JPH0539280A - サツカロアスコルビン酸誘導体および血栓症予防治療剤 - Google Patents
サツカロアスコルビン酸誘導体および血栓症予防治療剤Info
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- JPH0539280A JPH0539280A JP17834291A JP17834291A JPH0539280A JP H0539280 A JPH0539280 A JP H0539280A JP 17834291 A JP17834291 A JP 17834291A JP 17834291 A JP17834291 A JP 17834291A JP H0539280 A JPH0539280 A JP H0539280A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化１】
〔上記式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ炭化水素残基を示
し、Ｒ3はスルホ基またはホスホノ基を示し、−ＣＯ−
Ｒ4はエステル化されているカルボキシル基，チオール
エステル化されているカルボキシル基またはアミド化さ
れているカルボキシル基を示し、〜は絶対配位Ｒまたは
Ｓを示す。〕で表わされる化合物またはその塩。 【効果】この化合物は血栓症予防治療として有用であ
る。
し、Ｒ3はスルホ基またはホスホノ基を示し、−ＣＯ−
Ｒ4はエステル化されているカルボキシル基，チオール
エステル化されているカルボキシル基またはアミド化さ
れているカルボキシル基を示し、〜は絶対配位Ｒまたは
Ｓを示す。〕で表わされる化合物またはその塩。 【効果】この化合物は血栓症予防治療として有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なサッカロアスコ
ルビン酸誘導体および該化合物を含有する血栓症予防治
療剤に関する。さらに詳しくは、本発明の血栓症予防治
療剤はサッカロアスコルビン酸誘導体を血管内皮細胞に
作用させて線維素溶解(線溶)反応を亢進させるものであ
る。
ルビン酸誘導体および該化合物を含有する血栓症予防治
療剤に関する。さらに詳しくは、本発明の血栓症予防治
療剤はサッカロアスコルビン酸誘導体を血管内皮細胞に
作用させて線維素溶解(線溶)反応を亢進させるものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】血液は常に流動性を維持しながら血管内
を循環しているが、炎症，外傷，血管内皮障害などの病
的状態においては種々の凝固系因子の関与する凝固カス
ケード反応が進行して、最終段階でフィブリノーゲンか
らフィブリンへの変換が起こり凝固する。その著しい例
が血管内凝固であり、局所的には血栓症が代表的な例と
してあげられる。血管内に析出したフィブリンは血管を
閉塞して、心筋梗塞や脳梗塞などの時として致命的な疾
患の原因となる。
を循環しているが、炎症，外傷，血管内皮障害などの病
的状態においては種々の凝固系因子の関与する凝固カス
ケード反応が進行して、最終段階でフィブリノーゲンか
らフィブリンへの変換が起こり凝固する。その著しい例
が血管内凝固であり、局所的には血栓症が代表的な例と
してあげられる。血管内に析出したフィブリンは血管を
閉塞して、心筋梗塞や脳梗塞などの時として致命的な疾
患の原因となる。
【０００３】循環血液中にはプラスミノーゲンと呼ばれ
る酵素前駆体が存在し、プラスミノーゲンアクティベー
タによる限定分解を受けてプラスミンへ変換されること
が知られている。プラスミンはフィブリンに親和性を有
するセリンプロテアーゼであって、フィブリンを分解し
溶解する。これら一連の反応を線維素溶解(線溶)反応と
呼ぶ。線溶反応を亢進する薬剤は一度生成したフィブリ
ンを溶解、除去するので、血栓症の治療や再発の防止に
有効である。酵素前駆体であるプラスミノーゲンを活性
化してプラスミンを生成することによって線溶反応を亢
進させる薬剤として、従来からウロキナーゼ，組織プラ
スミノーゲンアクティベータ，ストレプトキナーゼ，プ
ロウロキナーゼなどのプラスミノーゲン活性化製剤もし
くは蛋白製剤が使用されてきた(バイオキミカ・エト・
バイオフィジカ・アクタ，２４，２７８,１９５７、ジ
ャーナル・オブ・バイオ ロジカル・ケミストリー，２
５６，７０３５，１９８１、トレンズ・イン・バイオケ
ミカル・サイエンシズ，４，１，１９７９、ブラッド，
６７，１２１５，１９８６)。また、Ｌ−アスコルビン
酸のレチノイルエステル(特開昭６３−６６１６０)やレ
チノイン酸とＬ−アスコルビン酸(特開昭６２−１３)と
を有効成分とする血栓症の予防および治療用組成物も知
られている。また、スタノゾロールなどのステロイドが
抗血栓作用を持つという報告もある(フィブリノリシス
第１巻，２９−３２頁(１９８７年))。
る酵素前駆体が存在し、プラスミノーゲンアクティベー
タによる限定分解を受けてプラスミンへ変換されること
が知られている。プラスミンはフィブリンに親和性を有
するセリンプロテアーゼであって、フィブリンを分解し
溶解する。これら一連の反応を線維素溶解(線溶)反応と
呼ぶ。線溶反応を亢進する薬剤は一度生成したフィブリ
ンを溶解、除去するので、血栓症の治療や再発の防止に
有効である。酵素前駆体であるプラスミノーゲンを活性
化してプラスミンを生成することによって線溶反応を亢
進させる薬剤として、従来からウロキナーゼ，組織プラ
スミノーゲンアクティベータ，ストレプトキナーゼ，プ
ロウロキナーゼなどのプラスミノーゲン活性化製剤もし
くは蛋白製剤が使用されてきた(バイオキミカ・エト・
バイオフィジカ・アクタ，２４，２７８,１９５７、ジ
ャーナル・オブ・バイオ ロジカル・ケミストリー，２
５６，７０３５，１９８１、トレンズ・イン・バイオケ
ミカル・サイエンシズ，４，１，１９７９、ブラッド，
６７，１２１５，１９８６)。また、Ｌ−アスコルビン
酸のレチノイルエステル(特開昭６３−６６１６０)やレ
チノイン酸とＬ−アスコルビン酸(特開昭６２−１３)と
を有効成分とする血栓症の予防および治療用組成物も知
られている。また、スタノゾロールなどのステロイドが
抗血栓作用を持つという報告もある(フィブリノリシス
第１巻，２９−３２頁(１９８７年))。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】これらの薬剤のうち、
例えばウロキナーゼや組織プラスミノーゲンアクティベ
ータなどの酵素製剤は、血中半減期が短かく、大量に投
与された場合には全身性の出血傾向を招来する。ストレ
プトキナーゼは細菌由来の異種蛋白質であるために免疫
原性を有している。アスコルビン酸とレチノイン酸等は
作用を発揮するために高濃度を必要とする。ステロイド
類は副作用が強い。既存の薬物はこのような欠点を有し
ており、さらに効果が高く副作用の少ない新しい治療薬
の出現が望まれた。
例えばウロキナーゼや組織プラスミノーゲンアクティベ
ータなどの酵素製剤は、血中半減期が短かく、大量に投
与された場合には全身性の出血傾向を招来する。ストレ
プトキナーゼは細菌由来の異種蛋白質であるために免疫
原性を有している。アスコルビン酸とレチノイン酸等は
作用を発揮するために高濃度を必要とする。ステロイド
類は副作用が強い。既存の薬物はこのような欠点を有し
ており、さらに効果が高く副作用の少ない新しい治療薬
の出現が望まれた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、血管内皮
細胞の産生するプラスミノーゲンアクティベータがプラ
スミノーゲンに作用してプラスミンを生成する事実に着
目し、血管内皮細胞のプラスミノーゲンアクティベータ
産生を促進誘導する物質を広く探索した結果、サッカロ
アスコルビン酸の誘導体の創製に成功すると共に、この
誘導体が該活性を有することを発見し、さらに鋭意研究
を重ねて本発明を完成するに至った。本発明は、新規な
サッカロアスコルビン酸誘導体および該化合物を含有す
る血栓症予防治療剤を提供するものである。本発明に係
る血栓症とは、血液の血管内凝固を伴なう病的状態すべ
てを云い、その結果引き起こされる疾患のすべては本発
明の対象疾患に含まれる。
細胞の産生するプラスミノーゲンアクティベータがプラ
スミノーゲンに作用してプラスミンを生成する事実に着
目し、血管内皮細胞のプラスミノーゲンアクティベータ
産生を促進誘導する物質を広く探索した結果、サッカロ
アスコルビン酸の誘導体の創製に成功すると共に、この
誘導体が該活性を有することを発見し、さらに鋭意研究
を重ねて本発明を完成するに至った。本発明は、新規な
サッカロアスコルビン酸誘導体および該化合物を含有す
る血栓症予防治療剤を提供するものである。本発明に係
る血栓症とは、血液の血管内凝固を伴なう病的状態すべ
てを云い、その結果引き起こされる疾患のすべては本発
明の対象疾患に含まれる。
【０００６】本発明は一般式(Ｉ)：
【化４】 〔上記式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ炭化水素残基を示
し、Ｒ3はスルホ基またはホスホノ基を示し、−ＣＯ−
Ｒ4はエステル化されているカルボキシル基，チオール
エステル化されているカルボキシル基またはアミド化さ
れているカルボキシル基を示し、〜は絶対配位Ｒまたは
Ｓを示す。〕で表わされるサッカロアスコルビン酸誘導
体またはその塩に関する。上記式(Ｉ)において５位のＯ
Ｒ3基が右側にあるとき(絶対配置Ｒ)はＬ−グロサッカ
ロアスコルビン酸誘導を表わし、左側にあるとき(絶対
配置Ｓ)はＤ−グルコサッカロアスコルビン酸誘導体を
表わす。
し、Ｒ3はスルホ基またはホスホノ基を示し、−ＣＯ−
Ｒ4はエステル化されているカルボキシル基，チオール
エステル化されているカルボキシル基またはアミド化さ
れているカルボキシル基を示し、〜は絶対配位Ｒまたは
Ｓを示す。〕で表わされるサッカロアスコルビン酸誘導
体またはその塩に関する。上記式(Ｉ)において５位のＯ
Ｒ3基が右側にあるとき(絶対配置Ｒ)はＬ−グロサッカ
ロアスコルビン酸誘導を表わし、左側にあるとき(絶対
配置Ｓ)はＤ−グルコサッカロアスコルビン酸誘導体を
表わす。
【０００７】Ｒ1およびＲ2で表される炭化水素残基は、
式(Ｉ)の２位または３位の酸素原子を介してエーテル結
合しているものが挙げられる。通常、炭化水素残基は炭
素数１〜２４である。具体的には、アルキル基やアラル
キル基などが挙げられる。
式(Ｉ)の２位または３位の酸素原子を介してエーテル結
合しているものが挙げられる。通常、炭化水素残基は炭
素数１〜２４である。具体的には、アルキル基やアラル
キル基などが挙げられる。
【０００８】該アルキル基としては、炭素数１〜２４の
直鎖状、分枝状または環状のアルキル基が使用され、例
えば、メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペ
ンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニ
ル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，トリデシ
ル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル
基，ヘプタデシル基，オクタデシル基，ノナデシル基，
エイコシル基，ヘニコシル基，ドコシル基，トリコシル
基，テトラコシル基，シクロプロピル基，シクロヘキシ
ル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル基などが挙げ
られる。これらの基は置換基を有していてもよく、例え
ば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン、カル
ボキシル基またはそのエステル、カルバモイル基、ニト
ロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げら
れる。また、シクロアルキル基の場合、上記した置換基
の他にも、炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のアルキ
ル基が置換されていても良い。該アラルキル基として
は、通常、炭素数１〜４などの低級アルキル基にフェニ
ル基等の芳香族基が置換したものが挙げられ、総炭素数
は７〜２４のものが好ましい。代表的にはベンジル基，
フェネチル基，フルフリル基，フェニルプロピル基，フ
ェニルブチル基などが挙げられる。なかでも、ベンジル
基が好ましくは用いられる。このようなアラルキル基も
置換基を有していてもよく、通常はアラルキル基の芳香
族基上に置換されている。
直鎖状、分枝状または環状のアルキル基が使用され、例
えば、メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペ
ンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニ
ル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，トリデシ
ル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル
基，ヘプタデシル基，オクタデシル基，ノナデシル基，
エイコシル基，ヘニコシル基，ドコシル基，トリコシル
基，テトラコシル基，シクロプロピル基，シクロヘキシ
ル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル基などが挙げ
られる。これらの基は置換基を有していてもよく、例え
ば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン、カル
ボキシル基またはそのエステル、カルバモイル基、ニト
ロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げら
れる。また、シクロアルキル基の場合、上記した置換基
の他にも、炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のアルキ
ル基が置換されていても良い。該アラルキル基として
は、通常、炭素数１〜４などの低級アルキル基にフェニ
ル基等の芳香族基が置換したものが挙げられ、総炭素数
は７〜２４のものが好ましい。代表的にはベンジル基，
フェネチル基，フルフリル基，フェニルプロピル基，フ
ェニルブチル基などが挙げられる。なかでも、ベンジル
基が好ましくは用いられる。このようなアラルキル基も
置換基を有していてもよく、通常はアラルキル基の芳香
族基上に置換されている。
【０００９】該置換基としては、フッ素，塩素，臭素，
ヨウ素などのハロゲン、カルボキシル基またはそのエス
テル、カルバモイル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲンにより置換
されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基などが挙げ
られる。−ＣＯ−Ｒ4で示すエステル化されているカル
ボキシル基およびチオールエステル化されているカルボ
キシル基の場合、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5および−ＣＯ−Ｓ−
Ｒ6の式で表わされる。この時、Ｒ5およびＲ6はそれぞ
れ炭素数１〜２４の炭化水素残基を示す。この炭化水素
残基の具体例は上記と同じである。また、−ＣＯ−Ｒ4
で示すアミド化されているカルボキシル基の場合、
ヨウ素などのハロゲン、カルボキシル基またはそのエス
テル、カルバモイル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲンにより置換
されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基などが挙げ
られる。−ＣＯ−Ｒ4で示すエステル化されているカル
ボキシル基およびチオールエステル化されているカルボ
キシル基の場合、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5および−ＣＯ−Ｓ−
Ｒ6の式で表わされる。この時、Ｒ5およびＲ6はそれぞ
れ炭素数１〜２４の炭化水素残基を示す。この炭化水素
残基の具体例は上記と同じである。また、−ＣＯ−Ｒ4
で示すアミド化されているカルボキシル基の場合、
【化５】 該置換基は、前記したＲ1，Ｒ2の置換基と同様のものが
挙げられる。
挙げられる。
【００１０】Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8で示す炭化水素残基と
しては、上記したように直鎖状または分枝状のアルキル
基，シクロアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，
アラルキル基およびアリール基などが挙げられる。該ア
ルキル基，シクロアルキル基およびアラルキル基として
はＲ1，Ｒ2で示したものと同じ炭素数１〜２４のものが
使用される。該アルケニル基としては、ビニル基，アリ
ル基，ブテニル基，ペンテニル基，ヘキセニル基，ヘプ
テニル基，オクテニル基，ノネニル基，デセニル基，ウ
ンデセニル基，ドデセニル基，トリデセニル基，テトラ
デセニル基，ペンタデセニル基，ヘキサデセニル基，オ
クタデセニル基，ノナデセニル基，エイコセニル基，ヘ
ニコセニル基，トリコセニル基，テトラコセニル基など
の炭素数２〜２４のアルケニル基が挙げられる。該アル
キニル基としては、エチニル基，プロピニル基，ブチニ
