JPH06172307A

JPH06172307A - アミノアルコキシカルバゾール誘導体

Info

Publication number: JPH06172307A
Application number: JP4325380A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Hibino; 俐日比野; Makoto Tanaka; 誠田中; Atsuo Nakazato; 篤郎中里; Yutaka Kawashima; 豊川島
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1992-12-04
Publication date: 1994-06-21

Abstract

(57)【要約】【目的】錐体外路障害を生ずることなく抗精神作用を
有する化合物を提供すること。【構成】式（式中、Ｒはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低
級アルコキシ基および低級アルキル基から選ばれる基の
任意の１〜３個で置換されたフェニル基またはフェニル
基であり、ｎは１〜４の整数である。）で表されるアミ
ノアルコキシカルバゾール誘導体およびその塩。本発明
化合物は、錐体外路障害を生ずることない精神分裂病に
対する治療剤および脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題
行動に対する治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗精神病作用を有する２
−置換カルバゾール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗精神病薬は精神分裂病治療だけでな
く、脳血管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いら
れている。しかしながら、従来の抗精神病薬は副作用で
ある錐体外路障害が強く、大きな問題となっている。こ
の問題を解決するため、近年の抗精神病薬の開発は従来
の薬物の作用機作とは全く異なった側面からのアプロー
チがなされている。その一つがシグマレセプターアンタ
ゴニストである。シグマレセプターは、幻覚症状などの
精神異常に関与したレセプターと考えられ、このレセプ
ターに特異的親和性を有する化合物は錐体外路障害を生
ずることなく抗精神作用を示す。この種の化合物とし
て、たとえばリムカゾール（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が知
られているが、シグマレセプターに対する親和性及び特
異性は未だ十分ではない。

【０００３】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、錐体
外路障害を生ずることなく抗精神作用を有する化合物を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、カルバゾ
ール骨格を有する化合物について鋭意検討した結果、シ
グマレセプターに特異的かつ高い親和性を示す新規なカ
ルバゾール化合物を見出し、本発明を完成した。以下、
本発明を説明する。本発明は、式１

【０００６】

【０００７】（式中、Ｒはハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、低級アルコキシ基および低級アルキル基から
選ばれる基の任意の１〜３個で置換されたフェニル基ま
たはフェニル基であり、ｎは１〜４の整数である。）で
表されるアミノアルコキシカルバゾール誘導体およびそ
の塩である。本発明において、ハロゲン原子とはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。低級ア
ルコキシ基とは炭素原子数１〜５の直鎖状または分枝鎖
状のものであり、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などであ
る。低級アルキル基とは炭素原子数１〜５の直鎖状また
は分枝鎖状のものであり、たとえばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル
基などである。

【０００８】また、本発明の式１で示される化合物の塩
とは薬理学的に許容されるものを意味し、たとえば硫
酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、乳酸、酒石
酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。

【０００９】式１の化合物は次の方法で製造できる（式
中、Ｒおよびｎは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原
子であり、Ｂｚはベンジル基である。）。

【００１０】

【００１１】すなわち、２−ヒドロキシカルバゾール
（２）をベンジル化し、Ｎ，Ｏ−ジベンジル体（３）と
し、次いで接触還元により選択的に脱Ｏ−ベンジル化
し、９−ベンジルー２ーヒドロキシカルバゾール（４）
とする。次いでジハロゲノアルカンを塩基の存在下、有
機溶媒中で反応させることより（５）を得る。本反応に
おける塩基とは水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ
−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどであり、有機溶
媒とはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフ
ォキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメトキシ
フラン、Ｎ−メチルピロリドンなどである。次に、
（５）と置換フェニルピペラジンを反応不活性な溶媒
中、塩基の存在下反応させることにより前駆体（６）と
し、塩化アルミニウムで脱ベンジル化し本発明化合物
（１）を得る。本反応における塩基とは、たとえばピリ
ジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウムなどである。

【００１２】本発明化合物を医薬として用いるために
は、本発明化合物を固体または液体の担体と混合し、経
口投与または非経口投与に適した医薬製剤の形に調製さ
れる。医薬製剤としては錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒
剤などの固形剤、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液
剤、軟膏剤、坐剤などの外用剤が挙げられ、それらは慣
用的な製剤技術に従って製造される。

【００１３】上記の各製剤には、賦形剤、結合剤、滑沢
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などの通常使用される添加
剤が含まれていてもよい。たとえば、注射剤には注射用
蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などの溶解剤、パラオ
キシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど
の保存剤を含有していてもよい。また、シロップ剤およ
び乳剤にはソルビトールシロップ、メチルセルロース、
グルコース、ショ糖シロップ、ヒドロキシエチルセルロ
ース、食用油、グリセリン、エタノール、水などのほ
か、アラビアゴム、レシチンなどの乳化剤、ツイーン、
スパンなどの界面活性剤を含有していてもよい。固形剤
には、結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン、
マンニトールなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、軽質無水ケイ
酸などの流動性向上剤などをそれぞれ用いることができ
る。

