JPH05504280A

JPH05504280A - フィブリノーゲン／ファクターｘｉｉｉ沈澱物の調製

Info

Publication number: JPH05504280A
Application number: JP3503527A
Authority: JP
Inventors: モース，ブレンダ　スミス; ターナー，エイ．デニス; エフ．カーペンター，ジョン
Original assignee: クライオライフ，インコーポレイテッド
Priority date: 1990-01-03
Filing date: 1991-01-02
Publication date: 1993-07-08
Also published as: EP0509054A4; AU7220691A; EP0509054A1; CA2072371A1; WO1991009573A1; US5030215A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】フィブリノーゲン／ファクターＸＴＩＩ沈澱物の調製発明の背景発明の分野本発明は自己または単−一ドナーフィブリンシーラントの調製において使用するためのシステムに関する。本発明はさらにフィブリンシーラントを調製する方法に関する。

背景情報血液凝固システムは蛋白質と、不溶性フィブリンのマス（ｍａｓｓ）またはクロット（ｃｌｏｔ）を生じるように連続的に活性化されるファクターとの複雑なシリーズ（ｓｅｒｉｅｓ）である。プロセスの最終段階において、急速に重合体化しそして活性化されたファクターＸＴＩＴによって架橋結合されて不溶性のマトリックス（ｒｎａｔｒｉｘ）を形成するフィブリン単量体を生じるようにフィブリノーゲンかトロンビンによって開裂（ｃｌｅａｖｅ）される。

フィブリノーゲンおよびトロンビンを含むヒト凝固ファクターの調製は、過去１０年間に亙って外科医術において広く使用されている〔シュラグＧおよびレドル（エドス）手術医藁におけるフィブリンシーラント−胸部−心臓血管外科、第１巻−７シュブリンガー−フェルラグ、ハイデルベルグ〕。これら生物フィブリンシーラントは組織、縫合線、ステーブル、及びプロテーゼからの漏れを密閉することによって止血及び傷治癒を促進しそしてヘパリンで凝血を防止された患者における開胸手術時に特に育用である。また、前記シーラントは組織を結合するための接合剤として限定的に使用されそしてそれらは手術中の出血を制御することにより輸血のため必要とされる血液量を減じる。それらの有効性は心臓血管外科、形成外科、整形外科、泌尿器科、産科および婦人科、歯科、顎顔面および眼科手術を含むそれらが使用された広範な外科的応用分野において反映されている。

採集されたヒト血漿から調製されたフィブリンシーラント製品は欧州において商業的に入手可能である（ライスコル／ティシール、イミュノ社、ウィーン、オーストリアおよびベリブラスト、ヘキスト、西独）。しかし恐ら＜ＨＩＶ−ＩＳＢ型肝炎およびその他の血清を介して伝染される病気の起り得るリスクの故に、米国食品医薬品局の認可を与えられていない。

一代替手段として、いくつかの病院はフィブリノーゲンおよびファクターＸＸＩＩの供給源として患者自身の血液（自己）または単−一トナー（相同）血漿を使用してフィブリンシーラントを自院調製している。諸成分は血漿を一２０℃以下の温度で一晩冷凍し、該材料を０〜４℃でゆっくりと解凍し、遠心分離を施し、そして冷却沈降物を注射器またはスプレー容器に移転することによって典型的に調製される〔ドレスゾール外、Ａｎｎ、胸部外科４０　：　３８５　（１９８５）：米国特許第４６２７８７９号〕。前記手順は通常数時間を要し、製品を緊急の場合に利用不可能にする。フィブリンシーラントを調製するため現在必要とされる長々しい操作はまた製品を汚染しそして関係技術者にウィルス性伝染病を伝染させる危険を招く。

通常はウシ血漿から精製されるトロンビンは商業的に入手され得そして独立した注射器またはスプレー容器内で典型的に準備される。傷の部位においてフィブリンシーラントを生しさせるために２種の溶液か同時にまたは交互に供給され、または、代替的に、前記シーラントはコラーゲンマトリックス（例えば、ゲル）オームまたはアビテーン）に塗布されそして次ぎに前記部位に対して圧接される〔ルビネジティ外、Ｊ、胸部心臓血管外科９０：５０２　（１９８５）；および米国特許第４４５３本発明の一般目的は、自己フィブリンシーラントを迅速に調製するシステムおよび方法であって前記フィブリンノーラントか患者自身の血液成分から作られるから伝染病（特にＨＩＶ−１および伝染性肝炎）をうつす危険か取り除かれるものを提供することである。本システムはまた指定された単一ドナーからフィブリンノーラントを調製するのに使用され得る。さらに、本システムおよび方法は獣医学的用途において用いるため単−一ドナー動物または採集された動物血漿からフィブリンシーラントを調製するために使用され得る。本発明の他の一目的は、技術者の最小の露出リスクおよび血液製品の最小の汚染リスクをもってフィブリンシーラントを高生産量を以て調製するシステムおよび方法を提供することである。

