml)、トリエチルアミン (0.37 ml)を加
え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢
酸エチル(80 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチレ
ンジアミン(0.4 ml)を加え10分間撹拌した後、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、0.2N塩酸、純水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、Boc-
(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlの結晶(1.50g)を得た。
チル(10 ml)に溶解し、30分間室温で放置した後、溶媒
を減圧留去し、析出結晶をジエチルエーテルで濾過し、
乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド( 10 ml)に溶解し、
これに Boc-(D)Ala-OH (0.52 g)、HONB (0.54 g)、WSCD
・HCl (0.58 g)から合成した Boc-(D)Ala-ONBのアセトニ
トリル溶液(10 ml)、トリエチルアミン (0.37 ml)を加
え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢
酸エチル(80 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチレ
ンジアミン(0.4 ml)を加え10分間撹拌した後、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、0.2N塩酸、純水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、Boc-
(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlの結晶(1.50g)を得た。
【００３７】TLC: 0.36(Rf1), 0.76(Rf2) Boc-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzl(1.32 g)を4N-塩酸/
酢酸エチル(10 ml)に溶解し、30分間室温で放置した
後、溶媒を減圧留去し、析出結晶をジエチルエーテルで
濾過し、乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)に
溶解し、これに Boc-(D)Trp-OH (0.67 g)、HONB (0.43
g)、WSCD・HCl (0.46 g)から合成した Boc-(D)Trp-ONBの
アセトニトリル溶液(10 ml)、トリエチルアミン (0.30
ml)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残
留物を酢酸エチル(80 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピ
ルエチレンジアミン(0.4 ml)を加え10分間撹拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.2N塩酸、純水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、Boc-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlの結晶
(1.48g)を得た。
酢酸エチル(10 ml)に溶解し、30分間室温で放置した
後、溶媒を減圧留去し、析出結晶をジエチルエーテルで
濾過し、乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)に
溶解し、これに Boc-(D)Trp-OH (0.67 g)、HONB (0.43
g)、WSCD・HCl (0.46 g)から合成した Boc-(D)Trp-ONBの
アセトニトリル溶液(10 ml)、トリエチルアミン (0.30
ml)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残
留物を酢酸エチル(80 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピ
ルエチレンジアミン(0.4 ml)を加え10分間撹拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.2N塩酸、純水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、Boc-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlの結晶
(1.48g)を得た。
【００３８】TLC: 0.22(Rf1), 0.75(Rf2) Boc-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzl(1.27 g)を4
N-塩酸/酢酸エチル(10ml)に溶解し、30分間室温で放置
した後、溶媒を減圧留去し、析出結晶をジエチルエーテ
ルで濾過し、乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド( 10 m
l)に溶解し、これに Boc-Leu-OH・H2O (0.41 g)、HONB
(0.33 g)、WSCD・HCl (0.35 g)から合成した Boc-Leu-ON
Bのアセトニトリル溶液(10 ml)、トリエチルアミン (0.
22 ml)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、
残留物を酢酸エチル(80 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロ
ピルエチレンジアミン(0.4 ml)を加え10分間撹拌した
後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.2N塩酸、純水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBz
lの結晶(1.30g)を得た。
N-塩酸/酢酸エチル(10ml)に溶解し、30分間室温で放置
した後、溶媒を減圧留去し、析出結晶をジエチルエーテ
ルで濾過し、乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド( 10 m
l)に溶解し、これに Boc-Leu-OH・H2O (0.41 g)、HONB
(0.33 g)、WSCD・HCl (0.35 g)から合成した Boc-Leu-ON
Bのアセトニトリル溶液(10 ml)、トリエチルアミン (0.
22 ml)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、
残留物を酢酸エチル(80 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロ
ピルエチレンジアミン(0.4 ml)を加え10分間撹拌した
後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.2N塩酸、純水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBz
lの結晶(1.30g)を得た。
【００３９】TLC: 0.23(Rf1), 0.76(Rf2) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzl(0.2 g)
をメタノール(50 ml)に溶解しパラジウム黒を触媒とし
て水素気流中で接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を留
去した残滓を50%酢酸水溶液(3 ml)に溶解し、50%酢酸水
で充填したセファデックスG-25のカラム(2x95 cm)に付
し、同溶媒で展開した。主要画分を集め凍結乾燥してBo
c-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末
(170 mg)を得た。
をメタノール(50 ml)に溶解しパラジウム黒を触媒とし
て水素気流中で接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を留
去した残滓を50%酢酸水溶液(3 ml)に溶解し、50%酢酸水
で充填したセファデックスG-25のカラム(2x95 cm)に付
し、同溶媒で展開した。主要画分を集め凍結乾燥してBo
c-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末
(170 mg)を得た。
【００４０】TLC(Rf2) 0.19, HPLC溶出時間 24.6分 質量分析による(M+H)+ 870 実施例2) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OHの
製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClを H-Phe-OBzl・HCl
に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)
Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OHの白色粉末 160mgを得
た。
製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClを H-Phe-OBzl・HCl
に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)
Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OHの白色粉末 160mgを得
た。
【００４１】TLC(Rf2)0.19, HPLC溶出時間 24.6分 質量分析による(M+H)+ 870 実施例3) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-(D)Phe
-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-OHをBoc-(D)Tyr-OHに代え、
実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βA
la-(D)Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 90mgを得た。
-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-OHをBoc-(D)Tyr-OHに代え、
実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βA
la-(D)Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 90mgを得た。
【００４２】TLC(Rf2)0.19, HPLC溶出時間 24.4分 質量分析による(M+H)+ 870 実施例4) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-OH
の製造 実施例2の製造中 Boc-Tyr-OHを Boc-(D)Tyr-OHに代え、
実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)A
la-βAla-(D)Tyr-Pheの白色粉末 87mgを得た。 TLC(Rf2)0.19, HPLC溶出時間 24.6分 質量分析による(M+H)+ 870 実施例5) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-Tyr-Phe-OHの
製造 実施例2の製造中 Boc-βAla-OHをBoc-εAhx-OHに代え、
実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)A
la-εAhx-Tyr-Phe-OHの白色粉末 116mgを得た TLC(Rf2)0.20, HPLC溶出時間 24.9分 質量分析による(M+H)+ 912.1 実施例6) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Trp-βAla-Tyr-Phe-OHの
製造(配列番号６) 実施例2の製造中 Boc-(D)Ala-OHを Boc-(D)Trp-OHに代
え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-
(D)Trp-βAla-Tyr-Phe-OHの白色粉末 106mgを得た。
の製造 実施例2の製造中 Boc-Tyr-OHを Boc-(D)Tyr-OHに代え、
実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)A
la-βAla-(D)Tyr-Pheの白色粉末 87mgを得た。 TLC(Rf2)0.19, HPLC溶出時間 24.6分 質量分析による(M+H)+ 870 実施例5) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-Tyr-Phe-OHの
製造 実施例2の製造中 Boc-βAla-OHをBoc-εAhx-OHに代え、
実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)A
la-εAhx-Tyr-Phe-OHの白色粉末 116mgを得た TLC(Rf2)0.20, HPLC溶出時間 24.9分 質量分析による(M+H)+ 912.1 実施例6) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Trp-βAla-Tyr-Phe-OHの
製造(配列番号６) 実施例2の製造中 Boc-(D)Ala-OHを Boc-(D)Trp-OHに代
え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-
(D)Trp-βAla-Tyr-Phe-OHの白色粉末 106mgを得た。
【００４３】TLC(Rf2)0.26, HPLC溶出時間 26.8分 質量分析による(M+H)+ 986.1 実施例7) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-OHの製
造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)Tyr-OB
zlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-OHの白色粉末 126mgを得
た。
造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)Tyr-OB
zlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-OHの白色粉末 126mgを得
た。
【００４４】TLC(Rf2)0.23, HPLC溶出時間 22.2分 質量分析による(M+H)+ 723.8 実施例8) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Tyr-OBzl
に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)
Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-OHの白色粉末 60mgを得た。
に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)
Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-OHの白色粉末 60mgを得た。
【００４５】TLC(Rf2)0.23, HPLC溶出時間 22.4分 質量分析による(M+H)+ 723.7 実施例9) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Phe-OHの製
造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)Phe-OB
zlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Phe-OHの白色粉末 96mgを得
た。
造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)Phe-OB
zlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Phe-OHの白色粉末 96mgを得
た。
【００４６】TLC(Rf2)0.24、 HPLC溶出時間 24.5分 質量分析による（Ｍ＋Ｈ）＋ ７０７．８ 実施例１０） Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（Ｄ）Ｔｒｐ−（Ｄ）
Ａｌａ−βAla-Phe-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Phe-OBzl
に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)
Trp-(D)Ala-βAla-Pheの白色粉末 113mgを得た。
Ａｌａ−βAla-Phe-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Phe-OBzl
に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)
Trp-(D)Ala-βAla-Pheの白色粉末 113mgを得た。
【００４７】TLC(Rf2)0.24, HPLC溶出時間 24.5分 質量分析による(M+H)+ 707.8 実施例11) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)(m-F)Tyr-
OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)(m-F)T
yr-OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-
Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)(m-F)Tyr-OHの白色粉末 9
7mgを得た。
OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)(m-F)T
yr-OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-
Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)(m-F)Tyr-OHの白色粉末 9
7mgを得た。
【００４８】TLC(Rf2)0.26, HPLC溶出時間 22.5分 質量分析による(M+H)+ 741.3 実施例12) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(m-F)Tyr-OH
の製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(m-F)Tyr-
OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu
-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(m-F)Tyr-OHの白色粉末 108mgを
得た。
