JPH0529223B2

JPH0529223B2 -

Info

Publication number: JPH0529223B2
Application number: JP60204463A
Authority: JP
Inventors: Keiichi Yokoyama; Hiroyasu Oono; Koji Kato; Takumi Kitahara; Takashi Nishina; Kazuyuki Watanabe; Sakae Saruta; Mikio Kumakura; Akira Awaya; Takuo Nakano
Original assignee: MITSUI SEIYAKU KOGYO KK; MITSUI SEKYU KAGAKU KOGYO KK
Current assignee: MITSUI SEIYAKU KOGYO KK; MITSUI SEKYU KAGAKU KOGYO KK
Priority date: 1985-09-18
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1993-04-28
Also published as: JPS6267077A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は高血圧の治療に役立つ新規キナゾリン
誘導体に関する。〔従来の技術〕従来キナゾリン誘導体、とくにピペラジノキナ
ゾリン類には種々の酸アミド化合物、たとえばプ
ラゾシン（特公昭45−22135、USP−3511836）、
テラゾシン（特開昭54−27588、USP−4026894、
USP−4112097）、特開昭57−116052に記載のも
のなどが、またピリミジン構造を有するピペラジ
ノキナゾリン類には特開昭57−181068に記載のも
のなどが知られており、それぞれ研究が進み、な
かには降圧剤として臨床に供せられている化合物
もある。これらはα−遮断降圧剤に分類されるも
のであるが、臨床効果もすぐれている一方、作用
の持続性に欠けるとか望ましくない副作用である
起立性低血圧を惹起することが経験されている。本発明者らは、下記化合物〔〕で表わされる
化合物がきわめて強く持続的な降圧効果を持つこ
と、さらに上記の起立性低血圧を既知の化合物に
比較してより軽くするか、殆んど惹起させない化
合物となりうることを動物実験において明らかに
し、本発明を完成したものである。〔発明の概要〕本発明は一般式〔〕〔式中、Hetは一般式〔〕ないし〔〕のいずれかであり、式〔〕のR¹はアルキル基、シクロアルキル
基、水酸基置換低級アルキル基、低級アルコキシ
基置換低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基
置換低級アルキル基又はアラルキル基であり、式〔〕のR²は低級アルキル基であり、式〔〕のR³およびR⁴は同一であるか又は相
異なつて低級アルコキシ基、水酸基又は低級アル
キルアミノ基であり、あるいはR³とR⁴が一緒に
なつて低級アルキル基置換イミノ基であり、式〔〕のR⁵およびR⁶は同一であるか又は相
異なつて低級アルキル基である。以下、同様。〕
で表わされる新規キナゾリン誘導体またはその薬
理学的に許容しうる塩類を物質発明とし、該新規
キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容しう
る塩類を有効成分とする血圧降下剤を用途発明と
するものである。〔本発明の物質〕本発明の物質は前記一般式〔〕で表わされる
化合物であり、式〔〕のHetは式〔〕ないし
式〔〕で表わされる。式〔〕において、R¹のアルキル基としては
炭素数５以上のものであり、例えばｎ−アミル基
などのアミル基類、ｎ−ヘキシル基などのヘキシ
ル基類、ｎ−ヘプチル基などのヘプチル基類、ｎ
−オクチル基などのオクチル基類などを挙げるこ
とができ、とくにｎ−ヘプチル基であることが好
ましい。R¹のシクロアルキル基としては例えば
炭素数４ないし７のもの、とくに炭素数６のシク
ロヘキシル基であることが好ましい。R¹の水酸
基置換低級アルキル基としては、例えばメチロー
ル基、エチロール基を挙げることができ、中でも
後者であることが好ましく、R¹の低級アルコキ
シ基置換低級アルキル基としては炭素数１ないし
８のもの、例えばメトキシメチル基、エトキシメ
チル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基な
どが挙げることもでき、中でもメトキシエチル基
であることが好ましく、R¹低級アルキルアミノ
基置換低級アルキル基としては、例えば２−ジメ
チルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル
基などを挙げることができ、中でも前者であるこ
とが好ましく、R¹のアラルキル基としてはベン
ジル基、ジフエニルメチル基、トリフエニルメチ
ル基、２−フエニルエチル基などを挙げることが
でき、中でもベンジル基、２−フエニルエチル基
であることが好ましい。式〔〕において、R²