これらおよびその他の諸口的は、本発明に従って、滅菌された管によって結合された２個以上の無菌容器または２個以上の区画室をその内部に画成された単一の容器を含むシステムの使用によって、患者自身の血液からまたは適当なドナーから血液凝固または凝血ファクターを得ることによって達成される。患者またはトナーの血液はシステムの一容器または一区画室内に引き入れられる。

一種以上の抗凝血剤か第１の容器または区画室内に存在しそして血液はそれと混合される。次いで、容器は赤血球から血漿を分離するように、例えば、遠心分離を施される。血漿は第１の容器または区画室からシステムの第２の容器また区画室内に移転される。血液凝固ファクターの沈澱を生じさせる薬剤が第２の容器内に入れられそして血漿と混合される。混合物は次いて凝固ファクターを豊富にされた沈澱物を得るように、例えば遠心分離を施される。沈澱物は第２の容器または区画室から回収されそしてフィブリンシーラントを調製するためトロンビンおよびカルシウムの溶液と混合される。代替的に、ファクターの乏しい血漿は第２の容器または区画室から静かに注ぎ出される。沈澱物は次いで緩衝剤内で溶解されそして給送装置へ移転される。トロンビンおよび、もし必要ならば、カルシウムはフィブリンシーラントを形成するためにフィブリノーゲン／ファクターＸＩＩＩと混合される。

本構造の諸関連要素の作用及び機能の方法、および諸部品の組合せ並びに製造の経済性に加えて、本発明のその他の目的、特色および特徴は、それらのすべてか本明細書の一部を構成し、それらにおいて同一参照数字か諸図面において同等部品を表す添付図面を参照して以下の詳細な説明および別添請求の範囲を検討するときいっそう明らかになるであろう。

図面の簡単な説明第１図は本発明に従って提供される多容器システムの概略立面図である：第２図は本発明に従って提供される代替形の多容器システムの概略立面図である：第３図は本発明に従って提供される多区画室システムの概略平面図である。

第４ａ図、第４ｂ図および第４ｃ図は第３図の多区画室容器によって実行されるときの本発明の方法の特定段階を説明する概略斜視図である。

現在推奨される典型的実施例の詳細な説明本発明は血液凝固ファクターを収集する方法および該方法において用いるのに適するシステムに関する。

一実施例において、本発明の方法は、第１の過程として、フィブリノーゲンおよびファクターＸＩＩＩの、血漿からの、沈澱を生じさせるのに十分な亜鉛イオンの量（例えば、１０−１００ｍＭ酢酸亜鉛、好ましくは約２０〜４０ｍＭ）（フルクスアーチ（Ｍａｒｘ　Ａｒｃｈ）。

生化学生物物理学２６６：２８５　（＋９８８）：米国特許第４４０６８８６号）に血漿を接触させることを含む。

亜鉛イオンは薬剤的に容認され得る亜鉛（ＩＩ）塩（硫酸亜鉛または酢酸亜鉛）として提供され得る。沈澱した凝固ファクターは次ぎにファクターの乏しい血漿から、例えば遠心分離（例えば１０００〜６０００ｘｇで３〜１５分間）によって分離される。次いて沈澱物は緩衝剤（例えば、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ、　ｐＨ７，４；　１５０ｍＭ塩化ナトリウム；２５０ｍＭクエン酸ナトリウム；２０ｍＭイプシロン−アミノカプロン酸および５０ｍＭアルギニン：例えば沈澱物毎ｍｌにつき緩衝剤約３００μｍ）中に溶解され、または、代替的に、沈澱物は分解に先立って数日間０〜４°Ｃでまたは数カ月間−２０°Ｃ以下で貯蔵される。

（代替的に、薬剤的に容認され得る銅塩か使用され得る。）いったん溶解されたならば、かようにして用意されたフィブリノーゲンおよびファクターＸＩＩＩはトロンビンおよび、必要ならば、カルシウムと、フィブリンシーラントかホディサイト（ｂｏｄｙ　ｓ　ｉ　ｔ　ｅ）て形成されるような条件下て接触され得る（ドレスゾール外、サージエリ−（Ｓｕｒｇｅｒｙ）９７：７５０　（１９８５）。ここで使用される用語“ボディサイト”は、傷または切開領域における組織並びに領域、例えば管プロテーゼ、骨またコラーゲンパッド、内に挿入さるべき移植可能の組織または構成要素を含む。

