JPH05339232A - ３−ベンジリデン−１−カルバモイル−２−ピロリドン類縁体および該製法での新規な中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素、低級アルキル、
アリ−ル、アラルキル、置換または非置換のアミノ、ヘ
テロ環、アミノ保護基またはＯＲ³（式中、Ｒ³は水素、
アルキル、アシルまたはヒドロキシ保護基）；Ｒ⁴およ
びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンを意味するる。］で示される
化合物を工業的に得るための合成法および該製法の合成
中間体を提供するものである。 【効果】本発明は、プロスタグランディンＥ₂（ＰＧ
Ｅ₂）とロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）産生阻害および
インタ−ロイキン１（ＩＬ−１）産生阻害活性を有し、
抗炎症作用を示す３−ベンジリデン−１−カルバモイル
−２−ピロリドン類縁体の工業的大量合成法、更には該
製法の合成中間体である新規なホスホニウム塩および新
規なアシルイソシアナ−ト体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗炎症作用を有する化合
物を有利に得るための製造法、更に該製造過程で得られ
る新規な合成中間体を提供するものである。本発明者ら
は、先にプロスタグランディンＥ₂（ＰＧＥ₂）とロイコ
トリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）産生阻害およびインタ−ロイキ
ン１（ＩＬ−１）産生阻害活性を有し、抗炎症作用を示
す３−ベンジリデン−１−カルバモイル−２−ピロリド
ン類縁体を合成し、特許出願している（ＰＣＴ／ＪＰ９
２／０００２０号）。本発明は当該３−ベンジリデン−
１−カルバモイル−２−ピロリドン類縁体の工業的大量
合成法、更には該製法の合成中間体である新規なホスホ
ニウム塩および新規なアシルイソシアナ−ト体を提供す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６１−２５７９６７号明細書に
は、非ステロイド系抗炎症作用を有する２−ピロリドン
誘導体が開示されている。一方、本発明方法により得ら
れる目的化合物、即ち３−ベンジリデン−１−カルバモ
イル−２−ピロリドン類縁体は、先に出願したＰＣＴ／
ＪＰ９２／０００２０号明細書に記載の方法によっても
製造できるが以下に述べる理由により大量合成は困難で
ある。即ち、該明細書には、特開昭６１−２５７９６７
号明細書記載の目的物に適当なカルバモイル試薬： Ｌ−ＣＯＮＲ¹Ｒ² （式中、Ｌは脱離基、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記と同
意義を有する。）を反応させてピロリドンのＮ位に相当
するカルバモイル基を導入する方法を開示している。し
かしながらこの方法では、Ｒ¹および／またはＲ²に活性
プロトンを有する場合、反応効率が悪く、且つ副生成物
が得られることがあった。従って、用いられる試薬が限
定されるため一般性が低かったり、低収率であったり、
反応選択性が低い等の問題点があり、大量合成には適当
ではなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記事
情に鑑み、目的とする３−ベンジリデン−１−カルバモ
イル−２−ピロリドン類縁体を収率良く得ることができ
る適応範囲の広い一般性のある大量合成に適した製法を
目標として本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明者らは相当
する置換基を有するアミンまたはＮ−保護アミンをアシ
ルイソシアナ−ト体に反応させれば、目的の３−ベンジ
リデン−１−カルバモイル−２−ピロリドン類縁体を収
率良く（出発物質アシルイソシアナ−ト体より収率５０
％以上）得ることができることを見出し本発明を完成し
た。

【０００５】更に詳しくは、（ａ）式（Ｉ）：

【化９】 （式中、Halはハロゲンを意味する。）で示される化合
物に式： ＨＮＲ¹Ｒ² ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素、低級アルキル、
アリ−ル、アラルキル、置換または非置換のアミノ、ヘ
テロ環、アミノ保護基またはＯＲ³（式中、Ｒ³は水素、
アルキル、アシルまたはヒドロキシ保護基）をそれぞれ
意味する。］で示される化合物を反応させて

【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびHalはそれぞれ前記と同意義を
有する。）で示される化合物を得て、

【０００６】（ｂ）次いで閉環反応に付して、式（ＩＩ
Ｉ）：

【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびHalはそれぞれ前記と同意義を
有する。）で示される化合物を得て、要すれば通常工程
により脱保護反応に付し、次いで塩基の存在下、（Ａ
ｒ）₃Ｐと反応させ、式（ＩＶ）：