ル基，ペンチニル基，ヘキシニル基，ヘプチニル基，オ
クチニル基，ノニニル基，デシニル基，ウンデシニル
基，トリデシニル基，テトラデシニル基，ペンタデシニ
ル基，ヘキサデシニル基，ヘプタデシニル基，オクタデ
シニル基，ノナデシニル基，アイコシニル基，ヘニコシ
ニル基，トリコシニル基，テトラコシニル基などの炭素
数２〜２４のアルキニル基が挙げられる。該アリール基
としては、炭素数４〜２４の炭素環系芳香族基や異項環
系芳香族基が挙げられる。具体的には、フェニル基、フ
リル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチル基などが挙
げられる。
しては、上記したように直鎖状または分枝状のアルキル
基，シクロアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，
アラルキル基およびアリール基などが挙げられる。該ア
ルキル基，シクロアルキル基およびアラルキル基として
はＲ1，Ｒ2で示したものと同じ炭素数１〜２４のものが
使用される。該アルケニル基としては、ビニル基，アリ
ル基，ブテニル基，ペンテニル基，ヘキセニル基，ヘプ
テニル基，オクテニル基，ノネニル基，デセニル基，ウ
ンデセニル基，ドデセニル基，トリデセニル基，テトラ
デセニル基，ペンタデセニル基，ヘキサデセニル基，オ
クタデセニル基，ノナデセニル基，エイコセニル基，ヘ
ニコセニル基，トリコセニル基，テトラコセニル基など
の炭素数２〜２４のアルケニル基が挙げられる。該アル
キニル基としては、エチニル基，プロピニル基，ブチニ
ル基，ペンチニル基，ヘキシニル基，ヘプチニル基，オ
クチニル基，ノニニル基，デシニル基，ウンデシニル
基，トリデシニル基，テトラデシニル基，ペンタデシニ
ル基，ヘキサデシニル基，ヘプタデシニル基，オクタデ
シニル基，ノナデシニル基，アイコシニル基，ヘニコシ
ニル基，トリコシニル基，テトラコシニル基などの炭素
数２〜２４のアルキニル基が挙げられる。該アリール基
としては、炭素数４〜２４の炭素環系芳香族基や異項環
系芳香族基が挙げられる。具体的には、フェニル基、フ
リル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチル基などが挙
げられる。
【００１１】また、これらは置換基を有していてもよ
い。該置換基は、前記したＲ1，Ｒ2の置換基と同様のも
のが挙げられる。上記一般式(Ｉ)またはその塩で表わさ
れる化合物として具体的には例えば、２,３−ジ−Ｏ−
ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアス
コルビン酸ｎ−オクタデシルアミド ナトリウム塩、
２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グ
ルコサッカロアスコルビン酸ベンゼンチオールエステル
ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−
ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸Ｎ,Ｎ−
ペンタメチレンアミド ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ
−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロア
スコルビン酸ｎ−デシルアミド ナトリウム塩、２,３
−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサ
ッカロアスコルビン酸アミド ナトリウム塩、２,３−
ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸メチル ナトリウム塩、２,３−ジ
−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカ
ロアスコルビン酸tert−ブチル ナトリウム塩、２,３
−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサ
ッカロアスコルビン酸ｎ−オクタデシル ナトリウム
塩、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−
グルコサッカロアスコルビン酸ｎ−オクタデシルアミド
ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−
スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸Ｎ,Ｎ−ペ
ンタメチ レンアミド ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ−
ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸ｎ−デシルアミド ナトリウム塩、２,３−ジ
−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロ
アスコルビン酸アミド ナトリウム塩、２，３−ジ−Ｏ
−ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロ ア
スコルビン酸メチル ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ−
ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸tert−ブチル ナトリウム塩、２,３ −ジ−Ｏ
−ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアス
コルビン酸ｎ−オクタデシルナトリウム塩等が挙げられ
る。
い。該置換基は、前記したＲ1，Ｒ2の置換基と同様のも
のが挙げられる。上記一般式(Ｉ)またはその塩で表わさ
れる化合物として具体的には例えば、２,３−ジ−Ｏ−
ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアス
コルビン酸ｎ−オクタデシルアミド ナトリウム塩、
２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グ
ルコサッカロアスコルビン酸ベンゼンチオールエステル
ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−
ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸Ｎ,Ｎ−
ペンタメチレンアミド ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ
−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロア
スコルビン酸ｎ−デシルアミド ナトリウム塩、２,３
−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサ
ッカロアスコルビン酸アミド ナトリウム塩、２,３−
ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸メチル ナトリウム塩、２,３−ジ
−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカ
ロアスコルビン酸tert−ブチル ナトリウム塩、２,３
−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサ
ッカロアスコルビン酸ｎ−オクタデシル ナトリウム
塩、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−
グルコサッカロアスコルビン酸ｎ−オクタデシルアミド
ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−
スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸Ｎ,Ｎ−ペ
ンタメチ レンアミド ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ−
ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸ｎ−デシルアミド ナトリウム塩、２,３−ジ
−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロ
アスコルビン酸アミド ナトリウム塩、２，３−ジ−Ｏ
−ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロ ア
スコルビン酸メチル ナトリウム塩、２,３−ジ−Ｏ−
ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸tert−ブチル ナトリウム塩、２,３ −ジ−Ｏ
−ベンジル−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアス
コルビン酸ｎ−オクタデシルナトリウム塩等が挙げられ
る。
【００１２】これら本発明に用いる化合物のうち、
Ｒ1，Ｒ2がベンジル基であり、−ＣＯ−Ｒ4が−ＣＯ−
Ｏ−Ｒ5で表わされるエステル化されているカルボキシ
ル基を有するサッカロアスコルビン酸誘導体は特開平１
−８５９７０号明細書に記載の方法で得ることができ
る。また、これら本発明に用いるサッカロアスコルビン
酸誘導体は次式(II)：
Ｒ1，Ｒ2がベンジル基であり、−ＣＯ−Ｒ4が−ＣＯ−
Ｏ−Ｒ5で表わされるエステル化されているカルボキシ
ル基を有するサッカロアスコルビン酸誘導体は特開平１
−８５９７０号明細書に記載の方法で得ることができ
る。また、これら本発明に用いるサッカロアスコルビン
酸誘導体は次式(II)：
【化６】 で表わされるサッカロアスコルビン酸を出発原料として
製造される。
製造される。
【００１３】式(II)において、５位の水酸基が右側にあ
るとき（絶対配置Ｒ）はＬ−グロサッカロアスコルビン
酸を表わし、公知の物質である（たとえばアメリカ特許
第２,４２８,４３８号など）。また、５位の水酸基が左
側にあるとき（絶対配置Ｓ）はＤ-グルコサッカロアス
コルビン酸を表わし、２-ケト-Ｄ-グルカル酸（2−Keto
−Ｄ−Glucaric acid，Ｄ-アラビノ-２-ヘキスロサル
酸：Ｄ−arabino−2−hexulosaric acid）または その
２,３-Ｏ-アセタールまたはケタールを酸で処理するこ
とにより製造するこ とができる（特開昭６２−２２８
０９１）。前記一般式（Ｉ）のチオールエステル型化合
物（-ＣＯ-Ｓ-Ｒ6）の製造中間体は次式１のように製造
することができる。
るとき（絶対配置Ｒ）はＬ−グロサッカロアスコルビン
酸を表わし、公知の物質である（たとえばアメリカ特許
第２,４２８,４３８号など）。また、５位の水酸基が左
側にあるとき（絶対配置Ｓ）はＤ-グルコサッカロアス
コルビン酸を表わし、２-ケト-Ｄ-グルカル酸（2−Keto
−Ｄ−Glucaric acid，Ｄ-アラビノ-２-ヘキスロサル
酸：Ｄ−arabino−2−hexulosaric acid）または その
２,３-Ｏ-アセタールまたはケタールを酸で処理するこ
とにより製造するこ とができる（特開昭６２−２２８
０９１）。前記一般式（Ｉ）のチオールエステル型化合
物（-ＣＯ-Ｓ-Ｒ6）の製造中間体は次式１のように製造
することができる。
【００１４】式１
【化７】 [上記、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ6は前述と同義。Ｒ3'は水素またはア
シル基を示す。]式１に示すように、化合物(III)と一般
式(IV)で表わされるチオールとを反応させると、一般式
(Ｖ)で表わされる化合物が得られる。次いで必要により
Ｒ1,Ｒ2またはＲ3'を脱離反応に付すこともできる。式
１における原料化合物(III)は、サッカロアスコルビン
酸(II)から製造でき、その製造法は既に、本発明者によ
って確立されている(特開平１-８５９７０)。 また、公
知化合物以外の製法は後述する式４および５に示された
方法によって製造される。
シル基を示す。]式１に示すように、化合物(III)と一般
式(IV)で表わされるチオールとを反応させると、一般式
(Ｖ)で表わされる化合物が得られる。次いで必要により
Ｒ1,Ｒ2またはＲ3'を脱離反応に付すこともできる。式
１における原料化合物(III)は、サッカロアスコルビン
酸(II)から製造でき、その製造法は既に、本発明者によ
って確立されている(特開平１-８５９７０)。 また、公
知化合物以外の製法は後述する式４および５に示された
方法によって製造される。
【００１５】化合物(III)と化合物(IV)の反応による化
合物(Ｖ)の製造は、それ自体公知のチオールエステル合
成の方法で行なうことができる。例えば、有機溶媒中、
カルボキシル基活性化試薬を用いることによって、該反
応は行われる。該カルボキシル基活性化試薬としては、
Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド，シアノリン酸
ジエチル，カルボニルジイミダゾール，１-メチル-２-
ハロピリジニウムアイオダイドなどが挙げられる。該有
機溶媒としては、ヘキサン，ベンゼン，トルエンなどの
炭化水素類、クロロホルム，ジクロロメタン，１,２ージ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテ
ル類や酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドなどが挙げられる。化合物(III)は、五塩化リン，
塩化チオニル，臭化チオニル，トリフェニルフォスフィ
ンジブロミドなどのハロゲン化剤によって酸ハライドに
して、反応に付してもよい。このチオールエステル化反
応は、反応温度−１０〜１２０℃の範囲、反応時間１〜
５時間の範囲で行われる。また、化合物(Ｖ)のＲ1およ
び／またはＲ2が置換基を有していてもよいベンジル基
（例えば、ベンジル，p-メチルベンジル，o-ニトロベン
ジル，p-ニトロベンジル，p-クロロベンジル，p-ブロモ
ベンジル，p-シアノベンジル，ジフェニルメチルなど）
である場合は、必要により該基を脱離することもでき
る。該脱離反応は、通常、ルイス酸によって行われる。
合物(Ｖ)の製造は、それ自体公知のチオールエステル合
成の方法で行なうことができる。例えば、有機溶媒中、
カルボキシル基活性化試薬を用いることによって、該反
応は行われる。該カルボキシル基活性化試薬としては、
Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド，シアノリン酸
ジエチル，カルボニルジイミダゾール，１-メチル-２-
ハロピリジニウムアイオダイドなどが挙げられる。該有
機溶媒としては、ヘキサン，ベンゼン，トルエンなどの
炭化水素類、クロロホルム，ジクロロメタン，１,２ージ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテ
ル類や酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドなどが挙げられる。化合物(III)は、五塩化リン，
塩化チオニル，臭化チオニル，トリフェニルフォスフィ
ンジブロミドなどのハロゲン化剤によって酸ハライドに
して、反応に付してもよい。このチオールエステル化反
応は、反応温度−１０〜１２０℃の範囲、反応時間１〜
５時間の範囲で行われる。また、化合物(Ｖ)のＲ1およ
び／またはＲ2が置換基を有していてもよいベンジル基
（例えば、ベンジル，p-メチルベンジル，o-ニトロベン
ジル，p-ニトロベンジル，p-クロロベンジル，p-ブロモ
ベンジル，p-シアノベンジル，ジフェニルメチルなど）
である場合は、必要により該基を脱離することもでき
る。該脱離反応は、通常、ルイス酸によって行われる。
【００１６】ルイス酸の例としては、塩化アルミニウ
ム，四塩化チタン，四塩化スズ，三フッ化ホウ素エーテ
ル錯体，三臭化ホウ素，塩化亜鉛などが挙げられる。こ
の反応においても使用される溶媒は反応に影響を及ぼさ
ないものであれば、特に限定されない。例えば、クロロ
ホルム，ジクロロメタン，１,２-ジクロロエタンなどの
炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，
ジオキサンなどのエーテル類やアセトニトリルなどが挙
げられる。反応温度は-１０〜１２０℃の範囲、反応時
間は１〜２０時間の範囲で行われる。
ム，四塩化チタン，四塩化スズ，三フッ化ホウ素エーテ
ル錯体，三臭化ホウ素，塩化亜鉛などが挙げられる。こ
の反応においても使用される溶媒は反応に影響を及ぼさ
ないものであれば、特に限定されない。例えば、クロロ
ホルム，ジクロロメタン，１,２-ジクロロエタンなどの
炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，
ジオキサンなどのエーテル類やアセトニトリルなどが挙
げられる。反応温度は-１０〜１２０℃の範囲、反応時
間は１〜２０時間の範囲で行われる。
【００１７】化合物(Ｖ)でＲ3'がアシル基である場合、
必要により該アシル基を脱離することもできる。該脱離
反応は酸または塩基によって行うことができる。該酸と
しては特に限定されるものではない。具体的には、塩
酸，臭化水素，フッ化水素，硫酸，フルオロ硫酸，過塩
素酸，リン酸，ホウ酸，p-トルエンスルホン酸，トリフ
ルオロメタンスルホン酸，メタンスルホン酸，トリフル
オロ酢酸，酢酸，Ｈ+型イオン交換樹脂などが挙げられ
