JPH0543468A

JPH0543468A - 免疫調整薬

Info

Publication number: JPH0543468A
Application number: JP22657891A
Authority: JP
Inventors: Ryoichi Osawa; 良一大沢; Isao Suda; 功須田; Masaaki Numata; 昌明沼田; Mamoru Sugimoto; 守杉本; Kenkichi Tomita; 謙吉冨田
Original assignee: Mect Corp
Current assignee: Mect Corp
Priority date: 1991-08-12
Filing date: 1991-08-12
Publication date: 1993-02-23

Abstract

(57)【要約】【目的】コロミン酸又はコロミン酸加水分解物を有効
成分とする、免疫調整薬の提供。【構成】コロミン酸、下記一般式〔Ｉ〕で示されるコ
ロミン酸加水分解物又はナトリウム塩等の薬学的に許容
される塩を有効成分とする免疫調整薬。式中のｎは、１
〜１０の整数である。慢性間接リウマチ等に有効な抗リ
ウマチ薬。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コロミン酸又はコロミ
ン酸部分加水分解物を有効成分とする免疫調整薬に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】コロミン酸は、シアル酸（Ｎ−アセチル
ノイラミン酸、ＮｅｕＡｃで表わされる）を構成単位と
し、分子量１００００程度のホモポリマーであって、大
腸菌や髄膜炎双球菌などの血清型分類の基準となる多糖
体である。

【０００３】コロミン酸は、エシエリヒア属菌のような
微生物を培養することにより、製造される〔特公昭４７
−２６３１９号、特開平１−１４４９８９号〕。さら
に、コロミン酸は、部分加水分解することにより、コロ
ミン酸より分子量の小さいオリゴマーを製造できる
〔Ｈ．ノモトら、Arch. Biochem. Biophys.,２１８巻、
３３５−３４１ページ（１９８２）〕。

【０００４】しかるに、コロミン酸及びその部分加水分
解物の生理活性については、あまり研究されていない。

【０００５】ところで、コロミン酸の構成単位であるＮ
−アセチルノイラミン酸については、従来より抗ウィル
ス作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用を示すことが報
告されている〔ロバート・エル・ハーシュ（Hess, E.
L.)他、ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（The Jo
urnal of Immnology) 、１２７巻５号（１９８１年）Ｐ
１７４０〜Ｐ１７４３ピー・グールーグ（Gorog, P.
）他、エージェンツアンドアクションズ（Agents an
d Actions）、８巻５号（１９７８年）Ｐ５４３〜Ｐ５
４５イトウヒロミ他、薬理と治療１３巻７号（１
９８５年）Ｐ４７９〜Ｐ４９４第６１回日本薬理学会
総会（昭和６３年３月２３日〜２６日、「モルモットに
おける N-acetylneuraminic acid（NANA）の抗アレルギ
ー作用」）など〕。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、コロ
ミン酸及びコロミン酸の部分加水分解物を用いた新規な
医薬品を提供することにある。

【０００７】本発明者らは、コロミン酸及びコロミン酸
の部分加水分解物がマウスコラーゲン関節炎の発症を抑
制する作用を有することを見出し、本発明に到達した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、コロミン酸、
下記一般式〔Ｉ〕で示される化合物又はその薬学的に許
容される塩を有効成分とする免疫調整薬に関する。

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、ｎは０〜１０の整数である）

【００１１】以下本発明について説明する。一般式
〔Ｉ〕で示されるコロミン酸部分加水分解物は、市販の
コロミン酸からノモトらの方法（Arch. Biochem. Bioph
ys.,２１８巻、３３５−３４１ページ（１９８２）〕を
用いて得ることができる。即ち、塩酸を用いてコロミン
酸を部分加水分解し、次いで分解物を、ＤＥＡＥ−セフ
ァデックス（Sephadex）Ａ−２５クロマトグラフィー等
の精製手段を用いて分画することにより、ｎが０〜１０
のＮ−アセチルノイラミン酸ユニットが２〜１２のオリ
ゴマーを得ることができる。ｎは１〜７であることが好
ましい。

【００１２】本発明には、一般式〔Ｉ〕の化合物の薬学
的に許容される塩も用いることができる。塩を形成する
対イオンとしては、ナトリウム、カリウム、アンモニウ
ム、アミン等を例示できるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００１３】本発明の免疫調整薬は、特に代表的な自己
免疫疾患である慢性関節リウマチに有効であり、抗リウ
マチ薬として有用である。本発明の免疫調整薬は、0.１
〜１００mg／体重１kgを経口投与、注射投与等すること
により用いられる。