【化１２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびHalはそれぞれ前記と同意義を
有し、Ａｒはアリ−ルを意味する。）で示される化合物
を得て、

【０００７】（ｃ）更に式（Ｖ）：

【化１３】 （Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンを意味する。）を反
応させて、更に要すれば脱保護反応に付し、式（Ｖ
Ｉ）：

【化１４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と同意
義を有する。）で示される化合物を極めて収率良く得ら
れることを見出した。

【０００８】以下に本発明方法を反応工程毎に詳しく説
明する。即ち、

【化１５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、HalおよびArはそれぞれ前記
と同意義を有する。） （１）化合物（Ｉ）にＨＮＲ¹Ｒ²（式中、Ｒ¹およびＲ²
はそれぞれ前記と同意義を有する。）で示される化合物
を反応させて化合物（ＩＩ）を得る。即ち、（Ｉ）に相
当するアミン、通常はＮ−保護アミン誘導体を非プロト
ン性溶媒中、１０〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃
付近で１〜５時間、好ましくは２〜４時間反応させる。
用いられる非プロトン性溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサ
メチルホスファミドなどが挙げられるが、テトラヒドロ
フランが最も好ましい。

【０００９】（２）化合物（ＩＩ）を閉環反応に付し、
更に要すれば脱保護反応に付すことにより化合物（ＩＩ
Ｉ）を得る。本反応は塩基性物質の存在下、適当な溶媒
中０〜１００℃、好ましくは室温付近で０.５〜５時
間、好ましくは１〜３時間実施される。塩基性物質とし
ては、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリエチ
ルアミンまたはピリジン等が挙げられる。溶媒としては
前述した（１）と同様のものを用いることができるが、
テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウム存在下で反応
させるのが好ましい。更に、脱保護反応は、通常工程に
より実施されるが、本発明においてはトリフルオロ酢酸
−アニソ−ルを用い、好ましくは氷冷下で、０.５〜６
時間、好ましくは２〜４時間実施される。

【００１０】（３）化合物（ＩＩＩ）に（Ａｒ）₃Ｐｈ
を適当な溶媒中で反応させることにより化合物（ＩＶ）
を得る。適当な溶媒としては、前述した（１）と同様の
ものが用いられ、５０〜１２０℃、好ましくは６０〜９
０℃で５〜２０時間、好ましくは１０〜１２時間反応さ
せる。本発明においては、アリ−ルとしては、フェニル
が好ましい。

【００１１】（４）得られたホスホニウム塩（ＩＶ）に
アルデヒド体（Ｖ）を縮合させ、更に要すれば脱保護反
応に付すことにより目的化合物（ＶＩ）を得る。本反応
は、不活性溶媒中、強塩基の存在下５０〜１００℃、好
ましくは６０〜８０℃で０.５〜３時間、好ましくは１
〜２時間実施する。不活性溶媒としては、トルエン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよびtert−
ブタノ−ル等が挙げられる。強塩基としては、トリエチ
ルアミン、カリウム tert−ブトキサイド、リチウムジ
イソプロピルアミド、水素化ナトリウムおよびｎ−ブチ
ルリチウム等が用いられるが、トリエチルアミンが最も
好ましい。脱保護反応は、通常工程により実施される
が、本発明においては、ジクロロメタン中で塩化アルミ
ニウム／アニソ−ルと反応させるのが好ましい。更に本
合成方法の出発物質である化合物（Ｉ）は下記（ａ）ま
たは（ｂ）のようにして得られる。

【００１２】（ａ）式ａ：

【化１６】 （式中、Halはハロゲンを意味する。）で示される化合
物をCH₂Cl₂／NH₃と反応させて式ｂ：

【化１７】 （式中、Halはハロゲンを意味する。）で示される化合
物を得、更に Ｒ⁶（ＣＯ）₂Ｒ⁷ （式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立してハロゲンまた
はイミダゾリルを意味する。）または Ｒ⁸ＣＯＲ⁹ （式中、Ｒ⁸はおよびＲ⁹はそれぞれ独立してClまたはCl
₃CO−を意味する。）で示される化合物を１,２−ジクロ
ロエタン中で０〜５０℃、好ましくは室温付近で０.５
〜４時間、好ましくは１〜２時間程度反応させるか、