る。これらの酸はそれ単独でも、また混合物でも使用す
ることができる。反応物は有機溶媒や水中に溶解して
も、懸濁状態であってもよい。
必要により該アシル基を脱離することもできる。該脱離
反応は酸または塩基によって行うことができる。該酸と
しては特に限定されるものではない。具体的には、塩
酸，臭化水素，フッ化水素，硫酸，フルオロ硫酸，過塩
素酸，リン酸，ホウ酸，p-トルエンスルホン酸，トリフ
ルオロメタンスルホン酸，メタンスルホン酸，トリフル
オロ酢酸，酢酸，Ｈ+型イオン交換樹脂などが挙げられ
る。これらの酸はそれ単独でも、また混合物でも使用す
ることができる。反応物は有機溶媒や水中に溶解して
も、懸濁状態であってもよい。
【００１８】該塩基としては、水酸化ナトリウム，水酸
化カリウム，水酸化リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸カ
リウム，炭酸リチウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素
カリウム，炭酸水素リチウム，水酸化カルシウム，水酸
化バリウム，アンモニア，一級アミン，二級アミン，三
級アミンなどが挙げられる。この時使用される反応溶媒
としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に
限定されない。例えば、水や親水性溶媒が使用される。
親水性溶媒の具体的例としては、アセトン，メチルエチ
ルケトン，メタノール，エタノール，n-プロパノール，
イソプロパノール，アセトニトリル，プロピオニトリ
ル，tert-ブタノール，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，エチルエーテル，エチレングリコールジメチルエー
テル，ジエチレングリコールジメチルエーテル，酢酸エ
チル，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，
ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスホルアミドな
どが挙げられる。これらの溶媒はそれ単独で用いてもよ
いし、混合して用いてもよい。この反応温度は-１０〜
１２０℃の範囲、反応時間は１〜２０時間の範囲で行わ
れる。通常、原料として用いられる誘導体としては、５
位のＲ3'が水素を示すものが使用される。
化カリウム，水酸化リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸カ
リウム，炭酸リチウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素
カリウム，炭酸水素リチウム，水酸化カルシウム，水酸
化バリウム，アンモニア，一級アミン，二級アミン，三
級アミンなどが挙げられる。この時使用される反応溶媒
としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に
限定されない。例えば、水や親水性溶媒が使用される。
親水性溶媒の具体的例としては、アセトン，メチルエチ
ルケトン，メタノール，エタノール，n-プロパノール，
イソプロパノール，アセトニトリル，プロピオニトリ
ル，tert-ブタノール，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，エチルエーテル，エチレングリコールジメチルエー
テル，ジエチレングリコールジメチルエーテル，酢酸エ
チル，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，
ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスホルアミドな
どが挙げられる。これらの溶媒はそれ単独で用いてもよ
いし、混合して用いてもよい。この反応温度は-１０〜
１２０℃の範囲、反応時間は１〜２０時間の範囲で行わ
れる。通常、原料として用いられる誘導体としては、５
位のＲ3'が水素を示すものが使用される。
【００１９】一般式(Ｉ)の化合物のうちアミド型化合物
【化８】 ［式中、Ｒ7,Ｒ8は前述と同意義を示す］で表わされる
アンモニアまたはアミンと、化合物(III)との反応によ
って製造することができる（下式２）。
アンモニアまたはアミンと、化合物(III)との反応によ
って製造することができる（下式２）。
【００２０】式２
【化９】 [上記、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3',Ｒ7,Ｒ8は前述と同義。]式中の化
合物(III)は前記したように製造される。化合物(III)と
化合物(VI)の反応による化合物(VII)の製法は、それ自
体公知の手法で行うことができる。例えば、チオールエ
ステル化反応の項で示したカルボキシル基活性化試薬を
用いて、反応を行うことができる。また、このアミド化
反応においても、前記したように化合物(III)を酸ハラ
イドにして行うこともできる。ピリジンやトリエチルア
ミンなどの塩基の存在下有機溶媒中で、該酸ハライドと
化合物（ＶＩ）とを反応させるのが好ましい。この時の
有機溶媒は前記したものと同じものが使用できる。本ア
ミド化反応は、反応温度は-１０〜１２０℃の範囲で、
反応時間は１〜５時間の範囲で行われる。
合物(III)は前記したように製造される。化合物(III)と
化合物(VI)の反応による化合物(VII)の製法は、それ自
体公知の手法で行うことができる。例えば、チオールエ
ステル化反応の項で示したカルボキシル基活性化試薬を
用いて、反応を行うことができる。また、このアミド化
反応においても、前記したように化合物(III)を酸ハラ
イドにして行うこともできる。ピリジンやトリエチルア
ミンなどの塩基の存在下有機溶媒中で、該酸ハライドと
化合物（ＶＩ）とを反応させるのが好ましい。この時の
有機溶媒は前記したものと同じものが使用できる。本ア
ミド化反応は、反応温度は-１０〜１２０℃の範囲で、
反応時間は１〜５時間の範囲で行われる。
【００２１】化合物(VII)のＲ1および／またはＲ2が置
換基を有していてもよいベンジル基の場合、あるいはＲ
3'がアシル基である場合、必要により各々該基を脱離す
ることも可能である。アシル基の脱離は前記した方法と
同様に行われる。ベンジル系の基の脱離は、通常、接触
還元反応によって行われる。該反応に使用される触媒と
しては、パラジウム，塩化パラジウム，酸化白金，白金
黒，ルテニウム系触媒などが挙げられる。これらは活性
炭，アルミナ，シリカゲルなどの担体に担持されていて
もよい。反応溶媒としては特に限定はされないが、具体
的には、メタノール，エタノール，プロパノール，酢酸
エチル，酢酸，アセトニトリル，ジオキサン，テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、１,２-ジメトキシエタ
ン，エチレングリコールジメチルエーテル，クロロホル
ム，ジクロロメタン，ベンゼン，トルエン，水などが挙
げられる。これらの溶媒は単独でも混合系でも使用でき
る。反応温度は１０〜１００℃の範囲、反応時間は１〜
１０時間の範囲で行われる。反応は常圧下もしくは加圧
下で行われる。通常、原料として用いられる誘導体とし
ては、５位のＲ3'が水素を示すものが使用される。ま
た、アミド型の化合物の製造中間体は次の式３のように
も製造することができる。
換基を有していてもよいベンジル基の場合、あるいはＲ
3'がアシル基である場合、必要により各々該基を脱離す
ることも可能である。アシル基の脱離は前記した方法と
同様に行われる。ベンジル系の基の脱離は、通常、接触
還元反応によって行われる。該反応に使用される触媒と
しては、パラジウム，塩化パラジウム，酸化白金，白金
黒，ルテニウム系触媒などが挙げられる。これらは活性
炭，アルミナ，シリカゲルなどの担体に担持されていて
もよい。反応溶媒としては特に限定はされないが、具体
的には、メタノール，エタノール，プロパノール，酢酸
エチル，酢酸，アセトニトリル，ジオキサン，テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、１,２-ジメトキシエタ
ン，エチレングリコールジメチルエーテル，クロロホル
ム，ジクロロメタン，ベンゼン，トルエン，水などが挙
げられる。これらの溶媒は単独でも混合系でも使用でき
る。反応温度は１０〜１００℃の範囲、反応時間は１〜
１０時間の範囲で行われる。反応は常圧下もしくは加圧
下で行われる。通常、原料として用いられる誘導体とし
ては、５位のＲ3'が水素を示すものが使用される。ま
た、アミド型の化合物の製造中間体は次の式３のように
も製造することができる。
【００２２】式３
【化１０】 化合物(VIII)は公知の方法（特開平１-８５９７０）も
しくは後述する式５に示される方法によって製造され
る。化合物(VII')は化合物(VIII)と化合物(VI)とを反応
させることによって得られる。該反応は化合物(VIII)と
化合物(VI)とを有機溶媒中で加熱することによって行わ
れる。該有機溶媒としては、ヘキサン，ベンゼン，トル
エンなどの炭化水素類、クロロホルム，ジクロロメタ
ン，１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ンなどのエーテル類やアセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反応
温度は５０〜１５０℃の範囲、反応時間は５〜２０時間
の範囲で行われる。一般式(Ｉ)のエステル化された化合
物（-ＣＯＯ-Ｒ5）の製造中間体は、以下に示す式４お
よび式５によって製造される。
しくは後述する式５に示される方法によって製造され
る。化合物(VII')は化合物(VIII)と化合物(VI)とを反応
させることによって得られる。該反応は化合物(VIII)と
化合物(VI)とを有機溶媒中で加熱することによって行わ
れる。該有機溶媒としては、ヘキサン，ベンゼン，トル
エンなどの炭化水素類、クロロホルム，ジクロロメタ
ン，１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ンなどのエーテル類やアセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反応
温度は５０〜１５０℃の範囲、反応時間は５〜２０時間
の範囲で行われる。一般式(Ｉ)のエステル化された化合
物（-ＣＯＯ-Ｒ5）の製造中間体は、以下に示す式４お
よび式５によって製造される。
【００２３】式４
【化１１】 ［式４中のＲ1，Ｒ2，Ｒ5は同意義。］式４に示すよう
に、サッカロアスコルビン酸のエステル(IX)から出発し
て、(III-1)〜(III-３)および(Ｘ-1)〜(Ｘ-3)の６種の
サッカロアスコルビン酸誘導体を製造することができ
る。化合物(IX)は公知の手法によって製造される（特開
平１-８５９７０）。化合物(IX)に対し１当量の塩基性
物質存在下、一般式 Ｒ2Ｘ ［式中、Ｒ2は前記と同意義、Ｘは塩素，臭素，ヨウ素
などのハロゲン，メタンスルホニルオキシ，トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオ
キシ，またはベンゼンスルホニルオキシ，パラトルエン
スルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基を
示す。］で表わされる化合物を反応させると、３位がエ
ーテル化された化合物(Ｘ-1)が得られる。
に、サッカロアスコルビン酸のエステル(IX)から出発し
て、(III-1)〜(III-３)および(Ｘ-1)〜(Ｘ-3)の６種の
サッカロアスコルビン酸誘導体を製造することができ
る。化合物(IX)は公知の手法によって製造される（特開
平１-８５９７０）。化合物(IX)に対し１当量の塩基性
物質存在下、一般式 Ｒ2Ｘ ［式中、Ｒ2は前記と同意義、Ｘは塩素，臭素，ヨウ素
などのハロゲン，メタンスルホニルオキシ，トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオ
キシ，またはベンゼンスルホニルオキシ，パラトルエン
スルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基を
示す。］で表わされる化合物を反応させると、３位がエ
ーテル化された化合物(Ｘ-1)が得られる。
【００２４】化合物(Ｘ-1)の６位のエステルを加水分解
すると、化合物(III-1)を得ることができる。ここで、
化合物(Ｘ-1)においてＲ5が還元反応により脱離し得る
基の場合は、還元反応によっても化合物(III-1)を得る
ことができる。化合物(Ｘ-1)に対し、１当量の塩基性物
質存在下、一般式 Ｒ1Ｘ ［式中、Ｒ1およびＸは前記と同意義を示す。］で表わ
される化合物を反応させると、２位がエーテル化された
化合物(Ｘ-2)が得られる。この時、Ｒ1とＲ2が同じ置換
基の場合は、２当量のＲ1Ｘと塩基を使用することによ
って、化合物(IX)から化合物(Ｘ-2)が一段階で製造され
る。化合物(Ｘ-2)の６位のエステルを加水分解すると化
合物(III-2)が得られる。ここで、化合物(Ｘ-2)におい
てＲ5が還元反応により脱離し得る基の場合は、還元反
応によっても化合物(III-2)を得ることができる。
すると、化合物(III-1)を得ることができる。ここで、
化合物(Ｘ-1)においてＲ5が還元反応により脱離し得る
基の場合は、還元反応によっても化合物(III-1)を得る
ことができる。化合物(Ｘ-1)に対し、１当量の塩基性物
質存在下、一般式 Ｒ1Ｘ ［式中、Ｒ1およびＸは前記と同意義を示す。］で表わ
される化合物を反応させると、２位がエーテル化された
化合物(Ｘ-2)が得られる。この時、Ｒ1とＲ2が同じ置換
基の場合は、２当量のＲ1Ｘと塩基を使用することによ
って、化合物(IX)から化合物(Ｘ-2)が一段階で製造され
る。化合物(Ｘ-2)の６位のエステルを加水分解すると化
合物(III-2)が得られる。ここで、化合物(Ｘ-2)におい
てＲ5が還元反応により脱離し得る基の場合は、還元反
応によっても化合物(III-2)を得ることができる。
【００２５】また、化合物(Ｘ-2)および(III-2)におい
てＲ2が還元反応により脱離し得る基の場合は、還元反
応により、化合物(Ｘ-2)から化合物(Ｘ-3)を、化合物(I
II-2)から化合物(III-3)を得ることができる。また特
に、化合物(Ｘ-2)において、Ｒ5およびＲ2がともに還元
反応により脱離し得る基か、またはＲ2が加水分解によ
り脱離し得る基のときは、還元反応または加水分解によ
り、化合物(Ｘ-2)から一段階で化合物(III-3)を得るこ
とができる。更に、得られた化合物の５位の遊離の水酸
基をアシル化することも可能である。該アシル化反応
は、通常のアシル化反応に付すことによって行われる。
還元反応により脱離し得る基としては、ベンジル，パラ
メトキシベンジル，オルトニトロベンジル，パラニトロ
ベンジル，パラクロルベンジル，パラブロムベンジル，
パラシアノベンジル，ジフェニルメチルなどを挙げるこ
とができる。
てＲ2が還元反応により脱離し得る基の場合は、還元反
応により、化合物(Ｘ-2)から化合物(Ｘ-3)を、化合物(I
II-2)から化合物(III-3)を得ることができる。また特
に、化合物(Ｘ-2)において、Ｒ5およびＲ2がともに還元
反応により脱離し得る基か、またはＲ2が加水分解によ
り脱離し得る基のときは、還元反応または加水分解によ
り、化合物(Ｘ-2)から一段階で化合物(III-3)を得るこ
とができる。更に、得られた化合物の５位の遊離の水酸
基をアシル化することも可能である。該アシル化反応
は、通常のアシル化反応に付すことによって行われる。
還元反応により脱離し得る基としては、ベンジル，パラ
メトキシベンジル，オルトニトロベンジル，パラニトロ
ベンジル，パラクロルベンジル，パラブロムベンジル，
パラシアノベンジル，ジフェニルメチルなどを挙げるこ
とができる。
【００２６】加水分解により脱離し得る基としては、メ
トキシメチル，tert-ブトキシメチル，１-エトキシエチ
ル，１-メチル-１-メトキシエチルなどを挙げることが
できる。各エーテル化反応は、通常次の反応条件で行な
うことができる。
トキシメチル，tert-ブトキシメチル，１-エトキシエチ
ル，１-メチル-１-メトキシエチルなどを挙げることが
できる。各エーテル化反応は、通常次の反応条件で行な
うことができる。
【００２７】本反応に使用する塩基性物質としては、特
に制限はないが、たとえば水素化ナトリウム，水素化カ
ルシウム，水素化リチウム，水酸化リチウム，炭酸水素
リチウム，炭酸リチウム，ナトリウムメトキサイド，ナ
トリウムエトキサイド，水酸化ナトリウム，炭酸水素ナ
トリウム，炭酸ナトリウム，水酸カリウム，炭酸水素カ
リウム，炭酸カリウム，水酸化マグネシウム，炭酸マグ
ネシウム，水酸化カルシウム，炭酸カルシウム，水酸化
バリウム，炭酸バリウム，ピリジン，第３級アミン類あ
るいは置換アンモニウムハイドロキサイド
に制限はないが、たとえば水素化ナトリウム，水素化カ
ルシウム，水素化リチウム，水酸化リチウム，炭酸水素
リチウム，炭酸リチウム，ナトリウムメトキサイド，ナ
トリウムエトキサイド，水酸化ナトリウム，炭酸水素ナ
トリウム，炭酸ナトリウム，水酸カリウム，炭酸水素カ
リウム，炭酸カリウム，水酸化マグネシウム，炭酸マグ
ネシウム，水酸化カルシウム，炭酸カルシウム，水酸化
バリウム，炭酸バリウム，ピリジン，第３級アミン類あ
るいは置換アンモニウムハイドロキサイド
【化１２】 反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に
