JPH0578380A - ペプチフルオリンおよびネオペプチフルオリン - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/21—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Pseudomonadaceae (F)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規抗生物質を提供する。
【構成】 シュードモナス・フルオレッセンス株ATC
CNo.53,958およびATCCNo.55,129の
培養によりそれぞれ産生させた2つの関連する新規抗生
物質であるペプチフルオリンおよびネオペプチフルオリ
ン。
CNo.53,958およびATCCNo.55,129の
培養によりそれぞれ産生させた2つの関連する新規抗生
物質であるペプチフルオリンおよびネオペプチフルオリ
ン。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗生物質、ペプ
チフルオリン(peptifluorin)およびネオペプチフルオリ
ン(neopeptifluorin)に関する。
チフルオリン(peptifluorin)およびネオペプチフルオリ
ン(neopeptifluorin)に関する。
【発明の概要】微生物株、シュードモナス・フルオレッ
センス(Pseudomonas fluorescens)(アメリカン・タイプ
・カルチャー・コレクションに受託番号ATCC53,
958にて寄託してある)を培養すると新規抗生物質で
あるペプチフルオリンが産生され、一方、シュードモナ
ス・フルオレッセンスの他の単離物、すなわちATCC
55,129を培養すると新規かつ関連する抗生物質で
あるネオペプチフルオリンが産生される。両抗生物質と
も、広いスペクトルの抗細菌作用および抗真菌作用を有
する。
センス(Pseudomonas fluorescens)(アメリカン・タイプ
・カルチャー・コレクションに受託番号ATCC53,
958にて寄託してある)を培養すると新規抗生物質で
あるペプチフルオリンが産生され、一方、シュードモナ
ス・フルオレッセンスの他の単離物、すなわちATCC
55,129を培養すると新規かつ関連する抗生物質で
あるネオペプチフルオリンが産生される。両抗生物質と
も、広いスペクトルの抗細菌作用および抗真菌作用を有
する。
【0002】微生物 ペプチフルオリンの産生に用いる微生物は、池の堆積物
の試料から単離した。この微生物の継代培養は、アメリ
カン・タイプ・カルチャー・コレクション(ロックビ
ル、メリーランド州)の永久採集(受託番号は53.95
8)から得ることができる。本明細書に記載し特徴付け
た上記微生物に加えて、その変異株(X線、突然変異原
などを使用することにより生成)を培養してペプチフル
オリンを産生させることもできることを理解すべきであ
る。
の試料から単離した。この微生物の継代培養は、アメリ
カン・タイプ・カルチャー・コレクション(ロックビ
ル、メリーランド州)の永久採集(受託番号は53.95
8)から得ることができる。本明細書に記載し特徴付け
た上記微生物に加えて、その変異株(X線、突然変異原
などを使用することにより生成)を培養してペプチフル
オリンを産生させることもできることを理解すべきであ
る。
【0003】ネオペプチフルオリンの産生に用いる微生
物は、湿った腐敗葉の葉積層の試料から単離した。この
微生物の継代培養は、アメリカン・タイプ・カルチャー
・コレクション(ロックビル、メリーランド州)の永久採
集(受託番号は55.129)から得ることができる。本
明細書に記載し特徴付けた上記微生物に加えて、その変
異株(X線、突然変異原などを使用することにより生成)
を培養してネオペプチフルオリンを産生させることもで
きることを理解すべきである。
物は、湿った腐敗葉の葉積層の試料から単離した。この
微生物の継代培養は、アメリカン・タイプ・カルチャー
・コレクション(ロックビル、メリーランド州)の永久採
集(受託番号は55.129)から得ることができる。本
明細書に記載し特徴付けた上記微生物に加えて、その変
異株(X線、突然変異原などを使用することにより生成)
を培養してネオペプチフルオリンを産生させることもで
きることを理解すべきである。
【0004】シュードモナス・フルオレッセンス(AT
CC No.53,958)は、該微生物が存在する池の堆
積物(この場合はハミルトンタウンシップ、ニュージャ
ージー州で得た)から単離することができ、そのため、
まず試料を滅菌希釈液(たとえば、0.01%ゼラチンを
含有する緩衝食塩水)中に懸濁し、ついで震盪する。こ
の懸濁液の希釈液を、シクロヘキシミドを添加した栄養
培地上にプレーティングする。この培地の組成は以下の
通りである。
CC No.53,958)は、該微生物が存在する池の堆
積物(この場合はハミルトンタウンシップ、ニュージャ
ージー州で得た)から単離することができ、そのため、
まず試料を滅菌希釈液(たとえば、0.01%ゼラチンを
含有する緩衝食塩水)中に懸濁し、ついで震盪する。こ
の懸濁液の希釈液を、シクロヘキシミドを添加した栄養
培地上にプレーティングする。この培地の組成は以下の
通りである。
【0005】 酵母エキス 0.4g マンニトール 10.0g リン酸水素カリウム、二塩基性 0.5g 塩化ナトリウム 0.1g 硫酸マグネシウム7水和物 0.2g アガー 15.0g コンゴレッド 0.25%水溶
液、10.0ml 蒸留水 800ml シクロヘキシミド* 1%水溶液、1
0ml (*)濾過滅菌し、培地(pHを約6.8に調節し、121
℃で30分間オートクレーブにかけることにより滅菌し
ておいた)に加えた。
液、10.0ml 蒸留水 800ml シクロヘキシミド* 1%水溶液、1
0ml (*)濾過滅菌し、培地(pHを約6.8に調節し、121