【００１３】（ｂ）あるいは式ａに ＭＯＣＮ （式中、Ｍはアルカリ金属または銀を意味する。）を触
媒の存在下（SnCl₄、ZnCl₂、CdCl₂、BF₃−Et₂OおよびAl
Cl₃等）、適当な溶媒中（１,２−ジクロルベンゼン、無
水テトラヒドロフラン、四塩化炭素、ベンゼン、ジオキ
サン等）、要すれば遮光下で、５０〜１００℃、好まし
くは６５〜８５℃で０.５〜５時間、好ましくは１〜３
時間反応させることにより得られる。

【００１４】更に化合物ａは下記のようにして得られ
る。γ−ブチロラクトン

【化１８】 に相当するハロゲン化物およびハロゲン化リンを塩化チ
オニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、クロル炭酸エス
テル（クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル等）および
オキザリルクロライド等の試薬の存在下、適当な溶媒の
存在下で反応させることにより得られる。適当な溶媒と
は、ジメチルホルムアミド、ジクロルメタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンおよびアセトン等が挙げられ
る。

【００１５】本明細書中、低級アルキルとは、一般に直
鎖状、分枝状または環状の炭素原子数１〜６個のアルキ
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシル
等が挙げられ、これらの低級アルキルは、ハロゲン、ア
ミノおよびシアノよりなる群から選ばれた１〜３個の同
一または相異なる置換基で置換されていてもよい。ただ
し、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
意味する。

【００１６】「アリ−ル」とは、一般に炭素原子数６〜
１２の芳香基を意味し、例えばフェニル、トリル、キシ
リル、ビフェニリルおよびナフチル等が挙げられ、該ア
リ−ルは、低級アルキル、ハロゲン、アミノおよびシア
ノ等からなる群から選ばれた１〜３個までの同一もしく
は相異なる置換基で置換されていてもよい。該アリ−ル
としては、ハロゲンで１〜３個置換されているフェニル
が特に好ましい。

【００１７】「アラルキル」とは、炭素原子数６〜１２
の芳香族系アリ−ルで置換されている炭素原子数１〜６
の低級アルキルを意味し、当該アリ−ルは前記アリ−ル
の定義に従う。アラルキルの具体例としては、ベンジ
ル、フェネチル、およびフェニルプロピル等が挙げら
れ、該アラルキルは低級アルキル、ハロゲン、アミノお
よびシアノ等からなる群から選ばれた１〜３個までの同
一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよい。

【００１８】「置換または非置換のアミノ基」における
置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アシルおよびアルコキシカルボニル基が挙げられる。該
アルキル、アルコキシおよびアシルは前述したものに準
ずるがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル
またはベンゾイルが好ましい。アルコキシカルボニル基
とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
等が挙げられるが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが特
に好ましい。

【００１９】「ヘテロ環」とは環構成原子として、酸
素、硫黄または窒素から選ばれた１個以上のヘテロ原子
を含む５〜６員の複素環を意味し、具体的には、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニ
ル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニ
ル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１,２,３−オキサ
ジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−
オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イソ
チアゾリル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、
１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリ
ル、１,３,４−チアジアゾリル、テトラゾリル、フリ
ル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニルおよ
びチオピラニル等が例示されるが、なかでもモルホリニ
ルおよびチオモルホリニルがとくに好ましい。

【００２０】「アミノ保護基」とは、通常アミノ保護基
として用いられるもの、例えば、ベンジルオキシ、トリ
フルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンジル
またはトリフェニルメチルなどを意味するが、本発明に
おいてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。

【００２１】「アシル」とは、芳香族アシルおよび脂肪
族アシル基を意味し、芳香族アシル基としては、例えば
ベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−クロロベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾ
イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、ベンゼンスル
ホニル、トルエンスルホニル等が挙げられ、脂肪族アシ
ル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、バレリル等が挙げられる。なかでも脂肪族アシ
ル基が好ましく、特にアセチルが好ましい。

【００２２】ＯＲ³における「ヒドロキシ保護基」とし
ては、塩基性条件下で安定なものであれば特に限定され
るものではないが、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メ
チルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−エ
トキシエチル、ベンジルまたはメトキシベンジルなどを
用いればよい。「アルカリ金属」とは、リチウム、ナト
リウム、カリウム、ルビジウムおよびセシウムを意味す
る。