の製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(m-F)Tyr-
OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu
-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(m-F)Tyr-OHの白色粉末 108mgを
得た。
【００４９】TLC(Rf2)0.26, HPLC溶出時間 22.5分 質量分析による(M+H)+ 741.3 実施例13) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)(p-F)Phe-
OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)(p-F)P
he-OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-
Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)(p-F)Phe-OHの白色粉末 1
45mgを得た。
OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)(p-F)P
he-OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-
Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)(p-F)Phe-OHの白色粉末 1
45mgを得た。
【００５０】TLC(Rf2)0.41, HPLC溶出時間 24.9分 質量分析による(M+H)+ 725.8 実施例14) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(p-F)Phe-OH
の製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(p-F)Phe-
OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu
-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(p-F)Phe-OHの白色粉末 89mgを
得た。
の製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(p-F)Phe-
OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu
-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(p-F)Phe-OHの白色粉末 89mgを
得た。
【００５１】TLC(Rf2)0.41, HPLC溶出時間 24.9分 質量分析による(M+H)+ 725.8 実施例15) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Phg-OHの
製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)Phg-OB
zlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Phg-OHの白色粉末 49mgを得
た。
製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)Phg-OB
zlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Phg-OHの白色粉末 49mgを得
た。
【００５２】TLC(Rf2)0.24, HPLC溶出時間 24.1分 質量分析による(M+H)+693.3 実施例16) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Trp-OBzl
に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)
Trp-(D)Ala-βAla-Trp-OHの白色粉末 198mgを得た。
に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)
Trp-(D)Ala-βAla-Trp-OHの白色粉末 198mgを得た。
【００５３】TLC(Rf2)0.27, HPLC溶出時間 24.3分 質量分析による(M+H)+ 746.3 実施例17) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Trp-O
Hの製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClを H-(D)Trp-OBzl・
HClに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Trp-OHの白色粉末 160mg
を得た。
Hの製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClを H-(D)Trp-OBzl・
HClに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Trp-OHの白色粉末 160mg
を得た。
【００５４】TLC(Rf2)0.19, HPLC溶出時間 27.0分 質量分析による(M+H)+ 909.5 実施例18) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-(D)Phe-O
Hの製造 実施例1の製造中Boc-Tyr-OHをBoc-Trp-OHに代え、実施
例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-T
rp-(D)Phe-OHの白色粉末 203mgを得た。
Hの製造 実施例1の製造中Boc-Tyr-OHをBoc-Trp-OHに代え、実施
例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-T
rp-(D)Phe-OHの白色粉末 203mgを得た。
【００５５】TLC(Rf2)0.26, HPLC溶出時間 26.4分 質量分析による(M+H)+ 893.5 実施例19) Adamantan-1-ylcarbonyl-Leu-(D)Trp-(D)Ala
-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzl（0.1
g)を4N-塩酸/酢酸エチル(1 ml)に溶解し、室温で30分間
放置した。溶媒を減圧留去し、残滓をジエチルエーテル
で濾過、乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド (1 ml)に溶
解した。これにトリエチルアミン(15 μ)を加え中和の
後、Adamantan-1-ylcarbonyl chloride (25 mg)を加え3
時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル
(20 ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.2N
塩酸、純水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、Adamantan-1-ylcarbonyl-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlの粉末(0.1 g)を
得た。これをメタノール(50 ml)に溶解しパラジウム黒
を触媒として水素気流中で接触還元した。触媒を濾去
し、溶媒を留去した残滓を50%酢酸水溶液(3 ml)に溶解
し、50%酢酸水で充填したセファデックスG-25のカラム
(2x95 cm)に付し、同溶媒で展開した。主要画分を集め
凍結乾燥してAdamantan-1-ylcarbonyl-Leu-(D)Trp-(D)A
la-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末(70 mg)を得た。
-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzl（0.1
g)を4N-塩酸/酢酸エチル(1 ml)に溶解し、室温で30分間
放置した。溶媒を減圧留去し、残滓をジエチルエーテル
で濾過、乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド (1 ml)に溶
解した。これにトリエチルアミン(15 μ)を加え中和の
後、Adamantan-1-ylcarbonyl chloride (25 mg)を加え3
時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル
(20 ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.2N
塩酸、純水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、Adamantan-1-ylcarbonyl-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlの粉末(0.1 g)を
得た。これをメタノール(50 ml)に溶解しパラジウム黒
を触媒として水素気流中で接触還元した。触媒を濾去
し、溶媒を留去した残滓を50%酢酸水溶液(3 ml)に溶解
し、50%酢酸水で充填したセファデックスG-25のカラム
(2x95 cm)に付し、同溶媒で展開した。主要画分を集め
凍結乾燥してAdamantan-1-ylcarbonyl-Leu-(D)Trp-(D)A
la-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末(70 mg)を得た。
【００５６】TLC(Rf2)0.22, HPLC溶出時間 26.7分 質量分析による(M+H)+ 932.5 実施例20) Adamantan-1-ylcarbonyl-Leu-(D)Trp-(D)Ala
-βAla-Tyr-Phe-OHの製造 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OBzlを実施例19
と同様に反応しAdamantan-1-ylcarbonyl-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Tyr-Pheの白色粉末50mgを得た。 TLC(Rf2)0.22, HPLC溶出時間 26.7分 質量分析による(M+H)+ 932.4 実施例21) (1S)-(-)-Camphanyl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βA
la-Tyr-(D)Phe-OHの製造 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施
例19と同様に(1S)-(-)-Camphanyl chlorideと反応し、
(1S)-(-)-Camphanyl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)
Phe-OHの白色粉末50mgを得た。
-βAla-Tyr-Phe-OHの製造 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OBzlを実施例19
と同様に反応しAdamantan-1-ylcarbonyl-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Tyr-Pheの白色粉末50mgを得た。 TLC(Rf2)0.22, HPLC溶出時間 26.7分 質量分析による(M+H)+ 932.4 実施例21) (1S)-(-)-Camphanyl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βA
la-Tyr-(D)Phe-OHの製造 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施
例19と同様に(1S)-(-)-Camphanyl chlorideと反応し、
(1S)-(-)-Camphanyl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)
Phe-OHの白色粉末50mgを得た。
【００５７】TLC(Rf2)0.23 HPLC溶出時間 26.5分 質量分析による(M+H)+ 951.1 実施例22) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu(OBzl)-OH
の製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Glu(OBzl)
-OPacに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Le
u-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu(OBzl)-OPacを得た。これを
90%酢酸に溶解し、亜鉛末を加え室温で1時間処理した
後、50%酢酸で充填したセファデックスG-25のカラム(2x
95 cm)に付し、同溶媒で展開した。主要画分を集め凍結
乾燥してBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu(OBzl)-OHの
白色粉末(30 mg)を得た。
の製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Glu(OBzl)
-OPacに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Le
u-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu(OBzl)-OPacを得た。これを
90%酢酸に溶解し、亜鉛末を加え室温で1時間処理した
後、50%酢酸で充填したセファデックスG-25のカラム(2x
95 cm)に付し、同溶媒で展開した。主要画分を集め凍結
乾燥してBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu(OBzl)-OHの
白色粉末(30 mg)を得た。
【００５８】TLC(Rf2)0.20, HPLC溶出時間 25.3分 質量分析による(M+H)+ 779.2 実施例23) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-OBzlの製
造 実施例22の製造中 Boc-Glu(OBzl)-OPacをBoc-Glu(OPac)
-OBzlに代え、実施例22の製造と同様の操作を行いBoc-L
eu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-OBzlの白色粉末53mgを得
た。
造 実施例22の製造中 Boc-Glu(OBzl)-OPacをBoc-Glu(OPac)
-OBzlに代え、実施例22の製造と同様の操作を行いBoc-L
eu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-OBzlの白色粉末53mgを得
た。
【００５９】TLC(Rf2)0.19, HPLC溶出時間 25.1分 質量分析による(M+H)+ 779.2 実施例24) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp(OBzl)
-OHの製造 実施例22の製造中 Boc-Glu(OBzl)-OPacをBoc-(D)Asp(OB
zl)-OPacに代え、実施例22の製造と同様の操作を行いBo
c-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp(OBzl)-OHの白色粉
末 59mgを得た。
-OHの製造 実施例22の製造中 Boc-Glu(OBzl)-OPacをBoc-(D)Asp(OB
zl)-OPacに代え、実施例22の製造と同様の操作を行いBo
c-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp(OBzl)-OHの白色粉
末 59mgを得た。
【００６０】TLC(Rf2)0.19, HPLC溶出時間 25.7分 質量分析による(M+H)+ 765.1 実施例25) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp-OBzl
の製造 実施例22の製造中 Boc-Glu(OBzl)-OPacをBoc-(D)Asp(OP
ac)-OBzlに代え、実施例22の製造と同様の操作を行いBo
c-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp-OBzlの白色粉末 65
mgを得た。
の製造 実施例22の製造中 Boc-Glu(OBzl)-OPacをBoc-(D)Asp(OP
ac)-OBzlに代え、実施例22の製造と同様の操作を行いBo
c-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp-OBzlの白色粉末 65
mgを得た。
【００６１】TLC(Rf2)0.19, HPLC溶出時間 25.7分 質量分析による(M+H)+ 765.1 実施例26) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-NHCHPhCH
2Phの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Glu(OBzl)
-OHと1,2-diphenylethylamineより合成したBoc-Glu(OBz
l)-NHCHPhCH2Phに代え、実施例1の製造と同様の操作を
行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-NHCHPhCH2Phの
白色粉末 45mgを得た。
2Phの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Glu(OBzl)
-OHと1,2-diphenylethylamineより合成したBoc-Glu(OBz
l)-NHCHPhCH2Phに代え、実施例1の製造と同様の操作を
行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-NHCHPhCH2Phの
白色粉末 45mgを得た。
【００６２】TLC(Rf2)0.25, HPLC溶出時間 26.9分 質量分析による(M+H)+ 868.6 実施例27) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-Glu-NHCH2CHP
h2の製造 実施例5の製造中 Boc-Tyr-Phe-OBzlをBoc-Glu(OBzl)-OH
と2,2-diphenylethylamineより合成したBoc-Glu(OBzl)-
NHCH2CHPh2に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いB
oc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-Glu-NHCH2CHPh2の白色粉
末 64mgを得た。
h2の製造 実施例5の製造中 Boc-Tyr-Phe-OBzlをBoc-Glu(OBzl)-OH
と2,2-diphenylethylamineより合成したBoc-Glu(OBzl)-
NHCH2CHPh2に代え、実施例1の製造と同様の操作を行いB
oc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-Glu-NHCH2CHPh2の白色粉
