JPH05501267A - Ｓｍ―Ｄ抗原ペプチド、及び、特に全身性エリテマトーデスを診断するための該ペプチドの使用 - Google Patents

Ｓｍ―Ｄ抗原ペプチド、及び、特に全身性エリテマトーデスを診断するための該ペプチドの使用

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JPH05501267A JP3510553A JP51055391A JPH05501267A JP H05501267 A JPH05501267 A JP H05501267A JP 3510553 A JP3510553 A JP 3510553A JP 51055391 A JP51055391 A JP 51055391A JP H05501267 A JPH05501267 A JP H05501267A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｓｍ−Ｄ抗原ペプチド、及び、特に全身性エリテマトーデスを診断するための該 ペプチドの使用 本発明の目的は、生物体液中、特に全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患し たヒトまたは動物の血清中に存在する抗体によって認識され得るペプチドを提供 することである。
本発明の目的はまた、これらのペプチド及びペプチド含有組成物をヒトＳＬＥの ｉｎ　ｖｉｔｒｏ診断に使用すること、並びに、診断用セット即ち「キットＪを 構成するために使用することである。
本発明の目的は更に、これらのペプチドを、上記疾患に対する免疫原性組成物及 びワクチン組成物を調製するために使用することである。
本発明の目的は最後に、免疫原性であるかまたは免疫原性にされたこれらのペプ チドによってｆｎ　ｖｆｖｏで誘発され得る抗体を提供すること、これらの抗体 及び抗体含有組成物をヒトＳＬＥ患者のｉｎ　ｖｉｔｒｏ診断に使用すること、 並びに、この疾患に対する医薬を調製することである。
細胞構成成分に対する自己抗体の存在は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、 強皮症（Ｓｃｌン、多発性筋炎及び結合組織病（ＭＴＣＤ）のような自己免疫疾 患の一般的特徴である（Ｍｏｒｒｏｗ　ｅｔ　Ｉｓｅｎｂｅｒｇ、、１９８７； Ｔ　ａ　ｎ他、１９８８）、これらの患者で同定された多数のタイプの自己抗体 のうちで、Ｓｍ抗原と反応する自己抗体は、ＳＬＥ患者の２０〜３０％に存在す るが、その他の全身性自己免疫結合組織病の患者にはめったに存在しないので、 極めて有効なマーカーである。
ＳｍｖＬ原はＲＮＰと呼ばれる特定クラスのリボ核タンパク質に結合する。これ らのリボ核タンパク質はＵｌ、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５及びＵ６（Ｌｅｒｎｅｒ　ｅｔ 　５ｔｅｉｔｚ。
１９７９；Ｂｒｕｎｅｔ他、１９８５）と命名された５種類のウリジンに富むＲ ＮＡを含有し、各ＲＮＡ中で７つのタンパク質が同定された。これらのタンパク 質は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動移動度に従って、バンドＢ′（２９Ｋｄ ）、バンドＢ（２８Ｋｄ）、バンドＤ（１６Ｋｄ）、バンドＤ’　（１５，５Ｋ ｄ）、バンドＥ（１２Ｋｄ）、バンドＦ（１１Ｋｄ）及びバンドＧ（９Ｋｄ）と 命名された。共通様を形成するこれらのタンパク質以外に、Ｕｌ−ＲＮＡ粒子は 、３つの非反復ポリペプチド７０Ｋｄ、３４Ｋｄ（Ａ）、２２Ｋｄ（Ｃ）を含有 し、Ｕ２−ＲＮＰ種は、２つの非反復ポリペプチドＡ′（３３Ｋｄ）、Ｂ″（２ ８，５Ｋｄ）を含有している。抗ＲＮＰ抗体または抗Ｕ１−ＲＮＰ抗体は、粒子 Ｕ１の構成成分だけを沈殿させ、抗Ｓｍ抗体は、粒子Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５及 びＵ６と反応する。
更に、イムノプロット（Ｉｍｍｕｎｏｂ　１ｏｔ）試験によれば、抗Ｕ１−ＲＮ Ｐ抗体は、ポリペプチドＡ、Ｃ及び７０Ｋｄと反応し、抗Ｓｍ抗体は、ポリペプ チドＢ′、Ｂ及びＤと反応することが判明した。抗Ｓｍ抗体は更に、ときにはバ ンドＥ、Ｆ及びＧも認識する（Ｐｅｔｔｅｒｓ−ｓｏｎ他、１９８４；Ｒｅ１ｃ ｈｌｉｎ　ｅｔ　Ｈａｒｌｅｙ、１９８７；Ｈｏｃｈ、１９８９；Ｃｏｍｂｅ他 。
１９８９）。
リボ核タンパク質の複数のポリペプチドの配列決定は、組換えＤＮＡ法で行なわ れた（Ｔｈｅｉｓｓｅｎ他。
１９８６　；Ｈａｂｅｔｓ他、１９８７；５ｔａｎｆｏｒｄ他、１９８７；Ｓｉ 　ｌ　Ｉｅｋｅｎｓ他、１９８７，１９８９；Ｙａｍａｍｏｔｏ他、１９８８； Ｒｏｋｅａｃｈ他。
１９８９）、欧州特許出願第２９５７１９号は、Ｓｍ−Ｄ抗原をコードするＤＮ Ａのクローニングを記載している（Ｒｏｋｅａｃｈ他、１９８８）；この遺伝子 は、複数の塩基性領域を含む１１９個のアミノ酸から成るポリペプチドをコード している。上記文献の著者達は、Ｃ−末端に局在し９回反復しているグリシン− アルギニン単位がＳｍ−Ｄ抗原の抗原決定基を構成すると考えている。単離ＤＮ Ａから推定されたこの配列は、これまでに配列決定された別のポリペプチドとの 類似性をほとんど有していない。
欧州特許出願第２９５７１９号は更に、クローニングされたＳｍ−Ｄ抗原を使用 したＳＬＥの検出方法を記載している。
出願人は、１１９個のアミノ酸を含むＳｍ−Ｄポリペプチドの配列に関して研究 し、このＳｍ−Ｄポリペプチドから選択されたいくつかのペプチド配列がＳＬＨ の検出に特に重要であることを確信した。出願人は、Ｓｍ−Ｄポリペプチドに由 来のいくつかのペプチドが、ＳＬＥ患者に存在する抗体によって完全に特異的に 認識されることに注目した。これらのペプチドはＳＬＥ以外の自己免疫疾患の患 者に存在する抗体によって認識されない。