もう一つの実施例において、本発明の方法は、第１の過程として、患者からの血液サンプルをその内部に有効量の抗凝血薬を配置された第１の無菌容器内に引き入れることを含む。好適な抗凝血薬はクエン酸塩−ブドウ糖、ヘパリンおよびクエン酸塩溶液である。次ぎの段階において、血液サンプルの血漿か、例えば、遠心分離（例えば、３〜１５分間１０００〜６０００ｘｇで）によって赤血球（ＲＢ　Ｃ）およびサンプル中に存在するその他の大きな破片から分離される。かようにして得られた血漿は次いて第２の無菌容器へ前記第１の容器の出口と第２の容器の入口とに結合された導管を通じて移転される。

血漿は凝固ファクターの沈澱を生しさせるのに十分な量のフィブリノーゲン／ファクターＸＩＩＩ沈澱剤（第２の容器および／または導管内に存在する）と混合される。

好適な沈澱剤は薬剤的に容認され得る亜鉛（ＩＩ）、銅（１■）およびアンモニウム塩、薬剤的に容認され得るアルコール（例えは、エタノール）、アミノ酸（例えば、グリシン）およびポリマー（例えば、ポリエチレングリ−コール、デキストラン、またはヒドロキシエチル澱粉）である。（ジ−プントツブ外、咽頭鏡９６：１１８６　（１９８７）；モセソン外、生化学５：２８２９（１９６６）；ビラ外、血栓症研究５９：６５１　（１９８５）ニブロムパック外、ケミ（Ｋｅｍｉ）のためのアーキブ（Ａｒｋｉｖ）、バンド１０ｎｒ２９．４１５〜４４３頁（１９５６）；ワレンベツク外、血栓症研究６：７５　（１９７５）；ストラウン外、血栓特異体質出血１６　：１９８　（１９６６））。

フィブリノーゲン／ファクターＸＩＩＩ含有沈澱物及びファクターに乏しい血漿は次いで、例えば遠心分離（例えば、３〜１５分間１０００〜６０００ｘｇて）によって分離され、上清か放棄され、そしてペレットか緩衝剤中に再懸濁される。凝固ファクターを豊富にされた溶液は給送装置（例えば注射器）内に移転され、トロンビンと混合され得、そしてフィブリンのグルーが使用部位へ供給される。

特に第１図及び第３図に示されるように、本発明のシステムは例えばプラスチックの袋、プラスチックの管または瓶、ガラスの管または瓶、またはそれらの組合せのごとき２個以上の無菌の閉鎖された容器から構成される。

そのようなものとして、本システムは自己または単一ドナーのフィブリンシーラントであって血液が患者から最初に引き出された後概ね３０分間使用され得るものを生産するために使用され得る。

第１図を参照すると、本発明の第１の実施例に従って、システムの容器は、図示のごとき、可撓のポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）の袋（例えは、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ））から形成される。このように、袋は形状において在来の血液袋と同様であり得る。

第１図に示されるように、本発明に従って提供される多可撓袋システムは、使用に先立って、導管１０か第１の容器１４の入口１２と患者またはドナー（図示せず）との間に延びるように設けられる。患者またはドナーの静脈系に進入するための針１６が導管ＩＯの第１の端に明示される。カバー１８は分離自在に無菌の針１６を覆う。抗凝血剤２０か袋内のみならず導管自体内に配置される。可撓の袋１４は好ましくは最小限の空気か存在するように使用に先立って圧縮される。

袋は例えば袋の出口に結合される好適な注射器などによって容器内から空気を引き出すことによって圧縮され得る。代替的に、特に図示されていないか、空気または真空口が袋に設置され得る。