末 64mgを得た。
【００６３】TLC(Rf2)0.27, HPLC溶出時間 26.9分 質量分析による(M+H)+ 910.6 実施例28) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-Asp-NHCHPhCH
2Phの製造 実施例27の製造中 Boc-Glu(OBzl)-NHCH2CHPh2をBoc-Asp
(OBzl)-OHと1,2-diphenylethylamineより合成したBoc-A
sp(OBzl)-NHCHPhCH2Phに代え、実施例1の製造と同様の
操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-Asp-NHCHPhCH
2Phの白色粉末66mgを得た。
2Phの製造 実施例27の製造中 Boc-Glu(OBzl)-NHCH2CHPh2をBoc-Asp
(OBzl)-OHと1,2-diphenylethylamineより合成したBoc-A
sp(OBzl)-NHCHPhCH2Phに代え、実施例1の製造と同様の
操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-Asp-NHCHPhCH
2Phの白色粉末66mgを得た。
【００６４】TLC(Rf2)0.27, HPLC溶出時間 26.7分 質量分析による(M+H)+ 896.9 実施例29) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp-NHCH2CHP
h2の製造 実施例26の製造中 Boc-Glu(OBzl)-NHCHPhCH2PhをBoc-As
p(OBzl)-OHと2,2-diphenylethylamineより合成したBoc-
Asp(OBzl)-NHCH2CHPh2に代え、実施例1の製造と同様の
操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp-NHCH2CHP
h2の白色粉末 78mgを得た。
h2の製造 実施例26の製造中 Boc-Glu(OBzl)-NHCHPhCH2PhをBoc-As
p(OBzl)-OHと2,2-diphenylethylamineより合成したBoc-
Asp(OBzl)-NHCH2CHPh2に代え、実施例1の製造と同様の
操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp-NHCH2CHP
h2の白色粉末 78mgを得た。
【００６５】TLC(Rf2)0.28, HPLC溶出時間 26.6分 質量分析による(M+H)+ 854.9 実施例30) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp-NHCH2CH2
-Indの製造 実施例26の製造中 Boc-Glu(OBzl)-NHCHPhCH2PhをBoc-As
p(OBzl)-OHと2-(Indol-3-yl)ethylamineより合成したBo
c-Asp(OBzl)-NHCH2CH2-Indに代え、実施例1の製造と同
様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp-NHCH
2CH2-Indの白色粉末 115mgを得た。
-Indの製造 実施例26の製造中 Boc-Glu(OBzl)-NHCHPhCH2PhをBoc-As
p(OBzl)-OHと2-(Indol-3-yl)ethylamineより合成したBo
c-Asp(OBzl)-NHCH2CH2-Indに代え、実施例1の製造と同
様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp-NHCH
2CH2-Indの白色粉末 115mgを得た。
【００６６】TLC(Rf2)0.17, HPLC溶出時間 24.5分 質量分析による(M+H)+ 817.9 実施例31) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp(NHCH2CH2
-Ind)の製造 実施例30の製造中 Boc-Asp(OBzl)-NHCH2CH2-IndをBoc-A
sp(NHCH2CH2-Ind)-OBzlに代え、実施例1の製造と同様の
操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp(NHCH2CH2
-Ind)の白色粉末 86mgを得た。
-Ind)の製造 実施例30の製造中 Boc-Asp(OBzl)-NHCH2CH2-IndをBoc-A
sp(NHCH2CH2-Ind)-OBzlに代え、実施例1の製造と同様の
操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp(NHCH2CH2
-Ind)の白色粉末 86mgを得た。
【００６７】TLC(Rf2)0.18, HPLC溶出時間 24.5分 質量分析による(M+H)+ 817.8 実施例32) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-Asp(NBzl
2)-NHCH2CH2-Indの製造 実施例30の製造中 Boc-Asp(OBzl)-NHCH2CH2-IndをBoc-G
lu(OBzl)-Asp(NBzl2)-NHCH2CH2-Indに代え、実施例1の
製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
Glu-Asp(NBzl2)-NHCH2CH2-Indの白色粉末 100mgを得
た。
2)-NHCH2CH2-Indの製造 実施例30の製造中 Boc-Asp(OBzl)-NHCH2CH2-IndをBoc-G
lu(OBzl)-Asp(NBzl2)-NHCH2CH2-Indに代え、実施例1の
製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
Glu-Asp(NBzl2)-NHCH2CH2-Indの白色粉末 100mgを得
た。
【００６８】TLC(Rf2)0.25, HPLC溶出時間 28.8分 質量分析による(M+H)+ 1125.9 実施例33) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-Asp(NHCH
2CH2-Ind)-NBzl2の製造 実施例31の製造中 Boc-Asp(NHCH2CH2-Ind)-OBzlをBoc-G
lu(OBzl)-Asp(NHCH2CH2-Ind)-NBzl2に代え、実施例1の
製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
Glu-Asp(NHCH2CH2-Ind)-NBzl2の白色粉末 92mgを得た。
2CH2-Ind)-NBzl2の製造 実施例31の製造中 Boc-Asp(NHCH2CH2-Ind)-OBzlをBoc-G
lu(OBzl)-Asp(NHCH2CH2-Ind)-NBzl2に代え、実施例1の
製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
Glu-Asp(NHCH2CH2-Ind)-NBzl2の白色粉末 92mgを得た。
【００６９】TLC(Rf2)0.26, HPLC溶出時間 28.8分 質量分析による(M+H)+ 1126.0 実施例34) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp-NBzl2の
製造 実施例30の製造中 Boc-Asp(OBzl)-NHCH2CH2-IndをBoc-A
sp(OBzl)-NBzl2に代え、実施例1の製造と同様の操作を
行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp-NBzl2の白色粉
末 68mgを得た。
製造 実施例30の製造中 Boc-Asp(OBzl)-NHCH2CH2-IndをBoc-A
sp(OBzl)-NBzl2に代え、実施例1の製造と同様の操作を
行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Asp-NBzl2の白色粉
末 68mgを得た。
【００７０】TLC(Rf2)0.21, HPLC溶出時間 26.9分 質量分析による(M+H)+ 854.4 実施例35) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-GABA-Tyr-Phe-OHの
製造 実施例2の製造中 Boc-βAla-OHをBoc-GABA-OHに代え、
実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)A
la-GABA-Tyr-Phe-OHの白色粉末 160mgを得た。
製造 実施例2の製造中 Boc-βAla-OHをBoc-GABA-OHに代え、
実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)A
la-GABA-Tyr-Phe-OHの白色粉末 160mgを得た。
【００７１】TLC(Rf2)0.20, HPLC溶出時間 24.8分 質量分析による(M+H)+ 884.9 実施例36) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-NHCHPhCH2Ph
の製造 実施例5の製造中 H-Tyr-Phe-OBzlを1,2-diphenylethyla
mineに代え、実施例1の製造と同様の操作を行い、接触
還元処理を施すことなくBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-
NHCHPhCH2Phの白色粉末 89mgを得た。
の製造 実施例5の製造中 H-Tyr-Phe-OBzlを1,2-diphenylethyla
mineに代え、実施例1の製造と同様の操作を行い、接触
還元処理を施すことなくBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-
NHCHPhCH2Phの白色粉末 89mgを得た。
【００７２】TLC(Rf2)0.32, HPLC溶出時間 28.5分 質量分析による(M+H)+ 781.4 実施例37) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-NHCH2CHPh2の
製造 実施例36の製造中 1,2-diphenylethylamineを2,2-diphe
nylethylamineに代え、実施例36の製造と同様の操作を
行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-NHCH2CHPh2の白色粉
末 91mgを得た。
製造 実施例36の製造中 1,2-diphenylethylamineを2,2-diphe
nylethylamineに代え、実施例36の製造と同様の操作を
行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-εAhx-NHCH2CHPh2の白色粉
末 91mgを得た。
【００７３】TLC(Rf2)0.32, HPLC溶出時間 28.4分 質量分析による(M+H)+ 781.4 実施例38) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(m-F)Tyr-(p-
F)Phe-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-OHとH-(D)Phe-OBzl・HClと
を、それぞれBoc-(m-F)Tyr-OHとH-(p-F)Phe-OBzl・HClに
代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Tr
p-(D)Ala-βAla-(m-F)Tyr-(p-F)Phe-OHの白色粉末106mg
を得た。
F)Phe-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-OHとH-(D)Phe-OBzl・HClと
を、それぞれBoc-(m-F)Tyr-OHとH-(p-F)Phe-OBzl・HClに
代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Tr
p-(D)Ala-βAla-(m-F)Tyr-(p-F)Phe-OHの白色粉末106mg
を得た。
【００７４】TLC(Rf2)0.22, HPLC溶出時間 25.1分 質量分析による(M+H)+ 906.5 実施例39) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Leu-OH・H2OをHexamethyleneimine
とN-Carbonyl-Leu-OBzlまたは、Hexamethyleneimine, L
eu-OBzl, カルボニルジイミダゾールから製造できるHex
amethyleneimino-CO-Leu-OBzlより調製したHexamethyle
neimino-CO-Leu-OHに代え、実施例1の対応するアミン成
分（H-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr(D)Phe-OBzl）とトリエ
チルアミンをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、HONB
とWSCD・HClを用いて縮合し、Hexamethyleneimino-CO-Le
u-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlを得た。これ
を実施例1のBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-
OBzlと同様の操作に付し、Hexamethyleneimino-CO-Leu
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 62mgを
得た。
βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Leu-OH・H2OをHexamethyleneimine
とN-Carbonyl-Leu-OBzlまたは、Hexamethyleneimine, L
eu-OBzl, カルボニルジイミダゾールから製造できるHex
amethyleneimino-CO-Leu-OBzlより調製したHexamethyle
neimino-CO-Leu-OHに代え、実施例1の対応するアミン成
分（H-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr(D)Phe-OBzl）とトリエ
チルアミンをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、HONB
とWSCD・HClを用いて縮合し、Hexamethyleneimino-CO-Le
u-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlを得た。これ
を実施例1のBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-
OBzlと同様の操作に付し、Hexamethyleneimino-CO-Leu
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 62mgを
得た。
【００７５】TLC:0.18(Rf2), 0.44(Rf3), HPLC溶出時間
24.2分 質量分析による(M+H)+ 895.4 実施例40) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-ONaの製造 実施例39記載のHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)
Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlをメタノール（1mmole/45m
l）に溶解し、1N-NaOH 5等量でエステルを加水分解、4
等量の1N-HClで過剰アルカリを中和したのちに溶媒を減
圧留去した。残留物に蒸留水を加え、102M 程度に希釈
し、ダイヤイオンHP-20のカラムに付け、カラムを蒸留
水で十分に洗浄したのち80%-メタノール水で溶出した。
目的画分を集め濃縮し、50%-メタノールで充填したセフ
ァデックスLH-20のカラムを用いたゲルクロマトグラフ
ィーに付し、主要画分を集め凍結乾燥し、白色粉末 50m
gを得た。 原子吸光によるNaの含量：2.5% 実施例41) Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例2の製造で用いた中間体、H-
(D)Trp-(D)Ala-β1Ala-Tyr-Phe-OBzlに代えて実施例39
と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp
-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OHの白色粉末 120mgを得た。
24.2分 質量分析による(M+H)+ 895.4 実施例40) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-ONaの製造 実施例39記載のHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)
Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlをメタノール（1mmole/45m
l）に溶解し、1N-NaOH 5等量でエステルを加水分解、4
等量の1N-HClで過剰アルカリを中和したのちに溶媒を減
圧留去した。残留物に蒸留水を加え、102M 程度に希釈
し、ダイヤイオンHP-20のカラムに付け、カラムを蒸留
水で十分に洗浄したのち80%-メタノール水で溶出した。
目的画分を集め濃縮し、50%-メタノールで充填したセフ
ァデックスLH-20のカラムを用いたゲルクロマトグラフ
ィーに付し、主要画分を集め凍結乾燥し、白色粉末 50m
gを得た。 原子吸光によるNaの含量：2.5% 実施例41) Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例2の製造で用いた中間体、H-
(D)Trp-(D)Ala-β1Ala-Tyr-Phe-OBzlに代えて実施例39
と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp
-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OHの白色粉末 120mgを得た。
【００７６】TLC:0.24(Rf2), 0.44(Rf3), HPLC溶出時間
24.2分 質量分析による(M+H)+ 895.4 実施例42) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-Ala-βA
la-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-(D)Ala
-OHの代わりに Boc-Ala-OHを用いて製造した中間体 H-
(D)Trp-Ala-β1Ala-Tyr-(D)Phe-OBzlに代えて実施例39
と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp
-Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 35mgを得た。
24.2分 質量分析による(M+H)+ 895.4 実施例42) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-Ala-βA
la-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-(D)Ala