の低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基を
例示でき、中でもメチル基であることが好まし
い。式〔〕において、R³又はR⁴の低級アルコキ
シ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などを例示
することができ、中でもエトキシ基であることが
とくに好ましい。さらにR³又はR⁴の低級アルキ
ルアミノ基としてはメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミ
ノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ
基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ
基などを例示することができ、中でもエチルアミ
ノ基であることがとくに好ましい。R³又はR⁴の
低級アルキル基置換イミノ基の低級アルキル基と
しては、R²で例示したものを挙げることができ、
中でもエチル基であることが好ましい。式〔〕において、R⁵およびR⁶の低級アルキ
ル基としてはR²で例示したものを挙げることが
できる。本発明の化合物の具体例は後記実施例に示す。
なお本発明の化合物〔〕の薬学的に許容しうる
塩類としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩などの薬学的に許容しうるアニオン
を含む非毒性酸付加塩を形成する酸から形成され
る塩類もしくはそれらの水和物を含む。〔製法〕本発明の化合物は公知の方法、例えば特開昭57
−181068などに記載の方法に準じて製造すること
ができる。すなわち、次式で示すことができる。上記反応に用いる化合物は公知物質であり、
また化合物は後記参考例により合成したものを
用いることができる。また、該参考例にない化合
物についても、該参考例に準じて合成し、用い
ることができる。反応は化合物とを例えばイソアミルアルコ
ール、ｎ−ブタノールの如き適当な溶媒中でその
還流下、例えば温度100ないし150℃にて約１ない
し６時間反応させる。温度と時間および溶媒の種
類は化合物との種類によつて適宜変化させる
ことができる。上記反応において、通常トリエチ
ルアミン等の第三アミンを反応系に添加すること
により、化合物〔〕は通常遊離塩基として得ら
れる。また第三アミンを用いない上記反応によ
り、塩酸塩を直接得ることができる。生成化合物〔〕は常法により単離・精製する
ことができる。また塩酸塩をはじめ他の酸付加塩
は常法、例えば不活性有機溶媒中で化合物〔〕
を酸と反応させ、生成する沈澱を単離し、必要に
応じ精製することにより得ることができる。〔医薬発明〕前記のように本発明の式〔〕の化合物は強力
な血圧降下活性を有する。また心不全の改善効果
も期待される。式〔〕の化合物は、通常医薬組
成物の形で用いられ、経口、皮下、筋肉内、静脈
内、鼻内、皮膚透過および直腸経路といつた種々
の経路により投薬される。本発明は製薬的に許容される担体と活性成分と
しての一般式〔〕の化合物若しくは酸付加塩か
ら構成される製薬調合物を包含する。本発明の組
成物を製造する場合、錠剤、カプセル、散剤、顆
粒、トローチ、サンエー、カシエー、エリキシ
ル、乳濁液、溶液、シロツプ、懸濁液、エアロゾ
ル、軟膏、無菌注射器、成形パツプ、テープ、軟
質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬および無菌
包装粉末などの形にすることができる。製薬的に
許容される担体の例は、乳糖、ぶどう糖、蔗糖、
ソルビトール、マンニトール、とうもろこし澱
粉、結晶セルロース、アラビアゴム、リン酸カル
シウム、アルジネート、ケイ酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、トラガカ
ントゴム、ゼラチン、シロツプ、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロ
キシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安息
香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、不活性なポリマー類、水または鉱油などであ
る。固体または液体組成物のいずれも、上記のよう
な充填剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳
濁および懸濁剤、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤
などを含み得る。本組成物は、また患者に投薬の
後、活性成分が急速に、持続的にまたは遅延的に
放出されるよう処方することができる。経口投与の場合、式〔〕の化合物は、担体お
よび稀釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの
形にされる。非経口投与の場合、活性成分は10％