【００２３】本発明が提供する合成方法により得られる
化合物は、胃障害などの副作用も弱く、優れた抗炎症作
用を有しており、解熱、鎮痛、カゼ症侯群、急性および
慢性気管支炎、外傷、関節炎、リウマチ、神経炎、関節
痛および神経痛などの消炎鎮痛などに有効であり、これ
らの活性についてはＰＣＴ／ＪＰ９２／０００２０号明
細書に記載されている。

【００２４】以下に実施例および参考例を示し、本発明
を更に詳しく説明するが、これらは本発明をなんら制限
するものではない。実施例で用いられる略号は、以下に
示す意味を有する。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル ｉＰｒ：イソプロピル Ｐｈ：フェニル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド

【００２５】実施例１ （１）２,４−ジブロモブチリルイソシアネ−ト（Ｉ−
１） ２,４−ジブロモブタンアミド^*1２５０ｇ（１.０２mo
l）の１,２−ジクロロエタン９００ml溶液に氷冷下、オ
キサリルクロライド１００ml（１.１４mol）を滴下す
る。１時間室温で撹拌した後、８３〜８５℃で４時間撹
拌する。反応溶液を濃縮した後、蒸留により精製し標題
化合物（Ｉ−１）を無色オイルとして得る。 収率：８４％，沸点：８９〜９６℃（２〜３ｍＨｇ）^*1 ：２,４−ジブロモブチリルクロライドにジクロロメ
タン中アンモニアを反応させて得られる（J.M.C.,30, 1
955 (1987)参照）。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：2.4-2.78 (2H, m); 3.41-3.68 (2
H, m); 4.5-4.68 (1H, m)

【００２６】（２）Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−Ｎ’−（２,４−ジブロモブチリ
ル）尿素（ＩＩ−１） （１）で得られた２,４−ジブロモブチリルイソシアネ
−ト（Ｉ−１）２３２.８ｇ（０.８５９mol）をＴＨＦ
８５０mlに溶かし、tert−ブチル Ｎ−ベンジルオキシ
カルバメ−ト（参考例１で合成）１９１.８ｇ（０.８５
９mol）を加えて、５５℃で２.５時間加熱撹拌した後、
濃縮しｎ−ペンタン／エ−テル（４／１）より結晶化す
ることにより標題化合物４１４ｇ（収率：９７.５％）
を白色結晶として得た。融点：１０１〜１０３℃ ＩＲ（KBr）cm^-1：3396 (s), 3252, 3188 (s), 1769, 1
718, 1696 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.53 (9H, s); 2.53-2.67 (2H,
m); 3.58 (2H, t, J=5.8Hz); 4.98 (2H, s); 5.20 (1H,
q, J=4.1Hz); 7.37-7.49 (5H, m); 11.07 (1H, s) 元素分析値（％）C₁₇H₂₂N₂O₅Br₂として 計算値：C,41.31; H,4.49; N,5.67; Br,32.34 実測値：C,41.55; H,4.60; N,5.96; Br,32.52

【００２７】（３）１−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル)−３−ブロモピ
ロリジン−２−オン（ＩＩＩ−１） （２）で得られたＮ−ベンジルオキシ−Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｎ’−(２,４−ジブロモブチリル)尿
素（ＩＩ−１）４１４ｇ（０.８３８mol）をＴＨＦ１.
４リットルに溶解し、氷冷する。撹拌しながらＮａＨ／
ＴＨＦ（６０％油状物３６.８ｇ、ｎ−ヘキサンで洗浄
後ＴＨＦ１００mlに懸濁）溶液を滴下した後、室温で１
時間撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、１Ｎ塩酸８３ml
で中和、次いで濃縮し得られた油状残渣を酢酸エチルに
溶かして水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥して３６９ｇ
の粗油として標題化合物（ＩＩＩ−１）を得た。 ＩＲ（CHCl₃）cm^-1：1751, 1712 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.52 (9H, s); 2.23-2.36 (1H,
m); 2.49-2.66 (1H, m); 3.73-3.99 (2H, m);4.41-4.47
(1H, m); 5.01 (2H, q, J=4.8Hz); 7.33-7.48 (5H, m)

