JPH0569811B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 本発明は医薬組成物および病気の治療方法に関
し、特に本発明は胃腸潰瘍病の治療および予防に
有用なリン脂質表面活性剤組成物に関する。 胃腸潰瘍病、特に消化性潰瘍は米国人口の５〜
15％を冒してるものである。更に、この病気はよ
り工業化された西洋文化に限られたものではな
い。事実、胃潰瘍はむしろ東洋において更に深刻
な問題である。一つの特に小児科医にめんどうな
潰瘍病は、未熟な幼児に発生している。この壊死
性全腸炎として知られている病態は1.5Kg未満の
出産体重を有する新生児の10〜15％を冒すもので
あり、しばしば外科手術を必要とするような重い
直腸潰瘍をおこすものである。この病態の原因は
消化性潰瘍と同様にわかつていないが、しかし、
主たる欠陥は管腔傷害剤に対する異常な粘膜防御
機構に存在するものと考えられている。 現在、市場には多くの抗潰瘍屋品がある。これ
らの薬品の殆んどは、胃酸分泌の中和或いは抑制
に向けられたものである。抗潰瘍組成物の著名な
ものとしては、抗コリン作用剤および抗ヒスタミ
ン剤があるが、これらの両者は間接的治療手段で
あり、胃酸分泌の妨害に加えて、多くの望ましく
ない副作用を生ずる。この治療形態は「酸なけれ
ば潰瘍なし」という主義に基づいている。潰瘍は
胃酸の完全な不存在下においては形成しないよう
に思われるが、必ずしも全ての潰瘍患者が高めら
れた胃酸分泌を示すとは限らないことが一般的に
認識されている。事実、ある群の胃潰瘍患者は異
常に低い胃酸性を有する。この様に、胃酸性は単
なる悪化要因にすぎず、胃腸潰瘍発生の主たる原
因ではないことが示唆されている。 潰瘍発生の別の説明としては、胃腸潰瘍は想像
上の「胃粘膜障壁」に欠陥を有する個人に発展す
ると信念を含むものである。この欠陥としては、
管腔傷害剤（酸、酵素、胆汁塩、バクテリア）を
表面膜に浸透させ、その後潰瘍を促進させること
である。 現在のところ、正常の胃腸（GI）表皮がそれ
自体如何にしてこれらの攻撃から守るかについて
は不明である。確かに、この基本的疑問に対する
解答が長く探索されてきている。というのは、胃
が常に極端に酸性の蛋白質分解性環境に浴しなが
ら、何故胃がそれ自身を消化しないのかという逆
説が依然確かに残るものであるからである。反対
に、潰瘍病および壊死性全腸炎において如何にし
て又何故にこの保護要素が除去され又は閉じこめ
られてしまうのかということについての臨床的に
重要な問題が残つている。これらの重要な問題に
対して解答を与えるために、極めて多くの研究が
行われてきた。研究者達は粘膜が、塩酸その他の
潜在的に毒性物質の管腔から表皮への逆拡散を防
止する想像上の「胃腸粘膜障壁」により保護され
ていると仮定している。この粘膜障壁の破壊の結
果、胃腸腐食が進展する。例えば、アスピリン、
胆汁塩、塩酸およびアルコールなどの広範囲の傷
害物質が十分な高濃度で存在すれば胃腸潰瘍化を
確かに生ぜしめるものであるが、しかし大多数の
患者における潰瘍病の主たる原因は、「胃腸粘膜
障壁」の生来の欠陥に帰せられるものと一般的に
思われている。 本発明者等による最近の研究の示すところによ
れば、肺液に存在する多くのリン脂質が食道から
結腸に至る胃腸管の長さに沿つても存在すること
が判明した。これらのリン脂質は、消化性および
吸収性表皮を管腔内容物から分離する組織の粘膜
表面上に集中しているようである。これらの化合
物の機能的重要性は肺において最も詳細に研究さ
れて来ているものである。現在では、肺の表面活
性剤は肺胞のレベルにおいて表面力を最小化さ
せ、呼吸サイクルを遠して肺胞を開いた状態に保
つ点において重大な役割を果していることが十分
に認識されている。 表面活性剤の表面特性も又細胞体外液の血液か
ら細胞体外空間への移動を減少させる役割を果た
していることについても幾らかの証拠がある。こ
の特性に関連して、本発明者の一人は表面活性剤
は市販されている物質表面を処理するために用い
られる撥水剤と異り、生体組織を非湿潤性とする
ことを最近立証した。この作用の肺胞に水分子が
その表面を浸透するのに抵抗する疎水性の内張り
を与えるものである。 本発明を達成するに至つた最近の実験におい