このような観察は、上記のごときペプチドがＳＬＥのｉｎ　ｖｉｔｒｏ診断に有 用であることを示す。
図１は、Ｓｍ−Ｄポリペプチドのペプチド配列を示す。
アミノ酸と文字コードとは以下のごとく対応する。
Ｄ　アスパラギン酸 Ｅ　グルタミン酸 ■　バリン Ｗ　トリプトファン 本発明は、全身性エリテマトーデス患者の生物学的サンプル中に存在するＳｍ− Ｄポリペプチドに対する抗体と反応し得る１５〜４０個のアミノ酸から成るペプ チドに関する。これらのペプチドは、Ｓｍ−Ｄポリペプチドの配列の一部に対応 するかまたはその変異配列に対応する。
本発明の好ましいペプチドは、式： ％式％（１） （［［） で示される配列のうちの１つの配列の全部もしくは一部から構成されるか、また は、その変異配列から構成される装置 上記の式中、 一基Ｘは、遊離ＮＨ２基、または炭素原子数１〜５の１つもしくは２つのアルキ ル基でアミド化されたＮＨ２基を示すか、または、１〜５個のアミノ酸から成り Ｎ末端アミノ酸自体が遊離ＮＨ２基もしくは上記のアミド化Ｎ　Ｈ、基を有して いるペプチド基を示しており、 −基Ｚは、遊離ＯＨ基、または炭素原子数１〜５のアルキル基を含むアルコキシ ル基を示すか、または、１〜５個のアミノ酸から成りＣ末端アミノ酸が遊離ＯＨ 基もしくは上記のアルコキシル基を有しているペプチド基を示す。
Ｘ及び／またはＺが１〜５個のアミノ酸から成るペプチド基を示している場合に は、これらのペプチド基は、該ペプチド基が除去された後のペプチドの免疫特性 、場合によっては免疫原性を本質的に変化させず、むしろ増進させ得るものであ る。
本発明の好ましいペプチドは、式（１）、（ｎ）、（Ｉ［［）、（ＩＶ）、（Ｖ ）、（ＶＴ）及び（■）で示される配列において、式中のＸがＮＨ，基を示し２ がＯＨ基を示すペプチドであるか、または、Ｘ及びＺの各々が、ペプチドの免疫 特性を本質的に変化させずむしろ増進させるような１〜５個のアミノ酸から成る 基を示すペプチドである。
式中のＸが遊離ＮＨ２基でありＺが遊離ＯＨ基である式（１）のペプチドＩは、 図１に示すＳｍ−Ｄポリペプチドの残基１〜２０に対応する。
Ｚが１〜５個のアミノ酸がら成る基を示す式（１）に対応する好ましいペプチド は、図１のＳｍ−ＤポリペプチドのＣ末端が対応する１〜５個のアミノ酸によっ て延長されたペプチド■である。従ってＺは、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｎ、 ＮＧ、ＮＧＴ、ＮＧＴＱ、ＮＧＴＱＶがら成るグループから選択されるのが有利 である。
式中のＸが遊離ＮＨ，基でありＺが遊離ＯＨ基である式（ｎ）のペプチド■は、 図１に示すＳｍ−Ｄポリペプチドの残基１７〜３５に対応する。
Ｘ及びＺの各々が１〜５個のアミノ酸から成る基を示す式（ＩＩ）に対応する好 ましいペプチドは、図１のＳｍ−Ｄポリペプチドの両側が対応する１〜５個のア ミノ酸によって延長されたペプチド■である。従ってＸは、１〜５個のアミノ酸 を含む基Ｔ、ＶＴ、ＴＶＴ、ＥＴＶＴ、ＨＥＴＶＴから成るグループから選択さ れるのが有利であり、Ｚは、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｍ、ＭＮ、ＭＮＴ、Ｍ ＮＴＨ，ＭＮＴＨＬから成るグループから選択されるのが有利である。
式中のＸが遊ＭＮＨ２基でありＺが遊＠ＯＨ基である式（ＩＩＩ＞のペプチド■ は、図１に示すＳｍ−Ｄポリペプチドの残基３３〜５１に対応する。
Ｘ及びＺの各々が１〜５個のアミノ酸を含む基を示す式（ＩＩＩ）に対応する好 ましいペプチドは、図１のＳｍ−Ｄポリペプチドの両側が対応する１〜５個のア ミノ酸によって延長されたペプチド■である。従ってＸは、１〜５個のアミノ酸 を含む基■、ＧＶ、ＴＧＶ、ＩＴＧＶ、ＴＩＴＧＶから成るグループから選択さ れるのが有利であり、Ｚは、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｐ、ＰＶ、ＰＶＱ、Ｐ ＶＱＬ、ＰＶＱＬＥから成るグループから選択されるのが有利である。
式中のＸが遊離ＮＨ２基であり２が遊離ＯＨ基である式（■）のペプチド■は、 図１に示すＳｍ−Ｄポリペプチドの残基４４〜６７に対応する。
Ｘ及びＺの各々が１〜５個のアミノ酸から成る基を示す式（ＩＶ）に対応する好 ましいペプチドは、図１の５ｒｎ−Ｄポリペプチドの両側が対応する１〜５個の アミノ酸によって延長されたペプチド■である。従って、Ｘは、１〜５個のアミ ノ酸を含む基■、ＡＶ、ＫＡＶ、ＬＫＡＶ、ＨＬＫＡＶから成るグループから選 択されるのが有利であり、Ｚは、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｆ、ＦＩ、ＦＩＬ 、ＦＩＬＰ、ＦＩＬＰＤから成るグループから選択されるのが有利である。
式中のＸが遊離ＮＨ２基でありＺが遊離ＯＨ基である式（Ｖ）のペプチドＶは、 図１に示すＳｍ−Ｄポリペプチドの残基６４〜８４に対応する。
Ｘ及びＺが１〜５個のアミノ酸から成る基を示す式（Ｖ）に対応する好ましいペ プチドは、図１のＳｍ−Ｄポリペプチドの両側が対応する１へ５個のアミノ酸に よって延長されたペプチド■である。従ってＸは、１〜５個のアミノ酸を含む基 Ｎ、ＧＮ、ＲＧＮ、ＩＲＧＮ、５ＩＲＧＮから成るグループから選択されるのが 有利であり、Ｚは、１〜５個（７）７ミ／酸を含む基Ｐ、ＰＫ、ＰＫＶ、ＰＫＶ Ｋ、ＰＫＶＫＳから成るグループから選択されるのが有利である。
式中のＸが遊離ＮＨ，基でありＺが遊離ＯＨ基である式（Ｗ）のペプチド■は、 図１に示すＳｍ−Ｄポリペプチドの残基７７〜９６に対応する。