℃で30分間オートクレーブにかけることにより滅菌し
ておいた)に加えた。
【0006】室温で3日間インキュベートした後、プレ
ーティングした堆積物からシュードモナス・フルオレッ
センスATCC No.53,958のコロニーを単離
し、取り出し、ニュートリエントアガー(ディフコ・ラ
ボラトリーズ、デトロイト、ミシガン州)上に保持し
た。
ーティングした堆積物からシュードモナス・フルオレッ
センスATCC No.53,958のコロニーを単離
し、取り出し、ニュートリエントアガー(ディフコ・ラ
ボラトリーズ、デトロイト、ミシガン州)上に保持し
た。
【0007】この微生物は、単一または短くふくれた双
桿菌として存在するグラム陰性の運動性桿菌である。こ
の微生物は、1または2以上の極性鞭毛により運動性で
ある。この微生物は、粗いコロニー型および平滑なコロ
ニー型の両方で存在し、両方とも同じ生化学的特性を示
す。この微生物は、ヒュー・レイフソンのO/Fグルコ
ース試験では酸化性であり、チトクロームオキシダーゼ
陽性であり、キングB培地上で蛍光性である。キングA
培地上ではピオチアニン色素は産生されず、拡散性色素
も認められなかった。
桿菌として存在するグラム陰性の運動性桿菌である。こ
の微生物は、1または2以上の極性鞭毛により運動性で
ある。この微生物は、粗いコロニー型および平滑なコロ
ニー型の両方で存在し、両方とも同じ生化学的特性を示
す。この微生物は、ヒュー・レイフソンのO/Fグルコ
ース試験では酸化性であり、チトクロームオキシダーゼ
陽性であり、キングB培地上で蛍光性である。キングA
培地上ではピオチアニン色素は産生されず、拡散性色素
も認められなかった。
【0008】下記生化学反応が陽性である:カタラー
ゼ、アルギニンジヒドロラーゼ、ゼラチナーゼ。下記生
化学反応が陰性である:デンプン加水分解、硝酸塩還
元、インドール、ポリβ−ヒドロキシブチレート。単独
の炭素源として下記化合物を用いることができる:DL
−アルギニン、クエン酸塩、グルコース、キシロースお
よびショ糖。この微生物の増殖は、4℃では起こるが、
42℃では起こらない。以上の特性はシュードモナス・
フルオレッセンスの特性と一致し、ペプチフルオリンの
産生体をシュードモナス・フルオレッセンスとして同定
することができる。
ゼ、アルギニンジヒドロラーゼ、ゼラチナーゼ。下記生
化学反応が陰性である:デンプン加水分解、硝酸塩還
元、インドール、ポリβ−ヒドロキシブチレート。単独
の炭素源として下記化合物を用いることができる:DL
−アルギニン、クエン酸塩、グルコース、キシロースお
よびショ糖。この微生物の増殖は、4℃では起こるが、
42℃では起こらない。以上の特性はシュードモナス・
フルオレッセンスの特性と一致し、ペプチフルオリンの
産生体をシュードモナス・フルオレッセンスとして同定
することができる。
【0009】シュードモナス・フルオレッセンスATC
C No.55,129は、シュードモナス・フルオレッ
センスATCC No.53,958の単離の場合と同様
の方法により、該微生物が存在する湿った腐敗葉の葉積
層(この場合はベテラン公園、ハミルトンタウンシッ
プ、ニュージャージー州)から単離すことができる。こ
の微生物の形態学的特性、染色特性および生化学特性
は、上記シュードモナス・フルオレッセンスについて記
載したものと一致し、それゆえ、ネオペプチフルオリン
の産生体をシュードモナス・フルオレッセンスとして同
定することができる。
C No.55,129は、シュードモナス・フルオレッ
センスATCC No.53,958の単離の場合と同様
の方法により、該微生物が存在する湿った腐敗葉の葉積
層(この場合はベテラン公園、ハミルトンタウンシッ
プ、ニュージャージー州)から単離すことができる。こ
の微生物の形態学的特性、染色特性および生化学特性
は、上記シュードモナス・フルオレッセンスについて記
載したものと一致し、それゆえ、ネオペプチフルオリン
の産生体をシュードモナス・フルオレッセンスとして同
定することができる。
【0010】抗生物質 抗生物質のペプチフルオリンの産生は、炭素の同化源お
よび窒素の同化源を含有する水性栄養培地中、液内好気
性条件下、室温(25℃)か室温周辺の温度にてシュード
モナス・フルオレッセンスATCC No.53,958
を培養することにより行うことができる。実質的な抗生
物質活性が培地に付与されるまで(通常、約24〜48
時間)まで発酵を行う。発酵工程並びにその後の単離工
程は、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcu
s aureus)をアッセイ生物として用いる通常のペーパー
ディスク−アガー拡散アッセイによりモニターすること
ができる。ペプチフルオリンのブロス上澄み液からの単
離精製は、細胞塊を遠心分離により除いた後、当該技術
分野で公知の方法により行うことができる。
よび窒素の同化源を含有する水性栄養培地中、液内好気
性条件下、室温(25℃)か室温周辺の温度にてシュード
モナス・フルオレッセンスATCC No.53,958
を培養することにより行うことができる。実質的な抗生
物質活性が培地に付与されるまで(通常、約24〜48
時間)まで発酵を行う。発酵工程並びにその後の単離工
程は、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcu
s aureus)をアッセイ生物として用いる通常のペーパー
ディスク−アガー拡散アッセイによりモニターすること
ができる。ペプチフルオリンのブロス上澄み液からの単
離精製は、細胞塊を遠心分離により除いた後、当該技術
分野で公知の方法により行うことができる。
【0011】発酵上澄み液から抗生物質を得るには、抗
生物質を非イオン性樹脂、XAD−2に吸着させ、つい
でメタノールで溶出する。活性なメタノール溶出液をさ
らにCHP20P上のクロマトグラフィーにより処理