て、本発明者らは胃腸粘膜表皮のリン脂質被覆が
同様にその組織に疎水性表面被覆を与える可能性
について考慮した。もしそうであれば、これはそ
の殆んどが水性溶液中に溶解している管腔内の傷
害物質が何故粘膜表皮に浸透しないかを説明する
ことができる。従つて、障壁の元のままの状態が
本当に胃腸潰瘍発生における主たる欠陥であるな
らば、選ばれる治療法は表面障壁の能力を回復す
る薬品を投与することである。本発明は、胃腸潰
瘍性腐食を修復し、予防するのに有効なその様な
組成物および治療方法を開発することを探索する
ものである。 発明の要約 本発明によれば、リン脂質化合物を胃腸潰瘍罹
患性患者に内部投与に適した形態で含むことを特
徴とする胃腸潰瘍病の治療用組成物が提供され
る。一般的に、本発明によれば、あるリン脂質化
合物が単独で或いはその他のリン脂質化合物と一
緒に組合わされて薬学的に許容可能な投与形態に
おいて胃腸潰瘍罹患性患者に経口的に投与され
る。このリン脂質表面活性剤組成物は、粘膜表面
を被覆し、それにより粘−漿膜を通しての酸流を
防止するに十分な疎水性障壁を形成するのに有効
である。 よつて、本発明はリン脂質表面活性剤を含む抗
潰瘍医薬組成物を提供する。 更に、本発明によれば、胃腸潰瘍の治療に有効
な両性およびアニオン性リン脂質表面活性剤の両
者を含む抗潰瘍医薬組成物が提供される。両性リ
ン脂質組成物にアニオン性リン脂質表面活性剤を
包含させることにより、リン脂質の粘膜表面上へ
の沈積速度が高められるように思われる。 好ましい実施態様の具体的な説明 以下、本発明を本出願時点において最良の態様
を表わすものと思われる好ましい実施態様に則し
て説明する。 その様な本発明の好ましい実施態様によれば、
リン脂質表面活性剤組成物は胃腸潰瘍病の有効な
治療として提供される。胃腸潰瘍病としては、例
えば消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、空腸潰
瘍、食道潰瘍、および壊死性全腸炎などが挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。 本発明における方法によれば、有効量のリン脂
質表面活性剤を含有する組成物が胃腸潰瘍にかか
つている或いはかかりやすい患者に投与され、そ
の組成物は引続きおこる胃腸潰瘍化を緩和およひ
防止する。本発明の両性リン脂質表面活性剤は、
カチオン性電荷を形成することのできる末端官能
基を示すホスホロ置換基を有する長鎖脂肪族二置
換ホスホグリセロール型化合物を包含するもので
ある。本発明の組成物の薬学的に活性な成分は、
一般的種類としてリン脂質類、即ち、レシチン、
ケフアリン、スフインゴミエリン、ホスフアチジ
ルグリセロール、ホスフアチジルセリンおよびホ
スフアチジルイノシトールなどを含むものであ
る。 下記の一般式は本発明の組成物および本発明に
おける方法に包含されるリン脂質類の一般構造式
を表わすものの代表例であるが、これらに限られ
るものではない：

【式】 Ａ ホスフアチジルエタノールアミン（ケフアリ
ン）；

【式】 Ｂ ホスフアチジルモノメチルエタノールアミ
ン；

【化】 Ｃ ホスフアチジルジメチルエタノールアミン；
および

【化】 Ｄ ホスフアチジルコリン； 上記式中、R₁およびR₂は各々独立に飽和又
は不飽和の９〜21の炭素数、適当には13〜21の
炭素数、好ましくは13〜17の炭素数を有する脂
肪族基を表わす。

【式】 Ｅ ホスフアチジルセリン 更に、本発明の組成物によれば、下記一般式
を有するアニオン性リン脂質を上記両性リン脂
質表面活性剤の一種以上と組合せ、有効にリン
脂質の表面沈積および抗潰瘍活性を加速および
促進することができる：

【式】 Ｆ ホスフアチジルグリセロール

【化】 Ｇ ホスフアチジルイノシトール 式中、R₁およびR₂は各々独立に飽和又は不
飽和の９〜21の炭素数、適当には13〜21の炭素
数、好ましくは13〜17の炭素数を有する脂肪族
基を表わす。 特に、具体的な化合物としては、ジパルミトイ
ルレシチン（DPL）、ジパルミトイホスフアチジ
エタノールアミン（DPPE）、スフインゴミエリ
ン（Sphg）およびジパルミトイルホスフアチジ
ルセリン（DPPS）が本発明を実施するのに有効