第１の容器１４の第２の入口２２には、以下においてより詳細に説明されるように、内部に赤血球安定剤２４を有する好ましくは可撓の補助容器２４か結合される。

典型的な安定剤はマンニトール及びアデニンである。

図示実施例において、第２の容器２８もまた可撓の袋から形成される。沈澱剤３０か第２の容器の内部に配置されそして、使用に先立って、空気か例えば空気口または吸出口（図示せず）を通して容器からしぼり出されて、最小限の空気か前記容器内に存在する。沈澱剤３０はフィブリノーゲンおよびファクターＸ１ｌｌを含む血液凝固ファクターを沈澱させる薬剤である。沈澱剤は単一化合物または、上述されたように、グリシンまたはベーターアラニンのごときアミノ酸、亜鉛塩、銅塩または硫酸アンモニウムのごとき塩、エタノールのごときアルコール、またはデキストラン、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチル澱粉のごときポリマーを含む成分の組合せてあり得る。沈澱剤に加えて、第２の容器２８はさらに砂糖（例えば、グルコース、フルクトースまたはスクラーゼ）のごとき蛋白質安定剤または緩衝剤、アプロチニンまたはイプシロン−アミノカプロン酸のごときプロテアーゼ抑制剤、抗生物質および／または骨片またはホルモンのような治癒促進ファクターのごとき添加剤、および成長ファクター（例えば、インスリン、血小板抽出成長ファクター、上皮ファクター）を含み得る。移転管３２が、下記においてより詳細に検討されるように、第１の容器１４から第２の容器２８に血漿を移転するため第１の容器１４の出口３４および第２の容器の入口３６に結合される。特に図示されないが、１個または複数の破断可能のシールか抗凝血溶液２０、血液または血漿が第２の容器に恒久的に移転されるのを防止するとともに沈澱剤３０か第２の容器２８から第１の容器１４に流れるのを防止するために移転管３２内に設置される。代替手段として、クランプが第１と第２の容器の間における望ましくない流れを防止し得る。

νめられ得るように、第１図の実施例において、第２の容器２８は第１の比較的広い部分３８および、後により詳細に説明されるごとき、沈殿物収集区画室５０のための入口を画成する第２の比較的狭い喉部針４０を育するように形成される。代替的に、第２の容器２８は第１の比較的大きい幅、喉を画成する第２の比較的狭い輻及び喉通路を通じて送られる沈澱物を受取るための第３の比較的大きい直径の部分を育し得る。そのような構成によれば、狭い喉通路は第２の容器の残部からの沈殿物受容区画室５０の分離を容易にする。

前記可撓袋システムによれば、第１の過程は患者またはトナーから全血を受取ることである。従って、カバー１８は導管１０の第１の端に明示される無菌針１６から分離される。輿望的に、破断可能のシールか患者から袋への尚早の流れを防止しそして同様に容器１４内のみならず導管ｌＯ内にも抗凝血剤２０を保持するように導管１０内に設けられるであろう。トナーまたは患者の全血を第１の容器１４内に移転することか望まれるとき、前記シールは破断されまたは導管クランプか取外され従って血液は導管１０を通って袋１４内に流入しそしてその内部て抗凝血剤２０と混合する。好ましくは、可撓の袋１４は抗凝血剤２０を全血内に効率的に分散するようにこねられモして／または静かに逆さにされる。いったん十分な量の血液か収集されたならは、導管１０は熱封されまたはステーブル、クランプなとのごとき他の無菌手順を使用して閉鎖されそして針１６か患者から抜去される。次いて導管ｌＯは従来の方式で密封されそして切断されまたは結縛される。

そのように収集された全血は次いて容器内で赤血球から血漿を分離するように３〜１５分間１０００〜６０００ｇで遠心分離される。

上に言及されたように、第１と第２の容器の間に延びる可撓の導管３２は圧縮された第２の容器と同様に沈澱剤３０を入れられる。代替的に、可撓の導管または第２の容器のみが沈澱剤を入れられる。赤血球から分離された血漿を収容する第１の袋は標準血液袋プレス内に配置され（または手動で圧縮され）、圧力か袋の中央に加えられ、そして導管シールか破断されまたはクランプか解放され、従って血漿は第１の容器１４から第２の容器２８に流れ得る。いったん血漿の大部分か第２の容器２８へ移転されそして赤血球か第１の容器１４の出口３４に近い区域に接近したならば、移転導管３２は標準熱封器またはクランプによって容器２８の上方で密封される。

従って、赤血球は第１の容器１４内に保留される。

保留された赤血球の生存能力を長くしそしてそれらの患者またはドナーへの返送を助けるため、もし希望されるならば、赤血球安定剤２６は補助容器２４がら導管４２を通じて第１の容器１４の第２の入口２２へ移転されそして逆さまにすることによって静かに混合され得る。

やはり、好適なインライン閉鎖手段またはクランプか補助容器２４から第１の容器１４への尚早の流れを防止するために設けられ、安定剤２６と赤血球との混合を許すように前記シールは破断されまたはクランプは取り外される。次いて、もし望まれるならば、赤血球は出口４４および赤血球戻り導管４６を通して患者またはドナーへ移転される。代替的に、赤血球は付加部分を通じて導入される好適な緩衝剤（例えば、塩水）によって希釈されそして患者に戻される。