制限はないが、通常極性溶媒が好ましく、具体的には、
たとえばアセトニトリル，プロピオニトリル，ベンゾニ
トリル，ホルムアミド，ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，スルホラン，
ヘキサメチルホスホルアミド，アセトン，メチルエチル
ケトン，ジオキサン，テトラヒドロフラン，エチレング
リコールジメチルエーテル，ジエチレングリコールジメ
チルエーテルおよび水などが用いられ、単独またはこれ
ら２種以上を混合して用いてもよい。反応温度は、通常
０℃〜１００℃程度で、好ましくは約１０℃〜８０℃程
度である。反応時間は、使用原料の種類，反応試剤の種
類，反応条件によって異なるが、通常３０分〜４日の範
囲である。加水分解反応（６位のエステルの加水分解反
応およびＲ2が加水分解により脱離し得る基であるとき
の加水分解脱離反応）は通常酸性条件で行なうことがで
きる。
制限はないが、通常極性溶媒が好ましく、具体的には、
たとえばアセトニトリル，プロピオニトリル，ベンゾニ
トリル，ホルムアミド，ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，スルホラン，
ヘキサメチルホスホルアミド，アセトン，メチルエチル
ケトン，ジオキサン，テトラヒドロフラン，エチレング
リコールジメチルエーテル，ジエチレングリコールジメ
チルエーテルおよび水などが用いられ、単独またはこれ
ら２種以上を混合して用いてもよい。反応温度は、通常
０℃〜１００℃程度で、好ましくは約１０℃〜８０℃程
度である。反応時間は、使用原料の種類，反応試剤の種
類，反応条件によって異なるが、通常３０分〜４日の範
囲である。加水分解反応（６位のエステルの加水分解反
応およびＲ2が加水分解により脱離し得る基であるとき
の加水分解脱離反応）は通常酸性条件で行なうことがで
きる。
【００２８】酸としては、通常の酸加水分解反応に用い
るものであれば特に制限はない。たとえば塩化水素，臭
化水素，ヨウ化水素，フッ化水素，硫酸，フルオロ硫
酸，過塩素酸，燐酸，ホウ酸，パラトルエンスルホン
酸，トリフルオロメタンスルホン酸，メタンスルホン
酸，トリフルオロ酢酸，トリクロロ酢酸，酢酸，Ｈ+型
イオン交換樹脂などが用いられる。これらは、それ自体
で、または必要に応じて水および反応溶媒に溶解もしく
は懸濁させて用いてもよい。また用いる酸は単独でも、
上記した酸を２種以上混合して用いても何ら差しつかえ
ない。
るものであれば特に制限はない。たとえば塩化水素，臭
化水素，ヨウ化水素，フッ化水素，硫酸，フルオロ硫
酸，過塩素酸，燐酸，ホウ酸，パラトルエンスルホン
酸，トリフルオロメタンスルホン酸，メタンスルホン
酸，トリフルオロ酢酸，トリクロロ酢酸，酢酸，Ｈ+型
イオン交換樹脂などが用いられる。これらは、それ自体
で、または必要に応じて水および反応溶媒に溶解もしく
は懸濁させて用いてもよい。また用いる酸は単独でも、
上記した酸を２種以上混合して用いても何ら差しつかえ
ない。
【００２９】反応溶媒としては、反応を阻害しないもの
ならば特に制限はないが、一般に水との親和性の高い溶
媒、たとえばアセトン，メチルエチルケトン，メタノー
ル，エタノール，n-プロパノール，iso-プロパノール，
アセトニトリル，プロピオニトリル，tert-ブタノー
ル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，エチルエーテ
ル，エチレングリコールジメチルエーテル，ジエチレン
グリコールジメチルエーテル，酢酸エチルエステル，ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジメチル
スルホキシド，ヘキサメチルホスホルアミドおよび水な
どが用いられる。これら溶媒は、２種以上混合して用い
ることもできる。反応温度は、通常０℃〜１００℃程度
で、好ましくは１０°〜８０℃程度である。反応時間
は、使用原料の種類，反応条件によって異なるが、通常
約１時間〜１０時間の範囲である。
ならば特に制限はないが、一般に水との親和性の高い溶
媒、たとえばアセトン，メチルエチルケトン，メタノー
ル，エタノール，n-プロパノール，iso-プロパノール，
アセトニトリル，プロピオニトリル，tert-ブタノー
ル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，エチルエーテ
ル，エチレングリコールジメチルエーテル，ジエチレン
グリコールジメチルエーテル，酢酸エチルエステル，ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジメチル
スルホキシド，ヘキサメチルホスホルアミドおよび水な
どが用いられる。これら溶媒は、２種以上混合して用い
ることもできる。反応温度は、通常０℃〜１００℃程度
で、好ましくは１０°〜８０℃程度である。反応時間
は、使用原料の種類，反応条件によって異なるが、通常
約１時間〜１０時間の範囲である。
【００３０】還元反応は、通常水素ガスを用いる接触還
元反応により行なうことができる。本反応の触媒として
は、たとえばパラジウム，塩化パラジウム，酸化白金，
白金黒，ルテニウム系触媒およびこれらを活性炭，アル
ミナ，シリカゲルなどに担持させた触媒などが用いられ
る。反応溶媒としては、特に制限はないが、通常たとえ
ばメタノール，エタノール，プロパノール，酢酸エチ
ル，酢酸，アセトニトリル，ジオキサン，テトラヒドロ
フラン，エチルエーテル，１,２-ジメトキシエタン，エ
チレングリコールジメチルエーテル，クロロホルム，ジ
クロロメタン，ベンゼン，トルエンおよび水などが用い
られ、このような溶媒を単独または２種以上混合して用
いることもできる。反応温度は、通常１０℃〜１００℃
程度で、反応時間は１時間〜１０時間の範囲であり、常
圧下あるいは加圧下に実施してもよい。更には、次の式
５に示す方法によっても製造することができる。
元反応により行なうことができる。本反応の触媒として
は、たとえばパラジウム，塩化パラジウム，酸化白金，
白金黒，ルテニウム系触媒およびこれらを活性炭，アル
ミナ，シリカゲルなどに担持させた触媒などが用いられ
る。反応溶媒としては、特に制限はないが、通常たとえ
ばメタノール，エタノール，プロパノール，酢酸エチ
ル，酢酸，アセトニトリル，ジオキサン，テトラヒドロ
フラン，エチルエーテル，１,２-ジメトキシエタン，エ
チレングリコールジメチルエーテル，クロロホルム，ジ
クロロメタン，ベンゼン，トルエンおよび水などが用い
られ、このような溶媒を単独または２種以上混合して用
いることもできる。反応温度は、通常１０℃〜１００℃
程度で、反応時間は１時間〜１０時間の範囲であり、常
圧下あるいは加圧下に実施してもよい。更には、次の式
５に示す方法によっても製造することができる。
【００３１】式５
【化１３】 ［式５中、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ5,Ｒ9,Ｒ10は同意義。］式５に示
すように、サッカロアスコルビン酸(II)の５,６位を４-
オキソ-１,３-ジオキソラン環として保護した化合物(I
X)から出発して、(III-1)〜(III-3)，(Ｘ-2)および(Ｘ-
3)の５種のサッカロアスコルビン酸誘導体を製造するこ
とができる。
すように、サッカロアスコルビン酸(II)の５,６位を４-
オキソ-１,３-ジオキソラン環として保護した化合物(I
X)から出発して、(III-1)〜(III-3)，(Ｘ-2)および(Ｘ-
3)の５種のサッカロアスコルビン酸誘導体を製造するこ
とができる。
【００３２】化合物(XI)は公知の手法によって製造され
る（特開昭１-８５９７０）。化合物(XI)に対し、１当
量の塩基性物質存在下、 一般式 Ｒ2Ｘ ［式中、Ｒ2およびＸは前記と同意義を示す。］で表わ
される化合物を反応させると、３位がエーテル化された
化合物(XII)が得られる。化合物(XII)の４-オキソ-１,
３-ジオキソラン環を加水分解すると、化合物(III-1)を
得ることができる。
る（特開昭１-８５９７０）。化合物(XI)に対し、１当
量の塩基性物質存在下、 一般式 Ｒ2Ｘ ［式中、Ｒ2およびＸは前記と同意義を示す。］で表わ
される化合物を反応させると、３位がエーテル化された
化合物(XII)が得られる。化合物(XII)の４-オキソ-１,
３-ジオキソラン環を加水分解すると、化合物(III-1)を
得ることができる。
【００３３】化合物(XII)に対し、１当量の塩基性物質
存在下、一般式 Ｒ1Ｘ ［式中、Ｒ1およびＸは前記と同意義を示す。］で表わ
される化合物を反応させると、２位がエーテル化された
化合物(VIII)が得られる。この時、Ｒ1とＲ2が同一の基
の場合、２当量のＲ1Ｘと塩基によって、化合物(XI)か
ら化合物(VIII)が一段階で製造される。
存在下、一般式 Ｒ1Ｘ ［式中、Ｒ1およびＸは前記と同意義を示す。］で表わ
される化合物を反応させると、２位がエーテル化された
化合物(VIII)が得られる。この時、Ｒ1とＲ2が同一の基
の場合、２当量のＲ1Ｘと塩基によって、化合物(XI)か
ら化合物(VIII)が一段階で製造される。
【００３４】化合物(VIII)を加水分解すると、化合物(I
II-2)が得られる。得られた(III-2)の６位カルボン酸を
エステル化すると、化合物(Ｘ-2)を得ることができる。
また特に、化合物(III-2)および(Ｘ-2)においてＲ2が還
元反応により脱離し得る基の場合は、還元反応により、
化合物(III-2)から化合物(III-3)を、化合物(Ｘ-2)から
化合物(Ｘ-3)を得ることができるのは、前記した通りで
ある。さらに、化合物(VIII)において、Ｒ2が加水分解
により脱離し得る基のときは、化合物(VIII)の加水分解
により一段階で化合物(III-3)が得られる。更に、５位
に遊離の水酸基を有する場合、この水酸基をアシル化す
ることもできる。該アシル化反応は、通常のアシル化反
応に付すことによって行われる。還元反応により脱離し
得る基および加水分解により脱離し得る基の例は、前記
したものと同一のものを挙げることができる。
II-2)が得られる。得られた(III-2)の６位カルボン酸を
エステル化すると、化合物(Ｘ-2)を得ることができる。
また特に、化合物(III-2)および(Ｘ-2)においてＲ2が還
元反応により脱離し得る基の場合は、還元反応により、
化合物(III-2)から化合物(III-3)を、化合物(Ｘ-2)から
化合物(Ｘ-3)を得ることができるのは、前記した通りで
ある。さらに、化合物(VIII)において、Ｒ2が加水分解
により脱離し得る基のときは、化合物(VIII)の加水分解
により一段階で化合物(III-3)が得られる。更に、５位
に遊離の水酸基を有する場合、この水酸基をアシル化す
ることもできる。該アシル化反応は、通常のアシル化反
応に付すことによって行われる。還元反応により脱離し
得る基および加水分解により脱離し得る基の例は、前記
したものと同一のものを挙げることができる。
【００３５】サッカロアスコルビン酸(II)から化合物(X
I)への工程では、化合物(II)と、例えばホルムアルデヒ
ド，アセトアルデヒド，アセトン，プロピオンアルデヒ
ド，メチルエチルケトン，ジエチルケトン，シクロペン
タノン，シクロヘキサノン，ベンズアルデヒドなどのケ
トンまたはアルデヒド、あるいは上記ケトンまたはアル
デヒドと低級アルコールとのケタノールまたはアセター
ル化合物とを酸触媒の存在下で反応させることにより、
化合物(XI)を製造することができる。
I)への工程では、化合物(II)と、例えばホルムアルデヒ
ド，アセトアルデヒド，アセトン，プロピオンアルデヒ
ド，メチルエチルケトン，ジエチルケトン，シクロペン
タノン，シクロヘキサノン，ベンズアルデヒドなどのケ
トンまたはアルデヒド、あるいは上記ケトンまたはアル
デヒドと低級アルコールとのケタノールまたはアセター
ル化合物とを酸触媒の存在下で反応させることにより、
化合物(XI)を製造することができる。
【００３６】本反応の反応溶媒としては、反応を阻害し
ないものであれば特に制限はないが、通常アセトニトリ
ル，プロピオニトリル，ベンズニトリル，ニトロメタ
ン，ニトロエタン，ニトロベンゼン，ジクロロメタン，
クロロホルム，四塩化炭素，１,１-ジクロロエタン，
１,２-ジクロロエタン，ヘキサン，シクロヘキサン，ベ
ンゼン，トルエン，キシレン，ジオキサン，テトラヒド
ロフラン，１,２-ジメトキシエタン，エチレングリコー
ルジメチルエーテル，炭酸ジエチル，ジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。さらに
上記ケトン，アルデヒドあるいはこれらと低級アルコー
ルとのケタールまたはアセタール化合物を溶媒として兼
用することもできる。これら溶媒の２種以上からなる混
合溶媒中で反応を行なうこともできる。
ないものであれば特に制限はないが、通常アセトニトリ
ル，プロピオニトリル，ベンズニトリル，ニトロメタ
ン，ニトロエタン，ニトロベンゼン，ジクロロメタン，
クロロホルム，四塩化炭素，１,１-ジクロロエタン，
１,２-ジクロロエタン，ヘキサン，シクロヘキサン，ベ
ンゼン，トルエン，キシレン，ジオキサン，テトラヒド
ロフラン，１,２-ジメトキシエタン，エチレングリコー
ルジメチルエーテル，炭酸ジエチル，ジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。さらに
上記ケトン，アルデヒドあるいはこれらと低級アルコー
ルとのケタールまたはアセタール化合物を溶媒として兼
用することもできる。これら溶媒の２種以上からなる混
合溶媒中で反応を行なうこともできる。
【００３７】酸触媒としては、たとえば塩化水素，臭化
水素，ヨウ化水素，フッ化水素，過塩素酸，硫酸，フル
オロ硫酸，燐酸，ホウ酸などの鉱酸，パラトルエンスル
ホン酸，ベンゼンスルホン酸，メタンスルホン酸，トリ
フルオロメタンスルホン酸，トリフルオロ酢酸，トリク
ロロ酢酸，Ｈ+型イオン交換樹脂などの有機酸，ボロン
トリフルオライド，ボロントリクロライド，ボロントリ
ブロマイド，ボロントリアイオダイド，塩化アルミニウ
ム，四塩化チタン，塩化亜鉛，塩化第一錫，塩化第二錫
などのルイス酸が挙げられる。反応温度は、通常０℃〜
１００℃である。反応時間は１時間〜２４時間程度であ
る。エーテル化反応，加水分解反応および還元反応は、
前記した各反応と同様の反応条件を適用できる。
水素，ヨウ化水素，フッ化水素，過塩素酸，硫酸，フル
オロ硫酸，燐酸，ホウ酸などの鉱酸，パラトルエンスル
ホン酸，ベンゼンスルホン酸，メタンスルホン酸，トリ
フルオロメタンスルホン酸，トリフルオロ酢酸，トリク
ロロ酢酸，Ｈ+型イオン交換樹脂などの有機酸，ボロン
トリフルオライド，ボロントリクロライド，ボロントリ
ブロマイド，ボロントリアイオダイド，塩化アルミニウ
ム，四塩化チタン，塩化亜鉛，塩化第一錫，塩化第二錫
などのルイス酸が挙げられる。反応温度は、通常０℃〜
１００℃である。反応時間は１時間〜２４時間程度であ
る。エーテル化反応，加水分解反応および還元反応は、
前記した各反応と同様の反応条件を適用できる。
【００３８】化合物(III-2)から化合物(Ｘ-2)への工程
では、通常用いられているエステル化反応をそのまま適
用することができる。たとえば、 酸触媒の存在下にアルコール Ｒ5ＯＨ ［式中、Ｒ5は前記と同意義を示す。］を反応させる直
接エステル化法； 塩基性物質の存在下に 一般式 Ｒ5Ｘ ［式中、Ｒ5およびＸは前記と同意義を示す。］で表わ
される化合物を反応させるカルボキシレートを経由する
方法； ジシクロヘキシルカルボジイミドで代表される脱水縮
合剤の存在下にアルコールＲ5ＯＨを反応させる方法； イソブチレンなどのオレフィン化合物を酸触媒の存在
下に反応させる方法； ジアゾメタン，オルトギ酸エステル類で代表されるＯ
−アルキル化剤を反応させる方法； などを挙げることができる。通常は上式４または５で示
される化合物(Ｘ-２)が原料として使用される。以上に
記した製法に従って製造された各種サッカルアスコルビ
ン酸誘導体は、反応生成物から溶媒などの低沸点物質を
留去した後、抽出，クロマトグラフィー（例えば、シリ
カゲル，ポリスチレン樹脂，活性炭，逆相系，順相系な
ど），再結晶などの慣用の方法によって、容易に得るこ
とができる。
では、通常用いられているエステル化反応をそのまま適
用することができる。たとえば、 酸触媒の存在下にアルコール Ｒ5ＯＨ ［式中、Ｒ5は前記と同意義を示す。］を反応させる直
接エステル化法； 塩基性物質の存在下に 一般式 Ｒ5Ｘ ［式中、Ｒ5およびＸは前記と同意義を示す。］で表わ
される化合物を反応させるカルボキシレートを経由する
方法； ジシクロヘキシルカルボジイミドで代表される脱水縮
合剤の存在下にアルコールＲ5ＯＨを反応させる方法； イソブチレンなどのオレフィン化合物を酸触媒の存在
下に反応させる方法； ジアゾメタン，オルトギ酸エステル類で代表されるＯ
−アルキル化剤を反応させる方法； などを挙げることができる。通常は上式４または５で示
される化合物(Ｘ-２)が原料として使用される。以上に
記した製法に従って製造された各種サッカルアスコルビ
ン酸誘導体は、反応生成物から溶媒などの低沸点物質を
留去した後、抽出，クロマトグラフィー（例えば、シリ
カゲル，ポリスチレン樹脂，活性炭，逆相系，順相系な
ど），再結晶などの慣用の方法によって、容易に得るこ
とができる。
【００３９】一般式(Ｉ)においてＲ3がスルホ基である
化合物、すなわち、２,３−ジ−Ｏ−ハイドロカルビル
サッカロアスコルビン酸誘導体５−スルフェート(塩)
は、２,３−ジ−Ｏ−ハイドロカルビル−５−ヒドロキ
シサッカロアスコルビン酸誘導体に、たとえば、無水硫
