JPH05279323A - ２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法 - Google Patents
２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法Info
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- JPH05279323A JPH05279323A JP11948292A JP11948292A JPH05279323A JP H05279323 A JPH05279323 A JP H05279323A JP 11948292 A JP11948292 A JP 11948292A JP 11948292 A JP11948292 A JP 11948292A JP H05279323 A JPH05279323 A JP H05279323A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
（式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基を表
す。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体また
はその薬理的に許容し得る塩。 【効果】 この化合物は、優れた抗血栓作用を示すた
め、抗血栓薬として有用である。
す。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体また
はその薬理的に許容し得る塩。 【効果】 この化合物は、優れた抗血栓作用を示すた
め、抗血栓薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗血栓作用を有する新
規２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法に関す
る。
規２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】血栓が心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症等の
各種疾病を惹起することは良く知られており、このため
従来から組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼ等の酵素製剤が血栓防止に
広く用いられている。しかし、これらの薬剤は血中で速
やかに分解して薬効を消失し、また非経口投与でしか医
薬用途に供しえない難点がある。一方、２，５−ピロリ
ジンジオンの誘導体としては、Ｎ−メチル−３，４−ジ
ベンジリデン体〔ヌーボウ・ジャーナル・デ・キミー
（ＮＯＵＶＥＡＵ ＪＯＵＲＮＡＬ ＤＥ ＣＨＩＭＩ
Ｅ），Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５，４１３−４１８（１９７
７）〕が公知であるが、当該化合物の薬理活性は、なに
も知られていない。
各種疾病を惹起することは良く知られており、このため
従来から組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼ等の酵素製剤が血栓防止に
広く用いられている。しかし、これらの薬剤は血中で速
やかに分解して薬効を消失し、また非経口投与でしか医
薬用途に供しえない難点がある。一方、２，５−ピロリ
ジンジオンの誘導体としては、Ｎ−メチル−３，４−ジ
ベンジリデン体〔ヌーボウ・ジャーナル・デ・キミー
（ＮＯＵＶＥＡＵ ＪＯＵＲＮＡＬ ＤＥ ＣＨＩＭＩ
Ｅ），Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５，４１３−４１８（１９７
７）〕が公知であるが、当該化合物の薬理活性は、なに
も知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗血
栓作用を有し、かつ従来公知の酵素製剤とは異なり、経
口投与及び非経口投与のいずれでも使用しうる新規化合
物を提供するものである。
栓作用を有し、かつ従来公知の酵素製剤とは異なり、経
口投与及び非経口投与のいずれでも使用しうる新規化合
物を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明に係る２，５−ピ
ロリジンジオン誘導体は一般式〔Ｉ〕
ロリジンジオン誘導体は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニ
ル基を表す。）で示される。
ル基を表す。）で示される。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕の具体例としては、
環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、
２，３，４−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，
５−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，６−トリ
低級アルコキシフェニル基等のトリ低級アルコキシフェ
ニル基である化合物があげられる。
環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、
２，３，４−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，
５−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，６−トリ
低級アルコキシフェニル基等のトリ低級アルコキシフェ
ニル基である化合物があげられる。
【０００８】本発明の目的物〔Ｉ〕は、二つの二重結合
に基づく４種の立体異性体及びその混合物をいずれも含
むものである。この内、薬効上好ましい化合物は、二重
結合部位が共にＥ−配位を有するものである。
に基づく４種の立体異性体及びその混合物をいずれも含
むものである。この内、薬効上好ましい化合物は、二重
結合部位が共にＥ−配位を有するものである。
【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕において、低級アル
コキシ基としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜
４のアルコキシ基があげられる。
コキシ基としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜
４のアルコキシ基があげられる。
【００１０】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、
カルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩等をあげること
ができる。
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、
カルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩等をあげること
ができる。
【００１１】本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合
し、医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、注射剤の形で用いる
ことができる。投与量は、患者の年齢・体重・状態ある
いは疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与
量は、経口投与の場合には、０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場
合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０５
〜５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。本発明によれば、
目的物〔Ｉ〕は、例えば一般式〔ＩＩ〕
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合
し、医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、注射剤の形で用いる
ことができる。投与量は、患者の年齢・体重・状態ある
いは疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与