血漿は第２の容器をこねることおよび／または静かに逆さまにすることによって、第２の容器２８内に当初存在するのみならず導管３２からの沈降剤３０と混合される。次いて前記容器は４８を以て概略的に示される遠心アダプター内に配置され、そして３〜１５分間１０００〜６０００ｇで遠心分離される。遠心分離の後、第２の容器は遠心アダプター４８から分離されそしてペレットから上溝を移転するように静かに逆さまにされる。好ましくは、上に言及されたごとく、第２の容器は沈殿物受容区画室５０を画成するように形づくられる。かくして、沈澱物またはペレット−溶液区画室は、ペレット物質か容器の残部内の溶液から物理的に分離されるように沈殿物収集区画室の喉４０を圧搾しそしてそれを熱封または締付けることによって上清から物理的に分離され得る。

代替的に、上清は第３の袋内に移転されて放棄される。

喉４０は二重密封されそしてシール間で切断され得、その結果、分離したペレット溶液容器か得られそしてファクター欠乏血漿容器は放棄されまたは別の方法で使用される。凝固剤蛋白質沈澱物の管または上清を除去された第２の容器全体はフィブリンシーラントを直ちに調製するのに使用され得る。代替的に、沈澱物容器５０または内部に沈澱物を有する第２の容器２８は、０〜４°Ｃて数日間または一２０°Ｃ以下で数ケ月間貯蔵され得る。

沈澱物からフィブリンシーラントを調製することか望まれるときは、緩衝剤溶液（例えば、５０ｍＭ）リス−ＨＣＬ、ｐＨ７，４；　ｌ　５０ｍＭ塩化ナトリウム；２５０ｍＭくえん酸ナトリウム；２００ｍＭイブフロン−アミノカプロン酸および５０ｍＭアルギニン：例えば、沈殿物毎１１につき緩衝剤０４ｍ１）か沈澱物容器に加給される。かくして、もし第２の容器全体か沈澱物を貯蔵するためおよび／またはフィブリンシーラントを生産するため使用されるならば、緩衝剤溶液は例えば第２の容器に画成された口を通じて加給され得る。代替的に、もし沈殿物区画室５０が第２の容器２８の残部から分離されるならば、緩衝剤溶液は沈殿物区画室内に画成されそしてキャップ５４によって使用前に覆われた隔膜５２を通じて加給され得る。管および／または容器２８または５０は沈澱物を緩衝剤溶液中に溶解するように静かにこねられまたは渦巻運動される。代替的に、管は出口５２を通してガラス瓶容器に連結され得、緩衝剤溶液および沈澱物はガラス瓶内に詰め込まれそしてガラス瓶またはその他の容器内の緩衝剤中に溶解される。フィブリンシーラントはフィブリノーゲン／ファクターＸ１ｌｌ沈澱物溶液をトロンビン及びカルシウムの溶液と混合することによって調製される。溶解された成分、カルシウムおよびトロンビンは傷または切開部位へ給送するため無菌注射器または容器内に移転される。

第２図に示されるように、代替形式において、本発明は比較的剛性の管状の容器のシステムであり得る。かくして、第１の容器５４は好ましくはその中心部分５６においてくびれるように湿剤形状を有しまたはその中心部分５６にゴムまたはプラスチックの可撓帯であって互いに圧搾されてクランプによって密封され得るまたは熱封され得るものを有し以て遠心分離後に赤血球から血漿を分離するようにされた細長い管であり得る。代替的に、第１の管状の容器はその長さに沿って対称形であり得、そして血漿はおそらく吸引力の助けによって赤血球から簡単に静かに注ぎ移され得る。同様に、第２の管状の容器５８の細い下部分の全部または一部は上清からの沈澱物の分離を容易にするように可撓材料から構成され得る。

やはり、第２の容器５８はその長さに沿った狭い喉６０状部分および最も底の沈殿物受容区画室６２てあって喉６０に相対して幅を拡大されるものを有する。かくして、第２の管状容器は第２図の第１の管状容器に対応する形状を有し得る。

第１の容器５４は全血の受容に先立ってその内部に抗凝血剤６４を配置される。

さらに、沈澱剤６６が容器５８内にその内部の血漿から血液凝固ファクターを沈澱させるために配置される。好ましくは遠心アダプター６８が、沈殿物受容区画室６２か例えば第２図に示されるごとき細い管状構造の形式であるとき、第２の容器とともに使用される。本発明に従って血液凝固ファクターを収集する方法は第１図のシステムと同様に第２図のシステムと実質的に同しである。しかし、第１および第２の管はそれらの一部分のみが収縮するがまたは全く収縮しないから、真空または負圧かそれらの内部に吸引ロアｏを通じて血液収集および処理に先立ってそれらの内部の空気を最小限にするように供給される。

