JPH05500964A - サイクロスポリンa又はサイクロスポリンgを眼周囲に投与することによる眼病の治療方法 - Google Patents

サイクロスポリンa又はサイクロスポリンgを眼周囲に投与することによる眼病の治療方法

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JPH05500964A JP3502771A JP50277190A JPH05500964A JP H05500964 A JPH05500964 A JP H05500964A JP 3502771 A JP3502771 A JP 3502771A JP 50277190 A JP50277190 A JP 50277190A JP H05500964 A JPH05500964 A JP H05500964A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
サイクロスポリンA又はサイクロスポリンGを眼周囲に投与することによる眼病 の治療方法技術分野 本発明は、眼病の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、患者に対して薬 学的に許容される担体を用いた眼周囲注射により、患者にサイクロスポリンA又 はサイクロスポリンGを投与することによる眼病の治療方法サイクロスポリンA 及びサイクロスポリンGは、有益な薬理学的(特に免疫抑制、抗炎症及び抗原虫 )活性を有する構造的に異なる環状のポリ−N−メチル化ウンデカペプチドに属 する。単離すべき最初のもの及びこの種々の「親(parent)J化合物は、 天然の菌類代謝物「サイクロスポリン(cyclosporfne)J(サイク ロスポリンAとも称される)である。サイクロスポリンの製造及び性質について は、例えば、米国特許第4.117,118号に記載されている。用語「サイク ロスポリン」を単独で使用するときには、当該技術分野においては、一般的に、 特記のない限りは、サイクロスポリンAを指すと認識されている。サイクロスポ リンAの最初の発見以来、多種多様の天然のサイクロスポリン類が単離され、同 定され、そして更に数多くの非天然のサイクロスポリン類が、合成や半合成手段 又は改良された培養手法の適用により製造されている。したがって、現在では、 サイクロスポリンの種類は相当あり、例えば、天然サイクロスポリンA、C,D 及びG1さらには、米国特許第4,108.985号、東4,210,581号 及び第4,220,641号に開示されているそれらの種々の半合成誘導体並び にヨーロッパ特許第0058゜134B1に開示されているような他の天然サイ クロスポリン類及び人工サイクロスポリン類が挙げられる。 サイクロスポリンAは、免疫プロセスが介在する眼病の治療に使用されてきた。 最近、サイクロスポリンAは、一部で、眼の前部や結膜に関する患者の治療に用 いられる点眼薬の形態で使用されるようになり、良好な結果が得られたことが、 ホランド等(Holland et al )により報告されている〔「イムノ ヒストロジック・ファインディングズ・アンド・リザルッ・オブ・トリートメン ト・ウィズ・サイクロスポリン・イン・リグニアス・コンジャンクティビイチス (ImmunohiNOlogic Finding+ andResuNs  O[TIeatment with C7clo+po+ice inLign eous Con1uncjivts ) 、アメージエイ・オブ・アフサルモ ロジ=(Amer、J、of Ophtha1molog7 ) 、10716 0−166.1989年2月参照〕。また、サイクロスポリンAは、眼に局所的 に投与することによる眼の治療〔カスワン(Ka+van)による米国特許第4 .649゜047号参照〕だけでなく、局所的に投与することによる涙の生産量 の増加にも用いられてきた〔カスワン(Kasvan)による米国特許第4.8 39,342号参照〕。 サイクロスポリンAに関する問題は、腎毒性を生じる恐れがあることであった。 サイクロスポリンAを用いた全身治療は、腎毒性(腎臓疾患)と関連があり、易 感染症の発生率が増加した。サイクロスポリンAの全身の副作用はひどく、生命 を脅かす疾病や視覚を脅かす疾病にはその試用が制限されることがある。