【００１４】

【発明の効果】本発明は、マウスコラーゲン関節炎の発
症を抑制する作用を有する免疫調整薬を提供する。特に
本発明の免疫調整薬は抗リウマチ薬として有用である。

【００１５】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに説明す
る。尚、本実施例中、ＳＡ−３、ＳＡ−６、ＳＡ−９及
びＳＡ−１２は、それぞれ、ｎが１、４、７及び１０の
一般式〔Ｉ〕のコロミン酸部分加水分解物のナトリウム
塩である。

【００１６】（実験材料及び方法）１検体ＳＡ−１（シアル酸ナトリウム：シアル酸数１
個）ＳＡ−３（コロミン酸限定分解物：シアル酸数３
個）ＳＡ−６（コロミン酸限定分解物：シアル酸数６
個）ＳＡ−９（コロミン酸限定分解物：シアル酸数９
個）ＳＡ−１２（コロミン酸限定分解物：シアル酸数１２
個）ＳＡ−３０（コロミン酸ナトリウム：シアル酸数約30
個）尚、陽性対照薬としてシクロスポリン（CsA ：サンディ
ミュン内用液、三共株式会社）を用いた。

【００１７】２実験動物 DBA/1JNCrj マウス（雄）８週齢、日本チャールスリバ
ー

【００１８】３コラーゲン関節炎モデルの作成ニワトリII型コラーゲン（以下IIＣ、ジェンザイム（Ge
nzyme)社）を0.02Ｍトリス・0.15Ｍ食塩緩衝液（pH8.0)
で溶解（4mg/ml) した後、等量のフロイントの完全アジ
バント(FCA) と混合してエマルジョン化し、初回免疫と
して０日目に各マウスの左後肢に0.05ml(100μg/匹) ず
つ注射した。また追加免疫として、21日目に上記FCA を
フロイントの不完全アジバント(FIA) に代えて同様に調
整し同量を尾根部に注射した。

【００１９】４投与方法及び投与スケジュール SA-1〜30は生理食塩液に溶解して5mg/kgを初回免疫直後
（０日目）より２週間連続腹腔内（i.p.) 投与した。一
方、CsA はオリーブ油で溶解し50mg/kg を同様のスケジ
ュールで経口(p.o.)投与した。また、コントロール群に
は、生理食塩液を腹腔内投与した。

【００２０】５測定項目及び測定方法（１）発症率次項（２）における炎症スコアが１点以上のマウスを関
節炎発症マウスとし、その匹数より発症率（％）を求め
た。

【００２１】（２）炎症スコア１次炎症の影響のない両前肢、及び右後肢の３カ所にお
ける炎症強度を０〜５点の６段階で表し、合計１５点満
点として評価した。

【００２２】（３）体重変化

【００２３】６統計学的処理測定結果は全て（発症率を除く）、コントロール群に対
する有意差検定（スチューデントのｔ検定）を行ない効
果を判定した。（結果）

【００２４】（１）発症率

【００２５】

【表１】

【００２６】（２）炎症スコアコントロール群において、関節炎は初回免疫後５週目
（追加免疫後２週目）には１００％発症し、前肢及び後
肢の関節に発赤、腫脹等の炎症が観察され、６週目をピ
ーク（炎症スコア：約７）に以後漸減した（発症率は１
２週目まで１００％を持続）。SA-1〜30投与により、SA
-12 を除き発症率、炎症スコアは共に抑制された。この
傾向は９週目頃まで持続し、特に発症初期からピーク付
近の５〜７週目に顕著であった。

【００２７】

【表２】

【００２８】

【表３】

【００２９】（３）体重コントロール群では初回及び追加免疫直後や、関節炎発
症時期以後で体重増加の抑制傾向が観察された。CsA 及
びSA-1〜30投与群は関節炎発症によると思われる体重増
加抑制傾向を改善した。尚、CsA では投与期間中のみ副
作用とみられる体重減少が観察された。しかし、SA-1〜
30投与群ではこのような副作用は観察されなかった。

【００３０】

【表４】

【００３１】

【表５】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】コロミン酸、下記一般式〔Ｉ〕で示され
る化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る免疫調整薬。【化１】（式中、ｎは０〜１０の整数である。）
【請求項２】ｎが１〜７の整数である一般式〔Ｉ〕の
化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする
請求項１記載の免疫調整薬。