JPH0535143B2

JPH0535143B2 -

Info

Publication number: JPH0535143B2
Application number: JP2088685A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Fukazawa; Hajime Iizuka; Toshihiko Ito; Masahiko Maruyama; Makoto Hirayama; Takashi Kitano
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1985-02-07
Filing date: 1985-02-07
Publication date: 1993-05-25
Also published as: JPS61180770A

Description

【発明の詳細な説明】

〔技術分野〕本発明は医薬品としてきわめて有用な新規ピリ
ジノン誘導体に関するものである。〔背景技術〕循環器疾患治療剤、とりわけ、抗心不全剤とし
ての強心作用を有する化合物の探索は数多く実施
されている。例えば強心配糖体や交感神経興奮薬
がある。最近では特開昭52−48675、特開昭57−
70868等に示されるニコチノニトリル誘導体や、
特開昭57−2284、特開昭57−46966等に示される
ジヒドロピリダジノン誘導体、特開昭49−102693
等に示されるイミダゾピリジン誘導体等が報告さ
れている。しかしながらいずれの化合物もその毒
性または副作用等に問題があり、さらに安全域の
広い、作用の強い強心剤が抗心不全薬として望ま
れていた。〔発明の目的〕本発明は顕著な強心作用を有し、低毒性で非常
に安全域の広い強心剤、抗心不全剤および循環器
疾患治療剤としての新規なピリジノン誘導体を提
供する事を目的とする。〔発明の開示〕本発明の目的は以下のピリジノン誘導体によつ
て達成される。すなわち、一般式〔〕（式中、Ｘは水素、塩素、臭素原子またはシア
ノ、カルバモイル、カルボキシ、アミノ、アセチ
ル、メトキシ基を表わし、Ｙは２−ピリジニルま
たは４−ピリジニル基を表わす。）で示されるピリジノン誘導体およびその生物学的
に許容され得る各種塩である。特に４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジ
ニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノンまたは３
−クロロ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピ
リジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノンまた
は３−ブロモ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノン
が望ましい化合物である。本発明化合物を更に詳しく説明すると、Ｘおよ
びＹは先に規定した通りであるが、本発明化合物
はピリジニル基、アミノ基などの塩基性基または
カルボキシ基など酸性基を有する為、各種酸およ
び塩基と塩を生成する事が出来る。すなわち、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、メタンスルホン酸などの有機
酸、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキ
シメチルアミノメタン、リジンなどの有機塩基、
塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸などの無機
酸、さらにはアンモニア、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、などの無機塩基との塩である。
これらはいずれも本発明に含有されるものであ
る。一般式〔〕で表わされる本発明の化合物は、
例えば以下の様な方法によつて得る事が出来る。ビニルピリジンとアセチルアセトンとを例えば
Boekelhede，Rothchid等の方法（Ｊ Amer.
Chem.Soc.，71 879（1949）によつて縮合させ、
一般式〔〕の化合物へ誘導する。一般式〔〕
の化合物とシアノアセトアミドを有機溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメ
チルホルムアミドなどの溶媒、または場合によつ
ては水溶媒に溶解させ、適当な塩基、例えばトリ
エチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジ
ン、カ性ソーダ、ナトリウム、エトキシド等存在
下、室温または加熱撹拌する事により縮合閉環さ
せ、一般式〔〕におけるＸ＝CNの化合物へと
誘導する事が出来る。この反応における温度は室
温から、使用する溶媒の沸点まで可能であるが望
ましくは60〜100℃である。このようにして得ら
れた一般式〔〕におけるＸ＝CNの化合物は通
常の加水分解によつて一般式〔〕におけるＸ＝
Ｈ、COOH、CONH₂の化合物へ誘導する事が出
来る。さらにこの様にして得られた一般式〔〕
におけるＸ＝Ｈの化合物を通常のハロゲン化を行
う事により一般式〔〕におけるＸ＝Cl、Brの