【００２８】（４）１−(Ｎ−ベンジルオキシカルバモ
イル)−３−ブロモピロリジン−２−オン（ＩＩＩ−
２） （３）で得られた１−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル)−３−ブロモピロ
リジン−２−オン（ＩＩＩ−１）３６９mg（０.８３８m
ol、溶媒約２３ｇ含む）をアニソ−ル５００mlに溶解
し、氷冷撹拌しながら、トリフルオロ酢酸８４０mlを加
えて同温度で３時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣
にｎ−ヘキサンを加えて析出晶を濾取する。１番晶２０
８.７ｇ、２番晶１３.５ｇ（計２２２.２ｇ、収率：８
４.７％）で標題化合物を得た。融点：１３７〜１４２
℃ ＩＲ（KBr）cm^-1：3272, 1719, 1694 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：2.29-2.41 (1H, m); 2.54-2.71 (1
H, m); 3.91-3.97 (2H, m); 4.46-4.51 (1H,m); 4.96
(2H, s); 7.35-7.44 (5H, m); 10.43 (1H, s)

【００２９】（５）１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモ
イル）−３−ブロモトリフェニルホスホニウムピロリジ
ン−２−オン（ＩＶ−１） （４）で得られた化合物（ＩＩＩ−２）２２２.２ｇ
（０.７１mol）を１リットルのＴＨＦに溶かして、これ
にトリフェニルホスフィン１８６.２ｇ（０.７１mol）
を加えて、８０℃で１１時間撹拌した後、氷冷し析出し
た結晶を濾過（冷ＴＨＦで洗浄）し、標題化合物２０
６.７ｇを得る。濾液は約１／３に濃縮した後、同温度
で更に２０時間反応し２番晶９０.５ｇを得た。濾液は
同様に繰り返し３番晶２０.５ｇ（計３１７.７ｇ、収
率：８３％）の標題化合物を得た。融点：２３５〜２３
８℃ ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 3302, 1717, 1584 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.99-2.29 (1H, m); 3.05-3.24 (1
H, m); 3.76-3.84 (1H, m); 4.08-4.22 (1H,m); 4.85
(2H, q, J=10.6Hz); 7.35 (5H, s); 7.59-8.00 (16H,
m); 10.10 (1H,s)

【００３０】（６）１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモ
イル）−３−（３,５−ジ−tert−ブ チル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）ピロリジン−２−オン（ＶＩ−１） （５）で得られた化合物（ＩＶ−１）２０６.７ｇ（０.
３５９mol）を９９％エタノ−ル１リットルに溶解し、
これに３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド８４.１ｇ（０.３５９mol）とトリエチル
アミン１００ml（０.７１８mol）を加えて、７０℃で
１.５時間撹拌する。反応液を濃縮して、酢酸エチル１
リットルと水５００ml中へ注ぎ、析出晶は濾取し、１番
晶７７.７ｇを得た。濾液中の酢酸エチル層は分液し、
飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
る。残渣はエタノ−ル／ｎ−ヘキサン（１／１）より結
晶化して２番晶５１.７ｇ（計１２９.４ｇ、収率：８０
％）で標題化合物を得た。融点：１６４〜１６５℃ 元素分析値（％）Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄として 計算値：C;71.94; H,7.61; N,6.22 実験値：C;71.99; H,7.66; N,6.29 ＩＲ（KBr）cm^-1：3550, 3256, 1704, 1632, 1593 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.46 (18H, s); 3.08 (2H, d, t,
J=2.8,7Hz); 3.95 (2H, t, J=7Hz); 5.00 (1H, s); 5.5
7 (1H, s); 7.35-7.51 (8H, m); 10.91 (1H, s)

【００３１】（７）１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル）−３−（３,５−ジ−tert−ブチル −４−ヒドロキ
シベンジリデン）ピロリジン−２−オン（ＶＩ−２） （６）で得られた化合物（ＶＩ−１）１２６ｇ（０.２
８mol）をアニソ−ル２１０ml、ニトロメタン１.６８リ
ットルに溶解し、窒素中氷冷撹拌しながら、これに塩化
アルミニウム１１２ｇ（０.８４mol）をアニソ−ル５６
０mlに溶かした溶液を加えた後、更に室温で２時間撹拌
する。反応溶液を冷却した２Ｎ−塩酸（１.６８リット
ル）中へあけて、１時間撹拌した後、ジクロロメタンで
抽出する。抽出溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮する。得られた残渣にｎ−ヘキサン
を加えて析出晶を濾取し、１番晶５２.４ｇを得た。母
液を濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−イソプロピ
ルエ−テルより再結晶して２番晶３８．３ｇ（計：９
０.７９ｇ、収率：９０％、出発物質アシルイソシアナ
−ト体らの総収率：４９.４％）の標題化合物を得た。
融点：２１１〜２１６℃ この反応はニトロメタンのかわりに塩化メチレン、塩化
アルミニウムのかわりに四塩化チタンを使用してもよ
い。 元素分析値（％）C₂₀H₂₈N₂O₄として 計算値：C,66.64; H,7.83; N,7.77 実験値：C,66.52; H,7.89; N,7.76 ＩＲ（KBr）cm^-1：3630, 3600, 3400, 3240, 2950, 170
0, 1639 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.46 (18H, s); 3.09 (2H, d.t, J
=2.2,7.0Hz); 3.95 (2H, t, J=7.0Hz); 5.58(1H, s);
7.37 (2H, s); 7.46 (1H, t, J=2.2Hz)