ブドウ糖水溶液、等張食塩水、無菌水あるいは類
似の液体に溶解され、静脈内に点滴または注射に
より、あるいは筋肉内注射により投与されるべく
バイアルまたはアンプルに密閉される。有利には
溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤も
媒体中に含めることもできる。安定性を増すため
には、本組成物をバイアルやアンプルに注入した
後に、凍結乾燥することも可能である。非経口投
与の他の場合としては軟膏剤、パツプ剤として経
皮的に投与される製剤がある。この場合成型パツ
プやテープ剤が有利である。本組成物は単位投薬量形状あたり0.005ないし
200mg、より一般的には0.02ないし50mgの活性成
分を含有する。式〔〕の化合物は広い投薬量範囲にわたつて
有効である。たとえば、一日あたりの投薬量は普
通0.0001mg／Kgないし200mg／Kgの範囲に入る。
実際に投与される化合物の量は、投与される化合
物によりまた個々の患者の年令、体重、反応、患
者の症状の程度、投与経路等により、医者により
決定される。従つて上記の投薬量範囲は本発明の
範囲を限定するものではない。一日の投与回数は
１〜６回、通常１〜４回が適当である。式〔〕の化合物は、それ自体で有効な降圧剤
であるが、必要ならば一つまたはその以上の他の
降圧剤と利尿剤、またはそれらのいずれかとの組
合せによつても投薬できる。そのような付加的な
薬剤にメチルドーパ、ヒドララジン、ニフエジピ
ン、ニカルジピン、アミロライド、プロプラノロ
ール、ピンドロール、チモロール、レセルピン、
インダパミド、ヒドロクロロチアジド、トリクロ
ルメチアジド、インダクリノンおよび類似物であ
る。本発明の化合物の物性および生物学的活性につ
き、以下に参考例、実施例、試験例により説明す
るが、本発明はこれらに限定されない。次の参考
例は式〔〕の化合物の中間体の製造に関し、次
の実施例は式〔〕の化合物の製造に関する。試
験例は〔発明の効果〕中で示す。参考例１２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロメ
チルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル１−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩
9.7ｇ（36.4mmol）とTHF185mlの懸濁液に、
NaOH1.5ｇをH₂O15mlに溶かした液を加えて中
和する。その後、４−クロロ−２−エトキシメチレン−
アセト酢酸エチル８ｇ（36.4mmol）をTHF200
mlに溶かした液を20℃で滴下し、滴下終了後１時
間同温度で撹拌する。撹拌終了後エーテル300ml
を加え、水洗を３回行い、有機層を無水MgSO₄
で乾燥したのち溶媒を減圧下に留去し、淡黄色の
目的物を11.8ｇ得た（収率86.7％）。 ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液，δppm） 1.37（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.51（4H，ｔ，Ｊ
＝６Hz）、3.75（2H，ｓ）、3.97（4H，ｔ，Ｊ
＝６Hz）、4.34（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.88
（2H，ｓ）、7.32（5H，ｓ）、8.87（1H，ｓ）。赤外線吸収スペクトル（Neat，cm^-1） 2873、2780、1706、1582、1526、 1445、1350、1250、1090、1000、 742、696. 参考例２２−（４−ベンジルピペラジノ）−６−シクロヘ
キシル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ（7H）
ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロメ
チルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
2.0ｇ（5.34mmol）をイソアミルアルコール40ml
に溶かし、シクロヘキシルアミン10.5ｇ
（107mmol）を加え、６時間還流した。反応終了
後、溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗浄するこ
とにより、標記化合物を結晶として1.32ｇ得た
（収率63％）。融点 176−178℃ 赤外吸収スペクトル（CHCl₃溶液，cm^-1） 3120、2850、2800、1670、1610、 1572、1350、1005. ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm） 1.20−2.00（10H）、2.52（4H，ｔ，Ｊ＝５
Hz）、3.58（2H，ｓ）、3.96（4H，ｔ，Ｊ＝５
Hz）、4.18（2H，ｓ）、7.37（5H，ｓ）、8.69
（1H，ｓ）．同様の方法により表１の化合物を得た。