な好ましい両性リン脂質表面活性剤である。又、
ジパルミトイルホスフアチジルグリセロール
（DPPG）およびジパルミトイルホスフアチジル
イノシトール（DPPI）が両性リン脂質類の一種
以上と組合せて使用される好ましいアニオン性表
面活性剤である。 特に胃の環境内で遭遇する酸性条件下において
は、上記両性リン脂質表面活性剤は典型的にアミ
ノ末端において水素イオンを受容することにより
正電荷、即ち、カチオン電荷を示すので、それら
は有効にカチオン性である。 本発明の主題であるリン脂質は、植物および動
物源から抽出可能な天然物質である。更に、上記
リン脂質の多くは各種公知方法により調製するこ
とができる。更に、多くのリン脂質は各種石け
ん、医薬調剤および生化学研究材料の出発材料で
あるので市販されている。 本発明における方法は、これらの化合物の胃腸
潰瘍の治療および防止への用途に向けられたもの
であり、この方法は患者に一種以上のリン脂質を
薬学的に有効量にて内部的に投与することを特徴
とするものである。好ましい投与経路は、経口投
与であるが、鼻腔内スプレーのようなその他の経
路も又使用することができる。しかしながら、投
与経路は潰瘍にかかりやすい或いはかかつている
粘膜層上にリン脂質表面活性剤の十分な被覆の沈
積を可能するに経路に限られる。 経口投与のためには、化合物を実質的に純粋な
未稀釈形態で投与することもでき、或いは各種医
薬投与形態、例えばカプセル、リポゾーム担体、
エアロゾールスプレー、分散液、水性懸濁液、溶
液などの形態で投与することもできる。 以下の理論に制約を受ける意図を有するもので
はないが、本発明は正の末端電荷を有する表面活
性剤が胃腸経路の負に荷電した表面膜に吸引され
るという原理に基づくものである。これらの分子
は次いでそれらの長い炭化水素鎖が管腔中に外方
に延在するように配向する（第１図参照）。この
結果、組織を覆つて均一な疎水性層が形成され、
これは親水性傷害物質により浸透されない。これ
は、水溶性傷害物質（例、酸、微生物毒物、蛋白
質分解酵素）が組織と接触するのを防止し、組織
を損傷から保護する。 アニオン性表面活性在は負に帯電した表面内張
りにより排斥され（従つて保護傷害を与えるに有
効でない）ことが予想されるが、しかし、本発明
の組成物にアニオン性界面活性剤を含ませること
は好ましい実施態様の一つである。一つの可能性
のある説明を挙げると、アニオン性リン脂質を両
性リン脂質の懸濁液に添加すると、これらの表面
活性剤の懸濁液からの析出を加速することが判明
した。即ち、アニオン性リン脂質を含有するリン
脂質懸濁液はアニオン性リン脂質が存在しない場
合に比べてより迅速な速度で生体表面を被覆す
る。 本発明の実施に際し、合成或いは天然のリン脂
質で予備処理された胃の粘膜は実質的に酸に対し
て不浸透性となることが見出された。この特性は
in vivoにおいて最も劇的に示され、リン脂質で
処理されたラツトは強い塩酸溶液に直接負荷され
た後に激しい胃の粘膜損傷に抵抗を示すことが観
察された。対照的に、塩水処理されたラツトは激
しい胃の腐食および出血を被つた。in vitroの輪
送研究はこれらの知見を確認し、管腔リン脂質表
面活性剤に曝された胃の粘膜を通過する酸（H⁺）
の拡散速度は未処理組織を通過する速度よりはる
かに遅いことを示す。 本発明がより明確に理解されるように以下に具
体例に則して好ましい実施態様を更に詳細に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するもので
はない。 例 H⁺逆拡散に対するリン脂質保護のin vitro研
究 この実験は、イヌの胃の粘膜の表面に吸着され
たリン脂質が有効にイヌの胃の粘膜を通過する
H⁺の粘膜から漿膜に至る流れを遅らせることが
できるかどうかを決定するために行われたもので
ある。従つて、麻酔をかけたイヌの酸性物分泌腺
の胃粘膜の二つの隣接片をその下にある漿膜から
引き剥し、修正されたUssing Chamber
〔ShanbourによりAmerican Journal of
Digestive Diseases 19：397〜371（1974）に記
載〕に入れた。15mlずつの酸素処理された規定塩
水を粘膜および両方の質の栄養区画室に添加し、