化合物へ誘導する。事が出来る。ここで得られた一般式〔〕におけ
るＸ＝Brの化合物をヨウ化第１銅存在下ナトリ
ウムメトキシドと反応させる事により一般式
〔〕におけるＸ＝OMeの化合物へと誘導され
る。さらには一般式〔〕におけるＸ＝CONH₂
の化合物をホフマン転位反応に附す事により一般
式〔〕におけるＸ＝NH₂の化合物へと誘導す
る事が出来る。Ｘ＝CNの化合物とメチルマグネ
シウムアイオダイドとを反応させる事により一般
式〔〕におけるＸ＝COCH₃の化合物へと誘導
する事も出来る。以上の様に本発明化合物は合成的に非常に容易
に得る事が出来る。すなわち、この事は、これら
の化合物を工業的に製造する場合において大きな
利点と成り得る。更に詳しくは実施例にて説明す
る。〔発明の効果〕本発明者等は、鋭意研究の結果、本発明の一般
式〔〕の化合物群が新規化合物であり、非常に
強い強心作用を有し、従つて抗心不全症治療薬と
して有用である事を見い出した。更にはこれら化
合物群が非常に低毒性であり、安全域の広い強心
剤と成り得る事を見い出した。更に述べれば、以
下試験例で示す様に、一般式〔〕の化合物にお
いてその強心活性はＸ＝CNの化合物よりＸ＝Ｈ
またはハロゲン原子化合物に強い活性が見い出さ
れ、また３、６位にメチル基の導入にも特徴があ
る。さらに毒性について言えば、例えば特許請求
の範囲第２項の化合物についてマウスを用い急性
毒性を調べた。５週令のddy雄性マウス５匹を一
群とし18時間絶食の後経口的に400mg／Kgおよび
800mg／Kgの薬物を与えたが、その症状には何ら
変化を認めなかつた。そのLD₅₀は1.0ｇ／Kg以上
の低毒性であつた。さらに静脈注射によつてその
急性毒性を調べると、100mg／Kgおよび200mg／Kg
で何ら変化を認めず、そのLD₅₀は200mg／Kg以上
である。この事は、これら薬物が抗心不全薬とし
て使用される場合の考えられる投与量と比較して
非常に安全域の広い薬物である事を示唆してい
る。他の化合物においても同様に低毒性を示唆す
る結果を与えた。〔実施例〕次に実施例において本発明を更に具体的に説明
するが、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。実施例１３−シアノ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノ
ン 25mlの乾燥エタノールに1.2ｇの金属ナトリウ
ムを加え、完全に溶解した後、30mlのアセチルア
セトンを加え、加熱して析出塩を完全に溶解させ
た。次いで４−ピニルピリジン17ｇを加えて２時
間加熱還流した。一夜放置後、析出晶を別し、
液を濃縮後、希塩酸を加えて、溶解させ、不溶
油状物は酢酸エチルを加え、分液する事により除
いた。水層に希カ性ソーダ水溶液を加え、弱アル
カリ性とした後、エーテルで抽出し、乾燥後に濃
縮して粗生成物である３−アセチル−５−（４−
ピリジニル）−２−ペンタノンを15ｇ得た。さら
に精製する事無く、60mlのエタノールに溶解させ
4.0ｇのシアノアセトアミド及び１mlのピペリジ
ンを加えて５時間加熱還流した。反応後、氷冷
し、析出晶を取し、エタノール、エーテルで洗
浄する事により、３−シアノ−４，６−ジメチル
−５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−２
（1H）−ピリジノンを3.2ｇ得た。mp.269〜271℃ NMRδ_ppn（DMSO−d₆）2.18（ｓ、3H）2.34（ｓ、
3H）2.64（ｓ、4H）7.2〜7.3（ｍ、2H）8.4〜8.5
（ｍ、2H）12.34（ｓ、1H）実施例２３−シアノ−４，６−ジメチル−５−〔２−（２
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノ
ン実施例１において４−ビニルピリジンに代えて
２−ビニルピリジンを用いた他は同様な処理を行
う事により３−シアノ−４，６−ジメチル−５−
〔２−（２−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピ
リジノン3.3ｇを得た。mp.237〜238℃ 実施例３４，６−ジメチル−５−〔２−ピリジニル）−エ
チル〕−２（1H）−ピリジノン３−シアノ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノン
2.3ｇを4.5mlの濃硫酸および３mlの水に溶解さ
せ、４時間加熱還流した。氷水60mlに反応液を注
ぎ、カ性ソーダ水溶液で中和した後、析出晶を
取した。水洗後メタノールより再結晶すると４，
６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニル）−エ
チル〕−２（1H）−ピリジノン1.7ｇを得た。
mp.270〜272℃ NMRδ_ppn（DMSO−d₆）2.09（ｓ、3H）2.14（ｓ、
3H）2.62（ｓ、2H）3.28（ｓ、2H）6.00（ｓ、
1H）7.2〜7.3（ｍ、2H）8.3〜8.4（ｍ、2H）11.2
〜11.4（ｍ、1H）実施例４４，６−ジメチル−５−〔２−２−ピリジニル）
−エチル〕−２（1H）−ピリジノン３−シアノ−４，６−ジメチル−５−〔２−（２