この薬 剤を局所的に施用すると、測定可能なプラズマレベルを伴う全身吸収が生じ、頻 繁に投与すると、角膜移植拒絶反応等の重症の局部的炎症状態を生じることがあ る。新生児(腎臓病に罹っていたり、非ステロイド系抗炎症薬の投与を受けてい る新生児)等の場合においては、このことにより、サイクロスポリンAの有用性 が制限される可能性が高くなる。 ヌッセンブラット等(Nussenbla目etxl)[:ラットの実験的自動 免疫ブドウ膜炎の治療におけるサイクロスポリンASD及びGの有効性の比較( A Comparison ofthe Ef+ec+ive’ness of  C7clospo+ine A、D and G in theTreatm ent of E!periIIlelal Autoimmune Uvei tis 1nRits) 、ジエイ・オブ・イムノファーマコロジー(1゜of  Immunopha+maco’logy ’)、8 (3) )(1986 ) S第427〜43゛5頁参照〕により報告されているように、眼病治療用の 代替薬剤として、サイクロスポリンGが、眼の炎症モデルで評価され、同一の眼 内投与量において効果がサイクロスポリンAの少なくとも80%であることが判 明した。サイクロスポリンGは、サイクロスポリンAとは、アミノ酸の2位のα −アミノ酪酸がL −1101−バリンに置換している点が異なる。サイクロス ポリンAの分子量が1203であるのに対して、サイクロスポリンGの分子量は 1217である。また、カルシ等(Calne e
【al ) (サイクロスポ リンG:腎臓同種移植片を有する犬における免疫抑制作用(C7clospor in G・Immunosuppre+give EjIetA in Dog s tNh RenalAllogra[ts) 、ランセット(Lancrt ) ii: 1342.1985参照〕により報告されているように、サイクロ スポリンGは、サイクロスポリンAと同じ程度の腎毒性があることが判明した。 しかしながら、従来報告されている結果は、サイクロスポリンGの局所投与が、 実験的自動免疫ブドウ膜炎の発現を防止しないことを示している〔ヌッセンブラ ット等(Nuss’enblajt ’et if ) ’ (1986)、第 427〜435頁参照〕。 したがって、眼病のサイクロスポリンA治療の治療上の利点を維持しながら、こ の治療に関連する望ましくない生理的問題を解消する局所治療ルートを開発する ことが強く望まれている。 出願人は、驚(べきことに、眼周囲への注射によるサイクロスポリンA又はサイ クロスポリンGの投与は、長時間の免疫抑制を必要とする重傷の眼内炎症プロセ スをはじめとする眼病の治療に使用でき;さらに、患者に対するサイクロスポリ ンGの眼周囲への投与は、内因性ブドウ膜炎、ベーチェット病、角膜移植、春季 角結膜炎、木質角結膜炎、乾燥眼症候群、前部ブドウ膜炎及びオンコセル力症を はじめとする眼病の治療に効果的に使用できることを見出した。 発明の開示 したがって、本発明の目的は、種々の眼病の治療法を提供することである。 本発明の別の目的は、サイクロスポリンAを用いた治療等の従来の治療に関連し た腎毒性等の望まし7くない生理的問題の危険を低下させながら眼病を効果的に 治療する方法を提供することである。 本発明のさらなる目的は、サイクロスポリンA又はサイクロスポリンGを眼周囲 注射により患者に投与することにより眼病を治療する方法を提供することである 。 本発明のさらなる目的は、内因性ブドウ膜炎、ベーチェット病、角膜移植、春季 角結膜炎、木質角結膜炎、乾燥眼症候群、前部ブドウ膜炎及びオンコセルカ症を はじめとする眼病の治療に効果的な方法を提供することである。 出願人は、本発明の目的が、驚くべきことに、従来の治療に関連した望ましくな い生理的作用の問題を有利に減少させて効果的に治療するために、サイクロスポ リンA又はサイクロスポリンGを、薬学的に許容される担体を用いて眼周囲注射 により患者に投与することにより達成されることを見出した。 発明を実施するための最良の形態 本発明は、サイクロスポリンA又はサイクロスポリンGを、薬学的に許容される 担体を用いて眼周囲注射により患者に投与することによる眼病の治療方法を提供 する。 