量は、経口投与の場合には、０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場
合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０５
〜５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。本発明によれば、
目的物〔Ｉ〕は、例えば一般式〔ＩＩ〕
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、Ｒ１及びＲ２は、一方が低級アル
コキシ基で他方がアミノ基を表し、環Ａは前記と同一意
味を有する。）で示されるカルバモイル化合物を分子内
閉環反応させることにより製造することができる。
コキシ基で他方がアミノ基を表し、環Ａは前記と同一意
味を有する。）で示されるカルバモイル化合物を分子内
閉環反応させることにより製造することができる。
【００１４】分子内閉環反応は、適当な溶媒中、塩基の
存在下で適宜実施することができる。塩基としては、例
えば、アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、水素化アル
カリ金属、アルカリ金属アルコラート、リチウムジイソ
プロピルアミド等の低級アルキル置換アルカリ金属アミ
ド、ｎ−ブチルリチウム等の低級アルキルアルカリ金
属、トリ低級アルキルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機アミンを好
適に用いることができる。
存在下で適宜実施することができる。塩基としては、例
えば、アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、水素化アル
カリ金属、アルカリ金属アルコラート、リチウムジイソ
プロピルアミド等の低級アルキル置換アルカリ金属アミ
ド、ｎ−ブチルリチウム等の低級アルキルアルカリ金
属、トリ低級アルキルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機アミンを好
適に用いることができる。
【００１５】溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド等の有機溶媒又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒等
があげられる。反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施で
き、例えば−６０℃〜１５０℃、とりわけ２０℃〜１５
０℃で好適に実施することができる。
溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド等の有機溶媒又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒等
があげられる。反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施で
き、例えば−６０℃〜１５０℃、とりわけ２０℃〜１５
０℃で好適に実施することができる。
【００１６】上記反応において、目的物〔Ｉ〕が立体異
性体の混合物として得られた場合は必要により、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法等の常法に
よりそれぞれ分離することができる。
性体の混合物として得られた場合は必要により、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法等の常法に
よりそれぞれ分離することができる。
【００１７】本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、新規化合
物であり、例えば、（１）ベンズアルデヒド又はトリ低
級アルコキシベンズアルデヒドとコハク酸ジ低級アルキ
ルエステルとの縮合反応により３−低級アルコキシカル
ボニル−４−フェニル（又はトリ低級アルコキシフェニ
ル）−３−ブテン酸とした後、（２）エステル化の常法
により対応する低級アルキルエステルを製し、（３）こ
れをトリ低級アルコキシベンズアルデヒド（又は工程
（１）でトリ低級アルコキシベンズアルデヒドを使用し
た時は、本工程ではベンズアルデヒドを使用）と反応さ
せて、一般式〔ＩＩＩ〕
物であり、例えば、（１）ベンズアルデヒド又はトリ低
級アルコキシベンズアルデヒドとコハク酸ジ低級アルキ
ルエステルとの縮合反応により３−低級アルコキシカル
ボニル−４−フェニル（又はトリ低級アルコキシフェニ
ル）−３−ブテン酸とした後、（２）エステル化の常法
により対応する低級アルキルエステルを製し、（３）こ
れをトリ低級アルコキシベンズアルデヒド（又は工程
（１）でトリ低級アルコキシベンズアルデヒドを使用し
た時は、本工程ではベンズアルデヒドを使用）と反応さ
せて、一般式〔ＩＩＩ〕
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中、Ｒ１１及びＲ２１は、一方が低級
アルコキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一
意味を有する。）で示されるブテン酸エステル化合物と
し、次いで、（４）化合物〔ＩＩＩ〕、その塩又はその
反応性誘導体をアンモニアと反応させて製造することが
できる。縮合反応工程（１）及び（３）は、適当な溶媒
中、塩基（例えば、アルカリ金属アルコラート）の存在
下、冷却〜加熱下、例えば−２０℃〜溶媒の沸点で好適
に実施できる。一方、縮合反応工程（４）は、化合物
〔ＩＩＩ〕又はその塩を用いる場合、脱水剤（例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド）の存在下に、また化合
物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導体を用いる場合、脱酸剤（例
えば水酸化アルカリ金属）の存在下又は非存在下に、実
施することができ、これら反応は、適当な溶媒中、冷却
下〜溶媒の沸点、例えば−２０℃〜１００℃で好適に実
施できる。なお、本明細書中、二重結合を有する化合物
（例えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕）の構
造式は、特に明記しない限り、二重結合部位における配
位はシス配位（Ｚ）であってもよく、又トランス配位
（Ｅ）であってもよいことを表す。
アルコキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一
意味を有する。）で示されるブテン酸エステル化合物と
し、次いで、（４）化合物〔ＩＩＩ〕、その塩又はその
反応性誘導体をアンモニアと反応させて製造することが
できる。縮合反応工程（１）及び（３）は、適当な溶媒
中、塩基（例えば、アルカリ金属アルコラート）の存在
下、冷却〜加熱下、例えば−２０℃〜溶媒の沸点で好適
に実施できる。一方、縮合反応工程（４）は、化合物
〔ＩＩＩ〕又はその塩を用いる場合、脱水剤（例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド）の存在下に、また化合
物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導体を用いる場合、脱酸剤（例
えば水酸化アルカリ金属）の存在下又は非存在下に、実
施することができ、これら反応は、適当な溶媒中、冷却
下〜溶媒の沸点、例えば−２０℃〜１００℃で好適に実
施できる。なお、本明細書中、二重結合を有する化合物
（例えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕）の構
造式は、特に明記しない限り、二重結合部位における配
位はシス配位（Ｚ）であってもよく、又トランス配位
（Ｅ）であってもよいことを表す。
【００２０】
実施例１ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル２３．１ｇ及び３，４，
５−トリメトキシべンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブ
チルアルコール１００ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチラ
ート１１．１ｇのｔ−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液