-OHの代わりに Boc-Ala-OHを用いて製造した中間体 H-
(D)Trp-Ala-β1Ala-Tyr-(D)Phe-OBzlに代えて実施例39
と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp
-Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 35mgを得た。
【００７７】TLC:0.22(Rf2), 0.45(Rf3), HPLC溶出時間
24.3分 質量分析による(M+H)+ 895.4 実施例43) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr(I)-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-Tyr-OH
の代わりに Boc-Tyr(I)-OHを用いて製造した中間体 H-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr(I)-(D)Phe-OBzlに代えて実施
例39と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-
(D)Trp-Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlを得た。これをメタ
ノールに溶解し5等量の1N-NaOHでエステルを加水分解
し、5等量の1N-HClで中和の後溶媒を減圧留去し、50%酢
酸水で充填したセファデックスG-25のカラム（2×95c
m）に付し、同溶媒で展開した。主要画分を集め凍結乾
燥して Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βA
la-Tyr(I)-(D)Phe-OHの白色粉末 72mgを得た。
24.3分 質量分析による(M+H)+ 895.4 実施例43) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr(I)-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-Tyr-OH
の代わりに Boc-Tyr(I)-OHを用いて製造した中間体 H-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr(I)-(D)Phe-OBzlに代えて実施
例39と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-
(D)Trp-Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlを得た。これをメタ
ノールに溶解し5等量の1N-NaOHでエステルを加水分解
し、5等量の1N-HClで中和の後溶媒を減圧留去し、50%酢
酸水で充填したセファデックスG-25のカラム（2×95c
m）に付し、同溶媒で展開した。主要画分を集め凍結乾
燥して Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βA
la-Tyr(I)-(D)Phe-OHの白色粉末 72mgを得た。
【００７８】TLC:0.21(Rf2), HPLC溶出時間 25.7分 質量分析による(M+H)+ 1021.4 実施例44) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thg
(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-(D)Ala
-OHをBoc-(D)Thg(2)-OHに代えて製造した中間体 H-(D)T
rp-(D)Thg(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlに代えて実施例39
と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp
-(D)Thg(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlを得た。これを実施
例43と同様のエステル加水分解と精製操作に付し Hexam
ethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thg(2)-βAla-Tyr-
(D)Phe-OHの白色粉末 80mgを得た。TLC:0.20(Rf2), HPL
C溶出時間 25.5分 質量分析による(M+H)+ 963.5 実施例45) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thg
(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例44の製造中 Boc-(D)Thg(2)-OHをBoc-(D)Thg(3)に
代え、実施例44と同様の操作を行いHexamethyleneimino
-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thg(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色
粉末 45mgを得た。
(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-(D)Ala
-OHをBoc-(D)Thg(2)-OHに代えて製造した中間体 H-(D)T
rp-(D)Thg(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlに代えて実施例39
と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp
-(D)Thg(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzlを得た。これを実施
例43と同様のエステル加水分解と精製操作に付し Hexam
ethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thg(2)-βAla-Tyr-
(D)Phe-OHの白色粉末 80mgを得た。TLC:0.20(Rf2), HPL
C溶出時間 25.5分 質量分析による(M+H)+ 963.5 実施例45) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thg
(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例44の製造中 Boc-(D)Thg(2)-OHをBoc-(D)Thg(3)に
代え、実施例44と同様の操作を行いHexamethyleneimino
-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thg(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色
粉末 45mgを得た。
【００７９】TLC:0.20(Rf2), HPLC溶出時間 25.6分 質量分析による(M+H)+ 963.5 実施例46) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thi-
βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例44の製造中 Boc-(D)Thg(2)-OHをBoc-(D)Thi-OHに
代え、実施例44と同様の操作を行いHexamethyleneimino
-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thi-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉
末 45mgを得た。
βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例44の製造中 Boc-(D)Thg(2)-OHをBoc-(D)Thi-OHに
代え、実施例44と同様の操作を行いHexamethyleneimino
-CO-Leu-(D)Trp-(D)Thi-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉
末 45mgを得た。
【００８０】TLC:0.23(Rf2), 0.52(Rf3), HPLC溶出時間
26.1分 質量分析による(M+H)+ 977.4 実施例47) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-εAhx-OHの製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClをBoc-(D)Phe-OHと
H-εAhx-OBzl・HClから製造したH-(D)Phe-εAhx-OBzl・HC
lに代えてえられたアミン成分を用い、実施例39と同様
に操作し、Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-εAhx-OHの白色粉末 72mgを得た。
26.1分 質量分析による(M+H)+ 977.4 実施例47) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-εAhx-OHの製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClをBoc-(D)Phe-OHと
H-εAhx-OBzl・HClから製造したH-(D)Phe-εAhx-OBzl・HC
lに代えてえられたアミン成分を用い、実施例39と同様
に操作し、Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-εAhx-OHの白色粉末 72mgを得た。
【００８１】TLC:0.33(Rf2), HPLC溶出時間 24.1分 質量分析による(M+H)+ 1008.4 実施例48) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-βAla-OHの製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClをBoc-(D)Phe-OHと
H-βAla-OBzl・HClから製造したH-(D)Phe-βAla-OBzl・HC
lに代えてえられたアミン成分を用い、実施例39と同様
に操作し、Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-βAla-OHの白色粉末 68mgを得た。
βAla-Tyr-(D)Phe-βAla-OHの製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClをBoc-(D)Phe-OHと
H-βAla-OBzl・HClから製造したH-(D)Phe-βAla-OBzl・HC
lに代えてえられたアミン成分を用い、実施例39と同様
に操作し、Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-(D)Phe-βAla-OHの白色粉末 68mgを得た。
【００８２】TLC:0.22(Rf2), HPLC溶出時間 23.4分 質量分析による(M+H)+ 966.5 実施例49) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Trp-NH-Ind-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-Tyr-OH
とH-(D)Phe-OBzl・HClの代わりにそれぞれBoc-Trp-OHとN
H2-Ind-OCH3を用いて製造した中間体 H-(D)Trp-(D)Ala-
β1Ala-Trp-NH-Ind-OCH3に代えて実施例39と同様の操作
を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAl
a-Trp-NH-Ind-OCH3を得た。これを実施例43と同様にエ
ステルを加水分解、精製しHexamethyleneimino-CO-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-NH-Ind-OHの白色粉末 30mgを
得た。
βAla-Trp-NH-Ind-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-Tyr-OH
とH-(D)Phe-OBzl・HClの代わりにそれぞれBoc-Trp-OHとN
H2-Ind-OCH3を用いて製造した中間体 H-(D)Trp-(D)Ala-
β1Ala-Trp-NH-Ind-OCH3に代えて実施例39と同様の操作
を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAl
a-Trp-NH-Ind-OCH3を得た。これを実施例43と同様にエ
ステルを加水分解、精製しHexamethyleneimino-CO-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-NH-Ind-OHの白色粉末 30mgを
得た。
【００８３】TLC:0.30(Rf2), HPLC溶出時間 26.2分 質量分析による(M+H)+ 930.4 実施例50) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Iqu-(D)Trp-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-Tyr-OH
とH-(D)Phe-OBzl・HClの代わりにそれぞれBoc-Iqu-OHとH
-(D)Trp-OCH3・HClを用いて製造した中間体 H-(D)Trp-
(D)Ala-β1Ala-Iqu-(D)Trp-OCCH3に代えて実施例39と同
様の操作を行い Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Iqu-(D)Trp-OCH3を得た。これを実施例43
と同様にエステルを加水分解、精製しHexamethyleneimi
no-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Iqu-(D)Trp-OHの白色
粉末 43mgを得た。
βAla-Iqu-(D)Trp-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-Tyr-OH
とH-(D)Phe-OBzl・HClの代わりにそれぞれBoc-Iqu-OHとH
-(D)Trp-OCH3・HClを用いて製造した中間体 H-(D)Trp-
(D)Ala-β1Ala-Iqu-(D)Trp-OCCH3に代えて実施例39と同
様の操作を行い Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Iqu-(D)Trp-OCH3を得た。これを実施例43
と同様にエステルを加水分解、精製しHexamethyleneimi
no-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Iqu-(D)Trp-OHの白色
粉末 43mgを得た。
【００８４】TLC:0.25(Rf2), 0.55(Rf3), HPLC溶出時間
26.3分 質量分析による(M+H)+ 930.4 実施例51) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)His-
βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-(D)Ala
-OHの代わりにBoc-(D)His(Boc)-OHを用いて製造した中
間体 H-(D)Trp-His-β1Ala-Tyr-(D)Phe-OBzlに代えて実
施例39と同様の操作を行い Hexamethyleneimino-CO-Leu
-(D)Trp-(D)His-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 30mg
を得た。
26.3分 質量分析による(M+H)+ 930.4 実施例51) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)His-
βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中アミン成分、H-(D)Trp-(D)Ala-β1Ala
-Tyr-(D)Phe-OBzlを実施例1の製造において Boc-(D)Ala
-OHの代わりにBoc-(D)His(Boc)-OHを用いて製造した中
間体 H-(D)Trp-His-β1Ala-Tyr-(D)Phe-OBzlに代えて実
施例39と同様の操作を行い Hexamethyleneimino-CO-Leu
-(D)Trp-(D)His-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 30mg
を得た。
【００８５】TLC:0.49(Rf3), HPLC溶出時間 22.8分 質量分析による(M+H)+ 961.6 実施例52) Cyclohexyl-NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla
-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをC
yclohexyl isocyanateに代え実施例19と同様の操作を行
いCyclohexyl-NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)
Phe-OHの白色粉末 54mgを得た。
-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをC
yclohexyl isocyanateに代え実施例19と同様の操作を行
いCyclohexyl-NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)
Phe-OHの白色粉末 54mgを得た。
【００８６】TLC:0.17(Rf2), HPLC溶出時間 24.3分 質量分析による(M+H)+ 895.4 実施例53) Dicyclohexyl-N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAl
a-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 HexamethyleneimineをDicyclohexyla
mineに代え、同様の操作を行いDicyclohexyl-N-CO-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 73mgを
得た。
a-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 HexamethyleneimineをDicyclohexyla
mineに代え、同様の操作を行いDicyclohexyl-N-CO-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 73mgを
得た。
【００８７】TLC:0.20(Rf2), HPLC溶出時間 24.8分 質量分析による(M+H)+ 977.6 実施例54) Me-Pip-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-
(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Hexamethyleneimineを1-Methylpiper