し、アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸(200:
800:1〜800:200:1)の直線勾配を有する
溶媒で活性体を溶出させる。活性なフラクションをプー
ルし、ダルコ(Darco)G60活性炭とセライトフィルタ
ーエイドの1:1混合物で処理してさらに精製し、つい
で濾過し、アセトニトリル:水(20:80および3
0:70)で洗浄し、炉液および洗浄液をコンバインし
た中に活性体を回収した。
生物質を非イオン性樹脂、XAD−2に吸着させ、つい
でメタノールで溶出する。活性なメタノール溶出液をさ
らにCHP20P上のクロマトグラフィーにより処理
し、アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸(200:
800:1〜800:200:1)の直線勾配を有する
溶媒で活性体を溶出させる。活性なフラクションをプー
ルし、ダルコ(Darco)G60活性炭とセライトフィルタ
ーエイドの1:1混合物で処理してさらに精製し、つい
で濾過し、アセトニトリル:水(20:80および3
0:70)で洗浄し、炉液および洗浄液をコンバインし
た中に活性体を回収した。
【0012】別法として、発酵上澄み液からの活性体の
回収は、n−ブタノール中に抽出し、ついで有機層を真
空濃縮し、ついで該濃縮物を非イオン性樹脂XAD−2
上に吸着させることによっても行うことができる。その
後の精製は、上澄み液フラクション中の活性体を処理す
るのに記載した上記手順に従って行うことができる。ネ
オペプチフルオリンの産生もペプチフルオリンの場合と
同様にしてシュードモナス・フルオレッセンスATCC
No.55,129を培養することによって行うことがで
き、単離および精製も上記ペプチフルオリンの単離精製
に記載したのと同様の当該技術分野で公知の方法により
行うことができる。
回収は、n−ブタノール中に抽出し、ついで有機層を真
空濃縮し、ついで該濃縮物を非イオン性樹脂XAD−2
上に吸着させることによっても行うことができる。その
後の精製は、上澄み液フラクション中の活性体を処理す
るのに記載した上記手順に従って行うことができる。ネ
オペプチフルオリンの産生もペプチフルオリンの場合と
同様にしてシュードモナス・フルオレッセンスATCC
No.55,129を培養することによって行うことがで
き、単離および精製も上記ペプチフルオリンの単離精製
に記載したのと同様の当該技術分野で公知の方法により
行うことができる。
【実施例】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳
しく説明するが、本発明はそれらに限られるものではな
い。
しく説明するが、本発明はそれらに限られるものではな
い。
【0013】実施例1 ペプチフルオリンの調製:栄養アガー斜面にシュードモ
ナス・フルオレッセンスATCCNo,53,958を接
種し、25℃で一夜インキュベートした。その後の増殖
物を用い、250ml容エーレンマイヤーフラスコに入
れた水性培地の50ml部分に接種した。発芽培地の組
成は下記の通りであった。 酵母エキス 5.0g ペプトン 3.0g マンニトール 5.0g 蒸留水 1000m
lまで 上記培地は使用前に121℃で15分間滅菌した。
ナス・フルオレッセンスATCCNo,53,958を接
種し、25℃で一夜インキュベートした。その後の増殖
物を用い、250ml容エーレンマイヤーフラスコに入
れた水性培地の50ml部分に接種した。発芽培地の組
成は下記の通りであった。 酵母エキス 5.0g ペプトン 3.0g マンニトール 5.0g 蒸留水 1000m
lまで 上記培地は使用前に121℃で15分間滅菌した。
【0014】接種した発芽フラスコを、ロータリーシェ
ーカー上、25℃にて約24時間インキュベートした。
このシェーカーを300rpmのスピード、2−インチ
のストローク(2-inch stroke)で操作した。この時、発
芽フラスコ中の増殖物から1%を、250ml容のエー
レンマイヤーフラスコ中の同培地の50ml部分に移し
た。接種したフラスコを、300rpm、2−インチス
トロークで操作しているロータリーシェーカー上、25
℃にて約24時間インキュベートした。
ーカー上、25℃にて約24時間インキュベートした。
このシェーカーを300rpmのスピード、2−インチ
のストローク(2-inch stroke)で操作した。この時、発
芽フラスコ中の増殖物から1%を、250ml容のエー
レンマイヤーフラスコ中の同培地の50ml部分に移し
た。接種したフラスコを、300rpm、2−インチス
トロークで操作しているロータリーシェーカー上、25
℃にて約24時間インキュベートした。
【0015】回収に際して、フラスコ中のプールした内
容物を遠心分離にかけて上澄み液と固形物を分離した。
固形物を廃棄した。上記上澄み液の10L部分に約0.
9LのXAD−2樹脂を加え、得られた懸濁液(pH7
に調節)をロータリーミキサー上で15分間穏やかに混
合した。ついで、負荷した樹脂を分離し、水(6L)、つ
いでメタノール:水(1:1)(6L)で洗浄した。活性体
をメタノール(3L)で溶出し、この活性溶出液を真空濃
縮して粗製のペプチフルオリン(0.83g)を得た。1.
7gの粗製抗生物質が蓄積するまで、上記手順を発酵上
澄み液の他の10L部分について繰り返した。
容物を遠心分離にかけて上澄み液と固形物を分離した。
固形物を廃棄した。上記上澄み液の10L部分に約0.
9LのXAD−2樹脂を加え、得られた懸濁液(pH7
に調節)をロータリーミキサー上で15分間穏やかに混
合した。ついで、負荷した樹脂を分離し、水(6L)、つ
いでメタノール:水(1:1)(6L)で洗浄した。活性体
をメタノール(3L)で溶出し、この活性溶出液を真空濃
縮して粗製のペプチフルオリン(0.83g)を得た。1.