Ｘ及びＺの各々が１〜５個のアミノ酸から成る基を示す式（Ｖｌ）に対応する好 ましいペプチドは、図１のＳｍ−Ｄポリペプチドの両側が対応する１〜５個のア ミノ酸によって延長されたペプチド■である。従ってＸは、１〜５個のアミノ酸 を含む基り、ＰＬ、ＬＰＬ、５ＬＰＬ、ＤＳＬＰＬから成るグループから選択さ れるのが有利であり、Ｚは、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｇ、ＧＲ，ＧＲＧ、Ｇ ＲＧＲ，ＧＲＧＲＧから成るグループがら選択されるのが有利である。
式中のＸが遊離ＮＨ，基でありＺが遊離ＯＨ基である式（■）のべ７チド■は、 図１に示すＳｍ−Ｄポリペプチドの残基９７〜１１９に対応する。
Ｘが１〜５個のアミノ酸から成る基を示す式（■）に対応する好ましいペプチド は、図１のＳｍ−ＤポリペプチドのＮ末端が対応する１〜５個のアミノ酸によっ て延長されたペプチド■である。従ってＸは、１〜５個のアミノ酸を含む基Ａ、 ＶＡ、ＡＶＡ、ＥＡＶＡ、ＲＥＡＶＡから成るグループから選択されるのが有利 である。
変異配列なる用語は、１つまたは複数のアミノ酸の挿入及び／または欠失及び／ またはｚｍによって修飾された前記ペプチド配列であってその抗原性または免疫 原性が変性していない配列を意味する。特に、前記ペプチド配列の一部分から成 り、Ｓｍ−Ｄポリペプチドと反応する抗体に対する免疫特性、この場合免疫原性 を保持しているような短縮された配列を使用することも可能である。
変異配列なる用語はまた、ペプチド結合（−Ｃ〇−ＮＨ−）が、構造−Ｃ〇−Ｎ 　（ＣＨ、Ｌ−１−ＣＦ（２−ＣＨ２−１−Ｃ○−ＣＨ２−によって置換された 配列、またはペプチド骨格が基−ＣＨ２−１−ＮＨ−１−０−のような１つまた は複数の挿入基を有する配列を意味する。また、不斉炭素を有するＤ形またはＬ 形のアミノ酸を含むペプチドも本発明に包含される。
本発明はまた、本発明のペプチドと、生理学的に許容される無毒性の任意の担体 分子との結合によって得られた結合体を提供する。担体分子の例としては、破傷 風アナトキシン、アルブミンまたは血清アルブミンなどの天然タンパク質がある 。
本発明のペプチドは抗原性を有しており、従って、ＳＬＥ患者の判定または追跡 のための詮所方法で使用され得る。
従って本発明はまた、前記ペプチド、前記ペプチドの混合物、または担体分子に 結合した前記ペプチドを含有しており、ＳＬＥ患者の血清またはその他の生物体 液中に存在する自己抗体によって認識され得る組成物に関する。ペプチド−抗体 複合体をｉｎ　ｖｉｔｒｏ検出するためには、ＥＬＩＺＡのような免疫酵素法、 免疫蛍光法、ラジオイムノアッセイ、放射免疫沈降法、またはイムノトランスフ ァー（イムノプロットまたはドツトプロット）法などで試験する。
これらの試験を行なうために、本発明は、ビオチンまたはその誘導体、ペルオキ シダーゼのような酵素、フルオレセインのような蛍光ラベル、放射性ラベル、な どの適当なラベルによって標識されているかまたは非標識の寒冷ペプチドを提供 する。
かかる試験は例えば以下の段階を含む。
一本発明のペプチドもしくはペプチド結合体を含有する所定量の組成物をマイク ロタイタープレートのウェルに入れるか、または、ニトロセルロースビーズもし くはニトロセルロース膜のような別の担体に付着させる、−被検生物体液をウェ ルに入れるか、または、飽和剤の存在中もしくは活性化した担体を予め飽和した 後で被検生物体液をビーズもしくは膜と共にインキュベートする、−マイクロタ イタープレートまたはビーズのインキュベーション及び洗浄後に、形成されたペ プチド−抗体複合体の有無を検出する系をウェルに付着させるかまたはビーズと 共にインキュベートする。
この種の試験の別の実施態様では、一方でＳＬＥ患者の血清中に存在する抗体を 認識し他方で別の自己免疫疾患に罹患した患者の血清中に存在する抗体を認識す るペプチド混合物を使用する。
本発明は更に、本発明のべ１チドに対して形成された抗体を提供する。ポリクロ ーナル抗体またはモノクローナル抗体から成り得るこの抗体は、抗原によってｉ ｎ　ｖｉｔｒＯ活性化された膵臓細胞または本発明のペプチドの１つに対して免 疫された動物に由来の膵臓細胞とミエローマ細胞系の細胞とを従来の方法で細胞 融合させて調製した任意のハイブリドーマから産生される。
本発明のペプチドはＳＬＥ患者の抗体に対して特異性を有しているので、これら のペプチドから調製された抗体はまた、ＳＬＥのＳｍ−Ｄ抗原の極めて特異的な プローブを構成する。
更に、本発明のペプチド及び該ペプチドと反応する患者の自己抗体に対して形成 された抗体は、アフイニテイクロマトグラフィーで処理した後に、初期抗原性ペ プチドの正確なコピーを部分的に構成しており、従ってＳＬＥ患者で観察される 自己抗体に結合し得る抗イデイオタイプ抗体を調製するために使用され得る。
従って本発明によれば、これらの抗イデイオタイプ抗体及び該イディオタイプ抗 体含有組成物が提供され、ＳＬＥで観察される自己抗体の存在を検出するための ヒトの１ｎｖｉｔｒｏ診断方法で使用される。
最後に本発明は、任意に担体分子に結合した少なくとも１つの本発明のペプチド または本発明の抗イデイオタイプ抗体を活性成分として含み、該ペプチドに対す る抗体の産生を誘発し、ＳＬＨの病理及び／または発病（ｍａｎｉ−ｆｅｓｔａ ｔｉｏｎｓ　ｃｌｉｎｉｑｕｅｓ）を抑制し得るワクチンの製造に関する。ワク チンとして使用される本発明の医薬組成物は、本発明のペプチドを１０μｇ　／ 　Ｋ　ｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の用量で投与し得る注射またはその他の経路 で投与可能な溶液または懸濁液から成る。