azineに代え、同様の操作を行いMe-Pip-CO-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 84mgを得た。
(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Hexamethyleneimineを1-Methylpiper
azineに代え、同様の操作を行いMe-Pip-CO-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 84mgを得た。
【００８８】TLC:0.28(Rf3), HPLC溶出時間 20.8分 質量分析による（Ｍ＋Ｈ）＋ ８９６．２ 実施例５５） Ｐｙｍ−Ｐｉｐ−ＣＯ−Ｌｅｕ−（Ｄ）
Ｔｒｐ−（Ｄ）Ａｌａ−βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Hexamethyleneimineを1-(2-Pyrimidy
l)piperazineに代え、同様の操作を行いPym-Pip-CO-Leu
-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 55mg
を得た。
Ｔｒｐ−（Ｄ）Ａｌａ−βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Hexamethyleneimineを1-(2-Pyrimidy
l)piperazineに代え、同様の操作を行いPym-Pip-CO-Leu
-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 55mg
を得た。
【００８９】TLC:0.14(Rf2), 0.49(Rf3), HPLC溶出時間
22.0分 質量分析による(M+H)+ 960.5 実施例56) PhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-
(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 HexamethyleneimineをBenzylamineに
代え、同様の操作を行いPhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala
-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 91mgを得た。 質量分析による(M+H)+ 903.5 実施例57) 2-Furyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-
(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridを2
-Furoyl chlorideに代え実施例19と同様の操作を行い2-
Furyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白
色粉末 70mgを得た。
22.0分 質量分析による(M+H)+ 960.5 実施例56) PhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-
(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 HexamethyleneimineをBenzylamineに
代え、同様の操作を行いPhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala
-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 91mgを得た。 質量分析による(M+H)+ 903.5 実施例57) 2-Furyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-
(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridを2
-Furoyl chlorideに代え実施例19と同様の操作を行い2-
Furyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白
色粉末 70mgを得た。
【００９０】TLC:0.09(Rf2), HPLC溶出時間 22.8分 質量分析による(M+H)+ 864.4 実施例58) 2-Thienyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr
-(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridを2
-Thiophenecarbonyl chlorideに代え実施例19と同様の
操作を行い2-Thienyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr
-(D)Phe-OHの白色粉末 87mgを得た。
-(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridを2
-Thiophenecarbonyl chlorideに代え実施例19と同様の
操作を行い2-Thienyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr
-(D)Phe-OHの白色粉末 87mgを得た。
【００９１】TLC:0.１0(Rf2), HPLC溶出時間 23.4分 質量分析による(M+H)+ 880.3 実施例59) Quinoxalin-2-yl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βA
la-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridを2
-Qunoxaloyl chlorideに代え実施例19と同様の操作を行
いQuinoxalin-2-yl-CO-Leu(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-
(D)Phe-OHの白色粉末 59mgを得た。
la-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridを2
-Qunoxaloyl chlorideに代え実施例19と同様の操作を行
いQuinoxalin-2-yl-CO-Leu(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-
(D)Phe-OHの白色粉末 59mgを得た。
【００９２】質量分析による(M+H)+ 927.4 実施例60) Benzoyl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)P
he-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをB
enzoyl chlorideに代え実施例19と同様の操作を行いBen
zoyl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉
末 124mgを得た。
he-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをB
enzoyl chlorideに代え実施例19と同様の操作を行いBen
zoyl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉
末 124mgを得た。
【００９３】質量分析による(M+H)+ 874.4 実施例61) Ph2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)P
he-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをD
iphenylcarbamoyl chlorideに代え実施例19と同様の操
作を行いPh2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe
-OHの白色粉末 34mgを得た。
he-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをD
iphenylcarbamoyl chlorideに代え実施例19と同様の操
作を行いPh2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe
-OHの白色粉末 34mgを得た。
【００９４】TLC:0.14(Rf2), HPLC溶出時間 26.6分 質量分析による(M+H)+ 965.5 実施例62) PhNH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)P
he-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをP
henyl isocyanateに代え実施例19と同様の操作を行いPh
NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色
粉末 39mgを得た。
he-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをP
henyl isocyanateに代え実施例19と同様の操作を行いPh
NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色
粉末 39mgを得た。
【００９５】質量分析による(M+H)+ 889.5 実施例63) Tetrahydronaphthalene-CO-Leu-(D)Trp-(D)A
la-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzl（0.1
g）を4N-塩酸/酢酸エチル（1ml）に溶解し、室温で30分
間放置した。溶媒を減圧留去し、残滓をジエチルエーテ
ルで濾過、乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド（1ml）
に溶解した。これにトリエチルアミン（15μl）を加え
中和の後、1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoic acid（17m
g）, HOBt（15mg）,WSCD-HCl（22mg）を加え室温で一晩
撹拌した。これを実施例19と同様の操作に付し、Tetrah
ydronaphthalene-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)
Phe-OHの白色粉末 37mgを得た。
la-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OBzl（0.1
g）を4N-塩酸/酢酸エチル（1ml）に溶解し、室温で30分
間放置した。溶媒を減圧留去し、残滓をジエチルエーテ
ルで濾過、乾燥後、N,N-ジメチルホルムアミド（1ml）
に溶解した。これにトリエチルアミン（15μl）を加え
中和の後、1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoic acid（17m
g）, HOBt（15mg）,WSCD-HCl（22mg）を加え室温で一晩
撹拌した。これを実施例19と同様の操作に付し、Tetrah
ydronaphthalene-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)
Phe-OHの白色粉末 37mgを得た。
【００９６】TLC:0.15(Rf2), HPLC溶出時間 25.5分 質量分析による(M+H)+ 928.5 実施例64) 2,2-Dimethylbutyryl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-β
Ala-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例63の製造中 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoic ac
idを2,2-Dimethylbutyric acidに代え実施例63と同様の
操作を行い2,2-Dimethylbutyryl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-β
Ala-Tyr(D)Phe-OHの白色粉末 33mgを得た。
Ala-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例63の製造中 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoic ac
idを2,2-Dimethylbutyric acidに代え実施例63と同様の
操作を行い2,2-Dimethylbutyryl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-β
Ala-Tyr(D)Phe-OHの白色粉末 33mgを得た。
【００９７】TLC:0.19(Rf2), HPLC溶出時間 24.6分 質量分析による(M+H)+ 868 実施例65) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Pya
(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(2)-OHに
代え実施例39と同様の操作を行いHexamethyleneimino-C
O-Leu-(D)Trp-(D)Pya(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉
末 21mgを得た。
(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(2)-OHに
代え実施例39と同様の操作を行いHexamethyleneimino-C
O-Leu-(D)Trp-(D)Pya(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉
末 21mgを得た。
【００９８】TLC:0.07(Rf2), HPLC溶出時間 23.1分 質量分析による(M+H)+ 972.4 実施例66) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Pya
(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(3)-OHに
代え実施例39と同様の操作を行いHexamethyleneimino-C
O-Leu-(D)Trp-(D)Pya(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉
末 27mgを得た。
(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(3)-OHに
代え実施例39と同様の操作を行いHexamethyleneimino-C
O-Leu-(D)Trp-(D)Pya(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉
末 27mgを得た。
【００９９】TLC:0.07(Rf2), HPLC溶出時間 23.1分 質量分析による(M+H)+ 927.4 実施例67) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-(D)
Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Boc-(D)Trp-OHをBoc-(D)Trp(Me)-OH
に代え実施例39と同様の操作を行いHexamethyleneimino
-CO-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白
色粉末 58mgを得た。
Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Boc-(D)Trp-OHをBoc-(D)Trp(Me)-OH
に代え実施例39と同様の操作を行いHexamethyleneimino
-CO-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白
色粉末 58mgを得た。
【０１００】TLC:0.22(Rf2), HPLC溶出時間 24.7分 質量分析による(M+H)+ 909.4 実施例68) Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-(D)
Pya(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Boc-(D)Trp-OHをBoc-(D)Trp(Me)-OH
に、Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(2)-OHに代え実施例39
と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp
(Me)-(D)Pya(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 28mg
を得た。
Pya(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例39の製造中 Boc-(D)Trp-OHをBoc-(D)Trp(Me)-OH
に、Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(2)-OHに代え実施例39
と同様の操作を行いHexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp
(Me)-(D)Pya(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 28mg
を得た。
【０１０１】TLC:0.18(Rf2), HPLC溶出時間 24.5分 質量分析による(M+H)+ 986.4 実施例69) Boc-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-βAla-Tyr-(D)P
he-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-(D)Trp-OHをBoc-(D)Trp(Me)-OHに
代え実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp(Me)-
(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 39mgを得た。
he-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-(D)Trp-OHをBoc-(D)Trp(Me)-OHに
代え実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp(Me)-
(D)Ala-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 39mgを得た。
【０１０２】TLC:0.27(Rf2), HPLC溶出時間 25.8分 質量分析による(M+H)+ 884 実施例70) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Pya(2)-βAla-Tyr-(D)Ph
e-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(2)-OHに
代え実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Pya