本発明の他の特徴は、本発明を説明する目的で記載され、本発明を限定しない以 下の示す典型的な実施態様を説明する過程で明らかとなるであろう。 サイクロスポリンA又はサイクロスポリンGを患者に眼周囲投与する場合におい て、用語[眼周囲(periocu−lar ) jは、強膜、即ち、眼の外皮 を介した局所眼治療ルートを提供する結膜下、中隔横断及び球後注射を含むこと を意図するが、これらには限定されない。眼周囲注射の使用は、強膜は角膜とは 異なる吸収特性を有しているので、重症の炎症がよくおきる眼の中央部及び後部 に投与した薬物がより高濃度で侵入できるので有利である。 サイクロスポリンの局部施用(角膜への施用)では、眼内炎症に対して有益な効 果をもたらすに十分な量が浸透しないことがある。点眼とは異なり、眼周囲投与 では、針を使用する必要があり、このような注射の経験のある医師により投与さ れなければならない。眼周囲注射は、眼球に対する損傷の危険性が低くより頻繁 に投与できるので、眼周囲注射による投与は、眼内注射に優れるとも劣らない。 CsA又はCsGの眼周囲注射に有用な好ましい製剤としては、適当な濃度範囲 のCsA又はCsGを活性成分とした溶液が挙げられる。濃度範囲は、好ましく は約10〜100 mg/ml、最も好ましくは50〜100 mg/ mlで ある。投与量は、約50〜200mgが好ましい。CsA又はCsGの眼周囲注 射製剤に溶解できる適当な医学的に適当なビヒクルとしては、リポソーム、水懸 濁液及び親油性物貰用として適当なビヒクルが挙げられるが、これらには限定さ れない。 眼周囲注射を用いた投与により予想される眼吸収の改善を明らかにする手段とし て、眼の強膜を介したCsAの通過に関する生体外の検討を以下の実施例1で行 った。 実施例1 眼の強膜を介したCsAの通過に関する生体外での検討を、眼とは関係のない研 究のために犠牲とされた動物から、摘出ウサギ眼を選択して行った。視神経やそ の脈管を介して眼のガラス体にCsAが無制御に吸収されることを防ぐために、 ウサギ眼の視神経をきつ(7−0ビヒクル縫合(vicrYl 5uture  ) した。次に、2つの7−〇ビクリル強膜支持縫合を、眼を所定の位置に保持 するよう、即ち、球の前部が上に向くように配置した。切開を平面部で行い、円 形切断を球の周囲全体で行った。眼の前部セグメントを後部セグメントから注意 深く取り除いた。前部セグメント要素の後に、水晶体とガラス体の一部分を取り 出した。残りの後部ガラス体を、電池駆動ガラス体器具を用いて取り除いた。網 膜に付着したガラス体を取り除くことはしなかった。次に、網膜や他の層を湿ら せ且つ生存状態に保つために、空のガラス体温に、RP M I 1640溶液 を満たした。次に、球を、既知量のCsAの溶液が入った皿に入れ、そしてガラ ス体内溶液のアリコツトを定期的に採取した。次に、これらのアリコツトを、放 射線免疫キットを用いて分析して、CsAの存在を確認した。CsAの強膜吸収 率の測定結果を、以下の表1に示す。 表1 サイクロス 暴露後の時間(分) ポリンA濃度 0 1 2 5 10 15 20 30 6020mg/ml  O−−−25−32−−2mg/ml −0000−3140021720m g/ml −601336914573−225104CsGの吸収レベルは、 これらの各ペプチドによって示される薬物速度的性質が類似していることからし て、上記で示したCsAの吸収レベルと極めて類似していると思われる。 表1における吸収レベルは、C8A又はCsGを眼周囲注射により投与して用い る治療に使用可能なものであるので、以下の実施例2及び実施例3に記載した全 身投与及び局所投与後のCsA又はCsGの吸収レベル及び治療の有効性の測定 を行った。 実施例2 CsAの治療効果を評価するために、以下に説明するサイクロスポリン治療計画 を用いて以下の試験を行った。 生体内及び生体外治療計画 生体内試験を、 (1)0日からはじめて14日間CsA又はCsGを毎日注射、 (2)0日からはじめて28日間CsA又はCsGを毎日注射、 (3)1%局所CsGのリポソーム製剤を14日間施用、 (4)S−抗原プライミングの10日後に、球内CsG投与で処理した動物につ いて行った。 生体外試験を、 (1)実験的自動免疫ブドウ膜炎(EAU)を誘発することのできるS−抗原特 異的長期細胞系を用いて行った。