実施例に関する以下の記載及び添付図面を参照することによって本発明のその他 の特徴及び利点が明らかになるであろう、勿論、本発明の範囲がこれらの実施例 に限定されないことは理解されよう。
１１Ｌ ペプードのム　び　ヤークタリゼーション本発明のペプチドは、従来の固相ペプ チド合成法によって、例えば、アミノ酸残基を所要順序で順次縮合させるか、複 数のアミノ酸残基を適正順序で既に含むように予め形成したフラグメントにアミ ノ酸残基を縮合させるか、または、予め調製した複数のフラグメントを縮合させ ることによって調製され得る。いずれの場合にも、縮合の際に形成されるペプチ ド結合に関与するアミン官能基及びカルボキシル官能基を除いて、その他のアミ ノ酸残基またはフラグメントによって担持されたすべての反応性官能基を予め保 護するように配慮する。
本発明のペプチドの好ましい調製方法では、ＲＡＭ樹脂を使用する。付加される アミノ酸のアミン官能基はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ　ｏ　ｃ　）基によって 保護されており、三官能アミノ酸の側鎧は例えば、グルタミン酸及びアスパラギ ン酸ではシクロヘキシル基、トレオニン及びセリンではベンジル基、リシンでは ２−クロロベンジルオキシカルボニル基、チロシンでは２．６−ジクロロベンジ ル基、アルギニン及びヒスチジンではｐ−トルエンスルホニル基によって保護さ れている。メチオニンは、ｔ−ブトキシカルボニル（○）スルホキシドメチオニ ンの形態で導入され、無水フ・ン化水素酸の作用によって樹脂のペプチドが最終 的に開裂されるときにメチオニンに還元される。Ｂｏｃアミノ酸は、対称無水物 の形態で導入されるＢｏｃヒスチジンを除１）で、ベンゾトリアゾールエステル の形態で結合する。
結合に要する総時間は約４５分である。必要な場合には二重結合から成り得る十 分な結合が得られたことを確認するためにニンヒドリンテストを使用する。
合成の終わりに、最終脱保護段階の後で、樹脂を洗浄し乾燥する。配列中の（○ ）メチオニンの有無に応じて、樹脂のペプチドの脱保護及び開裂のためのフ・ン 化水素酸処理を強くしたり弱くしたりする。
凍結乾燥後に粗生成物を１０％酢酸に溶解し、中圧クロマトグラフィーで精製す る０次いで高圧液相クロマトグラフィーでペプチドを特性決定し、質量分析によ ってそのアミノ酸組成を分析する。
！ 無ＪじＬ吟１」１ Ｕ腓１１ ａ−活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患した１６５人の患者を試験 し、強皮症（Ｓｃｌ）に罹患した３２人の患者、混合結合組織病（ＭＴＣＤ）に 罹患した１４人の患者、多発性筋炎に罹患した２人の患者、サルコイド症に罹患 した１３人の患者、シエーグレン症候群に罹患した５人の患者、慢性関節リウマ チ（ＲＡ＞に罹患した３５人の患者及び若年性慢性関節炎（ＪＣＡ）に罹患した ８６人の患者に比較した。
ｂ−５３の健常供血者血清を対照として使用した。
Ｃ−また、イムノプロットでＳｍｖｃ原のバンドを認識する１８のヒト血清及び ５つのマウスモノクローナル抗体も使用した。これらの５つの抗体は夫々、バン ドＢ′、Ｂ及びＤと反応するクローンＨ１２６（Ｒｅｕｔｅｒ　ｅｔＬｕｅｈｒ ｍａｎｎの記載；１９８６）、及び、ノくンドＢ′、Ｂ、Ｄ及びＥと反応するク ローンＹ１２（Ｐｅｔｔｅｒｓ−ｓｏｎ他の記載、１９８４）、及び、バンドＢ １及びＢと反応するクローンＨ５７（Ｒ，Ｌｕｅｈｒｍａｎｎの記載）、及び、 ポリペプチドＤと結合するクローン２−７３（抗ＵＩ　ＲＮＰ）及び７−１３（ 抗Ｓｍ）（Ｂ　ｉ　ｌ　ｌ　ｉ　ｎｇｓ他の記載、１９８２及び１９８５）に由 来のものである。
ｄ〜ペプチド１．ｎ、ｍ、■、■、■及び■を実施例１に記載の方法で合成した 。これらのペプチドの純度は８５％ペプチドＩ、■、■、■、■、■及び■と種 々の血清の抗体との間の免疫反応をＥＬ　Ｉ　ＳＡによって以下の手順で測定し た。
−ｐＨ９，６の０．０５Ｍの炭酸塩バッファ溶液に希釈した１〜２μＭの各ペプ チドを、温度３７℃でマイクロタイタープレートのウェルに入れる。０．０５％ のＴｗｅｅｎ２０を含有するｐＨ７，４のＰＢＳバッファ中に１０ｍｇ／ｍｌの ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む溶液（Ｐ　Ｂ　５−Ｔ−ＢＳＡ）と共に、 プレートを３７℃で１時間インキュベートする、 −ＰＢＳ−Ｔバッファで３回洗浄後、ＰＢＳ−Ｔ−ＢＳＡバッファで１／１００ ０に希釈した患者の血清をウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートする 、−複数回洗浄後、ヒトＩｇＧ特異的ビオチン結合体と共に３７℃で１時間のイ ンキュベーション、次いでペルオキシダーゼ標識したストレプトアビジン結合体 と共に同じく３７°Ｃで１時間のインキュベーションを順次行なって反応を検出 する。
酵素反応の検出は、２，２′−アジノビス（３−エチルベンズチアゾリンスルホ ネート）（Ａ　Ｂ　”ｒ　Ｓ　）のごときペルオキシダーゼの基質を３７℃で１ 時間添加することによって行なう６分光光度計によって４０５ｎｍの光学密度（ ＯＤ）の値を測定する。また、血清のインキュベーション後に、ペルオキシダー ゼ標識した抗ヒトＩｇＧ結合体を添加しく３７℃で３０分間）、次いで基質（Ｔ ＭＢ、３．３′、５’テトラメチルベンジジン）を３７℃で１５分間添加するこ とによって１段階で検出してもよい、２ＭのＨＣＩを添加して反応を阻害し、４ ５０ｎｍのＯＤを読取る。
試験の陽性閾値を決定するために、５３の健常ヒト血清から成る１組のサンプル を１／１０００に希釈し、マイクロタイタープレートのウェルに入れた１μＭ及 び２μＭのペプチド■及び■と共に試験した。４０５ｎｍの平均吸光度は０．１ ０で標準偏差は０．０８４である。血清のＯＤ値が平均と標準偏差の２倍との和 を上回るとき、即ちＯＤが０．３のとき、血清が陽性であると判定することにす る。