【００３２】実施例２ （１）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（２,４
−ジブロモブチリル）−Ｎ−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシ）尿素（ＩＩ−２） tert−ブチル Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルバ
メイト３７.９９ｇ（０.１５mol）を８４mlのＴＨＦに
溶解し、撹拌しながら化合物（Ｉ−１）４０.６４ｇ
（０.１５mol）のＴＨＦ４２ml溶液を加えて室温で６
４.５時間放置した後、ＴＨＦを留去し、エ−テル／ｎ
−ペンタン（２／１）より結晶化し３３.０９６ｇ（収
率６３.１％）で標題化合物を得た。融点：１０４〜１
０５.５℃ 元素分析値（％）C₁₈H₂₄N₂O₆Br₂として 計算値：C,41.24; H,4.61; N,5.34; Br,30.49 実測値：C,42.39; H,4.77; N,5.52; Br,32.48 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.55 (9H, s); 2.45-2.67 (2H,
m); 3.46-3.61 (2H, m); 3.82 (3H, s); 4.92 (2H, s);
5.16-5.23 (1H, m); 6.85-6.94 (2H, m); 7.34-7.41
(2H, m); 11.96 (1H, s)

【００３３】（２）１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルバモイル）−
３−ブロモピロリジン−２−オン（ＩＩＩ−３） （１）で得られた化合物（ＩＩ−２）２６.２１ｇ（０.
０５mol）を８４mlのＴＨＦに溶解して、氷冷下、撹拌
しながら６０％ＮａＨ２.２ｇ（ｎ−ヘキサンで洗浄し
たのちＴＨＦ６mlに懸濁した溶液）を加えて室温で３.
５時間撹拌した後、１夜放置し、氷冷撹拌下、０.５Ｎ
塩酸１５ml（ｐＨ５）を加えた後、濃縮して酢酸エチ
ル、水を加えて抽出し水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。得られた残渣をエ−テル／ｎ−ペンタン
より結晶化し標題化合物１１.２９２ｇ（収率：５１
％）を得る。融点：６５〜７２℃ 元素分析値（％）C₁₈H₂₃N₂O₆Brとして 計算値：C,48.77; H,5.23; N,6.32; Br,18.03 実験値：C,48.51; H,5.25; N,6.63; Br,19.58 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.52 (9H, s); 2.23-2.37 (1H,
m); 2.49 (1H, m); 3.73-3.98 (2H, m); 3.80 (3H, s);
4.44 (1H, q, J=3.4Hz); 4.90-5.01 (2H, m); 6.81-6.
90 (2H, m); 7.33-7.40 (2H, m)

【００３４】（３）１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル）−３−ブロモピロリジン−２−オン（ＩＩＩ−４） （２）で得られた（ＩＩＩ−３）８８ｇ（０.１７９mo
l、溶媒を含む）を９５ml（０.８７mol＝４.９ｅｑ）の
アニソ−ルに溶解して氷冷撹拌しながら、トリフルオロ
酢酸１７５ml（２.２７mol＝１２.７ｅｑ）を４０分間
かけて滴下しながら加えた後、室温で４時間撹拌する。
反応溶液を約１／３まで濃縮しエ−テル１００mlを加え
て析出晶を濾過し、標題化合物１２.６４７ｇを得た。
濾溶はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し５.
９２８ｇの結晶を得、即ち計１８.５７５ｇ（収率：４
６.５％）の標題化合物と１−（Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル）−３−ブロモピロリジン−２−オンを得た。
この化合物を更にトリフルオロ酢酸６５mlに溶解し、同
様に脱保護し６.５１５ｇの標題化合物を得た。以上に
より合計２５.０９ｇ（収率：６３％）の標題化合物を
得た。融点：８１〜８２℃ ＮＭＲ（CDCl₃）δ：2.31-2.44 (1H, m); 2.57-2.75 (1
H, m); 3.91-3.98 (3H, m); 4.50-4.55 (2H,m); 10.36
(1H, s);