S−抗原は、ドーレ等(Date ej al )により記載されている方法を用いて製造した〔「網膜S−抗原を単離するため の簡単で迅速な方法(A Simple and RapidMethod I at l5olation of Re+1nal S−antigen )  、アフサルミック・リサ(Ophthalmic Res、 ) 、14 +  249.1982参照〕。生体外試験の評価は、細胞増殖及びインターロイキン −2を阻害するCsA及びCsGの能力を測定することにより行った。 方法: 200グラムの雌のルイスラットを、完全フロインドアジュバント中で、ウシS −抗原30ugで免疫した。免疫から11日目に、各動物に対して、30ゲージ 針を毛様体の後ろに挿入して、一方の眼にサイクロスポリン薬物をガラス体内注 射し、そして他の眼にはオリーブ油を投与した。500ng、100ng、 5 0mg及びLongのCsAと、500ng、100ng及び50ngのCsG を、25〜50μLのオリーブに溶解して用い、用量反応の検討を行った。動物 を14日目(又は28日目)に死亡させ、そして眼を10%緩衝ホルマリンに定 着させ、切開し、染色し、モしてEAU試験した。 糀】 1、 標準化組織学的グレーディングシステム〔ヌツセンブラット等(Nuss enblatj rt at )、[ラットの実験的自動免疫ブドウ膜炎に関す る局部サイクロスポリン療法(Local C7clospotine The rap7 ja「ExperimentalAujoimmune Uveit is in Raf+) 、アーク・アフサモル(Arch、 J+hjham o1.) 、策’J−03巻、1985年10月、第1559〜1562頁参照 〕を用いて、マスクをつけて観察したところ、同一の投与量では、CsGの効果 は、CsAの効果の80%であることが分かった。 2、CsA又はCsGで14日間処理した動物は、「跳ね返り現象(rebou nd ) Jを示し、重症の眼病を発現した。 3、 28日間処理した動物のうちの少数は、60日後においてもEAUの徴候 を示さなかった。 S−抗原での免疫から11日目にCsA又はCsGを一度ガラス体内投与したと き、500ngの投与量でのみ、処置した眼にお゛いてEAUが生じるのが防止 された(以下に示す表2参照)。未処置対照眼は、EAUを生じた。 ラットの眼の体積が500μしてあり、水晶体の体積か100μLであると仮定 したとき、眼内の薬物ピーク濃度は、約1.25μg/mlであった。 EAUに対するガラス体内CsA及びCsG投与の局所治療効果に関する上記の 試験結果から明らかなように、投与量が500ngに近くなると、EAUが効果 的に防止される。したがって、眼周囲投与に相当する上記実施例1における表1 に示したCsAの強膜吸収は、表2に示したCsA及びCsGの有効治療投与量 に優るとも劣らない。 実施例3 CsAの局所吸収性を評価する試験も行った。オリーブ油をビヒクルとしたCs Aの眼内浸透を、以下の方法を用いて行った。 各々退会が6週で体重が約200gである雌のルイスラットを使用して、一連の 実験を行った。局所投薬及び全身投薬を受けた動物の両方の後足パッドを、本明 細書中に記載したようにして製造した合計50μgのウシS−抗原〔ワラカー等 (Wacket etal)、[実験的アレルギー性ブドウ膜炎ニブドウ膜病原 性抗原のウシ網膜からの単離、特性付は及び局在化(Experimental allergic Uveitis:l5olation、 characte rization andlocalization aj a 5olubl e uveitopathogenic antigen[rom bovin e retina) 、ジエイ0イムツル(J、1mmuno1. ) 、19 82年、102、第2360〜2367頁参照〕を、H37結核菌(M7cab acteriumtube+culosis)を2. 5mg/mlの濃度で添 加した完全フロインドアジュバントの間部と混合したもので免疫化した。眼内サ イクロスポリン療法を受けた動物は、上記と同様にして調整及び混合したウシS −抗原30μgで免疫化した。 局所療法ニオリーブ油の2%サイクロスポリンA溶液を、原液として使用した。 原液をオリーブ油で希釈して、より低濃度の薬物溶液を得た。