この閾値を使用すると、健常ヒト血清の１．８％が２つのペプチドについて陽性 であることが判明した（図２）、○Ｄ平均債と標準偏差の５倍との和を閾値にと ると、試験は完全にＳＬＥ特異的になる。
３　イムノプロットでバンドＤを蛍−る１８の、　Δに１ これらの血清のうちの１２サンプル、即ち６７％はペプチド１と反応しくＯＤが ０．３０〜０．８１．０Ｄ平均値０．４７及び標準偏差値０．１５）、１６サン プル即ち８９％がペプチド■と反応しくＯＤが０．３０〜１．２０．０Ｄ平均値 ０．５７及び標準偏差値０．２５＞、６サンプル即ち３３％がペプチド■と反応 した（ＯＤが０．３０〜０．７３；ＯＤ平均値０．４６及び標準偏差値０．１６ ）。
ペプチドＩ及び／またはペプチド■と反応したすべての血清はまた、ペプチド■ とも反応した。これらの血清はいずれもペプチド■、■、■及び■と反応しなか った。
従って、イムノプロットでバンドＤと反応する血清の多くは、ペプチド■だけと 反応させるＥＬＩＳＡによって同定される。
更に、イムノプロットでＳｍｖＬ原のいくつかのバンドと反応するマウスの５つ のモノクローナル抗体をペプチドＩ、■、■、■、Ｖ、Ｗ及び■で試験した。
クローン２−７３及び７−１３の抗体はＥＬＩＳＡでペプチド■と反応した。そ の他の３つの抗体は７つのペプチドのいずれとも反応しなかった。
４　ＳＬＥ患　び　の　のりウマ　生　の　゛の１６５人のＳＬＥ患者のうちの ５９％が、ペプチドＩと反応し得る抗体＜ＯＤ値０．３０〜１．６７　；　ＯＤ 平均ＭＯ，７７）を有し、３７％がペプチド■と反応し得る抗体（ＯＤ値０．３ ０〜０．５８．０Ｄ平均値０．５８）を有し。
１６５の試験血清以外の２つの血清がペプチド■と反応し、どの血清もペプチド ■、■、■及び■と反応しなかった（図２、表Ｉ）。
ペプチドＩ及び■は、ＳＬＥ以外のリウマチ性疾患に罹患した患者の血清の抗体 によって認識されることはめったにない、ＲＡ患者の血清の６％が、ペプチドＩ （ＯＤ値０．３０〜０．３９）及びｌ’Ｖ（ＯＤ値０．３０〜０．４１）の１つ と反応した。強皮症患者の血清は、６％だけがペプチド■と反応しくＯＤ値０． ３０〜０．３６）、ペプチド■とは全く反応しなかった。
ペプチド■及び■に関する結果を以下の表■に示す。患者の血清を１／１０００ に希釈し、マイクロタイタープレートに吸着させた１μＭのペプチド■及び２μ Ｍのペプチド■と接触させた。数値は、試験血清総数に対する陽性血清のパーセ ンテージを示す、酵素に結合したヒト抗ＩｇＧを該酵素の基質と共に１暗闇イン キュベートした後のＯＤ値が０．３以上のときくこれは５３の健常ヒト血清の○ Ｄ平均値と標準偏差の２倍との和に対応する）、血清が陽性であると判定する。
ｍ ＬＵＬＬ　ｍＪＬＩＬ＜１Δつ江Ｌ　ＳｚＪ」ＬＬＳＬＥ　１６５　５８．８％ 　３７．０％強皮症　３２　６．３　０ 混合結合組織病　１４　０　０ 多発性筋炎　２　０　０ サルコイド症　１３　０　０ シ工−グレン症候群　５０　０ 慢性間節リウマチ　３５　５．７　５．７若年性慢性関節炎　８６　１．２　１ ．２健常者　５３　１．８　１．８ 添付の図２はこれらの結果を別の表し方で示している。
ＥＬＩＳＡにおいてペプチド■に陽性を示す全部の血清がペプチドＩに対しても 陽性であるから、ペプチドＩを使用するＥＬＩＳＡによって全身性エリテマトー デス患者の約６０％を同定し得る。添付の図３は、ＳＬＥ患者の血清中に存在す る自己抗体とペプチドＩ及び■との結合を示す。
支Ｉ漣１ ウ　″られる　′の＝　Ｊ　び０ １　′の＝　１ ペプチドＩ、■、■、■、■、■及び■に対する抗血清がウサギで得られる。フ ロインドアジュバントを存在させた生理食塩水溶液（Ｖ／Ｖ）に入れた形層で毎 回１００μｇのペプチドをウサギに注射する。ペプチドあたり２羽のウサギを使 用し、連続皮下注射を毎月２回ずつ４箇月投与する。
３回目の注射以後、各注射の１週間後にウサギの血液を定期的に採取し、血清抗 体レベルをＥＬＩＳＡで測定する。
じユＬ直 ウサギ抗体と７つのペプチドとの結合を前記と同様の方法（実施例２の第２項参 照）と同様の方法によってＥＬＩＳＡで測定する。但し、免疫反応を検出するた めに、ヤギで調製しペルオキシダーゼに結合させたウサギ抗イムノグロブリンを 添加する。
更に、モノクローナル抗体を試験するために、ハイブリドーマの培養上清をＰＢ Ｓ−Ｔ−ＢＳＡバッファで１１５０に希釈し、ペプチドと接触させる０反応を検 出するために、ウサギで調製したマウス抗イムノグロブリン及びヤギで調製し前 記同様にペルオキシダーゼに結合させたウサギ抗イムノグロブリンを順次添加す る。
Ｃユ１艮 ウサギに対する３回の注射後にペプチドＩ、ＩＩ、■、■、■及び■に対する強 力な応答が得られる（１１５０００及び１／１００００に希釈した抗血清と共に 基質を６０分間インキュベーションした後の４０５ｎｍのＯＤ値が２．０を上回 る）。
これらの結果は、ペプチド■、■、■及び■が患者の血清と反応できない原因（ 前出の表■参照）が、ＥＬｒＳＡプレートにこれらのペプチドが吸着され難いか らでないことを示す、ペプチド■だけに対してはウサギの応答がもう少し穏やか である（１／２５０及び１１５００に希釈した抗血清と共に６０分間インキュベ ーションした後のＯＤ値が２．０である）。このように抗血清がペプチド■に比 較的弱い反応性を示す原因は、このペプチドがＥＬＩＳＡプレートに吸着され難 いからではない。何故なら、モノクローナル抗体２−７３及び７−１３はこのペ プチドと強力に反応していた〈実施例２の第３項参照）。