酸の反応性誘導体を反応させることにより得ることがで
きる。上記の無水硫酸の反応性誘導体としては、たとえ
ば、無水硫酸−ピリジン、無水硫酸−ジオキサン、無水
硫酸−トリメチルアミン、無水硫酸−ジメチルホルムア
ミドなどの錯体が挙げられる。これらのほか、無水硫
酸、無水硫酸−クロルスルホン酸なども用いることがで
きる。
化合物、すなわち、２,３−ジ−Ｏ−ハイドロカルビル
サッカロアスコルビン酸誘導体５−スルフェート(塩)
は、２,３−ジ−Ｏ−ハイドロカルビル−５−ヒドロキ
シサッカロアスコルビン酸誘導体に、たとえば、無水硫
酸の反応性誘導体を反応させることにより得ることがで
きる。上記の無水硫酸の反応性誘導体としては、たとえ
ば、無水硫酸−ピリジン、無水硫酸−ジオキサン、無水
硫酸−トリメチルアミン、無水硫酸−ジメチルホルムア
ミドなどの錯体が挙げられる。これらのほか、無水硫
酸、無水硫酸−クロルスルホン酸なども用いることがで
きる。
【００４０】本反応の溶媒としては、不活性溶媒を用い
ることが好ましい。具体例としては、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメタン、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる無
水硫酸の反応性誘導体の量は、相当する５−ヒドロキシ
サッカロアスコルビン酸誘導体に対し、１.０〜５.０倍
モルが好ましい。その場合の反応温度は０℃〜４０℃が
好適である。反応終了後、反応混合物を溶媒抽出し、ク
ロマトグラフィー、再結晶等それ自体公知の精製分離手
段により、５−スルフェート(塩)を任意純度のものとし
て得ることができる。
ることが好ましい。具体例としては、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメタン、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる無
水硫酸の反応性誘導体の量は、相当する５−ヒドロキシ
サッカロアスコルビン酸誘導体に対し、１.０〜５.０倍
モルが好ましい。その場合の反応温度は０℃〜４０℃が
好適である。反応終了後、反応混合物を溶媒抽出し、ク
ロマトグラフィー、再結晶等それ自体公知の精製分離手
段により、５−スルフェート(塩)を任意純度のものとし
て得ることができる。
【００４１】一般式(Ｉ)においてＲ3がホスホノ基であ
る化合物、すなわち２,３−ジ−Ｏ−ハイドロカルビル
サッカロアスコルビン酸誘導体５−ホスフェート(塩)
は、２,３−ジ−Ｏ −ハイドロカルビル−５−ヒドロキ
シサッカロアスコルビン酸誘導体に、適当なリン酸化試
剤を反応させることにより得ることができる。上記反応
に用いるリン酸化試剤としては、オルトリン酸無水物、
メタリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ピロリン酸
テトラクロリド、テトラp−ニトロフェニルピロリン
酸、ジモルホリルリン酸クロリド、o−フェニレンリン
酸クロリド、ジフェニルリン酸クロリド、ジ−p−ニト
ロベンジルリン酸クロリドなどが挙げられる。リン酸化
剤は単独、または約当量ないし過剰量の塩基と溶媒中で
反応させる。塩基としては、ピリジン、２,６−ルチジ
ン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの有機塩基あるいは、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウムなどの
無機塩基などが用いられる。溶媒としてはたとえば水，
アセトン，アセトニトリル，ジオキサン，Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジクロロメタ
ンなど、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。用い
るリン酸化試剤の量は、相当する５−ヒドロキシサッカ
ロアスコルビン酸誘導体に対し１.０〜５.０倍モルが好
ましく、反応温度は０℃〜４０℃が好適である。反応終
了後、保護基を有するリン酸化試剤にあっては、自体文
献公知の方法に従ってこれを除去したのち、反応混合物
を溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶等の分離精製
手段により５−ホスフェート(塩)を任意純度のものとし
て得ることができる。
る化合物、すなわち２,３−ジ−Ｏ−ハイドロカルビル
サッカロアスコルビン酸誘導体５−ホスフェート(塩)
は、２,３−ジ−Ｏ −ハイドロカルビル−５−ヒドロキ
シサッカロアスコルビン酸誘導体に、適当なリン酸化試
剤を反応させることにより得ることができる。上記反応
に用いるリン酸化試剤としては、オルトリン酸無水物、
メタリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ピロリン酸
テトラクロリド、テトラp−ニトロフェニルピロリン
酸、ジモルホリルリン酸クロリド、o−フェニレンリン
酸クロリド、ジフェニルリン酸クロリド、ジ−p−ニト
ロベンジルリン酸クロリドなどが挙げられる。リン酸化
剤は単独、または約当量ないし過剰量の塩基と溶媒中で
反応させる。塩基としては、ピリジン、２,６−ルチジ
ン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの有機塩基あるいは、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウムなどの
無機塩基などが用いられる。溶媒としてはたとえば水，
アセトン，アセトニトリル，ジオキサン，Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジクロロメタ
ンなど、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。用い
るリン酸化試剤の量は、相当する５−ヒドロキシサッカ
ロアスコルビン酸誘導体に対し１.０〜５.０倍モルが好
ましく、反応温度は０℃〜４０℃が好適である。反応終
了後、保護基を有するリン酸化試剤にあっては、自体文
献公知の方法に従ってこれを除去したのち、反応混合物
を溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶等の分離精製
手段により５−ホスフェート(塩)を任意純度のものとし
て得ることができる。
【００４２】一般式(Ｉ)においてスルホ基またはホスホ
ノ基の塩としては、たとえば、リチウム、カリウム、ナ
トリウム、カルシウム、アンモニアなどの無機塩基、た
とえば、ピリジン、コリジン、トリエチルアミンなどの
有機塩基等が挙げられる。
ノ基の塩としては、たとえば、リチウム、カリウム、ナ
トリウム、カルシウム、アンモニアなどの無機塩基、た
とえば、ピリジン、コリジン、トリエチルアミンなどの
有機塩基等が挙げられる。
【００４３】本発明化合物はこれらの塩に限定されるも
のではなく、その遊離形も本発明に包含される。塩とし
て得られた化合物を遊離形にする方法としては、たとえ
ば、強酸性陽イオン交換樹脂等が使用される。上記一般
式(Ｉ)で表わされる化合物またはその塩は無晶形であっ
ても結晶形であってもよい。
のではなく、その遊離形も本発明に包含される。塩とし
て得られた化合物を遊離形にする方法としては、たとえ
ば、強酸性陽イオン交換樹脂等が使用される。上記一般
式(Ｉ)で表わされる化合物またはその塩は無晶形であっ
ても結晶形であってもよい。
【００４４】本発明の血栓症の予防および治療に有用な
医薬組成物は、サッカロアスコルビン酸誘導体そのも
の、もしくは医薬組成物に配合可能な化合物と配合して
経口的または非経口的に投与される。経口投与用製剤と
しては、固体または液体の剤型、具体的には例えば錠剤
(糖衣錠，フィルムコーテイング錠を含む)，丸剤，顆粒
剤，散剤，カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む)，シロ
ップ剤，エリキシル，乳剤，懸濁剤等が用いられる。こ
の経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる担
体もしくは賦形剤と混合し、自体公知の方法に従い製造
することができる。このような担体，賦形剤としては、
例えばシロップ，アラビアゴム，ゼラチン，ソルビトー
ル，トラガントゴム，ポリビニルピロリドン等の結合
剤、ラクトース，糖類，とうもろこし澱粉，リン酸カル
シウム，グリシン等の充填剤、ステアリン酸マグネシウ
ム，タルク，ポリエチレングリコール，シリカ等のかっ
たく剤、馬鈴薯澱粉等の崩壊剤、ナトリウムラウリルサ
ルフェート等の湿潤剤等が用いられる。非経口投与用製
剤としては、たとえば注射剤(例えば皮下注射剤，皮内
注射剤，筋肉注射剤等．)，座薬等が用いられる。
医薬組成物は、サッカロアスコルビン酸誘導体そのも
の、もしくは医薬組成物に配合可能な化合物と配合して
経口的または非経口的に投与される。経口投与用製剤と
しては、固体または液体の剤型、具体的には例えば錠剤
(糖衣錠，フィルムコーテイング錠を含む)，丸剤，顆粒
剤，散剤，カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む)，シロ
ップ剤，エリキシル，乳剤，懸濁剤等が用いられる。こ
の経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる担
体もしくは賦形剤と混合し、自体公知の方法に従い製造
することができる。このような担体，賦形剤としては、
例えばシロップ，アラビアゴム，ゼラチン，ソルビトー
ル，トラガントゴム，ポリビニルピロリドン等の結合
剤、ラクトース，糖類，とうもろこし澱粉，リン酸カル
シウム，グリシン等の充填剤、ステアリン酸マグネシウ
ム，タルク，ポリエチレングリコール，シリカ等のかっ
たく剤、馬鈴薯澱粉等の崩壊剤、ナトリウムラウリルサ
ルフェート等の湿潤剤等が用いられる。非経口投与用製
剤としては、たとえば注射剤(例えば皮下注射剤，皮内
注射剤，筋肉注射剤等．)，座薬等が用いられる。
【００４５】このような注射剤は自体公知の方法、例え
ば化合物(Ｉ)またはその塩を通常注射剤に用いられる無
菌の水性もしくは油性液に懸濁または乳化することによ
って製造される。注射剤用の水性液としては生理食塩
水、等張液等があげられ、必要により適当な懸濁化剤、
たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム，非イ
オン性界面活性剤等と併用してもよい。油性液としては
ゴマ油，大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香
酸ベンジル，ベンジルアルコール等を併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填される。
ば化合物(Ｉ)またはその塩を通常注射剤に用いられる無
菌の水性もしくは油性液に懸濁または乳化することによ
って製造される。注射剤用の水性液としては生理食塩
水、等張液等があげられ、必要により適当な懸濁化剤、
たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム，非イ
オン性界面活性剤等と併用してもよい。油性液としては
ゴマ油，大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香
酸ベンジル，ベンジルアルコール等を併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填される。
【００４６】本発明の血栓症予防治療剤の投与量は、体
内において目的とする予防および治療効果を生ずるに十
分な量であれば良く、患者の年令，体重，投与経路およ
び剤型などによって変動し得る。たとえば、一般に成人
１日当たりサッカロアスコルビン酸誘導体として０.１
ないし１００mg／kg、好ましくは１ないし５０mg／kgと
なるように、経口的または非経口的に投与する。投与回
数は１日１〜６回の範囲で適宜選択される。本発明に用
いられるサッカロアスコルビン酸誘導体は毒性が低いの
で医薬品等として有利に用いることができる。
内において目的とする予防および治療効果を生ずるに十
分な量であれば良く、患者の年令，体重，投与経路およ
び剤型などによって変動し得る。たとえば、一般に成人
１日当たりサッカロアスコルビン酸誘導体として０.１
ないし１００mg／kg、好ましくは１ないし５０mg／kgと
なるように、経口的または非経口的に投与する。投与回
数は１日１〜６回の範囲で適宜選択される。本発明に用
いられるサッカロアスコルビン酸誘導体は毒性が低いの
で医薬品等として有利に用いることができる。
【００４７】
【発明の効果】本発明のサッカロアスコルビン酸誘導体
は、血管内皮細胞によるプラスミノーゲンアクティベー
タの産生を促進誘導し、線溶を亢進する作用を持ち、血
栓症の予防および治療に用いることができる。
は、血管内皮細胞によるプラスミノーゲンアクティベー
タの産生を促進誘導し、線溶を亢進する作用を持ち、血
栓症の予防および治療に用いることができる。
【００４８】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定
されるものではない。
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定
されるものではない。
【００４９】［参考例１］２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタデカンチ
オールエステル 特開平１−８５９７０に記載の方法により合成した４.
９８gの２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−アセチル−
Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸を３０mlのジクロル
メタンに溶解し、２.５９gの五塩化リンを加えて室温で
３０分間撹拌した。減圧下、低沸点物質を留去し、ペー
スト状の酸塩化物を得た。本酸塩化物をジクロルメタン
２０mlに溶解し、氷冷下、３.４０gのn−オクタデシル
メルカプタンを５mlのジクロルメタンに溶解した溶液を
滴下した。次いで、トリエチルアミン１.２０gとジクロ
ルメタン３mlからなる混液をゆっくり滴下し、４時間撹
拌した。反応溶液を水１００mlにあけ、ジクロルメタン
で３回抽出した。抽出液を乾燥、減圧濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマト(溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝
１：５)に付し、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ア
セチル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタ
デカンチオールエステルの粗結晶２.９７gを得た。収率
３６.８％ 融点 ６１−６２℃(ヘキサンより再結晶) ＩＲ(KBr)cm-1 1770, 1750, 1685,16701 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ 0.88(t,3H),1.10-1.60(m,32H),
5.11(d,1H),5.20(s,2H),5.72(d,1H,J=3Hz),7.13-7.38
(m,10H) ＭＳ m/e 680(Ｍ)，620, 588 元素分析値(％) Ｃ40Ｈ56Ｏ7Ｓとして 計算値 Ｃ 70.55; Ｈ ８．２９ 実測値 Ｃ ７０．４７； Ｈ 8.27 上記により合成した２.９７gの２,３−ジ−Ｏ−ベンジ
ル−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビ
ン酸n−オクタデカンチオールエステルを２Ｎ硫酸２０m
lとアセトニトリル１００mlからなる混液に溶解し、２
０時間加熱還流した。反応終了後、アセトニトリルを留
去し、残留物に水５０mlを加え、ジクロルメタンで３回
抽出した。抽出液を乾燥した後、溶媒を留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマト(溶媒：酢酸エチ
ル−ヘキサン＝１：５)に付し、２.６７gの２,３−ジ−
Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−
オクタデカンチオールエステルを得た。収率９５.８％ 融点 ５５−５６℃(ヘキサンより再結晶) ＩＲ(KBr)cm-1 3600-3300, 1770, 16701 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ 0.88(t,3H),1.08-1.53(m,32H),
2.68(m,2H),4.67(d,1H,J=2Hz),5.00-5.17(m,5H),7.09-
7.38(m,10H) ＯＨは非常に幅広く数値化困難 ＭＳ m/e 633(Ｍ), 570, 546 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ54Ｏ6Ｓとして 計算値 Ｃ 71.44; Ｈ 8.52 実測値 Ｃ 71.45; Ｈ 8.56
Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタデカンチ
オールエステル 特開平１−８５９７０に記載の方法により合成した４.