(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 59mgを得た。
e-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(2)-OHに
代え実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Pya
(2)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 59mgを得た。
【０１０３】TLC:0.07(Rf2), HPLC溶出時間 23.4分 質量分析による（Ｍ＋Ｈ）＋ ９４７．４ 実施例７１） Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（Ｄ）Ｔｒｐ−（Ｄ）
Ｐｙａ（３）−βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(3)-OHに
代え実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Pya
(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 43mgを得た。
Ｐｙａ（３）−βAla-Tyr-(D)Phe-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-(D)Ala-OHをBoc-(D)Pya(3)-OHに
代え実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Pya
(3)-βAla-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 43mgを得た。
【０１０４】TLC:0.07(Rf2), HPLC溶出時間 23.4分 質量分析による(M+H)+ 947.4 実施例72) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-NH-Ind-O
Hの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-OH，H-(D)Phe-OBzl・HClをそ
れぞれBoc-Trp-OHとH-NH-Ind-OCH3・HClに代え実施例1と
同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-NH
-Ind-OCH3を得た。これを実施例64と同様のエステル加
水分解と精製を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-
NH-Ind-OHの白色粉末 75mgを得た。
Hの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-OH，H-(D)Phe-OBzl・HClをそ
れぞれBoc-Trp-OHとH-NH-Ind-OCH3・HClに代え実施例1と
同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-NH
-Ind-OCH3を得た。これを実施例64と同様のエステル加
水分解と精製を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-
NH-Ind-OHの白色粉末 75mgを得た。
【０１０５】TLC:0.26(Rf2), 0.67(Rf3), HPLC溶出時間
26.2分 質量分析による(M+H)+ 905.4 実施例73) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-(D)Trp-O
Hの製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClをH-(D)Trp-OCH3・H
Clに代え実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Trp-(D)Trp-OCH3を得た。これを実施例43
と同様のエステル加水分解と精製を行いBoc-Leu-(D)Trp
-(D)Ala-βAla-Trp-(D)Trp-OHの白色粉末 75mgを得た。
26.2分 質量分析による(M+H)+ 905.4 実施例73) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Trp-(D)Trp-O
Hの製造 実施例1の製造中 H-(D)Phe-OBzl・HClをH-(D)Trp-OCH3・H
Clに代え実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Trp-(D)Trp-OCH3を得た。これを実施例43
と同様のエステル加水分解と精製を行いBoc-Leu-(D)Trp
-(D)Ala-βAla-Trp-(D)Trp-OHの白色粉末 75mgを得た。
【０１０６】TLC:0.14(Rf2), HPLC溶出時間 26.0分 質量分析による(M+H)+ 932 実施例74) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr(Bzl)-(D)
Trp-OHの製造 実施例73の製造中 Boc-Tyr-OHをBoc-Trp-OHに代え、実
施例43と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAl
a-Tyr(Bzl)-(D)Trp-OHの白色粉末 75mgを得た。TLC:0.4
3(Rf2), HPLC溶出時間 27.0分 質量分析による(M+H)+ 999.6 実施例75) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Iqu-OHの
製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-OHとH-(D)Phe-OBzl・HClの代
わりにそれぞれBoc-Iqu-OHとH-(D)Trp-OCH3・HClを用い
実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βA
la-Tyr-Iqu-OCH3を得た。これを実施例43と同様にエス
テル加水分解と精製を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAl
a-Tyr-Iqu-OHの白色粉末 27mgを得た。
Trp-OHの製造 実施例73の製造中 Boc-Tyr-OHをBoc-Trp-OHに代え、実
施例43と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAl
a-Tyr(Bzl)-(D)Trp-OHの白色粉末 75mgを得た。TLC:0.4
3(Rf2), HPLC溶出時間 27.0分 質量分析による(M+H)+ 999.6 実施例75) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Iqu-OHの
製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-OHとH-(D)Phe-OBzl・HClの代
わりにそれぞれBoc-Iqu-OHとH-(D)Trp-OCH3・HClを用い
実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βA
la-Tyr-Iqu-OCH3を得た。これを実施例43と同様にエス
テル加水分解と精製を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAl
a-Tyr-Iqu-OHの白色粉末 27mgを得た。
【０１０７】TLC:0.38(Rf2), HPLC溶出時間 22.5分 質量分析による(M+H)+ 882.4 実施例76) Cyclohexyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Ty
r-(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをC
yclohexanecarbonyl chlorideに代え実施例19と同様の
操作を行いCyclohexyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Ty
r-(D)Phe-OHの白色粉末 40mgを得た。
r-(D)Phe-OHの製造 実施例19の製造中 Adamantan-1-ylcarbonyl chloridをC
yclohexanecarbonyl chlorideに代え実施例19と同様の
操作を行いCyclohexyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Ty
r-(D)Phe-OHの白色粉末 40mgを得た。
【０１０８】TLC:0.19(Rf2), HPLC溶出時間 24.3分 質量分析による(M+H)+ 880 実施例77) Cycloheptyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-T
yr-(D)Phe-OHの製造 実施例63の製造中 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoic ac
idをCycloheptanecaboxylic acidに代え実施例63と同様
の操作を行いCycloheptyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla
-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 23mgを得た。
yr-(D)Phe-OHの製造 実施例63の製造中 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoic ac
idをCycloheptanecaboxylic acidに代え実施例63と同様
の操作を行いCycloheptyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla
-Tyr-(D)Phe-OHの白色粉末 23mgを得た。
【０１０９】TLC:0.20(Rf2), HPLC溶出時間 25.2分 質量分析による(M+H)+ 894 実施例78) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-(D)Glu(Tyr-(D)Phe)
-OCH3の製造 実施例1の製造中 Boc-βAla-OHをBoc-(D)Glu-OCH3に代
え、実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala
-(D)Glu(Tyr-(D)Phe)-OCH3の白色粉末 61mgを得た。
-OCH3の製造 実施例1の製造中 Boc-βAla-OHをBoc-(D)Glu-OCH3に代
え、実施例1と同様の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala
-(D)Glu(Tyr-(D)Phe)-OCH3の白色粉末 61mgを得た。
【０１１０】TLC:0.30(Rf2), HPLC溶出時間 24.8分 質量分析による(M+H)+ 942.5 実施例79) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-(D)Glu(Tyr-(D)Phe)
-OHの製造 実施例78の化合物に実施例43と同様のエステル加水分
解、精製の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-(D)Glu(T
yr-(D)Phe)-OHの白色粉末 21mgを得た。
-OHの製造 実施例78の化合物に実施例43と同様のエステル加水分
解、精製の操作を行いBoc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-(D)Glu(T
yr-(D)Phe)-OHの白色粉末 21mgを得た。
【０１１１】TLC:0.25(Rf2), HPLC溶出時間 23.7分 質量分析による(M+H)+ 928.5 実施例80) 実施例70の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例1の製造と同様の操作を行い、以下の化合物80-1〜3を
得た。
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例1の製造と同様の操作を行い、以下の化合物80-1〜3を
得た。
【０１１２】 80-1 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Pya(2)-βAla-Tyr-Phe-OH 80-2 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Pya(2)-βAla-(D)Tyr-(D)Ph
e-OH 80-3 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Pya(2)-βAla-(D)Tyr-Phe-O
H 実施例81) 実施例71の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例1の製造と同様の操作を行い、以下の化合物81-1〜3を
得た。
e-OH 80-3 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Pya(2)-βAla-(D)Tyr-Phe-O
H 実施例81) 実施例71の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例1の製造と同様の操作を行い、以下の化合物81-1〜3を
得た。
【０１１３】 81-1 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Pya(3)-βAla-Tyr-Phe-OH 81-2 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Pya(3)-βAla-(D)Tyr-(D)Ph
e-OH 81-3 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Pya(3)-βAla-(D)Tyr-Phe-O
H 実施例82) 実施例69の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例1の製造と同様の操作を行い、以下の化合物82-1〜3を
得た。
e-OH 81-3 Boc-Leu-(D)Trp-(D)Pya(3)-βAla-(D)Tyr-Phe-O
H 実施例82) 実施例69の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例1の製造と同様の操作を行い、以下の化合物82-1〜3を
得た。
【０１１４】 82-1 Boc-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 82-2 Boc-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-(D)P
he-OH 82-3 Boc-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-
OH 実施例83) 実施例57の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物832-3を
得た。
he-OH 82-3 Boc-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-
OH 実施例83) 実施例57の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物832-3を
得た。
【０１１５】83-1 2-Furyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-β
Ala-Tyr-Phe-OH 83-2 2-Furyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-
(D)Phe-OH 83-3 2-Furyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-P
he-OH 実施例84) 実施例58の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物84-1〜3
を得た。
Ala-Tyr-Phe-OH 83-2 2-Furyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-
(D)Phe-OH 83-3 2-Furyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-P
he-OH 実施例84) 実施例58の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物84-1〜3
を得た。
【０１１６】84-1 2-Thienyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-
βAla-Tyr-Phe-OH 84-2 2-Thienyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr
-(D)Phe-OH 84-3 2-Thienyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr
-Phe-OH 実施例85) 実施例59の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物85-1〜3
を得た。
βAla-Tyr-Phe-OH 84-2 2-Thienyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr
-(D)Phe-OH 84-3 2-Thienyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr
-Phe-OH 実施例85) 実施例59の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物85-1〜3
を得た。
【０１１７】85-1 Quinoxalin-2-yl-CO-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 85-2 Quinoxalin-2-yl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-(D)Phe-OH 85-3 Quinoxalin-2-yl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-Phe-OH 実施例86) 実施例60の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物86-1〜3
を得た。
(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 85-2 Quinoxalin-2-yl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-(D)Phe-OH 85-3 Quinoxalin-2-yl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-Phe-OH 実施例86) 実施例60の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物86-1〜3
を得た。