え１１先 ＳＬＥ　ＤＮＡ　とボリペブ　ドＤのペプチドに・　るのヨの　に　る０ また、ＥＬＩＳＡで天然二重鎖ＤＮＡと反応する抗体の存在を決定するためにＳ ＬＥ患者の血清を試験した。抗ＤＮＡ抗体の存在とペプチド■または■と反応す る抗体の存在との間にいかなる相関間係も証明できなかった。
東」ｌＩｊ− Ｓｍ−Ｄ　の　１　の　゛ 使用した方法では、タンパク質の一次構造の短いセグメントの親水性及び移動度 のごときいくつかのパラメータに基づくアルゴリズムを用いる（Ｖａｎ　Ｒｅｇ ｅｎｍｏｒｔｅｌ　ｅｔ　Ｄａｎｅｙ　ｄｅ　Ｍａｒｃｉｌｌａｃ。
１９８８）。
得られた結果は意外にも、Ｓｍ−Ｄポリペプチドの残基１〜２０にわたるペプチ ドＩがポリペプチドの決定エピトープを含むことを示さない。これらの結果を図 ４に示す。
以下は前記の説明を補足する図面の説明である。
−図１は、ｃＤＮＡによるＳｍ−Ｄポリペプチドの推定配列を示す。
−７２は、ＥＬ　Ｉ　ＳＡにおけるペプチドＩ及び■の結合を示す、健常被験者 の５３の血清（Ｎ　ＨＳ　）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者の１６５ の血清、強皮症（Ｓｃｌ）患者の３２の血清、侵性閏節リウマチ（ＲＡ）患者の ３５の血清で抗ＩｇＧ−ペプチドの活性を測定する。全部の血清を１／１０００ に希釈し、基質を６０分面前水分解した後の４０５ｎｍの光学濃度（ＯＤ）単位 で抗体レベルを表す。
−図３は、全身性エリテマトーデス患者の６つの血清（１、ｎ、ｓ、ｍ、ｒ、ｓ ）及び健常被験者の１つの血清（ｕ）がＥＬ　ｒ　ＳＡでペプチドｒ（グラフＡ 及びＣ）及びペプチド■（グラフＢ及びＤ）と結合した結果を示す、グラフＡ及 びＢでは、血清を１／１０００に希釈し、種々の濃度のペプチドＩと接触させる 。グラフＢ及びＤでは、種々の濃度の血清を夫々１μＭ及び２μＭのペプチドｒ 及び■と接触させる。
−７４は、以下のスクール、即ち、 Ａ：Ｐａｒｋｅｒｆｆ！！（１９８６）、Ｂ：Ｈｏｐｐ　ｅｔ　Ｗｏｏｄｓ（１ ９８１）、Ｃ：Ｋａｒｐｌｕｓ　ｅｔ　５ｃｈｕｌｔｚ（１９８５）のスケール に夫々従って構築され！、２３　ｍ　−Ｄポリペプチドの抗原性の予測７０フイ ルを示す、これらのスケールは、Ｖａｎ　Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ及びＤａｎｅ ｙ　ｄｅＭａｒｃ　ｉ　Ｉ　Ｉ　ａｃ（１９８８）によって標準化されたもので ある。４番目の残基とｎ−３残基との間でグラフをトレースする。ＳＬＥ患者の 抗体によって認識されるエピトープを太線で示す。
前記の実施例で報告された結果を総合すると、Ｓｍ−Ｄ抗原に由来のペプチドが 、ＳＬＨの極めて高感度の定量的診断試験を行なうために特に有用であることが はっきりと判る。
得られた結果から判断すると、ペプチドＩに関しては、ＳＬＥ患者の５９％がこ のペプチドを認識するＩｇＧ型抗型全体している。他方、ＥＬＩＳＡでペプチド ■と反応する割合は、別の自己免疫疾患に罹患した患者の血清の６％であり、健 常被験者の血清の４％未満である。従ってペプチドＩは、任意にペプチド■と共 に使用されて、全身性エリテマトーデスの特に有効なプローブを構成する。
はぼ６０％にあたるこのパーセンテージは、精製タンパク質に関してこれまでに 記載されていた値を上回っている。
下記の文紋１より彫通省中１２引門さ怠たものである：ｃ五Ｌｎ　Ｐｒｖｇｒ、 　：’ｄｏｔ、　５ｕｉｙｃｒ！１．　Ｅｉｏｌ、　Ｖｏｌ、９．　Ｆ、Ｅ、　 −ｎ、　Ｄｊ、　Ｋｏｐｅ：３ｃｏA　”ＶＥ、Ｃ：。
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Ｔｉｒｏｒｔｉ／ＩＥｌｏｒｒｉｎｇ、　ｒ’１ｅｒｈｏｄａ１０（ｙ、　ｒｅ ｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ｄｉｎｇｎｏｓｒｉｃ　ａｐ、ｏｉ奄モ≠氏fｏｒｕ、 　Ｅ−Ｌヨ硅ワ。
三：ＬＴｏｖｅ７．　Ｓ、　Ｋ１ｔｒｇｃ＝　ＡＧ、　Ｂｕｅ！、　ｐ、　１４ ０−１６４゜三〇ｐｐ、τ−Ｆ、ｒｄ　Ｗ（）ｃ３ｄ５．に−Ｒ−ｒ９１！１． Ｐ＝５ｃｉｏｎ　ｏｆｐｒｏｗ’ｎ　ｕｚ６ｇ＝ｉｃ　Ｏ＝：：＝コ１１k罎３ ．ｉｃ。
−ｏ　２１：Ｉｄ　５ｑｕｃ＝ｃ；ｓ、　Ｐｒｏｃ、　Ｉ’Ｖ’（：？／、　Ａ ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　７８：　３８２４゜ス―ヒＳｅ：：、三、Ｃ＋］ ｃｓｃｐｔｔ、ＲＬ、Ｂｏｓｓｉｈ＝ｅ＝、ＣＪ）、ｕｚｄ　Ｃ：ｏｋ、Ｐ工　 １９７０．Ｃｏ１ｏｒ　ｒｓ＋@Ｅａｒ　Ｃニー　：０１ ０１　：＝＋：；ｉコ白ｏ　”：ｒＯｕｐＳ　’２　五ｃ　５Ｏ１ｉＱ　ｐｎＳ Ｓ％凸ＣｎＳ　Ｏｒ　ｐ＝ｐＣＣ＝５．．４ｒ−’、ＥｒｃAシー ｊＪＣ：ＪｒＮ！ｊｊｅｌ’１ｊＣｒ＄１．”＋７２：　：　に。
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’、ｔｒ：ｔ：、Ｃ，脅：＝、Ｓａｃ、３５：ニニー二９゜入イごπロＷ、３． １ｎｄＩｓ二＝、ｃニアｇ、Ｄ、、ニー、１９８７．５ｙＳτ二ｒｊｃ　Ｌ＝ｐ ｕｓ　三−りｈ＝コｔ：ｏｓ＊ｓ、Ｌｉ@Ａｕ：ｏｉ、〒ンー：ｔｒ、ｔ Ｒ）二を二ｖｒ：：：ｉｔ　Ｄｉｙｚｅｓ、　：：＋：ｐ、　３．Ｅｌｘｍｅ！ Ｉ　Ｓｃ森ｃｊミｃ　？ｐｏｉ、、ｐｐ、４３゜Ｍ−：ｉニア、５．、　？！： ｕ：、Ｓ、、Ｃｓ＊Ｐｃｔ−Ｘ（、＝＝ｃ　ＶユｎＲ二ｇ＝、：ａｏｒ＝’＝： 、’Ｍ、３ミ、〜’、：９８U．Ｃｖｒ＝ｐ＝−、ｓ口＊　りｅ （：：Ｉ’：：：ユニ：ｊ、、二山ｃｃＪ？ｏｒｉｃ：＝ｉｉ＝、−４！ｎＱｇ ：：ＩＫ＝ｉｃｎｓ：ｎｈ１５：Ｏ蜘：”−二、ユ１９．し■nｉｔ：、１ｒ− ＝朋ｏ？。