組織は研究の間連続的に酸素処理した。 初期の研究においては、50μｇの次のリン脂
質、即ち、ジパルミトイルレシチン（DPL）、ジ
パルミトイルホスフアチジルエタノールアミン
（DPPE）、ジパルミトイルホスフアチジルグリセ
ロール（DPPG）、ジパルミトイルホスフアチジ
ルイノシトール（DPPI）およびスピンゴミエリ
ンを分子懸濁液として室の一方の粘膜区画室の規
定塩溶液に添加した。初期予測に従えばこの系に
添加した全リン脂質濃度（250μｇ）は、予め定
められた面積の胃の粘膜表面に吸着されたリン脂
質の全量とほぼ等しかつた。試験されたリン脂質
の各々はSigma Chemical社（St.Louis、
Missouri）から得られたものであつた。 又、リン脂質の添加は６〜７の範囲の粘膜を浸
す溶液のPHに何等の影響も及ぼさないことが判明
した。PH計の電気出力は８チヤンネルBekcman
Dynograph（Type R411）に接続され、漿液中の
PH変化は時間と共に監視された。一度安定な基準
線に到達すると、傷害濃度のHCl（900ｍＭ）を粘
膜室に添加した。七つの実験において、対照室の
漿膜溶液のPHはH⁺が室の漿膜側に浸透する前に
平均2.40分間安定であつた。リン脂質被覆粘膜に
関して、H⁺浸透の平均破壊点は6.70分に延長さ
れた。更に破壊点後のH⁺流の速度はリン脂質試
料の場合には未処理対照例の場合のようには速く
なかつた。これは研究から得られた傾斜から明ら
かである（第２図参照）。 第二番目の一連の実験においては、粘膜質に添
加した個々の表面活性剤の相対濃度をリン脂質の
全量を余り変えることなく変化させた。これらの
実験においては、135μｇのDPLを各々15μｇの次
のリン脂質、即ち、PE、PG、PIおよびスフイン
ゴミエリンと共に添加した。更にこれらの実験に
おいてリン脂質懸濁液を区画室に添加した。この
結果、リポゾームの粒子が形成された。これらの
修正によりH⁺流が漿膜側に見られる前に更に破
壊点を10.0分にまで延長した。 例 リン脂質保護のin vivo研究 前述の実験において、本発明者等は胃の粘膜表
面のin vitroでのリン脂質の処理は粘膜表皮を通
過して管腔から栄養浸漬溶液へのH⁺が拡散する
速度を相当に遅延させることを示した。従つて、
これらの結果はリン脂質がH⁺の管腔から組織へ
の逆浸透を遅らせることにより酸−誘発胃腐食に
対して保護を行うことを示唆する。本発明者等は
この問題を試験試薬を食道カニユーレにより直接
胃の中に投与することのできる急性幽門結紮ラツ
トにおいて検討した。ラツトは一晩断食させ、試
験期間の間Nembutal麻酔下においた。ラツトは
二群（３匹／群）に分け、「表面活性剤処理」と
称された一方の群は次のリン脂質：135μｇDPL、
15μｇのDPPE、DPPG、DPPIおよびスフインゴ
ミエリンの塩水中のリポゾーム懸濁液0.5mlを受
け取り、第二の群（対照例）は0.5mlの塩水を胃
の中に注射した。５分後に両群共に１mlの潰瘍発
生投与量の0.6NHClが与えられた。麻酔をかけ
られた動物は邪魔されずに45分間放置され、その
後それらは殺され、胃を切除し、大彎に沿つて切
り開き検査した。未処理対照ラツトの潰瘍発生外
観とは対照的に表面活性剤で予備処理したラツト
は全体的に殆んど或いは全く酸誘発損傷を有さな
いように見られた。 もう一つの一連のin vivo実験において、個々
のリン脂質即ちジパルミトイルレシチン、ジパル
ミトルホスフアチジルエタノールアミン、および
ホスフアチジルコリンの抗潰瘍活性の試験を行つ
た。実験は前述と同様にして行つた。更にラツト
を殺す直前に胃の試料を抜き出してヘモグロビン
分析を行つた。試料に存在するヘモグロビンの量
は胃腸出血の程度に正比例し、従つて、潰瘍化活
性に正比例した。試料の抗潰瘍活性は、135μｇ
DPL、15μｇのDPPE、DPPG、DPPIおよびスフ
インゴミエリン混合物の組合せで予備処理した動
物から検出されたヘモグロビンに対するヘモグロ
ビンカウント数のパーセントとして測定した。抗
潰瘍活性は検出されたヘモグロビンの量に反比例
した。表は個々の試験されたリン脂質の相対的
抗潰瘍活性を表示するものである。 表 リン脂質 活性 混合物（135μｇDPL、各15μｇのDPPE、DPPG、