7gの粗製抗生物質が蓄積するまで、上記手順を発酵上
澄み液の他の10L部分について繰り返した。
【0016】10mlのアセトニトリル:水:トリフル
オロ酢酸(200:800:1)中に溶解した上記粗製の
抗生物質(1.6g)を、同じ溶媒中に充填したCHP2
0P樹脂のカラム(5×41cm)に適用した。抗生物質
をアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸の200:8
00:1〜800:200:1の直線勾配を3600m
l以上用い、9ml/分の流速にて溶出し、23mlの
フラクションを回収した。プールした活性なフラクショ
ンを真空濃縮して水溶液とし、凍結乾燥してペプチフル
オリンに富む物質(0.61g)を得た。
オロ酢酸(200:800:1)中に溶解した上記粗製の
抗生物質(1.6g)を、同じ溶媒中に充填したCHP2
0P樹脂のカラム(5×41cm)に適用した。抗生物質
をアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸の200:8
00:1〜800:200:1の直線勾配を3600m
l以上用い、9ml/分の流速にて溶出し、23mlの
フラクションを回収した。プールした活性なフラクショ
ンを真空濃縮して水溶液とし、凍結乾燥してペプチフル
オリンに富む物質(0.61g)を得た。
【0017】この物質をアセトニトリル:水(20:8
0)(10ml)中に溶解し、ダルコG60活性炭とセラ
イトフィルターエイド[アセトニトリル:水:トリフル
オロ酢酸(500:500:1)の混合物で洗浄し、つい
で中性になるまで水で洗浄しておいた]との1:1混合
物(15ml)で処理することによりさらに精製した。こ
の混合物を濾過し、固形物をアセトニトリル:水(2
0:80)(50ml)および30:70混合の同溶媒(8
0ml)で洗浄した。コンバインした濾液および洗浄液
を真空濃縮して水溶液とし、これを凍結乾燥して精製ペ
プチフルオリン(0.39g)を得た。
0)(10ml)中に溶解し、ダルコG60活性炭とセラ
イトフィルターエイド[アセトニトリル:水:トリフル
オロ酢酸(500:500:1)の混合物で洗浄し、つい
で中性になるまで水で洗浄しておいた]との1:1混合
物(15ml)で処理することによりさらに精製した。こ
の混合物を濾過し、固形物をアセトニトリル:水(2
0:80)(50ml)および30:70混合の同溶媒(8
0ml)で洗浄した。コンバインした濾液および洗浄液
を真空濃縮して水溶液とし、これを凍結乾燥して精製ペ
プチフルオリン(0.39g)を得た。
【0018】実施例2 ネオペプチフルオリンの調製:ペプチフルオリンの単離
の場合と同様にして、ネオペプチフルオリンの産生およ
び単離を行った。発酵培地およびネオペプチフルオリン
の産生のための条件は、シュードモナス・フルオレッセ
ンスATCCNo.55,129を用いる他はペプチフル
オリンの産生の場合と同じであった。発酵完了後、ブロ
ス上澄み液の2つの10L部分を上記XAD−2樹脂で
処理して活性なメタノール溶出液を得た。これら溶出液
をコンバインして粗製のネオペプチフルオリン(1.78
g)を得た。
の場合と同様にして、ネオペプチフルオリンの産生およ
び単離を行った。発酵培地およびネオペプチフルオリン
の産生のための条件は、シュードモナス・フルオレッセ
ンスATCCNo.55,129を用いる他はペプチフル
オリンの産生の場合と同じであった。発酵完了後、ブロ
ス上澄み液の2つの10L部分を上記XAD−2樹脂で
処理して活性なメタノール溶出液を得た。これら溶出液
をコンバインして粗製のネオペプチフルオリン(1.78
g)を得た。
【0019】この物質(1.45g)をアセトニトリル:
水:トリフルオロ酢酸(200:800:1)(30ml)
中に溶解し、同溶媒中に充填したCHP20P樹脂のカ
ラム(5×27cm)に適用した。樹脂を750mlの同
溶媒で洗浄した後、活性体をアセトニトリル:水:トリ
フルオロ酢酸(350:650:1)溶媒混合物(750
ml)および500:500:1溶媒混合物(750m
l)で溶出した。活性な溶出液をコンバインし、真空濃
縮して水溶液とし、これを凍結乾燥してネオペプチフル
オリンに富む物質(0.62g)を得た。上記ネオペプチ
フルオリンに富む物質の0.60g試料を、ペプチフル
オリンの精製の場合に記載したのと同じ手順に従ってダ
ルコG60活性炭で処理してさらに精製して、精製ネオ
ペプチフルオリン(0.162g)を得た。
水:トリフルオロ酢酸(200:800:1)(30ml)
中に溶解し、同溶媒中に充填したCHP20P樹脂のカ
ラム(5×27cm)に適用した。樹脂を750mlの同
溶媒で洗浄した後、活性体をアセトニトリル:水:トリ
フルオロ酢酸(350:650:1)溶媒混合物(750
ml)および500:500:1溶媒混合物(750m
l)で溶出した。活性な溶出液をコンバインし、真空濃
縮して水溶液とし、これを凍結乾燥してネオペプチフル
オリンに富む物質(0.62g)を得た。上記ネオペプチ
フルオリンに富む物質の0.60g試料を、ペプチフル
オリンの精製の場合に記載したのと同じ手順に従ってダ
ルコG60活性炭で処理してさらに精製して、精製ネオ
ペプチフルオリン(0.162g)を得た。
【0020】ペプチフルオリンは下記特性を有する:高
速原子衝撃マススペクトル(FAB−MS)が、1986
の名目の分子量に対して陽イオンモードでm/z 19
87にピークを有し、陰イオンモードでm/z 198
5にピークを有する;UVmax(メタノール)端吸収;
図1に示すIR(臭化カリウム);図2に示すCD3OD
中の400MHz 1H NMRスペクトル;図3に示す
CD3OD中の67.5MHz 13C NMRスペクトル;
ペーパー上でのビタミンB12(0.0)およびp−ニトロ
ベンゼンスルホネートアニオン(1.0)との相対的なペ
プチフルオリンの電気泳動移動度は、ギ酸:酢酸:水
(1:3:36)の組成からなる緩衝液を用いた場合は
0.45、0.05Mリン酸水素カリウム緩衝液を用いた
場合は0.25である;融点は225〜230℃;ペプ
チフルオリンは、陽性のニンヒドリンの発色反応(紫色)
およびライドン−スミス(Rydon−Smith)発色反応を与
え;元素分析値は47.93%C、7.40%H、10.