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノン
を実施例３と同様な処理に附し、メタノール−熱
水より再結晶する事により４，６−ジメチル−５
−〔２−（２−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−
ピリジノンを得た。mp.205〜207℃ 実施例５３−ブロモ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノ
ン４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノン1.3ｇを15ml
の酢酸に溶解させ、0.9ｇの臭素を含む５mlの酢
酸溶液を滴下した。２時間室温で撹拌した後、析
出晶を取しエーテルで洗浄する事により、３−
ブロモ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリ
ジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノンの臭化
水素酸塩を得た。この結晶を少量の水にケン濁さ
せ、プロピレンオキサイドを加えて、臭化水素を
除き、析出晶を取し、重ソウ水、水、メタノー
ルおよびエーテルで洗浄すると３−ブロモ−４，
６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニル）−エ
チル〕−２（1H）−ピリジノンが1.25ｇが得られ
た。mp.282〜284℃（分解） NMRδ_ppn（DMSO−d₆）2.10（ｓ、3H）2.32（ｓ、
3H）2.68（ｓ、4H）7.2〜7.3（ｍ、2H）8.4〜8.5
（ｍ、2H）実施例６３−ブロモ−４，６−ジメチル−５−〔２−（２
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノ
ン４，６−ジメチル−５−〔２−（２−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノン4.0ｇを実施
例５と同様な処理に附す事により３−ブロモ−
４，６−ジメチル−５−〔２−（２−ピリジニル）
−エチル〕−２（1H）−ピリジノンが5.0ｇ得られ
た。mp.242〜244℃ 実施例７３−クロロ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノ
ン４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノン1.5ｇを30ml
のメノールに溶解し、この溶液に1.1ｇのＮ−ク
ロロコハク酸イミドを加えて３時間加熱還流し
た。溶媒を留去した後、残渣に水を加えて析出固
体を取した。メタノールエーテルより再結晶し
て３−クロロ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノン
720mgが得られた。mp.280℃（分解） NMRδ_ppn（DMSO−d₆）2.08（ｓ、3H）2.25（ｓ、
3H）2.64（ｓ、4H）7.2〜7.3（ｍ、2H）8.3〜8.5
（ｍ、2H）実施例８３−カルバモイル−４，６−ジメチル−５−
〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−
ピリジノン３−シアノ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノン
8.0ｇで90％硫酸水87ｇに溶解し、１時間90℃で
加熱撹拌した。この反応液を氷水中に注ぎ、カ性
ソーダ水溶液で弱アルカリ性とした。析出した結
晶を吸引取し、水洗後、メタノール−熱水より
再結晶して３−カルバモイル−４，６−ジメチル
−５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−２
（1H）−ピリジノン6.1ｇを得た。mp.300℃以上 NMRδ_ppn（DMSO−d₆）2.14（ｓ、3H）2.28（ｓ、
3H）2.65（ｓ、4H）7.2〜7.3（ｍ、2H）8.4〜8.5
（ｍ、2H）実施例９３−アミノ−４，６−ジメチル−５−〔２−（４
−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノ
ンカ性ソーダ4.0ｇを70mlの水に溶解させ、氷冷
下臭素1.3mlを滴下した。滴下終了後３−カルバ
モイル−４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリ
ジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノン5.2ｇを
加えた。100℃で３時間加熱撹拌した後、反応液
を氷冷し、析出晶を吸引取した。さらにシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝10：１）にて精製すると３−アミノ
−４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノンが1.32ｇ得
られた。mp.270〜272℃ NMRδ_ppn（DMSO−d₆）2.00（ｓ、6H）2.62（ｓ、