DPPIおよびSph.） 100％ ジパルミトイルレシチン 15μｇ 95％ 135μｇ 90％ ジパルミトイルホスフアチジルエタノールアミン 15μｇ 75−80％ 135μｇ 70％ ホスフアチジルコリン 15μｇ 80％ 135μｇ 80％ 前記の本発明の開示内容は、説明および例示の
目的のために特別の実施態様に向けられたもので
ある。しかしながら、説明された実施態様の方法
において多くの修正および変更が本発明の本質か
ら離れることなくなされうることが当業者に明ら
かであろう。例えば、ヒトの患者に投与されるリ
ン脂質の量は年令、体重および潰瘍の病態の程度
に応じて変化し得るものである。本発明の教示内
容に一貫した適当且つ有効な投与量を決定する能
力は当業者に明らかであろう。更に、特別な事態
に対面した時に許容可能な投与経路に各種修正を
行うことも当業者には明らかであろう。例えば、
幼児における壊死性全腸炎の治療は幼児の人工処
方に合成リン脂質表面活性剤を補給することによ
り容易に行われる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、胃のPH（酸性）においてカチオン性
となる両性リン脂質が如何にして負に帯電した表
面膜に吸着されて均一な疎水性膜を形成するかを
模式的に表示するものである。この疎水性膜は、
水性溶液に溶解せる水素イオンおよび他の傷害物
質への障壁として作用する。第２図は、in vitro
（試験管の中）におけるイヌの胃の粘膜を通過す
る粘膜から漿膜へのH⁺流に対するリン脂質懸濁
液の存在−○†ぁ櫃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 胃腸潰瘍罹患性患者における胃腸潰瘍病の治
   療用組成物であつて、活性成分として本質的に両
   性リン脂質表面活性剤を患者への内部投与に適し
   た形態で含むことを特徴とする上記組成物。 ２ 表面活性剤が経口投与に適した形態にある、
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 両性リン脂質表面活性剤がレシチン類、ケフ
   アリン類、スフインゴミエリン類、ホスフアチジ
   ルセリン類又はそれらの組合せから選ばれる、特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の組成物。 ４ 両性リン脂質表面活性剤がホスフアチジルエ
   タノールアミン、ホスフアチジルモノメチルエタ
   ノールアミン、ホスフアチジルジメチルエタノー
   ルアミン、ホスフアチジルコリン、ホスフアチジ
   ルセリン類又はそれらの混合物から選ばれる、特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の組成物。 ５ ホスフアジチル化合物がジパルミトイル置換
   されている、特許請求の範囲第４項記載の組成
   物。 ６ 表面活性剤がホスフアチジルコリン、ホスフ
   アチジルエタノールアミン、ホスフアチジルセリ
   ンおよびスフインゴミエリンの混合物である、特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７ アニオン性リン脂質表面活性剤が両性リン脂
   質表面活性剤と組合せられる、特許請求の範囲第
   １項、第３項、第４項又は第６項のいずれか一項
   に記載の組成物。 ８ ホスフアチジルグリセロールおよび／又はホ
   スフアチジルイノシトールが両性リン脂質表面活
   性剤と組合せられる、特許請求の範囲第１項、第
   ３項、第４項又は第６項のいずれか一項に記載の
   組成物。 ９ 両性リン脂質表面活性剤がホスフアチジルコ
   リン、ホスフアチジルエタノールアミン、ホスフ
   アチジルセリンおよびスフインゴミエリン又はそ
   れらの混合物から選ばれ、かつ該組成物が更に薬
   学的に許容可能な稀釈剤を含んでなる、特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。 １０ 更に、ホスフアチジルグリセロールおよ
   び／又はホスフアチジルイノシトールも含む、特
   許請求の範囲第９項記載の組成物。