【０１１８】 86-1 Ph-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 86-2 Ph-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-(D)Phe
-OH 86-3 Ph-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-OH 実施例87) 実施例19〜20の製造中 Adamantan-1-ylcarbo
nyl chlorideを10,11-Dihydro-5H-dibenzo(b,f)azepine
-5-carbonyl chlorideに代え、実施例19の製造と同様の
操作を行い、以下の化合物87-1〜2を得た。また、化合
物87-1〜2の製造中Boc-Tyr-OHをBoc-(D)Tyr-OHに代え、
実施例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物87-3
〜4を得た。
-OH 86-3 Ph-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-OH 実施例87) 実施例19〜20の製造中 Adamantan-1-ylcarbo
nyl chlorideを10,11-Dihydro-5H-dibenzo(b,f)azepine
-5-carbonyl chlorideに代え、実施例19の製造と同様の
操作を行い、以下の化合物87-1〜2を得た。また、化合
物87-1〜2の製造中Boc-Tyr-OHをBoc-(D)Tyr-OHに代え、
実施例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物87-3
〜4を得た。
【０１１９】87-1 Dba-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
Tyr-(D)Phe-OH 87-2 Dba-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 87-3 Dba-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-(D)Ph
e-OH 87-4 Dba-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-O
H 実施例88) 実施例39の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例3〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例39の製造と同様の操作を行い、以下の化合物88-1〜2を
得た。
Tyr-(D)Phe-OH 87-2 Dba-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 87-3 Dba-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-(D)Ph
e-OH 87-4 Dba-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-O
H 実施例88) 実施例39の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例3〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例39の製造と同様の操作を行い、以下の化合物88-1〜2を
得た。
【０１２０】88-1 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-(D)Tyr-(D)Phe-OH 88-2 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAl
a-(D)Tyr-Phe-OH 実施例89) 実施例68の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例39の製造と同様の操作を行い、以下の化合物89-1〜3
を得た。
(D)Ala-βAla-(D)Tyr-(D)Phe-OH 88-2 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAl
a-(D)Tyr-Phe-OH 実施例89) 実施例68の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例39の製造と同様の操作を行い、以下の化合物89-1〜3
を得た。
【０１２１】89-1 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(M
e)-Pya(2)-βAla-Tyr-Phe-OH 89-2 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-Pya(2)-β
Ala-(D)Tyr-(D)Phe-OH 89-3 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-Pya(2)-β
Ala-(D)Tyr-Phe-OH 実施例90) 実施例67の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例39の製造と同様の操作を行い、以下の化合物90-1〜3
を得た。
e)-Pya(2)-βAla-Tyr-Phe-OH 89-2 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-Pya(2)-β
Ala-(D)Tyr-(D)Phe-OH 89-3 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-Pya(2)-β
Ala-(D)Tyr-Phe-OH 実施例90) 実施例67の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例39の製造と同様の操作を行い、以下の化合物90-1〜3
を得た。
【０１２２】90-1 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(M
e)-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 90-2 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-β
Ala-(D)Tyr-(D)Phe-OH 90-3 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-β
Ala-(D)Tyr-Phe-OH 実施例91) 化合物62の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをそ
れぞれBoc-(D)Tyr-OBzl、Boc-Tyr-OBzl、Boc-(D)Phe-OBz
l、Boc-Phe-OBzlに代え、実施例62の製造と同様の操作
を行い、以下の化合物91-1〜4を得た。
e)-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 90-2 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-β
Ala-(D)Tyr-(D)Phe-OH 90-3 Hexamethylenimino-CO-Leu-(D)Trp(Me)-(D)Ala-β
Ala-(D)Tyr-Phe-OH 実施例91) 化合物62の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをそ
れぞれBoc-(D)Tyr-OBzl、Boc-Tyr-OBzl、Boc-(D)Phe-OBz
l、Boc-Phe-OBzlに代え、実施例62の製造と同様の操作
を行い、以下の化合物91-1〜4を得た。
【０１２３】 91-1 PhNH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-OH 91-2 PhNH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-OH 91-3 PhNH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Phe-OH 91-4 PhNH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Phe-OH 実施例92) 化合物56の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをそ
れぞれBoc-Glu(OBzl)-OPac、Boc-Glu(OPac)-OBzl、Boc-
(D)Asp(OBzl)-OPac、Boc-(D)Asp(OPac)-OBzlに代え、実
施例56の製造と同様の操作を行い、以下の化合物92-1〜
4を得た。
れぞれBoc-Glu(OBzl)-OPac、Boc-Glu(OPac)-OBzl、Boc-
(D)Asp(OBzl)-OPac、Boc-(D)Asp(OPac)-OBzlに代え、実
施例56の製造と同様の操作を行い、以下の化合物92-1〜
4を得た。
【０１２４】92-1 PhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-β
Ala-Glu(OBzl)-OH 92-2 PhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-OBzl 92-3 PhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp(O
Bzl)-OH 92-4 PhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp-O
Bzl 実施例93) 実施例53の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例39の製造と同様の操作を行い、以下の化合物93-1〜3
を得た。
Ala-Glu(OBzl)-OH 92-2 PhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-OBzl 92-3 PhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp(O
Bzl)-OH 92-4 PhCH2NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Asp-O
Bzl 実施例93) 実施例53の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例39の製造と同様の操作を行い、以下の化合物93-1〜3
を得た。
【０１２５】93-1 (Cyclohexyl)2N-CO-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 93-2 (Cyclohexyl)2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-(D)Phe-OH 93-3 (Cyclohexyl)2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-Phe-OH 実施例94) 実施例52の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物94-1〜3
を得た。
(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 93-2 (Cyclohexyl)2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-(D)Phe-OH 93-3 (Cyclohexyl)2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-Phe-OH 実施例94) 実施例52の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物94-1〜3
を得た。
【０１２６】94-1 Cyclohexyl-NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)
Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 94-2 Cyclohexyl-NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-(D)Phe-OH 94-3 Cyclohexyl-NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βＡｌａ
−（Ｄ）Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−ＯＨ 実施例９５） 実施例61の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBz
lをそれぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、
実施例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物95-1
〜3を得た。
Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 94-2 Cyclohexyl-NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-
(D)Tyr-(D)Phe-OH 94-3 Cyclohexyl-NH-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βＡｌａ
−（Ｄ）Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−ＯＨ 実施例９５） 実施例61の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBz
lをそれぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、
実施例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物95-1
〜3を得た。
【０１２７】 95-1 Ph2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 95-2 Ph2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-(D)P
he-OH 95-3 Ph2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-
OH 実施例96) 実施例64の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例1の製造と同様の操作を行い、以下の化合物96-1〜3を
得た。
he-OH 95-3 Ph2N-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-
OH 実施例96) 実施例64の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例1の製造と同様の操作を行い、以下の化合物96-1〜3を
得た。
【０１２８】96-1 2,2-Dimethylbutyryl-Leu-(D)Trp-
(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 96-2 2,2-Dimethylbutyryl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla
-(D)Tyr-(D)Phe-OH 96-3 2,2-Dimethylbutyryl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla
-(D)Tyr-Phe-OH 実施例97) 実施例76の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物97-1〜3
を得た。
(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 96-2 2,2-Dimethylbutyryl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla
-(D)Tyr-(D)Phe-OH 96-3 2,2-Dimethylbutyryl-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla
-(D)Tyr-Phe-OH 実施例97) 実施例76の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例19の製造と同様の操作を行い、以下の化合物97-1〜3
を得た。
【０１２９】97-1 Cyclohexyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala
-βAla-Tyr-Phe-OH 97-2 Cyclohexyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Ty
r-(D)Phe-OH 97-3 Cyclohexyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Ty
r-Phe-OH 実施例98) 実施例63の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例63と同様の操作を行い、以下の化合物98-1〜3を得
た。
-βAla-Tyr-Phe-OH 97-2 Cyclohexyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Ty
r-(D)Phe-OH 97-3 Cyclohexyl-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Ty
r-Phe-OH 実施例98) 実施例63の製造中、Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlを
それぞれ実施例2〜4の対応するジペプチドに代え、実施
例63と同様の操作を行い、以下の化合物98-1〜3を得
た。
【０１３０】 98-1 Tna-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Tyr-Phe-OH 98-2 Tna-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-(D)Ph
e-OH 98-3 Tna-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-O
H 参考例1) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Glu(OBzl)
-OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu
-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-OHの白色粉末 150mgを得
た。
e-OH 98-3 Tna-CO-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Tyr-Phe-O