第３図および第４ａ図、第４ｂ図および第４ｃ図を参照すると、本発明のさらにもう一つの実施例に従えば、血液凝固ファクターを収集するためのシステムは、第１図および第２図を参照して既に説明された２個または複数容器システムと機能的には同等である多区画窒化容器７２である。本発明に従って設けられる多区画窒化容器は、患者から全血を受容するための第１の血液受容区画室７４を宵する。全血は多区画電装の血液受容区画室７４内のみならず血液収集導管７８内に配置された抗凝血剤７６とも混合される。血液と抗凝血剤との混合物は例えば第４ｂ図の図解に示されるごとき赤血球８２がら血漿８０を分離するように遠心分離を施される。

次いて血漿は容器の第２の区画室内に移転通路を通して送られる。移転通路８４は好ましくは多回画室容器の区画室間の尚早連通を防止するためクランプ締めされるかまたはその内部に好適なシールを画成される。従って、第１の区画室７４から第２の区画室８６へ血漿８０を移転することが望まれるときは、移転通路８４内のシールか破断されるかまたはそこに設けられたクランプか取り外される。

従って、血漿８０は第１の区画室７４から第２の区画室８６内に排出され得、そこにおいてそれは第３図に概略的に示されたごとき好適な沈澱剤８８と混合される。

多回画室容器７２は次いて第２の区画室内で血液凝固ファクターの乏しい血漿９２から沈澱物９０を分離するように再び遠心分離を施される。凝固ファクターの乏しい血漿は移転通路８４を通じて第２の区画室から第１の区画室へ戻され得る。そのような移転の前または後に、第２の区画室の下部分は容器７２の第２の区画室８６内の上清から沈澱物を物理的に分離するように好ましくは９４において熱封されるかまたはクランプ締めされる。

次いて、密封された沈殿物区画室９６が多回画室構造の残部から分離され得またはそれとともに保持され得る。

沈澱物９０は好適な隔膜９８を通じて第２の区画室８６に近づくことによってそれから移転され得または緩衝剤溶液かフィブリンシーラントの形成を許すため沈澱物９０を溶解するようにシステムの沈殿物区画室９６及び／または第２の区画室８６に加給され得る。

第１図および第２図の実施例と同しように、第１の区画室７４内に保持された赤血球は任意の既知の手段によって患者に戻され得る。

特に第３図に示されるように、多回画室容器の第２の区画室は容器の収縮部分における沈澱物９０の収集を容易にするとともにかくして血液凝固ファクターの乏しい血漿からの沈澱物の分離を容易にするように１００で示されるごとくテーパにされることが好ましい。

本発明は最も実用的でありそして好ましい実施例であると現在見なされるものに関して説明されたが、本発明は開示された実施例に限定さるべきではなく、反対に、別添諸請求項の精神および範囲内に包含される様々の修正及び同等の配列を含むように意図されることか理解さるへきである。従って、全血を血漿と赤血球とに分離し次いでそのように分離された血漿から血液凝固ファクターを沈澱させるための本発明の方法に関して特定のシステムか説明されたか、剛性の瓶または管と可撓の袋との様々の組合せが本発明に従って沈澱物を収集するため使用され得ることと、単一または複数の袋を区画するための様々の構成が本発明の新規性から逸脱することなしに採用され得ることとか理解さるべきである。