【００１４】本発明化合物の治療患者に対する投与量は
患者の年齢、疾病の種類および状態などにより変動し得
るが、通常成人に対し１日当り５〜２００ｍｇを１〜数
回に分け投与することができる。

【００１５】

【発明の効果】本発明化合物はシグマ受容体に特異的で
かつ高い親和性を示す。従って、本発明化合物は錐体外
路障害を生ずることなく抗精神病作用を示すことから、
精神分裂病および脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行
動に対する治療剤として有用である。

【００１６】

【実施例】以下、実施例および試験例を示し本発明を更
に具体的に説明する。

【００１７】実施例１２−｛４−［１−（２，３−キシリル）ピペラジノ］プ
ロピルオキシ｝カルバゾールの製造１）９−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバゾール窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（２．６４ｇ，１
１０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキサイド（４４ｍｌ）
を６０℃で１時間攪拌し、冷却後２−ヒドロキシカルバ
ゾール（９．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホ
キサイド（５０ｍｌ）溶液を加え、室温にて３０分間攪
拌した。これに、ベンジルブロマイド（１８．８１ｇ，
１１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキサイド（１００ｍ
ｌ）溶液を氷冷下加え、さらに室温にて１５時間攪拌し
た。反応液を氷冷下、多量の水（約１Ｌ）にあけ、析出
した結晶を濾取し、水洗、乾燥後、ベンゼンで再結晶
し、９−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバゾール
（１７．２ｇ）を得た。ｍｐ．１６７〜１６８．８℃

【００１８】２）９−ベンジル−２−ヒドロキシカルバゾール上記で得た９−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバゾ
ール（５ｇ，１９．０３９ｍｍｏｌ）を１０％パラジウ
ム炭素（３．５ｇ）存在下、テトラヒドロフラン（１８
０ｍｌ）中にて４０時間接触還元した。濾過によりパラ
ジウム炭素を除去したのち、溶媒を減圧留去し、ベンゼ
ンで再結晶し、９−ベンジル−２−ヒドロキシカルバゾ
ール（４．６２ｇ）を得た。ｍｐ．１７８〜１８１．７
℃

【００１９】３）９−ベンジル−２−（３’−ブロモプ
ロピルオキシ）カルバゾール窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（１．０８ｇ，４
４．８２４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（６０ｍ
ｌ）および９−ベンジル−２−ヒドロキシカルバゾール
（９．８ｇ，３７．３５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（２００ｍｌ）溶液を冷却下加え、室温にて１時
間攪拌した。これに、１，３−ジブロモプロパン（９．
０５ｇ，４４．８２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミ
ド（９０ｍｌ）溶液を冷却下加え、さらに室温にて１５
時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、ベ
ンゼンで抽出し、ベンゼンを減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ）
に付した。１０％ベンゼン−ｎ−ヘキサン流出して得た
残渣をエタノールで再結晶し、９−ベンジル−２−
（３’−ブロモプロピルオキシ）カルバゾール（３．０
０ｇ）を得た。ｍｐ．１１６〜１１７．３℃

【００２０】４）９−ベンジル−２−｛４−［１−
（２，３−キシリル）ピペラジノ］プロピルオキシ｝カ
ルバゾール９−ベンジル−２−（３’−ブロモプロピルオキシ）カ
ルバゾール（０．９７ｇ，２．５３６ｍｍｏｌ）と１−
（２，３−キシリル）ピペラジン・一塩酸塩（０．５７
ｇ，２．５３６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５
１ｇ，５．０７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム
（０．４２ｇ，２．５３６ｍｍｏｌ）の存在下、ジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）中にて１２時間７５℃で加
熱還流した。セミミクロ蒸留装置にて、ジメチルホルム
アミドを留去し、これに水を加えて、クロロホルムで抽
出し、炭酸水素カリウム溶液で水洗、クロロホルムを減
圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリ
カゲル３０ｇ）に付した。ベンゼン流出後、５０％クロ
ロホルム−ベンゼン流出して得た残渣をエタノールで再
結晶し、９−ベンジル−２−｛４−［１−（２，３−キ
シリル）ピペラジノ］プロピルオキシ｝カルバゾール
（０．８０１２ｇ）を得た。ｍｐ．１３６．２〜１３７．２℃