９８gの２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−アセチル−
Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸を３０mlのジクロル
メタンに溶解し、２.５９gの五塩化リンを加えて室温で
３０分間撹拌した。減圧下、低沸点物質を留去し、ペー
スト状の酸塩化物を得た。本酸塩化物をジクロルメタン
２０mlに溶解し、氷冷下、３.４０gのn−オクタデシル
メルカプタンを５mlのジクロルメタンに溶解した溶液を
滴下した。次いで、トリエチルアミン１.２０gとジクロ
ルメタン３mlからなる混液をゆっくり滴下し、４時間撹
拌した。反応溶液を水１００mlにあけ、ジクロルメタン
で３回抽出した。抽出液を乾燥、減圧濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマト(溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝
１：５)に付し、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ア
セチル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタ
デカンチオールエステルの粗結晶２.９７gを得た。収率
３６.８％ 融点 ６１−６２℃(ヘキサンより再結晶) ＩＲ(KBr)cm-1 1770, 1750, 1685,16701 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ 0.88(t,3H),1.10-1.60(m,32H),
5.11(d,1H),5.20(s,2H),5.72(d,1H,J=3Hz),7.13-7.38
(m,10H) ＭＳ m/e 680(Ｍ)，620, 588 元素分析値(％) Ｃ40Ｈ56Ｏ7Ｓとして 計算値 Ｃ 70.55; Ｈ ８．２９ 実測値 Ｃ ７０．４７； Ｈ 8.27 上記により合成した２.９７gの２,３−ジ−Ｏ−ベンジ
ル−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビ
ン酸n−オクタデカンチオールエステルを２Ｎ硫酸２０m
lとアセトニトリル１００mlからなる混液に溶解し、２
０時間加熱還流した。反応終了後、アセトニトリルを留
去し、残留物に水５０mlを加え、ジクロルメタンで３回
抽出した。抽出液を乾燥した後、溶媒を留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマト(溶媒：酢酸エチ
ル−ヘキサン＝１：５)に付し、２.６７gの２,３−ジ−
Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−
オクタデカンチオールエステルを得た。収率９５.８％ 融点 ５５−５６℃(ヘキサンより再結晶) ＩＲ(KBr)cm-1 3600-3300, 1770, 16701 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ 0.88(t,3H),1.08-1.53(m,32H),
2.68(m,2H),4.67(d,1H,J=2Hz),5.00-5.17(m,5H),7.09-
7.38(m,10H) ＯＨは非常に幅広く数値化困難 ＭＳ m/e 633(Ｍ), 570, 546 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ54Ｏ6Ｓとして 計算値 Ｃ 71.44; Ｈ 8.52 実測値 Ｃ 71.45; Ｈ 8.56
【化１４】
【００５０】［参考例２］２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−
５−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸
ｎ−オクタデシルアミド ５.００gの２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−アセチ
ル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸を４０mlのジク
ロルメタンに溶解し、２.７７gの五塩化リンを加えて室
温で３０分間撹拌した。減圧下、低沸点物質を留去し、
ペースト状の酸塩化物を得た。本酸塩化物をジクロルメ
タン３０mlに溶解し、氷冷下、３.４０gのn−オクタデ
シルアミン，１.２０gのトリエチルアミンおよび１５０
mlのジクロルメタンからなる溶液を滴下し、１時間撹拌
した。反応溶液を水２００mlにあけ、ジクロルメタンで
３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、シシリカゲルカラムクロマト(溶媒：酢
酸エチル−ヘキサン＝１：１)に付し、６.１０gの２,３
−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサ
ッカロアスコルビン酸n−オクタデシルアミドを得た。
収率７５.８％ 融点 ５１−５３％(ジクロルメタン−ヘキサン＝１：
４混液より再結晶) ＩＲ(KBr)cm-1 3320, 1790, 1750,1690, 16701 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ 0.85(t,3H),1.10-1.40(m,32
H),2.10(s,3H),2.90-3.15(m,2H),4.94(s,2H),5.18-5.40
(m,4H),7.25-7.42(m,10H),8.00(br.NH) 元素分析値(％) Ｃ40Ｈ57ＮＯ7として 計算値 Ｃ 72.37; Ｈ 8.65; Ｎ 2.11 実測値 Ｃ 72.49; Ｈ 8.87; Ｎ 2.15
５−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸
ｎ−オクタデシルアミド ５.００gの２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−アセチ
ル−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸を４０mlのジク
ロルメタンに溶解し、２.７７gの五塩化リンを加えて室
温で３０分間撹拌した。減圧下、低沸点物質を留去し、
ペースト状の酸塩化物を得た。本酸塩化物をジクロルメ
タン３０mlに溶解し、氷冷下、３.４０gのn−オクタデ
シルアミン，１.２０gのトリエチルアミンおよび１５０
mlのジクロルメタンからなる溶液を滴下し、１時間撹拌
した。反応溶液を水２００mlにあけ、ジクロルメタンで
３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、シシリカゲルカラムクロマト(溶媒：酢
酸エチル−ヘキサン＝１：１)に付し、６.１０gの２,３
−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサ
ッカロアスコルビン酸n−オクタデシルアミドを得た。
収率７５.８％ 融点 ５１−５３％(ジクロルメタン−ヘキサン＝１：
４混液より再結晶) ＩＲ(KBr)cm-1 3320, 1790, 1750,1690, 16701 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ 0.85(t,3H),1.10-1.40(m,32
H),2.10(s,3H),2.90-3.15(m,2H),4.94(s,2H),5.18-5.40
(m,4H),7.25-7.42(m,10H),8.00(br.NH) 元素分析値(％) Ｃ40Ｈ57ＮＯ7として 計算値 Ｃ 72.37; Ｈ 8.65; Ｎ 2.11 実測値 Ｃ 72.49; Ｈ 8.87; Ｎ 2.15
【化１５】
【００５１】［参考例３］２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタデシルア
ミド 参考例２により合成した５.９０gの２,３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸n−オクタデシルアミドを、２Ｎ硫酸２０mlと
アセトニトリル６０mlからなる混液に溶解し、１２時間
加熱還流した。反応終了後、アセトニトリルを留去し、
残留物に水２００mlを加え、ジクロルメタンで３回抽出
した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト(溶
媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：１)に付し、３.５０g
の２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアス
コルビン酸n−オクタデシルアミドを得た。収率６３.３
％ 融点 １０５−１０７℃ ＩＲ(KBr)cm-1 3500-3200, 1755, 1685, 16451 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ 0.85(t,3H),1.04-1.28(m,32
H),2.83-3.03(m,2H),4.30(m,1H),4.95(s,2H),5.10-5.20
(m,3H),6.37(d,OH),7.18-7.42(m,10H),7.66(br.NH) 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ55ＮＯ6として 計算値 Ｃ 73.40; Ｈ 8.91; Ｎ 2.25 実測値 Ｃ 73.62; Ｈ 8.93; Ｎ 2.22
Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタデシルア
ミド 参考例２により合成した５.９０gの２,３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸n−オクタデシルアミドを、２Ｎ硫酸２０mlと
アセトニトリル６０mlからなる混液に溶解し、１２時間
加熱還流した。反応終了後、アセトニトリルを留去し、
残留物に水２００mlを加え、ジクロルメタンで３回抽出
した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト(溶
媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：１)に付し、３.５０g
の２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアス
コルビン酸n−オクタデシルアミドを得た。収率６３.３
％ 融点 １０５−１０７℃ ＩＲ(KBr)cm-1 3500-3200, 1755, 1685, 16451 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ 0.85(t,3H),1.04-1.28(m,32
H),2.83-3.03(m,2H),4.30(m,1H),4.95(s,2H),5.10-5.20
(m,3H),6.37(d,OH),7.18-7.42(m,10H),7.66(br.NH) 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ55ＮＯ6として 計算値 Ｃ 73.40; Ｈ 8.91; Ｎ 2.25 実測値 Ｃ 73.62; Ｈ 8.93; Ｎ 2.22
【化１６】
【００５２】［実施例１］２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−
５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸ｎ
−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩 参考例１で得た２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコ
サッカロアスコルビン酸n−オクタデカンチオールエス
テルの６４０mgを無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)２
mlに溶解し氷冷した。これに１.２５Ｍ ＤＭＦ−ＳＯ3
complex／ＤＭＦ溶液の４ml(５当量)を加えたのち、室
温で１時間撹拌した。減圧下にＤＭＦを留去し、残留部
に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpＨ７
に調整した。白濁溶液をアンバーライト(登録商標)ＸＡ
Ｄ−IIカラム(４０φ×３００mm，ス チレンとジビニル
ベンゼンとの多孔性ポリマー，ローム＆ハース社)クロ
マトグ ラフィーに付し、水ついでメタノールで展開溶
出し目的の画分を減圧下に濃縮した。濃縮物は水に溶解
後凍結乾燥して２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ス
ル ホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−デカンチ
オールエステル ナトリウ ム塩の無定形粉末７１０mg
が得られた。収率９６％ ＩＲ(KBr)cm-1 1770(shoulder), 1760, 1675, 1270, 1
060, 10401 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ 0.86(t,3H),1.0-1.53(m,32
H),2.72(m,2H),4.80-5.00(m,3H),5.10-5.40(m,3H),7.20
-7.50(m,10H) 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ53Ｏ9Ｓ2Ｎa・1.0Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ 60.14; Ｈ 7.30 実測値 Ｃ 60.38; Ｈ 7.50
５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸ｎ
−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩 参考例１で得た２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコ
サッカロアスコルビン酸n−オクタデカンチオールエス
テルの６４０mgを無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)２
mlに溶解し氷冷した。これに１.２５Ｍ ＤＭＦ−ＳＯ3
complex／ＤＭＦ溶液の４ml(５当量)を加えたのち、室
温で１時間撹拌した。減圧下にＤＭＦを留去し、残留部
に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpＨ７
に調整した。白濁溶液をアンバーライト(登録商標)ＸＡ
Ｄ−IIカラム(４０φ×３００mm，ス チレンとジビニル
ベンゼンとの多孔性ポリマー，ローム＆ハース社)クロ
マトグ ラフィーに付し、水ついでメタノールで展開溶
出し目的の画分を減圧下に濃縮した。濃縮物は水に溶解
後凍結乾燥して２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ス
ル ホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−デカンチ
オールエステル ナトリウ ム塩の無定形粉末７１０mg
が得られた。収率９６％ ＩＲ(KBr)cm-1 1770(shoulder), 1760, 1675, 1270, 1
060, 10401 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ 0.86(t,3H),1.0-1.53(m,32
H),2.72(m,2H),4.80-5.00(m,3H),5.10-5.40(m,3H),7.20
-7.50(m,10H) 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ53Ｏ9Ｓ2Ｎa・1.0Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ 60.14; Ｈ 7.30 実測値 Ｃ 60.38; Ｈ 7.50
【化１７】
【００５３】［実施例２］２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−
５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸
n−オクタデカンチオールエステルナトリウム塩 ２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸n−オクタデカンチオールエステルの１ｇを無
水テトラヒドロフラン２mlに溶解し、ピロリン酸テトラ
クロリド１ml(４.５当量)を加え室温で１５時間反応さ
せた。反応液を約２０ｇの氷片中に滴下し加水分解後、
１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でpＨ７.５に調整した。減
圧下に約３０mlまで濃縮し、濃縮溶液をアンバーライト
(登録商標)ＸＡＤ−IIカラム(４０φ×３００mm，ロー
ム＆ハース社)クロマトグラフィーに付し、水，７０％
メタノール，８０％メタノールついで９０％メタノール
で展開し、目的の溶出画分を凍結乾燥すると、２,３−
ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸n−オクタデカンチオールエステル
ナトリウム塩の吸湿性無色粉末５３０mgが得られた。収
率４６％ ＩＲ(KBr)cm-1 1770, 1680, 10601 Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ 0.90(t,3H),1.10-1.60(m,32H),
2.75(m,2H),4.96(s,2H),5.05-5.30(m,4H),7.20-7.50(m,
10H)
５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸
n−オクタデカンチオールエステルナトリウム塩 ２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸n−オクタデカンチオールエステルの１ｇを無
水テトラヒドロフラン２mlに溶解し、ピロリン酸テトラ
クロリド１ml(４.５当量)を加え室温で１５時間反応さ
せた。反応液を約２０ｇの氷片中に滴下し加水分解後、
１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でpＨ７.５に調整した。減
圧下に約３０mlまで濃縮し、濃縮溶液をアンバーライト
(登録商標)ＸＡＤ−IIカラム(４０φ×３００mm，ロー
ム＆ハース社)クロマトグラフィーに付し、水，７０％
メタノール，８０％メタノールついで９０％メタノール
で展開し、目的の溶出画分を凍結乾燥すると、２,３−
ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸n−オクタデカンチオールエステル
ナトリウム塩の吸湿性無色粉末５３０mgが得られた。収
率４６％ ＩＲ(KBr)cm-1 1770, 1680, 10601 Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ 0.90(t,3H),1.10-1.60(m,32H),
2.75(m,2H),4.96(s,2H),5.05-5.30(m,4H),7.20-7.50(m,
10H)
【化１８】
【００５４】［実施例３］２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−
５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸
n−オクタデカンチオールエステルナトリウム塩 ２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸n−オクタデカンチオールエステル６.４ｇをト
ルエン５０mlに溶解し、氷冷下にかきまぜながら、オキ
シ塩化リン３.７ml、ついで２,６−ルチジン２.３mlを
加えた。室温で１時間かきまぜた後、析出結晶を濾去、
濾液を減圧下に濃縮した。濃縮物に氷冷下酢酸エチル２
５ml，氷水２５mlを加えはげしくかきまぜた後、酢酸エ
チル層を分取し、氷冷した炭酸水素ナトリウム５ｇ，水
２５ml溶液に加えた。室温で２時間かきまぜたのち氷冷
し、酢酸５mlを加えpＨ４.５に調整後、アンバーライト
(登録商標)ＸＡＤ−IIカラム(４０φ×３００mm，ロー
ム＆ハース社)クロマトグラ フィーに付し、水１００m
l，２０％メタノール１０００mlついで９０％メタノー
ル１３００mlの順に展開し、目的の画分を減圧下に濃縮
後凍結乾燥するとアモルファス体４.６ｇが得られた。
これにエタノール５mlを加えて溶解し、氷冷下に ３時
間放置後析出した結晶を濾取、乾燥した(３.９ｇ）。つ
いで２０mlのジクロルメタンに溶解し、１０mlのエタノ
ールを加え減圧下２０℃で濃縮、析出結晶を濾取し、冷
エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥すると、２,３−ジ
−Ｏ−ベンジ ル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸n−オクタデカンチ オールエステル
ナトリウム塩の３.２ｇが得られた。 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ54Ｏ9ＳＮaＰとして 計算値 Ｃ 61.66; Ｈ 7.35; Ｓ 4.33; Ｐ4.18 実測値 Ｃ 61.36; Ｈ 7.48; Ｓ 4.40; Ｐ 4.121 Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,DMSO-d6)δ 0.85(t,J=6.6Hz,C
H3),1.17-1.30(C15H30),1.41(quintet,J=7Hz,SCH 2CH 2),
2.64,2.72(各dt,J=13.3,7.0,7.0,SCH2),4.87(dd,J=2Hz,
JPOCH=10.5Hz,5-H),4.93(s,CH 2Ph),5.30及び5.23(ABq,J
=11.7Hz,CH 2Ph),5. 30(d,J=2Hz,4-H),7.30-7.43(m,Ph) ＩＲ(KBr)cm-1 2920, 2850, 1770, 1670, 1460, 1410,
1360, 1315, 1150, 1100, 1055, 940, 910, 875, 810,
740,705, 695, 675, 590, 570, 555, 500 [α]D＝−４０.６゜(ｃ＝０.９ in ＣＨＣl3)，[α]
Hg365＝−２２７.２゜(ｃ＝０.９ in ＣＨＣl3) mp １３０−１３４℃
５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸
n−オクタデカンチオールエステルナトリウム塩 ２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸n−オクタデカンチオールエステル６.４ｇをト
ルエン５０mlに溶解し、氷冷下にかきまぜながら、オキ
シ塩化リン３.７ml、ついで２,６−ルチジン２.３mlを
加えた。室温で１時間かきまぜた後、析出結晶を濾去、
濾液を減圧下に濃縮した。濃縮物に氷冷下酢酸エチル２
５ml，氷水２５mlを加えはげしくかきまぜた後、酢酸エ
チル層を分取し、氷冷した炭酸水素ナトリウム５ｇ，水
２５ml溶液に加えた。室温で２時間かきまぜたのち氷冷
し、酢酸５mlを加えpＨ４.５に調整後、アンバーライト
(登録商標)ＸＡＤ−IIカラム(４０φ×３００mm，ロー
ム＆ハース社)クロマトグラ フィーに付し、水１００m
l，２０％メタノール１０００mlついで９０％メタノー
ル１３００mlの順に展開し、目的の画分を減圧下に濃縮
後凍結乾燥するとアモルファス体４.６ｇが得られた。
これにエタノール５mlを加えて溶解し、氷冷下に ３時
間放置後析出した結晶を濾取、乾燥した(３.９ｇ）。つ
いで２０mlのジクロルメタンに溶解し、１０mlのエタノ
ールを加え減圧下２０℃で濃縮、析出結晶を濾取し、冷
エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥すると、２,３−ジ
−Ｏ−ベンジ ル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸n−オクタデカンチ オールエステル
ナトリウム塩の３.２ｇが得られた。 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ54Ｏ9ＳＮaＰとして 計算値 Ｃ 61.66; Ｈ 7.35; Ｓ 4.33; Ｐ4.18 実測値 Ｃ 61.36; Ｈ 7.48; Ｓ 4.40; Ｐ 4.121 Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,DMSO-d6)δ 0.85(t,J=6.6Hz,C
H3),1.17-1.30(C15H30),1.41(quintet,J=7Hz,SCH 2CH 2),
2.64,2.72(各dt,J=13.3,7.0,7.0,SCH2),4.87(dd,J=2Hz,
JPOCH=10.5Hz,5-H),4.93(s,CH 2Ph),5.30及び5.23(ABq,J
=11.7Hz,CH 2Ph),5. 30(d,J=2Hz,4-H),7.30-7.43(m,Ph) ＩＲ(KBr)cm-1 2920, 2850, 1770, 1670, 1460, 1410,
1360, 1315, 1150, 1100, 1055, 940, 910, 875, 810,
740,705, 695, 675, 590, 570, 555, 500 [α]D＝−４０.６゜(ｃ＝０.９ in ＣＨＣl3)，[α]
Hg365＝−２２７.２゜(ｃ＝０.９ in ＣＨＣl3) mp １３０−１３４℃
【００５５】［実施例４］２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−
５−Ｏ−ホスホノ−Ｌ−グロサッカロアスコルビン酸n
−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩 ２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸n−オクタデカンチオールエステル６.４ｇをト
ルエン５０mlに溶解し、氷冷下にかきまぜながらオキシ
塩化リン３．７ml、ついでピリジン２.３mlを加えた。
室温で１時間かきまぜたのち沈殿物を濾去、濾液を減圧
下に濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル２５mlおよび氷水
２５mlを加えてはげしくかきまぜたのち、酢酸エチル層
を分取し、氷冷した炭酸水素ナトリウム５ｇの水２５ml
溶液に加え、室温で２時間かきまぜた。氷冷下に酢酸５
mlを加えpＨ４.５に調整後、アンバーライト(登録商標)
ＸＡＤ−IIカラム(４０φ×３００mm，ローム＆ハース
社)クロマトグラフィーに付し、水１００ml，２０％メ
タノール１０００mlついで９０％メタノール１３００ml
の順に展開して、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−
ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸 ナトリ
ウム塩の画分を溶出後、残存するＬ−グロサッカロアス
コルビン酸誘導体をメタノールで溶出した。溶出液を減
圧下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶すると、
２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｌ−グ
ロサッカロアスコルビン酸ｎ−オクタデカンチオールエ
ステル ナトリウム塩の１.５ｇが得られた。 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ54Ｏ9ＳＮaＰとして 計算値 Ｃ 61.66; Ｈ 7.35; Ｓ 4.33; Ｐ4.18 実測値 Ｃ 61.81; Ｈ 7.57; Ｓ 4.05; Ｐ 3.961 Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,DMSO-d6)δ 0.84(t,J=6.8Hz,C
H3),1.17-1.30(C15H30),1.36(quintet,J=7.1Hz,SCH 2C
H 2),2.57,2.68(各dt,J=13.2,7.3,7.3,SCH2),4.87及び4.