本　本　本以上において言及されだすへての引例の全内容はこれによって引用により包含される。

ＦＩＧ　＋ＦＩＧ、２ＦＩＧ　３ＦＩＧ　４４　ＦＩＧ　４８　ＦＩＧ　４Ｃ要　約　書本発明は自己または単−一ドナーフィブリンシーラントの調製において使用するためのシステムに係る。本発明はさらにフィブリンシーラントを調製する方法に係る。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．血液凝固ファクターを収集するためのシステムであって：全血を受容するための第１の容器手段であって上端、下端、少なくとも１個の入口および少なくとも１個の出口を有するもの；前記第１の容器手段に全血を運搬するための第１の導管手段であってその一端を前記第１の容器手段の前記入口に連結されたもの；前記第１の容器手段内で赤血球から分離された血漿を受容するための第２の容器手段であって上端、下端および少なくとも１個の入口を有し、その前記上端に隣接する第１の比較的広い直径の部分および前記第２の容器手段内の血漿から血液凝固ファクター沈澱物を受けるため前記第１の部分の下に画成された第２の比較的細い部分を有するもの；および前記第１の容器手段から前記第２の容器手段に血漿を運搬するためその第１の端を前記第１の容器手段の前記出口に連結されそしてその第２の端を前記第２の容器手段の前記入口に連結された第２の導管手段を有するシステム。
２．請求の範囲第１項に記載されるシステムにおいて、前記第２の容器手段が少なくとも１個の出口を有し、前記システムがさらに：前記第２の容器から血液凝固ファクターの乏しい血漿および血液凝固ファクター沈澱物の一つを受容するための第３の容器手段であって上端、下端、および少なくとも１個の入口を有するもの；およびその第１の端を前記第２の容器手段の前記出口に連結されそしてその第２の端を前記第３の容器手段の前記入口に機能的に連結された第３の導管手段を有するシステム。
３．請求の範囲第２項に記載されるシステムであって、前記出口が前記第２の容器手段の前記下端を通じて画成されそして前記第３の容器が前記第２の容器から血液凝固ファクター沈澱物を受容するシステム。
４．請求の範囲第１項に記載されるシステムであって、前記第２の容器手段の前記第２の比較的細い部分がその長さに沿って実質的に一様の幅を有しそして前記第２の容器手段の前記下端において終端するシステム。
５．請求の範囲第１項に記載されるシステムであって、さらに、前記第２の比較的細い部分の下に画成された第３の比較的広い部分を、前記第２の比較的細い部分が前記第１の部分から前記第３の部分へ沈澱血液凝固ファクターのための比較的細い通路を画成するように有するシステム。
６．請求の範囲第５項に記載されるシステムであって、前記第２の容器手段が可撓の袋であり、前記第２の部分が前記第３の部分を前記第２の部分から密封するように熱封可能であるシステム。
７．請求の範囲第１項に記載されるシステムであって、前記第２の容器手段が可撓の袋であるシステム。
８．請求の範囲第１項に記載されるシステムであって、前記第２の容器手段が管であるシステム。
９．請求の範囲第８項に記載されるシステムであって、前記第２の比較的細い部分が前記管の圧縮された部分によって画成されるシステム。
１０．請求の範囲第８項に記載されるシステムであって、栓手段が前記管内に挿入され、前記栓手段がその内部に孔を画成されており、前記孔が前記第２の容器手段の前記第２の比較的細い部分を画成するシステム。
１１．請求の範囲第１項に記載されるシステムであって、前記第２の容器手段が血液凝固ファクター沈澱剤をその内部に配置されているシステム。
１２．血液凝固ファクターを収集するためのシステムであって：全血を受容するための第１の容器手段であって上端、下端、少なくとも１個の入口および少なくとも１個の出口を有するもの；前記第１の容器手段に全血を運搬するための第１の導管手段であってその一端を前記第１の容器手段の前記入口に連結されたもの：前記第１の容器手段内で赤血球から分離された血漿を受容するための第２の容器手段であって上端、下端および少なくとも１個の入口を有し、その内部に血液凝固ファクター沈澱剤を配列されたもの；および前記第１の容器手段から前記第２の容器手段に血漿を運搬するためその第１の端を前記第１の容器手段の前記出口に連結されそしてその第２の端を前記第２の容器手段の前記入口に連結された第２の導管手段を有するシステム。
１３．請求の範囲第１２項に記載されるシステムにおいて、前記第２の容器手段が少なくとも１個の出口を有し、前記システムがさらに：前記第２の容器から血液凝固ファクターの乏しい血漿および血液凝固ファクター沈澱物の一つを受容するための第３の容器手段であって上端、下端、および少なくとも１個の入口を有するもの；およびその第１の端を前記第２の容器手段の前記出口に連結されそしてその第２の端を前記第３の容器手段の前記入口に機能的に連結された第３の導管手段を有するシステム。