【表】

【表】参考例３６−シクロヘキシル−５−オキソ−２−ピペラ
ジノ−５，６−ジヒドロ（7H）ピロロ〔３，
４−ｄ）ピリミジン２−（４−ベンジルピペラジノ）−６−シクロヘ
キシル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ（7H）
ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン1.2ｇ
（3.07mmol、実施例１）をエタノール30mlに溶か
し、10％パラジウム−炭素0.16ｇを加え、60℃で
加水素分解した。反応終了後、Pd−Ｃを過し、
エタノールを留去することにより、標記化合物
0.92ｇを結晶として得た（収率〜100％）。融点 177−180℃ 赤外吸収スペクトル（CHCl₃溶液，cm^-1） 3330、2920、2850、1670、1610、 1570、1345、978. ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液，δppm） 1.20−2.00（10H）、2.94（4H，ｔ，Ｊ＝５
Hz）、 3.92（4H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、4.19（2H，ｓ）、
8.69（1H，ｓ）．同様の方法により表２の化合物を得た。

【表】

【表】参考例４２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキ
シピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル水酸化ナトリウム25.2ｇのエタノール溶液に１
−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩160
ｇ（0.60mol）を加え、さらにエトキシメチレン
マロン酸ジエチル129.4ｇ（0.60mol）を20分間で
滴下した。5.5時間還流した後、冷却し、析出し
た結晶を別した。このようにして得られた結晶
を水洗した後、乾燥することにより、標記化合物
131.4ｇを得た（収率64％）。融点 151〜153℃ ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm） 1.36（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.49（4H，ｍ）、
3.54（2H，ｓ）、3.93（4H，ｍ）、4.35（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、7.31（5H，ｓ）、8.63（1H，
ｓ）．参考例５２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロピ
リミジン−５−カルボン酸エチルエステル２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキ
シピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
（参考例４で合成した化合物）130.0ｇ（0.38mol）
と塩化チオニル390mlの混合物を10時間、環流し
た。トルエン600mlを加えた後、蒸留し、過剰の
塩化チオニルを除いた。氷冷し、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて、アルカリ性とし、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層をMgSO₄で乾燥
した後、クロロホルムを減圧留去することによ
り、標記化合物を油状生成物として120.2ｇ得た
（収率88％）。 ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液，δppm） 1.36（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.50（4H，ｍ）、
3.56（2H，br，ｓ）、3.92（4H，ｍ）、4.32
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、7.35（5H，ｓ）、8.79
（1H，ｓ）．参考例６６−（４−ベンジルピペラジノ）−２−メチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−1H−ピペラ
ゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン２−メチルヒドラジン2.0ｇのEtOH（20ml）溶
液に、室温（約20℃）で参考例５で合成した２−
（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチルエステル5.3ｇのクロ
ロホルム（12ml）溶液を添加し、３時間撹拌し
た。溶媒を留去して得られた固体に酢酸エチルを
加えてよくかきまぜた後、結晶３ｇを取した
（収率３％）。融点 210〜212℃ ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液，δppm） 2.55（4H，ｍ）、3.60（5H，ｓ）、3.96（4H，
ｍ）、6.98（1H，brs）、7.36（5H，ｍ）、8.72
（1H，ｓ）。参考例７６−ピペラジノ−２−メチル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン６−ベンジルピペラジノ−２−メチル−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−1H−ピラゾール〔３，
４−ｄ〕ピリミジン3.0ｇのEtOH（30ml）溶液に
触媒量の10％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲
気下60℃で３時間撹拌した。放冷後、触媒を別
し液を濃縮して表記化合物1.8ｇ（収率88％）
を黄色結晶として得た。融点 272〜276℃（分解） ¹H−NMRスペクトル（DMSO−d₆溶液、
δppm） 3.20（4H，ｍ）、3.64（3H，ｓ）、4.24（2H，
ｍ）、8.70（1H，ｓ）。 IRスペクトル（KBr錠剤，cm^-1） 3600〜3300、1700、1621、1565、 1443. 参考例８２−（４−ベンジルピペラジノ）−４，５−ピリ
ミジンカルボン酸ジエチルナトリウム0.91ｇを無水エタノールに溶解した
中に、１−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫
酸塩11.5ｇを加え、室温で30分間撹拌した。これ
にエトキシメチレンオキザロ酢酸エチル（J.Am.
Chem.Soc.，73，3684（1951）に記載の方法で合
成した）8.8ｇを加え、室温で２日間反応した後、
加熱還流下１時間反応した。室温まで冷却した
後、エタノールを減圧下留去し、残渣を水と酢酸
エチルに溶解した。水層を分離した後、酢酸エチ
ル層を水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下留去
すると、標記化合物の淡かつ色結晶13.7ｇが得ら