10%Nである。上記特性は、公知のすべての抗生物質
からペプチフルオリンを識別するのに役立つ。
速原子衝撃マススペクトル(FAB−MS)が、1986
の名目の分子量に対して陽イオンモードでm/z 19
87にピークを有し、陰イオンモードでm/z 198
5にピークを有する;UVmax(メタノール)端吸収;
図1に示すIR(臭化カリウム);図2に示すCD3OD
中の400MHz 1H NMRスペクトル;図3に示す
CD3OD中の67.5MHz 13C NMRスペクトル;
ペーパー上でのビタミンB12(0.0)およびp−ニトロ
ベンゼンスルホネートアニオン(1.0)との相対的なペ
プチフルオリンの電気泳動移動度は、ギ酸:酢酸:水
(1:3:36)の組成からなる緩衝液を用いた場合は
0.45、0.05Mリン酸水素カリウム緩衝液を用いた
場合は0.25である;融点は225〜230℃;ペプ
チフルオリンは、陽性のニンヒドリンの発色反応(紫色)
およびライドン−スミス(Rydon−Smith)発色反応を与
え;元素分析値は47.93%C、7.40%H、10.
10%Nである。上記特性は、公知のすべての抗生物質
からペプチフルオリンを識別するのに役立つ。
【0021】ネオペプチフルオリンは下記特性を有す
る:高速原子衝撃マススペクトル(FAB−MS)が、1
970の名目の分子量に対して陽イオンモードでm/z
1971にピークを有し、陰イオンモードでm/z 1
969にピークを有する:UVmax(メタノール)端吸
収;図4に示すIR(臭化カリウム);図5に示すCD3
OD中の400MHz 1H NMRスペクトル;図6に
示すCD3OD中の67.5MHz 13C NMR;ペーパ
ー上でのビタミンB12(0.0)およびp−ニトロベンゼ
ンスルホネートアニオン(1.0)との相対的なネオペプ
チフルオリンの電気泳動移動度は、ペプチフルオリンの
場合に記載した緩衝液系でのペプチフルオリンのものと
同じである;融点は>300℃;ネオペプチフルオリン
は、陽性のニンヒドリンの発色反応(紫色)およびライド
ン−スミス発色反応を与え;元素分析値は47.05%
C、7.00%H、9.30%Nである。
る:高速原子衝撃マススペクトル(FAB−MS)が、1
970の名目の分子量に対して陽イオンモードでm/z
1971にピークを有し、陰イオンモードでm/z 1
969にピークを有する:UVmax(メタノール)端吸
収;図4に示すIR(臭化カリウム);図5に示すCD3
OD中の400MHz 1H NMRスペクトル;図6に
示すCD3OD中の67.5MHz 13C NMR;ペーパ
ー上でのビタミンB12(0.0)およびp−ニトロベンゼ
ンスルホネートアニオン(1.0)との相対的なネオペプ
チフルオリンの電気泳動移動度は、ペプチフルオリンの
場合に記載した緩衝液系でのペプチフルオリンのものと
同じである;融点は>300℃;ネオペプチフルオリン
は、陽性のニンヒドリンの発色反応(紫色)およびライド
ン−スミス発色反応を与え;元素分析値は47.05%
C、7.00%H、9.30%Nである。
【0022】上記特性に加えて、6N HClで110
℃にて24〜48時間ペプチフルオリンを加水分解する
ことにより下記アミノ酸が得られた:D−Glu(1)、
D−Ser(2)、Pro(1)、Dab(1)、ホモセリン
(2)、D−Val(2)、L−Val(1)、L−Ile
(0〜1)、D−Leu(2)、L−Leu(1)、L−Ly
s(1)、Abu(2)。ネオペプチフルオリンについては
下記アミノ酸が得られた:Glu(1)、Ser(1)、A
la(1)、Pro(1)、Dab(1)、ホモセリン(2)、
Val(3)、Leu(3〜4)、Lys(1)、−Abu
(2)。上記特性は、ペプチフルオリンをネオペプチフル
オリンから識別する上に役立ち、また両抗生物質を他の
公知のすべての抗生物質から識別するのに役立つ。
℃にて24〜48時間ペプチフルオリンを加水分解する
ことにより下記アミノ酸が得られた:D−Glu(1)、
D−Ser(2)、Pro(1)、Dab(1)、ホモセリン
(2)、D−Val(2)、L−Val(1)、L−Ile
(0〜1)、D−Leu(2)、L−Leu(1)、L−Ly
s(1)、Abu(2)。ネオペプチフルオリンについては
下記アミノ酸が得られた:Glu(1)、Ser(1)、A
la(1)、Pro(1)、Dab(1)、ホモセリン(2)、
Val(3)、Leu(3〜4)、Lys(1)、−Abu
(2)。上記特性は、ペプチフルオリンをネオペプチフル
オリンから識別する上に役立ち、また両抗生物質を他の
公知のすべての抗生物質から識別するのに役立つ。
【0023】生物学的活性 下記方法を用い、細菌に対する本発明の化合物の最小阻
止濃度(以下、「MIC」と称する)を決定した。BHI
(ディフコ)アガー斜面からの1白金耳の被験微生物を抗
生物質アッセイブロス(Antibiotic Assay Broth)(ディ
フコ)(20ml)(試験管中)に接種することにより、被
験微生物を該ブロス中で増殖させた。接種した試験管を
37℃で18〜24時間インキュベートした。これらの
培養液は、1ml当たり109のコロニー生成単位(CF
U)を含有すると思われた。培養液を1:100に希釈
して最終接種レベルを107CFUとした。希釈液は、
イーストビーフブロス(Yeast Beef Broth)(ディフコ)を
用いて調製した。
止濃度(以下、「MIC」と称する)を決定した。BHI
(ディフコ)アガー斜面からの1白金耳の被験微生物を抗
生物質アッセイブロス(Antibiotic Assay Broth)(ディ
フコ)(20ml)(試験管中)に接種することにより、被
験微生物を該ブロス中で増殖させた。接種した試験管を
37℃で18〜24時間インキュベートした。これらの
培養液は、1ml当たり109のコロニー生成単位(CF
U)を含有すると思われた。培養液を1:100に希釈
して最終接種レベルを107CFUとした。希釈液は、
イーストビーフブロス(Yeast Beef Broth)(ディフコ)を
用いて調製した。
【0024】被験化合物を適当な希釈液中に1,000
μg/mlの濃度で溶解した。2倍希釈液をイーストビ
ーフブロス(ディフコ)中で調製して、1000μg/m
l〜0.5μg/mlの範囲とした。各希釈液の1.5m
l部分をそれぞれペトリ皿に入れ、K−10アガー(1
3.5ml)を加えた。K−10アガーの組成は下記の通