１４．請求の範囲第１３項に記載されるシステムであって、前記出口が前記第２の容器手段の前記下端を通じて画成されそして前記第３の容器が前記第２の容器から血液凝固ファクター沈澱物を受容するシステム。
１５．請求の範囲第１２項に記載されるシステムであって、前記第２の容器手段が可撓の袋であるシステム。
１６．請求の範囲第１２項に記載されるシステムであって、前記第２の容器手段が剛性の容器であるシステム。
１７．血漿から血液凝固ファクターを収集する装置であって：上端、下端、少なくとも１個の入口、および前記上端及び下端とともに血漿受容区画室を面成する周壁を有する容器手段を有し、前記周壁が第１の比較的広い直径部分および前記第１の比較的広い部分の下の第２の比較的細い直径部分を画成し、前記第２の比較的細い部分がその長さに沿って実質的に一様の横断面を有しそして前記容器手段の下端において終端する装置。
１８．請求の範囲第１７項に記載される装置であって、さらに前記血漿受容区画室内に配置された血液凝固ファクター沈澱剤を有する装置。
１９．請求の範囲第１７項に記載される装置であって、さらに少なくとも１個の出口を有する装置。
２０．請求の範囲第１９項に記載される装置であって、前記出口が前記容器手段の前記上端を通って画成される装置。
２１．請求の範囲第１９項に記載される装置であって、前記出口が前記容器手段の前記下端を通って画成される装置。
２２．請求の範囲第１７項に記載される装置であって、前記容器手段が可撓の袋である装置。
２３．請求の範囲第１７項に記載される装置であって、前記容器手段が管である装置。
２４．血漿から血液凝固ファクターを収集する装置であって：上端、下端、少なくとも１個の入口、および前記上端および下端とともに血漿受容区画室を画成する周壁を有する容器手段であって、前記周壁が第１の比較的広い直径部分および前記第１の比較的広い部分の下の第２の比較的細い直径部分を面成するもの；および前記血漿受容区画室内に配置された血液凝固ファクター沈澱剤を有する装置。
２５．請求の範囲第２４項に記載される装置であって、さらに前記第２の比較的細い直径部分の下に第３の比較的広い直径部分を有する装置。
２６．請求の範囲第２５項に記載される装置であって、さらに少なくとも１個の出口を有する装置。
２７．請求の範囲第２６項に記載される装置であって、前記出口が前記容器手段の前記上端を通って画成される装置。
２８．請求の範囲第２６項に記載される装置であって、前記出口が前記容器手段の前記下端を通って画成される装置。
２９．請求の範囲第２４項に記載される装置であって、前記容器手段が可撓の袋である装置。
３０．請求の範囲第２４項に記載される装置であって、前記容器手段が管である装置。
３１．フィブリンシーラントをボディサイトにおいて生ずる方法であって：ｉ）それにより沈澱物および上清が形成される、フィブリノーゲンおよびファクターＸＩＩＩの血漿から沈澱を生じさせるのに十分な量の亜鉛イオンに対し血漿を接触させる過程；ｉｉ）前記沈澱物を前記上清から分離する過程；およびｉｉｉ）前記フィブリンシーラントが前記ボディサイトで形成されるような条件下でトロンビンに対し前記沈澱物中のフィブリノーゲンおよびファクターＸＩＩＩを接触させる過程を有する方法。
３２．請求の範囲第３１項に記載される方法であって、前記亜鉛イオンが薬剤的に容認され得る亜鉛（ＩＩ）塩として提供される方法。
３３．少なくとも一つの血液凝固ファクターを収集する方法であって：ｉ）全血のサンプルを患者から前記血液サンプルの凝固を防止するのに十分な量の抗凝血剤をその内部に配置された第１の容器手段内に引き入れる過程；ｉｉ）前記血液サンプルを前記抗凝血剤と混合する過程；ｉｉｉ）前記血液サンプルの血漿から前記血液サンプル内に存在する赤血球を分離する過程；ｉｖ）前記血漿を第２の容器手段へ前記第１の容器手段の出口と前記第２の容器手段の入口とに連結された導管を通じて移転する過程であって、前記第２の容器手段または前記導管が前記血漿中に存在するフィブリノーゲンおよびファクターＸＩＩＩの沈澱を生じさせるのに十分な量の薬剤的に容認され得る蛋白質沈澱剤を収容しているもの；ｖ）フィブリノーゲン／ファクターＸＩＩＩ含有沈澱物、および上清、が形成されるように前記血漿を前記沈澱剤と混合する過程；およびｖｉ）前記沈澱物を前記上清から分離する過程を有する方法。
３４．請求の範囲第３３項に記載される方法であって、前記沈澱剤が亜鉛（ＩＩ）塩である方法。
３５．請求の範囲第３３項に記載される方法であって、さらに、それにより溶液が形成される、薬剤的に容認され得る緩衝剤中に前記分離された沈澱物を溶解する過程及び前記溶液をフィブリンシーラントが形成されるような条件下でトロンビンと接触させる過程を有する方法。
３６．請求の範囲第３５項に記載される方法であって、前記フィブリンシーラントの形成がボディサイトで行われる方法。