89(ABq,J=11.2Hz,CH2Ph),5.05(5-H),5.21及び5.27(ABq,
J=12Hz,CH 2Ph),5.51(d,J=2.2Hz,4-H),7.30-7.43(m,Ph) ＩＲ(KBr)cm-1 2920, 2850, 1790, 1765, 1680, 1660,
1470, 1455, 1340, 1315, 1250, 1150, 1125, 1095, 1
060, 955, 890, 740, 695, 520 [α]D 25゜＝−２４.７゜，[α]Hg365 25゜＝−１４７.７
゜(ｃ＝０.５０７５％inＣＨＣl3) mp １９０℃
５−Ｏ−ホスホノ−Ｌ−グロサッカロアスコルビン酸n
−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩 ２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコサッカロアスコ
ルビン酸n−オクタデカンチオールエステル６.４ｇをト
ルエン５０mlに溶解し、氷冷下にかきまぜながらオキシ
塩化リン３．７ml、ついでピリジン２.３mlを加えた。
室温で１時間かきまぜたのち沈殿物を濾去、濾液を減圧
下に濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル２５mlおよび氷水
２５mlを加えてはげしくかきまぜたのち、酢酸エチル層
を分取し、氷冷した炭酸水素ナトリウム５ｇの水２５ml
溶液に加え、室温で２時間かきまぜた。氷冷下に酢酸５
mlを加えpＨ４.５に調整後、アンバーライト(登録商標)
ＸＡＤ−IIカラム(４０φ×３００mm，ローム＆ハース
社)クロマトグラフィーに付し、水１００ml，２０％メ
タノール１０００mlついで９０％メタノール１３００ml
の順に展開して、２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−
ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸 ナトリ
ウム塩の画分を溶出後、残存するＬ−グロサッカロアス
コルビン酸誘導体をメタノールで溶出した。溶出液を減
圧下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶すると、
２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｌ−グ
ロサッカロアスコルビン酸ｎ−オクタデカンチオールエ
ステル ナトリウム塩の１.５ｇが得られた。 元素分析値(％) Ｃ38Ｈ54Ｏ9ＳＮaＰとして 計算値 Ｃ 61.66; Ｈ 7.35; Ｓ 4.33; Ｐ4.18 実測値 Ｃ 61.81; Ｈ 7.57; Ｓ 4.05; Ｐ 3.961 Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,DMSO-d6)δ 0.84(t,J=6.8Hz,C
H3),1.17-1.30(C15H30),1.36(quintet,J=7.1Hz,SCH 2C
H 2),2.57,2.68(各dt,J=13.2,7.3,7.3,SCH2),4.87及び4.
89(ABq,J=11.2Hz,CH2Ph),5.05(5-H),5.21及び5.27(ABq,
J=12Hz,CH 2Ph),5.51(d,J=2.2Hz,4-H),7.30-7.43(m,Ph) ＩＲ(KBr)cm-1 2920, 2850, 1790, 1765, 1680, 1660,
1470, 1455, 1340, 1315, 1250, 1150, 1125, 1095, 1
060, 955, 890, 740, 695, 520 [α]D 25゜＝−２４.７゜，[α]Hg365 25゜＝−１４７.７
゜(ｃ＝０.５０７５％inＣＨＣl3) mp １９０℃
【００５６】［実施例５］実施例３で得られた２,３−
ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸n−オクタデカンチオールエステル
ナトリウム塩３00mg，塩化ナトリウム９ｇおよびベン
ジルアルコール９ｇを注射用蒸留水に溶解して全量を１
０００mlとした。この溶液を孔径０.２μmのメンブラン
フィルターを用いて無菌濾過し、無菌的に内容量５０ml
のバイアルに充填してゴム施栓を行ないアルミキャップ
で巻き締めをして注射剤を作製した。
ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸n−オクタデカンチオールエステル
ナトリウム塩３00mg，塩化ナトリウム９ｇおよびベン
ジルアルコール９ｇを注射用蒸留水に溶解して全量を１
０００mlとした。この溶液を孔径０.２μmのメンブラン
フィルターを用いて無菌濾過し、無菌的に内容量５０ml
のバイアルに充填してゴム施栓を行ないアルミキャップ
で巻き締めをして注射剤を作製した。
【００５７】［実施例６］実施例３で得られた２,３−
ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸n−オクタデカンチオールエステル
ナトリウム塩４００mg，乳糖１９５mgおよびステアリ
ン酸マグネシウム５mgを常法によりよく混合してゼラチ
ン硬カプセルに充填し、カプセル剤を作製した。
ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッ
カロアスコルビン酸n−オクタデカンチオールエステル
ナトリウム塩４００mg，乳糖１９５mgおよびステアリ
ン酸マグネシウム５mgを常法によりよく混合してゼラチ
ン硬カプセルに充填し、カプセル剤を作製した。
【００５８】［実施例７］ (血管内皮細胞を用いての
プラスミノーゲン産生誘導能の測定) サッカロアスコルビン酸誘導体の培養ウシ肺大動脈血管
内皮細胞に対するプラスミノーゲンアクティベータ産生
誘導作用を、プラスミノーゲンを含むフィブリン平板法
を用いて測定した。 (1) 材料 (a)ウシ肺大動脈血管内皮細胞 ウシ肺大動脈血管内皮細胞ＣＣＬ ２０９をアメリカン
・タイプ・カルチャー・コレクションから購入して用い
た。 (b)培地 １０％非働化ウシ胎児血清，ペニシリンＧ(１００Ｕ／m
l)およびストレプトマイシン(１００μg／ml)を含むダ
ルベッコ変法最小必須培地を用いた。 (c)フィブリノーゲン溶液 ７５％凝固ウシフィブリノーゲン(生化学工業)をリン酸
塩緩衝液(５０mＭ，pＨ７.４)に溶解した後、プラスミ
ンおよびプラスミノーゲンを含まないフィブリノーゲン
を得るため、リジンセファロースカラムにのせて、その
素通り画分を集めた。得られたフィブリノーゲン画分を
リン酸塩緩衝液で希釈し、フィブリノーゲン濃度が１０
mg／mlになるように調整した。 (d)トロンビン溶液 ウシトロンビン(１０００単位／バイアル，持田製薬)を
１０単位／mlになるように生理食塩水に溶解して用い
た。 (e)プラスミノーゲン溶液 ヒトプラスミノーゲン(５１.５単位／バイアル，日本製
薬)を１０単位／mlになるように生理食塩水に溶解して
用いた。 (f)アガロース溶液 アガロース(ＦＭＣ社，Seakem ＭＥ)を１％(Ｗ／Ｖ)に
なるように、トリス塩酸緩衝液(５０mＭ,pＨ７.５)−１
２mＭ ＮaＣlに溶解して用いた。 (g)ゲルボンドフィルム ゲルボンドフィルム(ＦＭＣ社，アガロース用)を縦８.
０cm，横１２.５cmからなる長方形に切断して用いた。 (h)ウロキナーゼ標準溶液 ヒトウロキナーゼ(タンパク質量０.８８mg／ml，日本製
薬)を、０.１％ウシ血清アルブミンを含むトリス塩酸緩
衝液(５０mＭ,pＨ７.５)−１２mＭ ＮaＣlで希釈し、５
０，２５，１２.５，６.２５，３.１２５(ng／ml)の各
濃度の溶液を調製した。 (2) 測定法 (a)(ウシ肺大動脈血管内皮細胞培養法およびサッカロア
スコルビン酸誘導体添加によるプラスミノーゲンアクテ
ィベータ産生誘導) ウシ肺大動脈血管内皮細胞(継代数２１〜２６)浮遊液
を、９６穴プレート(ヌンク社)へ一穴あたり１００μl
(細胞数３０００個)ずつまいて、５％ ＣＯ2インキュ
ベーター(３７℃)中で３日間培養しプレコンフルエント
に増殖させた。培地を除き細胞をＰＢＳ(−)で洗った
後、再び新鮮な培地を一穴あたり９５μl加えた。サッ
カロアスコルビン酸誘導体をジメチルスルホキシド(Ｄ
ＭＳＯ)に溶解して、１０mＭとした。この溶液を培地で
１０，１００，１０００倍に希釈し、それぞれ１，０.
１０，０.０１mＭとした。この時対照としてＤＭＳＯを
培地で、それぞれ１０，１００，１０００倍に希釈し
た。希釈したサッカロアスコルビン酸誘導体および対照
を９６穴プレートへ最終濃度５０，５，０.５μＭとな
るように一穴あたり５μｌずつ加えて２日間培養した。
培養上清を採取し、試験検体としてプラスミノーゲンア
クティベータ活性を測定した。 (b)(プラスミノーゲンを含むフィブリン平板の作成とプ
ラスミノーゲンアクティベータ活性の測定) ウシフィブリノーゲン溶液３mlにヒトプラスミノーゲン
溶液０.５mlを加え５０℃で２分間保温した後、予め加
熱溶解後５０℃に保温されたアガロース溶液１０mlと混
合した。ただちにトロンビン溶液０.１mlを加えて混合
した後、ゲルボンドフィルム上へ溶液を流し室温で１時
間静置しフィブリン平板を作成した。このフィブリン平
板上に直径３mmの穴をあけ、試験検体およびウロキナー
ゼ標準溶液を５μlずつ加えた。３７℃で６時間反応さ
せた後、融解斑の直径を測定し、標準曲線から各試験検
体中のプラスミノーゲンアクティベータ活性を求めた。 (3) 結果 実施例１および実施例２に従って得られたサッカロアス
コルビン酸誘導体のプラスミノーゲンアクティベータ産
生誘導能の試験結果を表１に示す。
プラスミノーゲン産生誘導能の測定) サッカロアスコルビン酸誘導体の培養ウシ肺大動脈血管
内皮細胞に対するプラスミノーゲンアクティベータ産生
誘導作用を、プラスミノーゲンを含むフィブリン平板法
を用いて測定した。 (1) 材料 (a)ウシ肺大動脈血管内皮細胞 ウシ肺大動脈血管内皮細胞ＣＣＬ ２０９をアメリカン
・タイプ・カルチャー・コレクションから購入して用い
た。 (b)培地 １０％非働化ウシ胎児血清，ペニシリンＧ(１００Ｕ／m
l)およびストレプトマイシン(１００μg／ml)を含むダ
ルベッコ変法最小必須培地を用いた。 (c)フィブリノーゲン溶液 ７５％凝固ウシフィブリノーゲン(生化学工業)をリン酸
塩緩衝液(５０mＭ，pＨ７.４)に溶解した後、プラスミ
ンおよびプラスミノーゲンを含まないフィブリノーゲン
を得るため、リジンセファロースカラムにのせて、その
素通り画分を集めた。得られたフィブリノーゲン画分を
リン酸塩緩衝液で希釈し、フィブリノーゲン濃度が１０
mg／mlになるように調整した。 (d)トロンビン溶液 ウシトロンビン(１０００単位／バイアル，持田製薬)を
１０単位／mlになるように生理食塩水に溶解して用い
た。 (e)プラスミノーゲン溶液 ヒトプラスミノーゲン(５１.５単位／バイアル，日本製
薬)を１０単位／mlになるように生理食塩水に溶解して
用いた。 (f)アガロース溶液 アガロース(ＦＭＣ社，Seakem ＭＥ)を１％(Ｗ／Ｖ)に
なるように、トリス塩酸緩衝液(５０mＭ,pＨ７.５)−１
２mＭ ＮaＣlに溶解して用いた。 (g)ゲルボンドフィルム ゲルボンドフィルム(ＦＭＣ社，アガロース用)を縦８.
０cm，横１２.５cmからなる長方形に切断して用いた。 (h)ウロキナーゼ標準溶液 ヒトウロキナーゼ(タンパク質量０.８８mg／ml，日本製
薬)を、０.１％ウシ血清アルブミンを含むトリス塩酸緩
衝液(５０mＭ,pＨ７.５)−１２mＭ ＮaＣlで希釈し、５
０，２５，１２.５，６.２５，３.１２５(ng／ml)の各
濃度の溶液を調製した。 (2) 測定法 (a)(ウシ肺大動脈血管内皮細胞培養法およびサッカロア
スコルビン酸誘導体添加によるプラスミノーゲンアクテ
ィベータ産生誘導) ウシ肺大動脈血管内皮細胞(継代数２１〜２６)浮遊液
を、９６穴プレート(ヌンク社)へ一穴あたり１００μl
(細胞数３０００個)ずつまいて、５％ ＣＯ2インキュ
ベーター(３７℃)中で３日間培養しプレコンフルエント
に増殖させた。培地を除き細胞をＰＢＳ(−)で洗った
後、再び新鮮な培地を一穴あたり９５μl加えた。サッ
カロアスコルビン酸誘導体をジメチルスルホキシド(Ｄ
ＭＳＯ)に溶解して、１０mＭとした。この溶液を培地で
１０，１００，１０００倍に希釈し、それぞれ１，０.
１０，０.０１mＭとした。この時対照としてＤＭＳＯを
培地で、それぞれ１０，１００，１０００倍に希釈し
た。希釈したサッカロアスコルビン酸誘導体および対照
を９６穴プレートへ最終濃度５０，５，０.５μＭとな
るように一穴あたり５μｌずつ加えて２日間培養した。
培養上清を採取し、試験検体としてプラスミノーゲンア
クティベータ活性を測定した。 (b)(プラスミノーゲンを含むフィブリン平板の作成とプ
ラスミノーゲンアクティベータ活性の測定) ウシフィブリノーゲン溶液３mlにヒトプラスミノーゲン
溶液０.５mlを加え５０℃で２分間保温した後、予め加
熱溶解後５０℃に保温されたアガロース溶液１０mlと混
合した。ただちにトロンビン溶液０.１mlを加えて混合
した後、ゲルボンドフィルム上へ溶液を流し室温で１時
間静置しフィブリン平板を作成した。このフィブリン平
板上に直径３mmの穴をあけ、試験検体およびウロキナー
ゼ標準溶液を５μlずつ加えた。３７℃で６時間反応さ
せた後、融解斑の直径を測定し、標準曲線から各試験検
体中のプラスミノーゲンアクティベータ活性を求めた。 (3) 結果 実施例１および実施例２に従って得られたサッカロアス
コルビン酸誘導体のプラスミノーゲンアクティベータ産
生誘導能の試験結果を表１に示す。
【表１】 サッカロアスコルビン酸誘導体の添加によって最高７倍
のプラスミノーゲンアクティベータ活性の増大が認めら
れた。
のプラスミノーゲンアクティベータ活性の増大が認めら
れた。
【００５９】［実施例８］ (２,３−ジ−Ｏ−ベンジル
−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸
n−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩のラ
ットへの静脈内投与による線溶の亢進) 実施例１で得た２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ス
ルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタデ
カンチオールエステル ナトリウム塩をラットへ静脈内
投与し、経時的に採血してユーグロブリン画分を調製
し、そのプラスミン活性を測定した。 (1) 材料 (a)動物 ＳＤラット(１０〜１２週令，雄性，体重３７０〜４５
０ｇ，日本クレア社)を使用した。 (b)Ｓ−２２５１溶液 Ｓ−２２５１(Ｈ-Ｄ-Ｖal-Ｌeu-Ｌys-ｐＮＡ，カビ社，
スエーデン)を３mＭとなるように蒸留水に溶解して用い
た。 (2) 投与方法 試験検体を生理食塩水に０.５，１.５，５および２５mg
／mlとなるように溶解したのち、エーテル麻酔下にラッ
トへ１，３，１０および５０mg／kgとなるように静脈内
投与した。 (3) プラスミン活性の測定法 (a)(ユーグロブリン画分の調製) 血液９容に３.８％クエン酸ナトリウム溶液１容を加え
て、３０００rpmで１０分間遠心分離して得られた上清
の０.５mlに０.０１７％の冷酢酸水９.５mlを加えてpＨ
５.２に調整し、４℃で ３０分間放置した。沈澱を遠
心分離法で集め、０.０５Ｍトリス塩酸緩衝液(pＨ７.