4H）7.2〜7.3（ｍ、2H）8.4〜8.5（ｍ、2H）実施例 10 ３−アセチル−４，６−ジメチル−５−〔２−
（４−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジ
ノン乾燥エーテル50ml中によく乾燥させた金属マグ
ネシウム0.9ｇを加え、さらにヨウ化メチル７ｇ
を徐々に滴下した。反応が終了しマグネシウムが
溶解した後、エーテルを留去し、40mlの乾燥テト
ラヒドロフランを加えた。３−シアノ−４，６−
ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕
−２（1H）−ピリジノン1.8ｇを加えて７時間加熱
還流した。冷却後、反応液を100mlの飽和塩化ア
ンモン水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。
クロロホルムを留去した後残査に塩酸を加え酸性
とした後カ性ソーダ水溶液で弱アルカリ性とし、
析出晶を取した。さらにシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
10：１）にて精製すると、３−アセチル−４，６
−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニル）−エチ
ル〕−２（1H）ピリジノンが480mg得られた。 NMRδ_ppn2.10（ｓ、3H）2.18（ｓ、3H）2.40（ｓ、
3H）2.68（ｓ、4H）7.3〜7.4（ｍ、2H）8.4〜8.5
（ｍ、2H）実施例 11 ３−メトキシ−４，６−ジメチル−５−〔２−
（４ピリジニル）−エチル〕２−（1H）−ピリジ
ノン金属ナトリウム1.5ｇを50mlのメタノールに溶
解し、この反応液を濃縮した後、３−ブロモ−
４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニル）
−エチル〕−２（1H）−ピリジノン3.0ｇ、ヨウ化
第１銅1.2ｇ及び20mlの乾燥ピリジンを加えて８
時間加熱還流した。溶媒を留去し、残査に水を加
え、濃塩酸で酸性とした後、不溶物を吸引過し
除き、液をカ性ソーダ水溶液で弱カルカリとし
た。析出晶を取し、メタノール−熱水より再結
晶して３−メトキシ−４，６−ジメチル−５−
〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピ
リジノンが1.1ｇ得られた。 mp.232〜234℃ NMRδ_ppn（DMSO−d₆） 2.08（ｓ、6H）2.63
（ｓ、4H）3.70（ｓ、3H）7.1〜7.4（ｍ、2H）
8.2〜8.6（ｍ、2H）本発明の化合物の強心剤としての有用性は、標
準的な薬理学的試験方法におけるそれらの有効性
により、たとえばモルモツトの分離された左右一
対の心房筋において心筋の収縮張力を有為に増大
せしめるが、その律動数に対して低いかまたは最
小の変化しか及ぼさないことにより証明される。
この試験方法は以下に記載される。試験例体重８〜12Kgの雌雄雑種成犬をペントバルビタ
ール・ナトリウム30mg／Kgの静脈内投与で麻酔し
て用いた。右頚動脈より左心室内にカテ先圧力セ
ンサーを挿入して左心室内圧を測定し、また微分
計により左心室内圧一次微分を計算し左心室内圧
最大変化率（LVdp／dtmax）を求めた。右大腿
動脈に圧トランスデユーサーに接続したポリエチ
レンカニユーレを挿入し全身血圧を、またその脈
波から心拍計により心拍数をそれぞれ測定した。
薬物投与は右大腿静脈から、持続投与は左大腿静
脈から実施した。各パラメータは同時に熱書記録
機上に記録した。プロプラノール４mg／Kgの静脈内投与および
0.1mg／Kg／minの静脈内持続投与によつて安定
した心不全状態を作製した。すなわち血圧、心泊
数、左心室内圧が若干低下し、LVdp／dtmaxが
著明に低下した状態である。このLVdp／dtmax
の低下をプロプラノロール投与前の値にまで戻す
被検薬の投与量を求め、有効量（ED₁₀₀）とし
た。ED₁₀₀における血圧および心拍数の変化をプ
ロプラノロール投与時の値に対する変化率で表わ
した。代表的化合物の結果を表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕（式中、Ｘは水素、塩素、臭素原子、またはシア
ノ、カルバモイル、カルボキシ、アミノ、アセチ
ル、メトキシ基を表わし、Ｙは２−ピリジニルま
たは４−ピリジニル基を表わす。）で示されるピリジノン誘導体およびその生物学的
に許容され得る各種塩。２４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。３３−クロロ−４，６−ジメチル−５−〔２−
（４−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノ
ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。４３−ブロモ−４，６−ジメチル−５−〔２−
（４−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリジノ
ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。