りであった。 牛肉エキス 1.5g 酵母エキス 3.0g ペプトン 6.0g デキストロース 1.0g アガー 15.0g 蒸留水 適量 1000mlまで 上記培地を15ポンドpsi、121℃にて15分間滅
菌した。
μg/mlの濃度で溶解した。2倍希釈液をイーストビ
ーフブロス(ディフコ)中で調製して、1000μg/m
l〜0.5μg/mlの範囲とした。各希釈液の1.5m
l部分をそれぞれペトリ皿に入れ、K−10アガー(1
3.5ml)を加えた。K−10アガーの組成は下記の通
りであった。 牛肉エキス 1.5g 酵母エキス 3.0g ペプトン 6.0g デキストロース 1.0g アガー 15.0g 蒸留水 適量 1000mlまで 上記培地を15ポンドpsi、121℃にて15分間滅
菌した。
【0025】アガー中の最終薬物濃度は100μg/m
l〜0.05μg/mlの範囲であった。アガーのみを
含有する微生物増殖コントロールプレートを調製し、被
験プレートの前および後に接種した。デンリーマルチポ
イントイノキュレーター(Denly Multipoint Inoculato
r)(約0.001mlの各接種物を送り出す)を用いて各
プレートのアガー表面に微生物を適用し、アガー表面上
の最終接種物を104CFUとした。上記プレートを3
7℃で18時間インキュベートし、MICを決定した。
MICは、微生物の増殖を阻止するのに要する化合物の
最小濃度である。
l〜0.05μg/mlの範囲であった。アガーのみを
含有する微生物増殖コントロールプレートを調製し、被
験プレートの前および後に接種した。デンリーマルチポ
イントイノキュレーター(Denly Multipoint Inoculato
r)(約0.001mlの各接種物を送り出す)を用いて各
プレートのアガー表面に微生物を適用し、アガー表面上
の最終接種物を104CFUとした。上記プレートを3
7℃で18時間インキュベートし、MICを決定した。
MICは、微生物の増殖を阻止するのに要する化合物の
最小濃度である。
【0026】上記方法は、酵母に対する活性をアッセイ
する場合には少し変えた。被験化合物の新たなF−4斜
面を凍結バイアル(−70℃)から得た。これら培養液を
F−4ブロスの試験管中に接種し、37℃で18〜24
時間インキュベートした。このとき、平均細胞数は5×
107CFU/mlであると思われた。これらを新たな
F−4ブロスで1:50に希釈して、1×106CFU
/mlの接種レベルとした。ついで、微生物を滅菌テン
プレート中に分配し(ウエル当たり0.8ml)、デンリ
ーマルチポイントイノキュレーターを用いて上記被験化
合物を含有する各プレートの表面上に移し、アガー表面
上の最終接種物を103CFUとした。
する場合には少し変えた。被験化合物の新たなF−4斜
面を凍結バイアル(−70℃)から得た。これら培養液を
F−4ブロスの試験管中に接種し、37℃で18〜24
時間インキュベートした。このとき、平均細胞数は5×
107CFU/mlであると思われた。これらを新たな
F−4ブロスで1:50に希釈して、1×106CFU
/mlの接種レベルとした。ついで、微生物を滅菌テン
プレート中に分配し(ウエル当たり0.8ml)、デンリ
ーマルチポイントイノキュレーターを用いて上記被験化
合物を含有する各プレートの表面上に移し、アガー表面
上の最終接種物を103CFUとした。
【0027】F−4ブロスの組成は、下記の通りであ
る。 トリプトン 5g 麦芽エキス 3g グルコース 10g 酵母エキス 3g 蒸留水 1000mlまで 上記培地を15psi、121℃にて15分間滅菌し
た。F−4アガーは上記ブロスと同じ組成を有するが、
1L当たり15gのアガーを添加した。
る。 トリプトン 5g 麦芽エキス 3g グルコース 10g 酵母エキス 3g 蒸留水 1000mlまで 上記培地を15psi、121℃にて15分間滅菌し
た。F−4アガーは上記ブロスと同じ組成を有するが、
1L当たり15gのアガーを添加した。
【0028】細菌でのアガー希釈アッセイの結果は下記
の通りである。 ペプチフルオリン 微生物 MIC(μg/ml)スタフィロッコカス・アウレウス (Staphylococcus aureus) SC1276* 6.3スタフィロッコカス・アウレウス SC2399 6.3スタフィロッコカス・アウレウス SC2400 6.3ストレフ゜トコッカス・ファエカリス (Streptococcus faecalis) SC9011 6.3ミクロコッカス・ルテウス (Micrococcus luteus) SC2495 6.3エシェリキア・コリ (Escherichia coli) SC8294 >100.0エシェリキア・コリ SC10,896 12.5エシェリキア・コリ SC10,857 50.0クレフ゛シエラ・ニューモニエ (Klebsiella pneumoniae) SC10,440 50.0クレフ゛シエラ・ニューモニエ SC9527 >100.0サルモネラ・チホサ (Salmonella typhosa) SC1195 >100.0シケ゛ラ・ソンネイ (Shigella sonnei) SC8449 25.0エンテロハ゛クター・クロアカエ (Enterobacter cloacae) SC8236 25.0 (*)SCは、イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッド(E.R.Squibb & Sons,Inc.)のジ
ェネラルカルチャーコレクション(general culture col
lection)からのものである。
の通りである。 ペプチフルオリン 微生物 MIC(μg/ml)スタフィロッコカス・アウレウス (Staphylococcus aureus) SC1276* 6.3スタフィロッコカス・アウレウス SC2399 6.3スタフィロッコカス・アウレウス SC2400 6.3ストレフ゜トコッカス・ファエカリス (Streptococcus faecalis) SC9011 6.3ミクロコッカス・ルテウス (Micrococcus luteus) SC2495 6.3エシェリキア・コリ (Escherichia coli) SC8294 >100.0エシェリキア・コリ SC10,896 12.5エシェリキア・コリ SC10,857 50.0クレフ゛シエラ・ニューモニエ (Klebsiella pneumoniae) SC10,440 50.0クレフ゛シエラ・ニューモニエ SC9527 >100.0サルモネラ・チホサ (Salmonella typhosa) SC1195 >100.0シケ゛ラ・ソンネイ (Shigella sonnei) SC8449 25.0エンテロハ゛クター・クロアカエ (Enterobacter cloacae) SC8236 25.0 (*)SCは、イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッド(E.R.Squibb & Sons,Inc.)のジ