H 参考例1) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-OHの製造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-Glu(OBzl)
-OBzlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu
-(D)Trp-(D)Ala-βAla-Glu-OHの白色粉末 150mgを得
た。
【０１３１】TLC(Rf2)0.12, HPLC溶出時間 20.9分 質量分析による(M+H)+ 689.6 参考例2) Boc-Leu-(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Leu-OHの製
造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)Leu-OB
zlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Leu-OHの白色粉末 134mgを得
た。
造 実施例1の製造中 Boc-Tyr-(D)Phe-OBzlをBoc-(D)Leu-OB
zlに代え、実施例1の製造と同様の操作を行いBoc-Leu-
(D)Trp-(D)Ala-βAla-(D)Leu-OHの白色粉末 134mgを得
た。
【０１３２】TLC(Rf2)0.48, HPLC溶出時間 24.0分 質量分析による(M+H)+ 673.3 試験例 レセプタ-結合アッセイ ブタの心臓より調製した膜画分をアッセイ用緩衝液を用
いて0.15 mg/mlに希釈し、100 μlずつアッセイチュー
ブに分注してアッセイに用いる。この膜画分懸濁液に、
5 nMの放射性ヨードで標識したエンドセリン−１溶液 2
μl、被検ペプチドの50%ジメチルスルホキシド溶液 3
μlを加えて、25℃でインキュベイトする。1時間後、膜
画分懸濁液を氷冷したアッセイ用緩衝液900 μlで希釈
し12,000X Gで10分間遠心し上清と沈澱に分離する。沈
澱には細胞膜とここに埋め込まれているエンドセリンレ
セプターが含まれ、レセプターに結合した放射性ヨ-ド
標識エンドセリンも沈澱に回収される。この沈澱中の放
射性ヨードをガンマ線計測機により測定し、エンドセリ
ンレセプターに結合した放射性ヨード標識エンドセリン
量を定量する。定量の結果をＩＣ50（Ｍ）で以下に示
す。
いて0.15 mg/mlに希釈し、100 μlずつアッセイチュー
ブに分注してアッセイに用いる。この膜画分懸濁液に、
5 nMの放射性ヨードで標識したエンドセリン−１溶液 2
μl、被検ペプチドの50%ジメチルスルホキシド溶液 3
μlを加えて、25℃でインキュベイトする。1時間後、膜
画分懸濁液を氷冷したアッセイ用緩衝液900 μlで希釈
し12,000X Gで10分間遠心し上清と沈澱に分離する。沈
澱には細胞膜とここに埋め込まれているエンドセリンレ
セプターが含まれ、レセプターに結合した放射性ヨ-ド
標識エンドセリンも沈澱に回収される。この沈澱中の放
射性ヨードをガンマ線計測機により測定し、エンドセリ
ンレセプターに結合した放射性ヨード標識エンドセリン
量を定量する。定量の結果をＩＣ50（Ｍ）で以下に示
す。
【０１３３】
【表１】 ──────────────────────── 化 合 物 ＩＣ50（Ｍ） ──────────────────────── 実施例１の化合物 ４．６×１０-9 実施例２の化合物 ９．０×１０-9 実施例５の化合物 ７．２×１０-9 実施例38の化合物 ６．０×１０-8 実施例39の化合物 ３．４×１０-10 実施例43の化合物 ７．１×１０-10 参考例１の化合物 ７．０×１０-7 参考例２の化合物 ４．２×１０-7 ──────────────────────── 以上の結果から、本発明の芳香環を有するペプチドは、
芳香環のないペプチドに比べて優れたエンドセリン受容
体拮抗作用を有することがわかる。
芳香環のないペプチドに比べて優れたエンドセリン受容
体拮抗作用を有することがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＥＤ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/08 8318−4Ｈ
Claims (34)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、R1は脂溶性基を、R2およびR5はそれぞれ水素原
子または低級アルキル基を、R3は酸素原子または硫黄原
子を含有していてもよい脂肪族基を、R4は置換されてい
てもよい複素環-低級アルキル基を、R6は水素原子、置
換されていてもよい低級アルキル基または置換されてい
てもよい芳香環基を、Ｘは芳香環を有する基を、nは０
または１以上の整数を、mは２以上の整数を示す。〕で
表されるペプチドまたはその塩。 - 【請求項２】R1が置換されていてもよい直鎖状もしくは
分枝状のＣ1-10アルキル基、置換されていてもよいＣ
3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ1-8ア
ルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-15芳香族炭化水
素基、置換されていてもよい５ないし６員の芳香族複素
環基もしくは該芳香族複素環基にさらに他の芳香環が縮
合したもの、モノ置換アミノ基またはジ置換アミノ基で
ある請求項１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項３】モノ置換アミノ基が式R7NH−（R7は置換さ
れていてもよいＣ4-10アルキル基、置換されていてもよ
いＣ5-10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ
6-12芳香族炭化水素基または置換されていてもよい５な
いし６員の芳香族複素環基もしくは該芳香族複素環基に
さらに他の芳香環が縮合したものを示す。）で表される
基で、ジ置換アミノ基が式R8R9N-（R8およびR9はそれぞ
れ置換されていてもよいＣ4-10アルキル基、置換されて
いてもよいＣ5-10シクロアルキル基、置換されていても
よいＣ6-12芳香族炭化水素基または置換されていてもよ
い５ないし６員の芳香族複素環基もしくは該芳香族複素
環基にさらに他の芳香環が縮合したものを示し、さらに
R8とR9は合して隣接する窒素原子と共に置換されていて
もよい５ないし１３員の含窒素複素環を形成してもよ
い。）で表される基である請求項２記載のペプチドまた
はその塩。 - 【請求項４】R1がジ置換アミノ基である請求項１記載の
ペプチドまたはその塩。 - 【請求項５】R1がヘキサメチレンイミノ基である請求項
１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項６】R2が水素原子または直鎖状もしくは分枝状
のＣ1-6アルキル基である請求項１記載のペプチドまた
はその塩。 - 【請求項７】R2が水素原子である請求項１記載のペプチ
ドまたはその塩。 - 【請求項８】R3が酸素原子または硫黄原子を含有してい
てもよいＣ1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基また
はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル基である請求項
１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項９】R3で表わされる酸素原子または硫黄原子を
含有していてもよい脂肪族基がメトキシメチル、エトキ
シメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、
３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチ
ル、２−エチルチオエチル、３−メチルチオプロピル、
３−エチルチオプロピル、テトラヒドロフラン−２−イ
ル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、シクロペンチ
ルチオメチル、シクロヘキシルチオメチルである請求項
１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項１０】R3がＣ1-6アルキル基である請求項１記
載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項１１】R4が置換されていてもよい２−ピリジル
−Ｃ1-6アルキル基、イミダゾール−２−イル−Ｃ1-6ア
ルキル基、イミダゾール−４−イル−Ｃ1-6アルキル
基，インドール−３−イル−Ｃ1-6アルキル基、Ｎ−メ
チルインドール−３−イル−Ｃ1-6アルキル基、Ｎ−エ
チルインドール−３−イル−Ｃ1-6アルキル基、Ｎ−ヒ
ドロキシメチルインドール−３−イル−Ｃ1-6アルキル
基、Ｎ−ホルミルインドール−３−イル−Ｃ1-6アルキ
ル基、チアゾール−４−イル−Ｃ1-6アルキル基または
５−フルオロインドール−３−イル−Ｃ1-6アルキル基
である請求項１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項１２】R4が置換されていてもよいインドール−
３−イル-Ｃ1-6アルキル基またはＮ−メチルインドール
−３−イル−Ｃ1-6アルキル基である請求項１記載のペ
プチドまたはその塩。 - 【請求項１３】R4が置換されていてもよいインドール−
３−イル-Ｃ1-6アルキル基である請求項１記載のペプチ
ドまたはその塩。 - 【請求項１４】R5が水素原子または直鎖状もしくは分枝
状のＣ1-6アルキル基である請求項１記載のペプチドま
たはその塩。 - 【請求項１５】R5が水素原子である請求項１記載のペプ
チドまたはその塩。 - 【請求項１６】R6で表わされる置換されていてもよい低
級アルキル基が芳香環基で置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝状のＣ1-6アルキル基である請求項１記載
のペプチドまたはその塩。 - 【請求項１７】R6で表わされる置換されていてもよい低
級アルキル基がＣ6-15芳香族炭化水素基、５ないし６員
の芳香族複素環基、含イオウ基、含酸素基および含窒素
基から成る群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換
されていてもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6アルキ
ル基である請求項１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項１８】R6で表わされる置換されていてもよい芳
香環基がＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコ
キシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルカルボニ
ル基およびＣ1-6アルコキシカルボニル基から成る群か
ら選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよ
いＣ6-12芳香族炭化水素基または５ないし６員の芳香族
複素環基である請求項１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項１９】R6がＣ1-6アルキル基、フリル基、チエ
ニル基、ピリジル基、ピリジル−Ｃ1-6アルキル基また
はインドール−Ｃ1-6アルキル基である請求項１記載の
ペプチドまたはその塩。 - 【請求項２０】Xが少なくとも１個の芳香環基を有する
α−アミノ酸からそのα−アミノ基の１個の水素原子を
取り除いてできる基または芳香環基で置換されたアルキ
ルアミノ基である請求項１記載のペプチドまたはその
塩。 - 【請求項２１】芳香環基がハロゲン原子、ヒドロキシ
基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシ
ル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基およびＣ1-6アルコキ
シカルボニル基から成る群から選ばれる１ないし３個の
置換基で置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基
または５ないし６員の芳香族複素環基である請求項２０
記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項２２】Xが-Phe-OH、-Tyr-OH、-Trp-OH、 -Phg-O
H、 -(m-F)Tyr-OH、 -(p-F)Phe-OH、 -(p-Cl)Phe-OH、 -(p-
Me)Phe-OH、 -Trp(Me)-OH、 -Trp(CHO)-OH、 -Phe-Trp-OH、
-Trp-Phe-OH、 -Tyr-Trp-OH、 -Trp-Phe-OH、 -(m-F)Tyr-
(p-F)Phe-OH、-Glu(OBzl)-OH、 -Glu-OBzl、 -Asp(OBzl)-
OH、 -Asp-OBzl、-Asp-Asp(OBzl)-OH、 -Glu(NBzl2)-OH、
-Glu(NHBzl)-OH、 -Asp(NBzl2)-OH、 -Asp(NHBzl)-OH、 -G
lu-NBzl2、-Glu-NHBzl、 -Asp-NBzl2、 -Asp-NHBzl、 -Glu-
NHCHPhCH2Ph、 -Asp-NHCHPhCH2Ph、-Glu-NHCH2CHPh2、 -As
p-NHCH2CHPh2、 -Glu(NHCHPhCH2Ph)-OH、 -Asp(NHCHPhCH2
Ph)-OH、 -Glu(NHCH2CHPh2)-OH、 -Asp(NHCH2CHPh2)-OH、
-Glu(NHCH2CH2-Ind)-OH、 -Asp(NHCH2CH2-Ind)-OH、 -Glu
-NHCH2CH2-Ind、 -Asp-NHCH2CH2-Ind、-Trp-NH-Ind(OH)、
-Tyr-Iqu(OH)、-(I)Tyr-Phe-OH、-Trp-Trp-OH、-Tyr(B
zl)-Phe-OH、-Tyr(Bzl)-Trp-OH、-(I)Tyr-Trp-OH、-(I)
Tyr-Tyr-OH、-Trp-His-OH、-His-Trp-OH、-Tyr-His-O
H、-His-Tyr-OH、-Phe-His-OH、-His-Phe-OH、-Phe-Trp
-OH、-Phe-Tyr-OH、-Phe-Phe-OH、-NBzl2、 -NHBzl、 -NH
CHPhCH2Ph、 -NHCH2CHPh2、または-NHCH2CH2-Indである請
求項１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項２３】nが０または１ないし４の整数である請
求項１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項２４】nが０である請求項１記載のペプチドま
たはその塩。 - 【請求項２５】mが２ないし６の整数である請求項１記
載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項２６】R1がヘキサメチレンイミノ基で、R2が水
素原子で、R3がＣ1-6アルキル基で、R4がインドール−
３−イル−Ｃ1-6アルキル基で、R5が水素原子で、R6が
Ｃ1-6アルキル基またはＯ，Ｓ，Ｎなどのヘテロ原子を
１ないし４個含有する５または６員の芳香族複素環基
で、mが２で、nが０で、Xが-Tyr-(D)Phe-OH、-Tyr(I)-
(D)Phe-OHまたは-Trp-NH-Ind-OHである請求項１記載の
ペプチドまたはその塩。 - 【請求項２７】R1がヘキサメチレンイミノ基で、R2が水
素原子で、R3がＣ1-6アルキル基で、R4がインドール−
３−イル−Ｃ1-6アルキル基で、R5が水素原子で、R6が
Ｃ1-6アルキル基で、mが２で、nが０で、Xが-Tyr-(D)Ph
e-OHである請求項１記載のペプチドまたはその塩。 - 【請求項２８】Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)
Ala-βAla-Tyr-(D)phe-OHまたはその塩。 - 【請求項２９】Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)
Ala-βAla-Tyr(I)-(D)phe-OHまたはその塩。 - 【請求項３０】Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)
Ala-βAla-Trp-NH-Ind-OHまたはその塩。 - 【請求項３１】Hexamethyleneimino-CO-Leu-(D)Trp-(D)
Ala-βAla-Tyr-(D)phe-OH。 - 【請求項３２】請求項１の式で表されるペプチドを構成
し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを縮
合させ、生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離す
ることを特徴とする請求項１記載のペプチドの製造法。 - 【請求項３３】請求項１のペプチドまたはその薬理学的
に許容され得る塩を含有する医薬組成物。 - 【請求項３４】エンドセリン受容体拮抗剤である請求項
３３記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4344252A JPH06172384A (ja) | 1991-12-27 | 1992-12-24 | ペプチド、その製造法および用途 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34665991 | 1991-12-27 | ||
| JP3-346659 | 1991-12-27 | ||
| JP1201392 | 1992-01-27 | ||
| JP26993292 | 1992-10-08 | ||
| JP4-12013 | 1992-10-08 | ||
| JP4-269932 | 1992-10-08 | ||
| JP4344252A JPH06172384A (ja) | 1991-12-27 | 1992-12-24 | ペプチド、その製造法および用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172384A true JPH06172384A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=27455717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4344252A Withdrawn JPH06172384A (ja) | 1991-12-27 | 1992-12-24 | ペプチド、その製造法および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06172384A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0626174A2 (en) | 1993-04-21 | 1994-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction |
-
1992
- 1992-12-24 JP JP4344252A patent/JPH06172384A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0626174A2 (en) | 1993-04-21 | 1994-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction |
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