【００２１】５）２−｛４−［１−（２，３−キシリ
ル）ピペラジノ］プオピルオキシ｝カルバゾール９−ベンジル−２−｛４−［１−（２，３−キシリル）
ピペラジノ］プロピルオキシ｝カルバゾール（５０ｍ
ｇ，０．０９９２７ｍｍｏｌ）を蒸留したベンゼン（５
ｍｌ）中、無水塩化アルミニウム（２６．５ｍｇ，０．
１９８５４ｍｍｏｌ）存在下、６０℃で加熱還流した。
ベンゼン留去後、クロロホルムに溶解し、水洗、乾燥後
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して（１０％ベンゼン／クロロホルム系から流出開
始）、クロロホルム流分より得た残渣をエタノールより
再結晶して表題化合物（２２．５ｍｇ）を得た。ｍｐ．１９４〜２０４℃ （エタノールより再結晶）

【００２２】１−（２，３−キシリル）ピペラジン・一
塩酸塩の代わりに対応する１−置換ピペラジン化合物を
用い、上記４）および５）と同様にして以下の化合物を
得た。

【００２３】２−［３−（４−フェニルピペラジノ）プ
ロピルオキシ］カルバゾールｍｐ．２３９〜２４３℃ （クロロホルム−ヘキサンよ
り再結晶）２−｛３−［４−（２−クロルフェニル）ピペラジノ］
プロピルオキシ｝カルバゾールｍｐ．１１５〜１２３℃ （エタノールより再結晶）２−｛３−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジノ］
プロピルオキシ｝カルバゾールｍｐ．１５６〜１６２℃ （エタノールより再結晶）２−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］プロピルオキシ｝カルバゾールｍｐ．９０〜９５．６℃ （エーテル−ヘキサンより再
結晶）２−｛３−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジノ］プロピルオキシ｝カルバゾールｍｐ．１０８〜１１５℃ （エタノールより再結晶）

【００２４】試験例［レセプター結合実験］動物はウィスター系雄性ラットを用いた。［³Ｈ］標識
リガンドとしてシグマレセプターには（＋）［³Ｈ］３
−ＰＰＰ［３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−
プロピルピペリジン］、Ｄ₂レセプターには（−）
［³Ｈ］スルピリドをそれぞれ用いた。［³Ｈ］標識リガ
ンドを用いた結合反応は、それぞれモレキュラーファー
マコロジー、第３２巻、第７７２頁（１９８７年）、ジ
ャーナルオブファーマシーアンドファーマコロ
ジー、第３２巻、第８２０頁（１９８７年）に記載され
た以下（１）〜（３）の方法で行った。

【００２５】（１）（＋）［³Ｈ］３−ＰＰＰ結合：ラ
ット線条体より得た膜標品、（−）［³Ｈ］３−ＰＰＰ
および被験薬を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．
０）中、２１℃で９０分間反応させた。（２）（−）［³Ｈ］スルピリド結合：ラット線条体よ
り得た膜標品、（−）［³Ｈ］スルピリドおよび被験薬
を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）中、３７
℃で１０分間反応させた。各々反応終了後、ガラスフィ
ルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体
シンチレーションスペクトルメーターにて測定した。１
０μＭ（＋）３−ＰＰＰ、１０μＭ（−）スルピリド存
在下で反応させたときの結合を、それぞれ（＋）
［³Ｈ］３−ＰＰＰ、（−）［³Ｈ］スルピリドの非特異
結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とし
た。一定濃度の［³Ｈ］標識リガンドと濃度を変えた被
験薬を上記（１）〜（２）の条件で反応させることで抑
制曲線を得、この抑制曲線からそれぞれの結合を５０％
抑制する被験薬の濃度（ＩＣ₅₀）求め、結果を表１に示
した。

【００２６】

【表１】

【００２７】（注１）Ａ；２−［３−（４−フェニルピペラジノ）プロピルオ
キシ］カルバゾールＢ；２−｛３−［４−（２−クロルフェニル）ピペラジ
ノ］プロピルオキシ｝カルバゾールＣ；２−｛３−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジ
ノ］プロピルオキシ｝カルバゾールＤ；２−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ］プロピルオキシ｝カルバゾール

【００２８】（注２）リムカゾールの値は、ヨーロピア
ンジャーナルオブファーマコロジー、第１５５
巻、第３４５頁（１９８８年）に記載された値を引用し
た。また、Ｄ₂レセプターの値は、［³Ｈ］スピペロン結
合に対する値で示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者川島豊東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、Ｒはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低
級アルコキシ基および低級アルキル基から選ばれる基の
任意の１〜３個で置換されたフェニル基またはフェニル
基であり、ｎは１〜４の整数である。）で表されるアミ
ノアルコキシカルバゾール誘導体およびその塩。