ェネラルカルチャーコレクション(general culture col
lection)からのものである。
【0029】 ネオペプチフルオリン 微生物 MIC(μg/ml)スタフィロッコカス・アウレウス SC1276* 3.1スタフィロッコカス・アウレウス SC2399 6.3スタフィロッコカス・アウレウス SC2400 6.3ストレフ゜トコッカス・ファエカリス SC9011 6.3ストレフ゜トコッカス・アカ゛ラクチエ (Streptococcus agalactiae) SC14,008 6.3ミクロコッカス・ルテウス SC2495 6.3エシェリキア・コリ SC8294 50.0エシェリキア・コリ SC10,896 12.5エシェリキア・コリ SC10,857 12.5クレフ゛シエラ・ニューモニエ SC10,440 25.0クレフ゛シエラ・ニューモニエ SC9527 >100.0サルモネラ・チホサ SC1195 100.0シケ゛ラ・ソンネイ SC8449 25.0エンテロハ゛クター・クロアカエ SC8236 12.5 (*)SCは、イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッドのジェネラルカルチャーコレク
ションからのものを意味する。
・インコーポレイテッドのジェネラルカルチャーコレク
ションからのものを意味する。
【0030】酵母のアガー希釈アッセイ(37℃で36
〜48時間インキュベーションした後に決定)の結果は
下記の通りである。 ペプチフルオリン 微生物 MIC(μg/ml)カンシ゛タ゛・アルヒ゛カンス (Candida albicans) SC5314* 12.5カンシ゛タ゛・アルヒ゛カンス SC9177 25.0カンシ゛タ゛・アルヒ゛カンス SC11,422 12.5カンシ゛タ゛・トロヒ゜カリス (Candida tropicalis) SC8159 12.5カンシ゛タ゛・トロヒ゜カリス SC9861 3.1カンシ゛タ゛・クルセイ (Candida krusei) SC2967 100カンシ゛タ゛・ク゛ラフ゛ラタ (Candida glabrata) SC11,267 12.5サッカロミセス・セレヒ゛シエ (Saccharomyces cerevisiae) SC12,955 25.0サッカロミセス・セレヒ゛シエ SGY1139** 3.1サッカロミセス・セレヒ゛シエ SC1600 12.5 (*)SCは、イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッドのジェネラルカルチャーコレク
ションからのものを意味する。 (**)SGYは、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・
インコーポレイテッド(Bristol−Myers Squibb,Inc.)の
イーストジェネティックスカルチャーコレクション(Yea
st Genetics culture collection)からのものを意味す
る。
〜48時間インキュベーションした後に決定)の結果は
下記の通りである。 ペプチフルオリン 微生物 MIC(μg/ml)カンシ゛タ゛・アルヒ゛カンス (Candida albicans) SC5314* 12.5カンシ゛タ゛・アルヒ゛カンス SC9177 25.0カンシ゛タ゛・アルヒ゛カンス SC11,422 12.5カンシ゛タ゛・トロヒ゜カリス (Candida tropicalis) SC8159 12.5カンシ゛タ゛・トロヒ゜カリス SC9861 3.1カンシ゛タ゛・クルセイ (Candida krusei) SC2967 100カンシ゛タ゛・ク゛ラフ゛ラタ (Candida glabrata) SC11,267 12.5サッカロミセス・セレヒ゛シエ (Saccharomyces cerevisiae) SC12,955 25.0サッカロミセス・セレヒ゛シエ SGY1139** 3.1サッカロミセス・セレヒ゛シエ SC1600 12.5 (*)SCは、イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッドのジェネラルカルチャーコレク
ションからのものを意味する。 (**)SGYは、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・
インコーポレイテッド(Bristol−Myers Squibb,Inc.)の
イーストジェネティックスカルチャーコレクション(Yea
st Genetics culture collection)からのものを意味す
る。
【0031】 ネオペプチフルオリン 微生物 MIC(μg/ml)カンシ゛タ゛・アルヒ゛カンス SC5314* 6.3カンシ゛タ゛・アルヒ゛カンス SC9177 25.0カンシ゛タ゛・アルヒ゛カンス SC11,422 12.5カンシ゛タ゛・トロヒ゜カリス SC8159 6.3カンシ゛タ゛・トロヒ゜カリス SC9861 3.1カンシ゛タ゛・クルセイ SC2967 100カンシ゛タ゛・ク゛ラフ゛ラタ SC11,267 25.0サッカロミセス・セレヒ゛シエ SC12,955 12.5サッカロミセス・セレヒ゛シエ SGY1139** 1.6サッカロミセス・セレヒ゛シエ SC1600 6.3 (*)SCは、イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッドのジェネラルカルチャーコレク
ションからのものを意味する。 (**)SGYは、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・
インコーポレイテッドのイーストジェネティックスカル
チャーコレクションからのものを意味する。
・インコーポレイテッドのジェネラルカルチャーコレク
ションからのものを意味する。 (**)SGYは、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・