【００３５】（４）１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル）−３−ブロモトリフェニルホスホニウムピロリジン
−２−オン（ＩＶ−２） （３）で得られた（ＩＩＩ−４）４３.８ｇ（０.１９６
mol）を２００mlのＴＨＦに溶解しトリフェニルホスフ
ィン５１.４ｇ（０.１９６mol）を加えて、得られた懸
濁液を還流し（約５分で溶解）、更に６５時間還流した
後、氷冷し、析出晶を濾取し、冷ＴＨＦで洗浄し１番晶
４４.３５ｇを得る。濾液は約１／３に濃縮し、更に１
５時間還流した後同様に処理し、２番晶１.６７ｇ（計
４６.０２ｇ、収率：４８.４％）で標題化合物を得る。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：2.03-2.33 (1H, m); 2.99 (1H, br
s); 3.64-3.74 (1H, m); 3.92-4.01 (1H, m);6.96-7.15
(1H, m); 7.68-7.95 (16H, m); 9.88 (1H, s)

【００３６】（５）１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル）−３−（３,５−ジ−tert−ブチル −４−ヒドロキ
シベンジリデン）ピロリジン−２−オン（ＶＩ−２） （４）で得られた化合物（ＩＶ−２）４４.３５ｇ（０.
０９１４mol）を２００mlの９９.５％エタノ−ルに溶解
して、３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシべン
ズアルデヒド２１.４２ｇ（０.０９１４mol）とトリエ
チルアミン２５.５ml（０.１８３mol）を加えて１時間
加熱還流する。冷却後、酢酸エチル２００ml、水１００
mlを加えて抽出し、次いで水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。濃縮後、エタノ−ル／ｎ−ヘキサンより結晶
化して標題化合物（ＶＩ−２）１２.６５ｇ（収率：３
８％）を得る。この化合物は実施例１で得られたものと
同様の物理恒数を示した。

【００３７】実施例３ 化合物（ＩＩＩ−４）の別途合成方法 化合物（Ｉ−１）４５.３ｇ（０.１６７mol）およびter
t−ブチル Ｎ−ジフェニルメトキシカルバメ−ト（参
考例２で合成）５０ｇ（０.１６７mol）のＴＨＦ２００
ml溶液を５０−５５℃で６時間撹拌する。反応溶液を濃
縮し、約１０２ｇの残渣を得る。このうち９２ｇの油状
残渣を４００mlのＴＨＦに溶解し、氷冷する。この溶液
に６０％ＮａＨ５.３４ｇ（０.１３３６mol）を加えた
後、室温で更に３時間撹拌する。反応溶液を濃縮後、得
られた油状残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食
塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
することにより８３ｇの油状残渣を得る。このうち、７
０ｇの残渣を１３０mlのアニソ−ルに溶解し氷冷する。
この溶液に１６０mlのトリフルオロ酢酸を滴下し、更に
室温で３時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、得られた油
状残渣をｎ−ペンタンで洗浄後、エ−テル／ｎ−ヘキサ
ンより結晶化することにより２５.４ｇ（収率：８７
％）の標題化合物を得る。得られた化合物を実施例２
（４）および（５）と同様に処理することにより化合物
（ＶＩ−２）を得た。

【００３８】実施例４ Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ’−２,４−ジブロモブチリル尿素（ＩＩ−３） ２,４−ジブロモブチリルイソシアネ−ト２.７ｇ（１０
mmol）およびベンジルＮ−ベンジルオキシカルバメ−ト
２.５７ｇ（１０mmol）のＴＨＦ２０ml溶液を５０℃で
５時間撹拌する。反応溶液を濃縮することにより標題化
合物（ＩＩ−３）を淡黄色の油状物として得られる。こ
の化合物（ＩＩ−３）を実施例１（３）〜（７）と同様
に処理することにより化合物（ＶＩ−２）を得た。