れた（収率96％）。融点 66℃ 赤外線吸収スペクトル（nujol，cm^-1） 1750、1715、1590. ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃，δppm） 1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.39（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、2.49（4H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、3.51
（2H，ｓ）、3.94（4H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、4.30
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.42（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、7.31（5H，ｓ）、8.85（1H，ｓ）。参考例９Ｎ，N′−ジエチル−２−（４−ベンジルピペラ
ジノ）−４，５−ピリミジンジカルボン酸アミ
ドオートクレーブの中に、参考例８で合成した２
−（４−ベンジルピペラジノ）−４，５−ピリミジ
ンジカルボン酸ジエチル1.5ｇ、エチルアミン１
ml、DMF20mlを入れ、150℃で１時間反応した。
反応後、DMFを留去し、残渣にヘキサン20ml、
酢酸エチル５mlを入れて生成する標記化合物の淡
黄色の結晶をロ過によつて得た（収量0.8ｇ、収
率54％）。融点 201℃ 赤外線吸収スペクトル（nujol，cm^-1） 3290、1650、1635、1585. ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃，δppm） 1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.24（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、2.54（4H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、3.46
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.49（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、3.56（2H，ｓ）、3.89（4H，ｔ，Ｊ＝
５Hz）、7.32（5H，ｓ）、7.6（1H，brs）、9.16
（1H，ｓ）、9.5（1H，brs）。参考例 10 ２−ピペラジノ−４，５−ピリミジンジカルボ
ン酸ジエチル参考例８で合成した２−（４−ベンジルピペラ
ジノ）−４，５−ピリミジンジカルボン酸ジエチ
ル1.5ｇをエタノール20mlと酢酸５mlに溶解し、
10％パラジウム−炭素0.15ｇを加えて水素雰囲気
下70℃で１時間撹拌した。反応後、減圧下でエタ
ノールと酢酸を留去し、残渣をジクロロメタンに
溶解して飽和重曹水で洗浄した。減圧下でジクロ
ロメタンを留去すると、黄色油状の標記化合物
0.97ｇが得られた（収率81％）。赤外線吸収スペクトル（neat，cm^-1） 2980、1745、1715、1590、1540、 1290、1250. ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃，δppm） 1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.40（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、2.03（1H，br）、29.2（4H，ｔ，Ｊ
＝５Hz）、4.31（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、4.43
（2H，ｔ，Ｊ＝4.43Hz）、8.87（1H，ｓ）。参考例 11 Ｎ，N′−ジエチル−２−ピペラジノ−４，５
−ピリミジンジカルボン酸アミド参考例９で合成したＮ，N′−ジエチル−２−
（４−ベンジルピペラジノ）−４，５−ピリミジン
ジカルボン酸アミド0.8ｇをエタノール30mlに溶
解し、10％パラジウム−炭素0.08ｇを加えて、水
素雰囲気下60℃で４時間撹拌した。10％パラジウ
ム−炭素をロ別後、エタノールを減圧下で留去す
ると淡黄色の標記化合物の結晶が得られた（収量
0.55ｇ、収率89％）。融点 73℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm^-1） 3300、1640、1585、1520、1450、 1265。 ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃，δppm） 1.24（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.26（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、1.76（1H，brs）、2.94（4H，ｔ，Ｊ
＝５Hz）、3.42（2H，dt，Ｊ＝７Hz，２Hz）、
3.49（2H，dt，Ｊ＝７Hz，２Hz）、3.86（4H，
ｔ，Ｊ＝５Hz）、7.6（1H，brs）、9.16（1H，
ｓ）、9.5（1H，brs）．参考例 12 ３，５−ジニトロ−２−ピペラジノピリジン２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン１ｇと
無水ピペラジン2.1ｇをｎ−ブタノール（20ml）
中２時間還流した。その後、減圧下ｎ−ブタノー
ルを留去し、2N−NaOHとクロロホルムで抽出
を行つた。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下ク
ロロホルムを留去すると目的物が0.4ｇ得られた
（収率32％）。実施例１４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（４−
（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−1H−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）ピペラジノ）キナゾリン塩酸塩４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン1.74ｇ（7.3mmol）と参考例７で得た
６−ピペラジノ−２−メチル−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピ
リミジン1.60ｇ（7.3mmol）をイソアミルアルコ
ール（30ml）中で５時間還流した。放冷後、生成
した結晶を取し、エタノールで洗浄した。得ら
れた粗結晶にエタノールを加え、２時間還流し
た。放冷後、結晶を取し、乾燥して表記化合物
2.90ｇ（収率84％）を得た。融点 272〜276℃（分解）赤外線吸収スペクトル（KBr，cm^-1） 3400、3180、1655、1594、1530、 1495、1438、1257、1112、985. ¹H−NMRスペクトル（DMSO−d₆，δppm） 3.64（3H，ｓ）、3.90（3H，ｓ）、3.94（3H，
ｓ）、4.05（8H，ｍ）、7.64（1H，ｓ）、7.70
（1H，brs）、7.82（1H，ｓ）、8.76（1H，
brs）、8.82（1H，ｓ）、8.98（1H，brs）、12.50
（1H，brs）。実施例２ないし11 実施例１と同様の操作により参考例等で得られ
たピペラジノピリミジン誘導体を用いて表３に記
載の化合物を得た。