動物を、2%サイ クロスポリンA及び0.2%サイクロスポリンAで局所処理した。眼へのサイク ロスポリンAの浸透量を測定するために、上記試験濃度の1滴(50μL)のみ を、眼の上に配置した。 眼内投与:原液の2%サイダロスポリン溶液を用いて、S−抗原免疫化から11 日後に、その40μL(800μg)をガラス体内投与した。他のラットには、 オリーブ油をガラス体内投与した。これは、視覚化のための手術室顕微鏡と、3 0ゲージ針を用いて行った。 以下の表3は、局所投与後のガラス体内におけるCsAが少量であることを示し ている。 表3 局所投与後のラットにおけるガラス体のサイクロスポリンレベル投与 投与量  時間 時間 時間 時間 時間局所 2%溶液 18 7 19 7 −0.2 %溶液 3 3 3 3 ガラス 800ug ND 580 390 ND 160体内 80ag N D 60 80 ND 30備考)*、1群当たり少なくとも4個の眼の平均N D:測定せず 二種の濃度でのサイクロスポリン1滴を局所施用したときに、それらの眼内含量 は極めて低く、放射免疫測定の感度に近いレベルであった。2 mg/+l ( 0、2%)製剤とは異なり、20mg/m1(2%)溶液の一滴を使用済したと きには、濃度が多少高くなった。 実施例3の結果から明らかなように、CsA眼内浸透量の測定では、薬物の眼内 レベルは、上記の実施例1又は実施例2に示した吸収レベルと同程度には達しな かった。CsGの局所投与は、CsGがCsAと薬物速度的性質が類似している ので、同様な眼内レベルに達するものと思われる。 一般的に、患者に対するCsA又はCsGの眼周囲投与は、内因性ブドウ膜炎、 角膜移植、春季角結膜炎、本質角結膜炎、乾燥根症候群、前部ブドウ膜炎及びオ ンコセル力症をはじめとする眼病の治療に用いることが好ましい。 以上、本発明を説明したが、本発明は、数多くの方法で変更できることが明らか であろう。このような変更は、本発明の精神及び範囲を逸脱しているとみなされ るべきでなく、当業者において明らかであろう全てのこのような変更態様は以下 の請求の範囲の範囲内に含まれるものである。 要 約 書 本発明によれば、薬学的に許容される担体を用いて、サイクロスポリンA又はサ イクロスポリンGを、患者に対して、眼周囲注射により投与することによる眼病 の治療方法が提供される。 補正書の翻訳文提出書(特許法第184条の8)1、 特許出願の表示 PCT/US 90107311 、発明の名称 サイクロスポリンA又はサイクロポリンGを眼周囲に投与することによる眼病の 治療方法 3、特許出願人 住 所 アメリカ合衆国バージニア用、スプリングフィールド、ポート、ロイヤ ル、ロード、5285 名 称 アメリカ合衆国 4、 代 理 人 (郵便番号100) 東京針代田区丸の白玉丁目2番3号 5、 補正嘗の提出年月日 サイクロスポリンA(CsA)又はサイクロスポリンG(CsG)を患者に眼周 囲投与する場合において、用語「眼周囲(periocu−far ) Jは、 強膜、即ち、眼の外皮を介した局所眼治療ルートを提供する結膜下、中隔横断及 び球後注射を含むことを意図するが、これらには限定されない。眼周囲注射の使 用は、強膜は角膜とは異なる吸収特性を有しているので、重症の炎症がよくおき る眼の中央部及び後部に投与した薬物がより高濃度で侵入できるので有利である 。サイクロスポリンの局部施用(角膜への施用)では、眼内炎症に対して有益な 効果をもたらすに十分な量が浸透しないことがある。点眼とは異なり、眼周囲投 与では、針を使用する必要があり、このような注射の経験のある医師により投与 されなければならない。眼周囲注射は、眼球に対する損傷の危険性が低くより頻 繁に投与できるので、眼周囲注射による投与は、眼内注射に優れるとも劣らない 。CaA又はCsGの眼周囲注射に有用な好ましい製剤としては、適当な濃度範 囲のCsA又はCsGを活性成分とした溶液が挙げられる。濃度範囲は、好まし くは約10〜1100I1/l、最も好ましくは50〜100■g/■1である 。投与量は、約50〜200■gが好ましい。CsA又はCsGの眼周囲注射製 剤に溶解できる適当な医学的に適当なビヒクルとしては、リポソーム、水懸濁液 及び親油性物質用として適当なビヒクルが挙げられるが、これらには限定されな い。 