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Ｂ’　ｓｂｄ　Ｄ　＆ｏｍ　ｎＲ＋ＮＰ／Ｓｏ　ａｐｄ　Ｓｒｎ　ａｎｏｇｃｉ ｓ　ｂｙ　ｒｅｖｅｒｓｅ−ｐｉｕｓｅ　ｃｈｒｏｒｎｘｒ盾■獅吹fｏｙ−Ｊ 。
Ｉｍｒｒａｕｖｙｌ、　Ｈｅｒｂ、　ＩＩ３：　２５゜Ｙ−二ｏ＋ｏ、　Ｋ−、 Ｍｍｚ　Ｈ，、Ｍａｒｏｒ、　Ｙ、、　Ｙｏｓ’ｎ１ｎｏｙａ、　Ｓ−１ＧＯ［ Ｏ，Ｍ、、　Ｎｉｓ圧ｏｋｚ　２Ｃ|ｕ＝ｄ ＭｉｙａｍｏＣｏ、丁、１９８ｇ、ｌ５ｏｌａｒｉｏｎ　ａｒｒｄ　ｃｂａｒｘ ｃ：；、ｚｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｃｏｏｘｐｌｅ＋：、＋浮窒凵@ＤＮ、Ａ− ｃ；謙ｐＨ：ｓｓＬｒｇ　ｈｕａｗ　Ｕｌ　ｓｍｌ　ｃｕｅ！ｅｘ　ｒｉｂｏｎ ｕｃ三二〇ｐｒｏ＋ｅｉｚ　ＣＰ＋Ｉｙｐｅｐｎ（ミニ＝、i、　ノンＩＬクワ ；１ｎａｉ。
１４０：３ｉｉ− Ｌ二コ■延りよ １　ＭＫＬＶＲＦＬＭＫＬＳＨＥＴＶＴ１７　工　ＥＬＫＮＧＴＱＶＨＧＴ　工 　ＴＧＶ３３　Ｄ　Ｖ　Ｓ　Ｍ　Ｎ　Ｔ　ＨＬ　Ｋ　Ａ　Ｖ　Ｋ　Ｍ　Ｔ　Ｌ　 Ｋ２Ｓ　Ｎ　ＲＥ　Ｐ　Ｖ　Ｑ　Ｌ　Ｅ　Ｔ　Ｌ　Ｓ　工ＲＧＮＲ６５工　ＲＹ 　Ｆ　工　Ｌ　Ｐ　Ｄ　Ｓ　Ｌ　Ｐ　Ｌ　Ｄ　Ｔ　工　Ｒ８１ＶＤＶＥＰＫＶＫ ＳＫＫＲＥＡＶＡ９７　Ｇ　ＲＧ　ＲＧ　ＲＧ　ＲＧ　ＲＧ　ＲＧ　ＲＧ　Ｒ１ １３Ｇ　ＲＧ　Ｇ　Ｐ　ＲＲ Ｌ区田ＢＥ−１ Ｆ工ＧＵＲＥ　３ Ｌ息ヨ■郵＝Ａ 八　基 要約 本発明は、全身性エリテマトーデス患者の生物サンプル中に存在するＳｍ−Ｄポ リペプチドに対する抗体と反応可能な１５〜４０個のアミノ酸を含むペプチドに 関する。これらのペプチドはＳｍ−Ｄポリペプチドの配列の一部に対応する。本 発明は、全身性エリテマトーデスの診断及びワクチン製造に使用される。
国際調査報告 し 丁 す ！！ｉ際調査報告

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．全身性エリテマトーデス患者の生物サンプル中に存在するＳｍ−Ｄポリペプ チドに対する抗体と反応可能な１５〜４０個のアミノ酸を含み、Ｓｍ−Ｄポリペ プチドの配列の一部に対応することを特徴とするペプチド。
  2. ２．式： 【配列があります】（Ｉ） 【配列があります】（ＩＩ） 【配列があります】（ＩＩＩ） 【配列があります】（ＩＶ） 【配列があります】（Ｖ） 【配列があります】（ＶＩ） 【配列があります】 （ＶＩＩ） 〔式中、 −基Ｘは、遊離ＮＨ２基、または炭素原子数１〜５の１つもしくは２つのアルキ ル基でアミド化されたＮＨ２基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的 に変化させず、場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸から成り そのＮ末端アミノ酸自体が遊離ＮＨ２基もしくは上記のアミド化ＮＨ２基を有し ているペプチド基を示しており、 −基Ｚは、遊離ＯＨ基、または炭素原子数１〜５のアルキル基を含むアルコキシ ル基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に変化させず、場合によっ ては増進させるような、１〜５個のアミノ酸から成りそのＣ末端アミノ酸が遊離 ＯＨ基もしくは上記のアルコキシル基を有しているペプチド基を示す〕で示され る配列のうちの１つの配列の全部もしくは一部から構成されるか、または、その 変異配列から構成されていることを特徴とする請求項１に記載のペプチド。
  3. ３．式： 【配列があります】（Ｉ） 〔式中、Ｘは遊離ＮＨ２基を示し、Ｚは、遊離ＯＨ基を示すか、または、ペプチ ドの免疫特性を本質的に変化させず場合によっては増進させるような、１〜５個 のアミノ酸を含む基Ｎ、ＮＧ、ＮＧＴ、ＮＧＴＱ、ＮＧＴＱＶから成るグループ から選択されたペプチド基を示す〕の配列の全部または一部またはその変異配列 から成ることを特徴とする請求項１または２に記載のペプチド。
  4. ４．式： 【配列があります】（ＩＩ） 〔式中、Ｘは、遊離ＮＨ２基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に 変化させず場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｔ、 ＶＴ、ＴＶＴ、ＥＴＶＴ、ＨＥＴＶＴから成るグループから選択されたペプチド 基を示し、 Ｚは、遊離ＯＨ基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に変化させず 場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｍ、ＭＮ、ＭＮ Ｔ、ＭＮＴＨ、ＭＮＴＨＬから成るグループから選択されたペプチド基を示す〕 の配列の全部または一部またはその変異配列から成ることを特徴とする請求項１ または２に記載のペプチド。
  5. ５．式： 【配列があります】（ＩＩＩ） 〔式中、Ｘは、遊離ＮＨ２基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に 変化させず場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｖ、 ＧＶ、ＴＧＶ、ＩＴＧＶ、ＴＩＴＧＶから成るグループから選択されたペプチド 基を示し、 Ｚは、遊離ＯＨ基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に変化させず 場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｐ、ＰＶ、ＰＶ Ｑ、ＰＶＱＬ、ＰＶＱしＥから成るグループから選択されたペプチド基を示す〕 の配列の全部または一部またはその変異配列から成ることを特徴とする請求項１ または２に記載のペプチド。