５)−０.０１２Ｍ ＮaＣl０.５mlに溶解したものをユ
ーグロブリン溶液とした。 (b)(Ｓ−２２５１加水分解活性の測定) ユーグロブリン溶液０.２５mlに、０.０５Ｍトリス塩酸
緩衝液(pＨ７.５)−０.０１２Ｍ ＮaＣl ０.２３ml，
Ｓ−２２５１溶液０.０２mlとを加えて、３７℃で３０
分間反応させた。次いで０.０５mlの５０％酢酸水を加
えて反応を停止させたのち、波長４０５nmにおける吸光
度を測定した。上記の方法に従って実施例１で得られた
化合物をラットに静脈内投与(投与量，１，３，１０お
よび５０mg／kg)し、血中プラスミン活性を経時的に調
べた結果 を表２に示す。１群３匹ずつのラットを使用
し、プラスミン活性はその平均値で表示した。
−５−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸
n−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩のラ
ットへの静脈内投与による線溶の亢進) 実施例１で得た２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ス
ルホ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタデ
カンチオールエステル ナトリウム塩をラットへ静脈内
投与し、経時的に採血してユーグロブリン画分を調製
し、そのプラスミン活性を測定した。 (1) 材料 (a)動物 ＳＤラット(１０〜１２週令，雄性，体重３７０〜４５
０ｇ，日本クレア社)を使用した。 (b)Ｓ−２２５１溶液 Ｓ−２２５１(Ｈ-Ｄ-Ｖal-Ｌeu-Ｌys-ｐＮＡ，カビ社，
スエーデン)を３mＭとなるように蒸留水に溶解して用い
た。 (2) 投与方法 試験検体を生理食塩水に０.５，１.５，５および２５mg
／mlとなるように溶解したのち、エーテル麻酔下にラッ
トへ１，３，１０および５０mg／kgとなるように静脈内
投与した。 (3) プラスミン活性の測定法 (a)(ユーグロブリン画分の調製) 血液９容に３.８％クエン酸ナトリウム溶液１容を加え
て、３０００rpmで１０分間遠心分離して得られた上清
の０.５mlに０.０１７％の冷酢酸水９.５mlを加えてpＨ
５.２に調整し、４℃で ３０分間放置した。沈澱を遠
心分離法で集め、０.０５Ｍトリス塩酸緩衝液(pＨ７.
５)−０.０１２Ｍ ＮaＣl０.５mlに溶解したものをユ
ーグロブリン溶液とした。 (b)(Ｓ−２２５１加水分解活性の測定) ユーグロブリン溶液０.２５mlに、０.０５Ｍトリス塩酸
緩衝液(pＨ７.５)−０.０１２Ｍ ＮaＣl ０.２３ml，
Ｓ−２２５１溶液０.０２mlとを加えて、３７℃で３０
分間反応させた。次いで０.０５mlの５０％酢酸水を加
えて反応を停止させたのち、波長４０５nmにおける吸光
度を測定した。上記の方法に従って実施例１で得られた
化合物をラットに静脈内投与(投与量，１，３，１０お
よび５０mg／kg)し、血中プラスミン活性を経時的に調
べた結果 を表２に示す。１群３匹ずつのラットを使用
し、プラスミン活性はその平均値で表示した。
【表２】 投与群において、血中プラスミン活性は投与量に依存し
て顕著に増大し、５０mg／kgでは対照群の８倍に達し
た。
て顕著に増大し、５０mg／kgでは対照群の８倍に達し
た。
【００６０】［実施例９］ (２,３−ジ−Ｏ−ベンジル
−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン
酸n−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩の
ラットへの静脈内投与による線溶の亢進) 実施例２で得た２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホ
スホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタ
デカンチオールエステル ナトリウム塩をラットへ静脈
内投与し、経時的に採血してユーグロブリン画分を調製
し、そのプラスミン活性を測定した。 (1) 材料 (a)動物 ＳＤラット(１０〜１１週令，雄性，体重４００〜４６
０ｇ，日本クレア社)を使用した。 (b)Ｓ−２２５１溶液 実施例８と同様に調製したものを用いた。 (2) 投与方法 実施例８の方法に準じて行った。 (3) プラスミン活性の測定法 実施例８の方法に準じて行った。上記の方法に従って実
施例２で得られた化合物をラットに静脈内投与(投与
量，１，３，１０および５０mg/kg)し、血中プラスミン
活性を経時的に調べた結果を表３に示す。１群３匹ずつ
のラットを使用し、プラスミン活性はその平均値で表示
した。
−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン
酸n−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩の
ラットへの静脈内投与による線溶の亢進) 実施例２で得た２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホ
スホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタ
デカンチオールエステル ナトリウム塩をラットへ静脈
内投与し、経時的に採血してユーグロブリン画分を調製
し、そのプラスミン活性を測定した。 (1) 材料 (a)動物 ＳＤラット(１０〜１１週令，雄性，体重４００〜４６
０ｇ，日本クレア社)を使用した。 (b)Ｓ−２２５１溶液 実施例８と同様に調製したものを用いた。 (2) 投与方法 実施例８の方法に準じて行った。 (3) プラスミン活性の測定法 実施例８の方法に準じて行った。上記の方法に従って実
施例２で得られた化合物をラットに静脈内投与(投与
量，１，３，１０および５０mg/kg)し、血中プラスミン
活性を経時的に調べた結果を表３に示す。１群３匹ずつ
のラットを使用し、プラスミン活性はその平均値で表示
した。
【表３】 投与群において、血中プラスミン活性は投与量に依存
して顕著に増大し、５０mg/kgでは対照群の７倍に達し
た。
して顕著に増大し、５０mg/kgでは対照群の７倍に達し
た。
【００６１】［実施例１０］ (２,３−ジ−Ｏ−ベンジ
ル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビ
ン酸n−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩
のラットへの静脈内投与による線溶の亢進) 実施例２で得た２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホ
スホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−デカン
チオールエステル ナトリウム塩をラットへ静脈内投与
し、投与１分後に頸動脈から採血して全血のクロット溶
解時間およびユーグロブリン画分のプラスミン活性を測
定した。 (1) 材料 (a)動物 ＳＤラット(１３週令，雄性，体重４１０g〜４９０g,
日本クレア社)を使用した。 (b)Ｓ−２２５１溶液 実施例８と同様に調製したものを用いた。 (2) 投与方法 試験検体を生理食塩水に０.０５，０.５および５mg／ml
となるように溶解したのち、ペントバルビタールナトリ
ウム(４０mg／kg)麻酔下にラットへ０.１，１および１
０mg／kgとなるように静脈内投与した。 (3) プラスミン活性の測定法 (a)(ユーグロブリン画分の調製) 実施例８の方法に準じて行った。 (b)(Ｓ−２２５１加水分解活性の測定) 実施例８の方法に準じて行った。 (c)(全血クロット溶解時間の測定) 全血クロット溶解時間は〔ブリティッシュ・ ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー( Br. J. Pharmacol.),
９３，１５６(1988)〕記載の方法に従って行った。すな
わち、０.１２Ｍ酢酸ナトリウム１.７mlと２０単位／ml
トロンビン０.１mlとを加えた試験管へ血液０.２mlを加
えて３７℃で反応させてクロットを形成させた後、クロ
ットが溶解するまでの時間を測定した。上記の方法に従
って実施例１で得られた化合物をラットに静脈内投与
(投与量０.１，１および １０mg／kg)し、投与後１分に
頸動脈から２mlずつ採血して、血中プラスミン活性およ
び全血クロット溶解時間を調べた。その結果を表４に示
す。１群５匹ずつのラットを使用し、プラスミン活性お
よび全血クロット溶解時間はその平均値で表示した。
ル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビ
ン酸n−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩
のラットへの静脈内投与による線溶の亢進) 実施例２で得た２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホ
スホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−デカン
チオールエステル ナトリウム塩をラットへ静脈内投与
し、投与１分後に頸動脈から採血して全血のクロット溶
解時間およびユーグロブリン画分のプラスミン活性を測
定した。 (1) 材料 (a)動物 ＳＤラット(１３週令，雄性，体重４１０g〜４９０g,
日本クレア社)を使用した。 (b)Ｓ−２２５１溶液 実施例８と同様に調製したものを用いた。 (2) 投与方法 試験検体を生理食塩水に０.０５，０.５および５mg／ml
となるように溶解したのち、ペントバルビタールナトリ
ウム(４０mg／kg)麻酔下にラットへ０.１，１および１
０mg／kgとなるように静脈内投与した。 (3) プラスミン活性の測定法 (a)(ユーグロブリン画分の調製) 実施例８の方法に準じて行った。 (b)(Ｓ−２２５１加水分解活性の測定) 実施例８の方法に準じて行った。 (c)(全血クロット溶解時間の測定) 全血クロット溶解時間は〔ブリティッシュ・ ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー( Br. J. Pharmacol.),
９３，１５６(1988)〕記載の方法に従って行った。すな
わち、０.１２Ｍ酢酸ナトリウム１.７mlと２０単位／ml
トロンビン０.１mlとを加えた試験管へ血液０.２mlを加
えて３７℃で反応させてクロットを形成させた後、クロ
ットが溶解するまでの時間を測定した。上記の方法に従
って実施例１で得られた化合物をラットに静脈内投与
(投与量０.１，１および １０mg／kg)し、投与後１分に
頸動脈から２mlずつ採血して、血中プラスミン活性およ
び全血クロット溶解時間を調べた。その結果を表４に示
す。１群５匹ずつのラットを使用し、プラスミン活性お
よび全血クロット溶解時間はその平均値で表示した。
【表４】 投与群において、血中プラスミン活性は投与量に依存
して顕著に増大し、１０ｍｇ／kgでは対照群の約７倍に
達した。全血クロット溶解時間は１０mg／kgでは対照群
の約1/2に短縮し、明らかな線溶亢進作用が認められ
た。
して顕著に増大し、１０ｍｇ／kgでは対照群の約７倍に
達した。全血クロット溶解時間は１０mg／kgでは対照群
の約1/2に短縮し、明らかな線溶亢進作用が認められ
た。
【００６２】［実施例１１］ (２,３−ジ−Ｏ−ベンジ
ル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビ
ン酸n−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩
の家兎への静脈内持続注入法による線溶の亢進) 実施例２で得た２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホ
スホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタ
デカンチオールエステル ナトリウム塩を家兎の静脈内
へ持続注入し、経時的に採血してユーグロブリン画分を
調製し、そのプラスミン活性を測定した。 (1) 材料 (a)動物 家兎(日本白色種，雄性，体重３.０〜３.５kg, ラビト
ン牧場)を使用した。 (b)Ｓ−２２５１溶液 実施例８と同様に調製したものを用いた。 (2) 投与方法 試験検体を生理食塩水に１０mg／５mlとなるように溶解
したのち、ウレタンとペントバルビタールナトリウム麻
酔下（それぞれ０.５mg／kgおよび９０mg／kg腹腔内投
与）に家兎へボラスで１mg／０.５ml静脈内投与し、残
りの９mg／４.５mlを１時間かけて静脈内へ持続投与し
た。 (3) プラスミン活性の測定法 実施例８の方法に準じて行った。上記の方法に従って実
施例２で得られた化合物を家兎に静脈内持続注入(投与
量，３mg／kg)した。血中プラスミン活性はボラス投与
後１０分，３０分，６０分，９０分および１２０分に採
血して測定した。その結果を表５に示す。１群３匹ずつ
の家兎を使用し、プラスミン活性はその平均値で表示し
た。
ル−５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビ
ン酸n−オクタデカンチオールエステル ナトリウム塩
の家兎への静脈内持続注入法による線溶の亢進) 実施例２で得た２,３−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ホ
スホノ−Ｄ−グルコサッカロアスコルビン酸n−オクタ
デカンチオールエステル ナトリウム塩を家兎の静脈内
へ持続注入し、経時的に採血してユーグロブリン画分を
調製し、そのプラスミン活性を測定した。 (1) 材料 (a)動物 家兎(日本白色種，雄性，体重３.０〜３.５kg, ラビト
ン牧場)を使用した。 (b)Ｓ−２２５１溶液 実施例８と同様に調製したものを用いた。 (2) 投与方法 試験検体を生理食塩水に１０mg／５mlとなるように溶解
したのち、ウレタンとペントバルビタールナトリウム麻
酔下（それぞれ０.５mg／kgおよび９０mg／kg腹腔内投
与）に家兎へボラスで１mg／０.５ml静脈内投与し、残
りの９mg／４.５mlを１時間かけて静脈内へ持続投与し
た。 (3) プラスミン活性の測定法 実施例８の方法に準じて行った。上記の方法に従って実
施例２で得られた化合物を家兎に静脈内持続注入(投与
量，３mg／kg)した。血中プラスミン活性はボラス投与
後１０分，３０分，６０分，９０分および１２０分に採
血して測定した。その結果を表５に示す。１群３匹ずつ
の家兎を使用し、プラスミン活性はその平均値で表示し
た。
【表５】 投与群のプラスミン活性は対照群の１.６〜４.２倍の
高値を示した。
高値を示した。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔上記式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ炭化水素残基を示
し、Ｒ3はスルホ基またはホスホノ基を示し、−ＣＯ−
Ｒ4はエステル化されているカルボキシル基，チオール
エステル化されているカルボキシル基またはアミド化さ
れているカルボキシル基を示し、〜は絶対配位Ｒまたは
Ｓを示す。〕で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項２】一般式 【化２】 〔上記式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物またはその塩に無水硫酸の反応性誘導体またはリン酸
化試薬を反応させることを特徴とする一般式 【化３】 〔上記式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物またはその塩の製造法。 - 【請求項３】請求項(１)記載の化合物を含む血栓症予防
治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17834291A JPH0539280A (ja) | 1990-07-20 | 1991-07-18 | サツカロアスコルビン酸誘導体および血栓症予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-193425 | 1990-07-20 | ||
| JP19342590 | 1990-07-20 | ||
| JP12103391 | 1991-05-27 | ||
| JP3-121033 | 1991-05-27 | ||
| JP17834291A JPH0539280A (ja) | 1990-07-20 | 1991-07-18 | サツカロアスコルビン酸誘導体および血栓症予防治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0539280A true JPH0539280A (ja) | 1993-02-19 |
Family
ID=27314167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17834291A Withdrawn JPH0539280A (ja) | 1990-07-20 | 1991-07-18 | サツカロアスコルビン酸誘導体および血栓症予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0539280A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015521477A (ja) * | 2012-06-22 | 2015-07-30 | ゲンチウム エスピーエー | デフィブロチドの生物学的活性を決定する為の、ユーグロブリンに基づく方法 |
-
1991
- 1991-07-18 JP JP17834291A patent/JPH0539280A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015521477A (ja) * | 2012-06-22 | 2015-07-30 | ゲンチウム エスピーエー | デフィブロチドの生物学的活性を決定する為の、ユーグロブリンに基づく方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19981008 |