【表】

〔本発明の効果〕

本発明の一般式〔〕の化合物は前記のように
きわめて強く、持続的な降圧効果を持つこと、さ
らに化合物によつては、急激な血圧降圧に伴なう
望ましくない副作用である起立性低血圧を既知の
化合物に比較してより軽くするか、殆んど惹起さ
せないことを本発明は動物実験により明らかにし
た。高血圧自然発症ラツト（Spontaneously
hypertensive rat，SHR）において本発明化合
物の降圧作用および降圧の時間経過・パターン、
作用持続を調べたものを表４に示す。本発明化合
物の降圧活性が強く、また薬剤投与後１時間の血
圧の降下の度合が弱く、緩徐な降圧作用発現と持
続的なパターンを示した。また本発明化合物の毒
性は一般に弱い。本発明化合物はこのように、一
般に活性が高くまた毒性が弱い、安全性の高い薬
剤と考えられる。以下に試験例１をもつて本発明
化合物の生物学的活性を示す。試験例１本発明にかかわる化合物の抗高血圧作用を以下
の方法で検討した。すなわち、動物は高血圧自然発症ラツト
（SHR）雄性、20週令以上、体重350〜430ｇの高
血圧発症後のラツトのうち、収縮期血圧が180mm
Hgまたはそれ以上の、３〜４匹を１群として使
用した。血圧は無麻酔下、尾動脈収縮期血圧を非
観血的方法（Ｗ＋Ｗ electronic，BP−8005）
により薬物投与前および投与１時間後、３時間
後、６時間後、24時間後にそれぞれ測定した。ま
た、心拍数も同時に記録した。化合物は0.5％メ
チルセルロース溶液に溶解または懸濁して経口投
与した。結果を表４に示す。

【表】

【表】＊＊心拍数の変化率は最大値を示
す。
本発明にかかわる化合物は表４に示す如く、そ
れぞれ１mg／Kgの経口投与でもかなりの抗高血圧
作用を示した。効果の発現は緩やかであり、最大
効果は投与後６時間あるいはそれ以上で見られ
る。心拍数に対してもその増加の程度は軽度であ
る。これらより本発明の化合物の中の多くのもの
は、抗高血圧作用が強く、心拍数に対し増加の程
度が弱く、また急激な血圧下降に伴なう起立性低
血圧を惹起しにくいことが推測される。本発明化
合物のこれらの特徴は哺乳動物の高血圧症治療に
すぐれたものと考えられる。

【特許請求の範囲】

１一般式（）〔式中、Ｒは、 (イ) 炭素数２乃至10個の未置換もしくはフツ素で
置換された直鎖状、分枝状又は環状構造を有す
る飽和アルキル基または不飽和アルキル基、 (ロ) 次式で示されるアリール基、またはアラルキ
ル基、（式中、ｎは０又は１を、ｍは０〜５の整数
を表わし、R¹は、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基もしくはフツ素で置換
された低級アルキル基を表わす）

Claims

のいずれかであり、式〔〕のR¹はアルキル基、シクロアルキル
基、水酸基置換低級アルキル基、低級アルコキシ
基置換低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基
置換低級アルキル基又はアラルキル基であり、式〔〕のR²は低級アルキル基であり、式〔〕のR³およびR⁴は同一であるか又は相
異なつて低級アルコキシ基、水酸基又は低級アル
キルアミノ基であり、あるいはR³とR⁴が一緒に
なつて低級アルキル基置換イミノ基であり、式〔〕のR⁵およびR⁶は同一であるか又は相
異なつて低級アルキル基である。〕で表わされる
新規キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容
しうる塩類。２一般式〔〕〔式中、Hetは式〔〕ないし〔〕のいずれかであり、式〔〕のR¹はアルキル基、シクロアルキル
基、水酸基置換低級アルキル基、低級アルコキシ
基置換低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基
置換低級アルキル基又はアラルキル基であり、式〔〕のR²は低級アルキル基であり、式〔〕のR³およびR⁴は同一であるか又は相
異なつて低級アルコキシ基、水酸基又は低級アル
キルアミノ基であり、あるいはR³とR⁴が一緒に
なつて低級アルキル基置換イミノ基であり、式
〔〕のR⁵およびR⁶は同一であるか又は相異なつ
て低級アルキル基である。〕で表わされる新規キ
ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容しうる
塩類を有効成分とする血圧降下剤。