請求の範囲 1、 薬学的に許容される担体中のサイクロスポリンGを、患者に対して、医学 的に適当なビヒクル中10〜100 mg/ mlの量で眼周囲注射により投与 する、眼病の治療のためのサイクロスポリンGの使用。 2、眼病が、内因性ブドウ膜炎、ベーチェット病、角膜移植、春季角結膜炎、木 質角結膜炎、乾熾眼症候群、前部ブドウ膜炎又はオンコセル力症である、請求項 1に記載の使用。 3、 薬学的に許容される担体中のサイクロスポリンAを患者に対して、医学的 に適当なビヒクル中10〜100mg/mlの量で眼周囲注射により投与する、 眼病の治療のためのサイクロスポリンGの使用。 4、 眼病が、内因性ブドウ膜炎、ベーチェット病、角膜移植、春季角結膜炎、 木質角結膜炎、乾燥眼症候群、前部ブドウ膜炎又はオンコセル力症である、請求 項3に記載の使用。 5、 医学的に適当なビヒクル中のサイクロスポリンGを50〜100mg/l l1lの量で投与する、請求項1に記載の使用。 6、 医学的に適当なビヒクル中のサイクロスポリンAを50〜100 mg/  mlの量で投与する、請求項3に記載の使用。 7、 投与量が約50〜200mgの範囲である、請求項1に記載の使用。 8、 投与量が約50〜200mgの範囲である、請求項3に記載の使用。 9、 医学的に適当なビヒクルが、リポソーム又は水懸濁液である、請求項1に 記載の使用。 10、医学的に適当なビヒクルが、リポソーム又は水懸濁液である、請求項3に 記載の使用。 11、 薬学的に許容される担体中のサイクロスポリンGを、患者に対して、有 効量眼周囲注射により投与する、眼病の治療のためのサイクロスポリンGの使用 。 12、 薬学的に許容される担体中のサイクロスポリンAを、患者に対して、有 効量眼周囲注射により投与する、眼病の治療のためのサイクロスポリンAの使用 。 13、サイクロスポリンG又はサイクロスポリンAと、眼周囲注射に適当な薬剤 用担体とを含有してなる、眼病治療用医薬組成物。 14、 前記サイクロスポリンがサイクロスポリンGである、請求項13に記載 の医薬組成物。 15、 前記サイクロスポリンがサイクロスポリンAである、請求項13に記載 の医薬組成物。 16、 前記製剤の担体がリポソーム又は水懸濁液である、請求項13に記載の 医薬組成物。 手 続 補 正 書 (方式) %式% 1 事件の表示 3 補正をする者 事件との関係 特許出頴人 アメリカ合衆国 発送日 平成 4年 10月 20日と手 続 補 正 書 (方式)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.薬学的に許容される担体中のサイクロスポリンA又はサイクロスポリンGを 、患者に対して、眼周囲注射により投与することを含んでなる、眼病の治療方法 。
  2. 2.サイクロスポリンGを投与する、請求項1に記載の方法。
  3. 3.サイクロスポリンAを投与する、請求項1に記載の方法。
  4. 4.治療すべき眼病が、内因性ブドウ膜炎、ベーチェット病、角膜移植、春季角 結膜炎、木質角結膜炎、乾燥眼症候群、前部ブドウ膜炎及びオンコセルカ症から 選択されたものである、請求項1に記載の方法。
  5. 5.医学的に適当なビヒクル中のサイクロスポリンGを10〜100mg/ml の量で投与する、請求項2に記載の方法。
  6. 6.医学的に適当なビヒクル中のサイクロスポリンAを10〜100mg/ml の量で投与する、請求項3に記載の方法。
JP3502771A 1989-12-20 1990-12-19 サイクロスポリンa又はサイクロスポリンgを眼周囲に投与することによる眼病の治療方法 Expired - Lifetime JPH0672102B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/453,793 US5294604A (en) 1989-12-20 1989-12-20 Method of treating ocular diseases by periocular administration of cyclosporine A or G
US453,793 1989-12-20
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