  6. ６．式： 【配列があります】 （ＩＶ） 〔式中、Ｘは、遊離ＮＨ２基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に 変化させず場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｖ、 ＡＶ、ＫＡＶ、ＬＫＡＶ、ＨＬＫＡＶから成るグループから選択されたペプチド 基を示し、 Ｚは、遊離ＯＨ基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に変化させず 場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｆ、ＦＩ、ＦＩ Ｌ、ＦＩＬＰ、ＦＩＬＰＤから成るグループから選択されたペプチド基を示す〕 の配列の全部または一部またはその変異配列から成ることを特徴とする請求項１ または２に記載のペプチド。
  7. ７．式： 【配列があります】（Ｖ） 〔式中、Ｘは、遊離ＮＨ２基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に 変化させず場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｎ、 ＧＮ、ＲＧＮ、ＩＲＧＮ、ＳＩＲＧＮから成るグループから選択されたペプチド 基を示し、 Ｚは、遊離ＯＨ基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に変化させず 場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｐ、ＰＫ、ＰＫ Ｖ、ＰＫＶＫ、ＰＫＶＫＳから成るグループから選択されたペプチド基を示す〕 の配列の全部または一部またはその変異配列から成ることを特徴とする請求項１ または２に記載のペプチド。
  8. ８．式： 【配列があります】（ＶＩ） 〔式中、Ｘは、遊離ＮＨ２基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に 変化させず場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｌ、 ＰＬ、ＬＰＬ、ＳＬＰＬ、ＤＳＬＰＬから成るグループから選択されたペプチド 基を示し、 Ｚは、遊離ＯＨ基を示すか、または、ペプチドの免疫特性を本質的に変化させず 場合によっては増進させるような、１〜５個のアミノ酸を含む基Ｇ、ＧＲ、ＧＲ Ｇ、ＧＲＧＲ、ＧＲＧＲＧから成るグループから選択されたペプチド基を示す〕 の配列の全部または一部またはその変異配列から成ることを特徴とする請求項１ または２に記載のペプチド。
  9. ９．式： 【配列があります】 （ＶＩＩ） 〔式中、Ｚは遊離ＯＨ基を示し、Ｘは、遊離ＮＨ２基を示すか、または、ペプチ ドの免疫特性を本質的に変化させず場合によっては増進させるような、１〜５個 のアミノ酸を含む基Ａ、ＶＡ、ＡＶＡ、ＥＡＶＡ、ＲＥＡＶＡから成るグループ から選択されたペプチド基を示す〕の配列の全部または一部またはその変異配列 から成ることを特徴とする請求項１または２に記載のペプチド。
  10. １０．請求項１から９のいずれか一項に記載の１つまたは複数のペプチドによっ て認識されることを特徴とするＳｍ−Ｄ抗原に対する抗体。
  11. １１．全身性エリテマトーデス患者の生物体液、特に血清中に存在する自己抗体 を特異的に認識することを特徴とする請求項１０に記載の抗体に対して形成され た抗イディオタイア抗体。
  12. １２．全身性エリテマトーデス患者の生物体液、特に血清中に存在する自己抗体 と免疫的に反応することを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載のペ プチドを含有する抗原性組成物。
  13. １３．請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１つのペプチドまたは 該ペプチドと担体分子との結合体を含有し、Ｓｍ−Ｄ抗原を認識し得る抗体の産 生を誘発することを特徴とする免疫原性組成物。
  14. １４．生物体液中で全身性エリテマトーデスをｉｎ　ｖｉｔｒｏ診断するために 、 −該生物体液と、請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１つのペプ チドまたは該ペプチドと担体分子との結合体または請求項１１に記載の抗イディ オタイプ抗体とを、免疫複合体の形成可能条件下に接触させる段階と、−前記生 物体液中の抗原−抗体免疫複合体または抗体−抗イディオタイプ抗体複合体の存 在を物理的または化学的方法によって検出する段階を少なくとも含むことを特徴 とする全身性エリテマトーデスのｉｎ　ｖｉｔｒｏ診断方法。
  15. １５．−請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１つのペプチド、ま たは該ペプチドと担体分子との結合体、または請求項１１に記載の抗イディオタ イプ抗体と、−ペプチドまたは抗イディオタイプ抗体と生物サンプル中に存在し 得る自己抗体との間の免疫的反応に適した媒体を構成する試薬と、 −形成された免疫複合体を検出するための、１つまたは複数のペプチドまたは抗 イディオタイプ抗体と反応し得る任意に標識された１つまたは複数の試薬と、− 任意に、健常被験者の血清のような対照生物媒体とを含むことを特徴とする全身 性エリテマトーデスのｉｎｖｉｔｒｏ診断用キット。
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