インコーポレイテッドのイーストジェネティックスカル
チャーコレクションからのものを意味する。
【0032】ペプチフルオリンおよびネオペプチフルオ
リンは、それらの抗菌作用に加えて、酵母からのメバロ
ネートキナーゼ(酵母におけるエルゴステロール生合成
に関与する酵素)の抑制において適度に活性である。
リンは、それらの抗菌作用に加えて、酵母からのメバロ
ネートキナーゼ(酵母におけるエルゴステロール生合成
に関与する酵素)の抑制において適度に活性である。
【図1】 臭化カリウム中でのペプチフルオリンのIR
スペクトルを示すグラフ。
スペクトルを示すグラフ。
【図2】 CD3OD中でのペプチフルオリンの400
MHz 1H NMRスペクトルを示すグラフ。
MHz 1H NMRスペクトルを示すグラフ。
【図3】 CD3OD中でのペプチフルオリンの67.5
MHz13C NMRを示すグラフ。
MHz13C NMRを示すグラフ。
【図4】 臭化カリウム中でのネオペプチフルオリンの
IRスペクトルを示すグラフ。
IRスペクトルを示すグラフ。
【図5】 CD3OD中でのネオペプチフルオリンの4
00MHz 1H NMRスペクトルを示すグラフ。
00MHz 1H NMRスペクトルを示すグラフ。
【図6】 CD3OD中でのネオペプチフルオリンの6
7.5MHz 13C NMRを示すグラフ。
7.5MHz 13C NMRを示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウエン−チー・リウ アメリカ合衆国ニユージヤージー州プリン ストン・ジヤンクシヨン、ウイコーム・ウ エイ7番 (72)発明者 ゴードン・ダブリユー・ロビンソン アメリカ合衆国ニユージヤージー州ローレ ンスビル、ロータス・レイン7番
Claims (2)
- 【請求項1】 図1に示す臭化カリウム中の赤外吸収、
図2に示すCD3OD中の400MHz 1H NMRスペ
クトル、および図3に示すCD3OD中の67.5MHz
13C NMRスペクトルを有し、高速原子衝撃マススペ
クトルが1986の名目の分子量に対して陽イオンモー
ドでm/z 1987にピークを有し、陰イオンモード
でm/z 1985にピークを有し、そのおよその元素
分析値が炭素47.93%、水素7.40%、窒素10.
10%であることを特徴とするペプチフルオリン。 - 【請求項2】 図4に示す臭化カリウム中でのネオペプ
チフルオリンのIRスペクトル、図5に示すCD3OD
中でのネオペプチフルオリンの400MHz 1H NM
Rスペクトル、図6に示すCD3OD中でのネオペプチ
フルオリンの67.5MHz 13C NMRスペクトル、
高速原子衝撃マススペクトルが1970の名目の分子量
に対して陽イオンモードでm/z 1971にピークを
有し、陰イオンモードでm/z 1969にピークを有
し、そのおよその元素分析値が炭素47.05%、水素
7.00%、窒素9.30%であることを特徴とするネオ
ペプチフルオリン。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/676,614 US5165931A (en) | 1989-11-15 | 1991-03-28 | Peptifluorin and neopeptifluorin |
US676614 | 1991-03-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0578380A true JPH0578380A (ja) | 1993-03-30 |
Family
ID=24715229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4070781A Withdrawn JPH0578380A (ja) | 1991-03-28 | 1992-03-27 | ペプチフルオリンおよびネオペプチフルオリン |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5165931A (ja) |
EP (1) | EP0505941A3 (ja) |
JP (1) | JPH0578380A (ja) |
CA (1) | CA2061476A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1592797A1 (de) * | 2003-02-05 | 2005-11-09 | Basf Aktiengesellschaft | Mevalonat kinase als target fur fungizide |
DE10330234A1 (de) * | 2003-07-04 | 2005-01-20 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Identifizieren von fungizid wirksamen Verbindungen basierend auf Mevalonat Kinasen aus Pilzen |
-
1991
- 1991-03-28 US US07/676,614 patent/US5165931A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-19 CA CA002061476A patent/CA2061476A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-20 EP EP19920104882 patent/EP0505941A3/en not_active Ceased
- 1992-03-27 JP JP4070781A patent/JPH0578380A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0505941A3 (en) | 1993-04-14 |
EP0505941A2 (en) | 1992-09-30 |
US5165931A (en) | 1992-11-24 |
CA2061476A1 (en) | 1992-09-29 |
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Legal Events
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