【００３９】実施例５ ２,４−ジブロモブチリルイソシアネ−ト（Ｉ−１）の
別途合成方法（１） ２,４−ジブロモブチリルクロライド５.３ｇ（２０mmo
l）、ＮａＯＣＮ１.６９ｇ（２６mmol）の１,２−ジク
ロルベンゼン懸濁液１０ｍｌ中に、SnCl₄０.２６ｇを添
加して８０℃で２時間撹拌することにより（Ｉ−１）を
得た。

【００４０】実施例６ ２,４−ジブロモブチリルイソシアネ−ト（Ｉ−１）の
別途合成方法（２） ２,４−ジブロモブチリルクロライド５.３ｇ（２０mmo
l）、ＡｇＯＣＮ３.９０ｇ（２６mmol）を無水ＴＨＦ２
０ml中で遮光下で８０℃の浴温中で２時間撹拌還流する
ことにより化合物（Ｉ−１）を得た。

【００４１】参考例１ tert−ブチル Ｎ−ベンジルオキシカルバメ−トの合成 ジ−tert−ブチルジカルボネ−ト３７２.３６ｇ（１.５
mol）のジオキサン１.５４リットル溶液にｏ−ベンジル
ヒドロキシアミン塩酸塩２３９.４ｇ（１.５mol）を 室
温で加える。この懸濁液に１Ｍ−炭酸水素ナトリウム水
溶液（１.５リットル＝１.５mol）を滴下し、更に１.５
時間撹拌する。反応溶液を約半分まで濃縮して氷冷下ク
エン酸（１１ｇ水溶液）を加えて、ジクロロメタン５０
０mlで抽出する。抽出溶液を飽和食塩水１５０mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得られた残渣
３６６.４ｇをｎ−ペンタンより結晶化して標題化合物
２９５.５６ｇ（収率：８８.３％）を得た。融点：４６
〜４７℃ ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.48 (9H, s); 4.86 (2H, s); 7.1
1 (1H, brs); 7.11-7.41 (5H, m)

【００４２】参考例２ tert−ブチル Ｎ−ジフェニルメトキシカルバメ−ト ｏ−ジフェニルメチルヒドロキシアミン４５ｇ（０.２
２６mol）およびジ−tert−ブチルジカルボネ−ト４９.
３ｇ（０.２２６mol）のジオキサン２００ml溶液を室温
で１６時間撹拌する。反応溶液を濃縮後、得られた油状
物を酢酸エチルに溶解しクエン酸水溶液で洗浄する。酢
酸エチル層を濃縮し、析出した結晶性残渣を濾取する。
結晶をｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物５８.４ｇ
（収率：８６.６％）を白色結晶として得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 濱田 芳徳 兵庫県川西市萩原台１−281 (72)発明者 松本 佐市 大阪府池田市伏尾台３−２−11

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Halはハロゲンを意味する。）で示される化合
   物に式： ＨＮＲ¹Ｒ² ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素、低級アルキル、
   アリ−ル、アラルキル、置換または非置換のアミノ、ヘ
   テロ環、アミノ保護基またはＯＲ³（式中、Ｒ³は水素、
   アルキル、アシルまたはヒドロキシ保護基）をそれぞれ
   意味する。］で示される化合物を反応させて 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびHalはそれぞれ前記と同意義を
   有する。）で示される化合物を得て、（ｂ）次いで閉環
   反応に付して、式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびHalはそれぞれ前記と同意義を
   有する。）で示される化合物を得て、要すれば通常工程
   により脱保護反応に付し、次いで塩基の存在下、（Ａ
   ｒ）₃Ｐと反応させ、式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびHalはそれぞれ前記と同意義を
   有し、Ａｒはアリ−ルを意味する。）で示される化合物
   を得て、（ｃ）更に式（Ｖ）： 【化５】 （Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、水素、低級アルキ
   ル、低級アルコキシまたはハロゲンを意味する。）を反
   応させて、更に要すれば脱保護反応に付すことを特徴と
   する式（ＶＩ）： 【化６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と同意
   義を有する。）で示される化合物の新規製造法。
2. 【請求項２】式（ＩＶ）： 【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、HalおよびArはそれぞれ前記と同意
   義を有する。）で示される化合物。
3. 【請求項３】式（Ｉ）： 【化８】 （式中、Ｈａｌはハロゲンを意味する。）で示される化
   合物。