に室温で攪拌下滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応
液を冷水２００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテル抽
出する。水層をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出
後、酢酸エチル層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残
査をジエチルエーテルで結晶化して、（Ｅ）−２−
〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。 収 率 ：６５％ Ｍ．Ｐ．：１５３−１５４℃（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテル混液より再結晶） （２）本品２５．７ｇのトリクロロメタン５０ｍｌ溶液
に、氷水冷下、チオニルクロライド４．７ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド１滴を加えた後、３
０分間加熱還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、
濃アンモニア水２０ｍｌ中へ激しく攪拌しながら滴下す
る。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエチルエーテル
より結晶化・ろ取して（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，
５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−
４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステル２４．９ｇ
を淡黄色結晶として得る。 収 率 ：９７％ Ｍ．Ｐ．：１７９−１８０℃（酢酸エチルより再結晶）
−３−ブテン酸メチルエステル２３．１ｇ及び３，４，
５−トリメトキシべンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブ
チルアルコール１００ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチラ
ート１１．１ｇのｔ−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液
に室温で攪拌下滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応
液を冷水２００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテル抽
出する。水層をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出
後、酢酸エチル層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残
査をジエチルエーテルで結晶化して、（Ｅ）−２−
〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。 収 率 ：６５％ Ｍ．Ｐ．：１５３−１５４℃（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテル混液より再結晶） （２）本品２５．７ｇのトリクロロメタン５０ｍｌ溶液
に、氷水冷下、チオニルクロライド４．７ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド１滴を加えた後、３
０分間加熱還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、
濃アンモニア水２０ｍｌ中へ激しく攪拌しながら滴下す
る。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエチルエーテル
より結晶化・ろ取して（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，
５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−
４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステル２４．９ｇ
を淡黄色結晶として得る。 収 率 ：９７％ Ｍ．Ｐ．：１７９−１８０℃（酢酸エチルより再結晶）
【００２１】（３）本品２４．９ｇのテトラヒドロフラ
ン７５ｍｌ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．
６ｍｌを加え、１時間加熱還流する。室温まで冷却後、
２Ｎ塩酸１５．６ｍｌを加え、減圧下で濃縮した後、ト
リクロロメタンを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残査を酢酸エチルより再結晶して、３−〔（Ｅ）−
ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメト
キシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジオン１７．
６ｇを黄色板状晶として得る。 収 率 ：７７％ Ｍ．Ｐ．：１５８−１５９℃ なお、再結晶母液をシリカゲルカラムクロマト精製して
３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｚ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリ
ジンジオンを橙色結晶として得る。 Ｍ．Ｐ．：１９３−１９５℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶）
ン７５ｍｌ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．
６ｍｌを加え、１時間加熱還流する。室温まで冷却後、
２Ｎ塩酸１５．６ｍｌを加え、減圧下で濃縮した後、ト
リクロロメタンを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残査を酢酸エチルより再結晶して、３−〔（Ｅ）−
ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメト
キシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジオン１７．
６ｇを黄色板状晶として得る。 収 率 ：７７％ Ｍ．Ｐ．：１５８−１５９℃ なお、再結晶母液をシリカゲルカラムクロマト精製して
３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｚ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリ
ジンジオンを橙色結晶として得る。 Ｍ．Ｐ．：１９３−１９５℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶）
【００２２】実施例２ （１）（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステルを実施例１−（１）及び
（２）と同様に処理して、（Ｚ）−２−〔（Ｅ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイ
ル−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを無色
結晶として得る。 Ｍ．Ｐ．：１４４−１４６℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶） （２）本品を実施例１−（３）と同様に処理して、３−
〔（Ｚ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジ
オンを黄色結晶として得る。 Ｍ．Ｐ．：１７６−１７８℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶）
−３−ブテン酸メチルエステルを実施例１−（１）及び
（２）と同様に処理して、（Ｚ）−２−〔（Ｅ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイ
ル−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを無色
結晶として得る。 Ｍ．Ｐ．：１４４−１４６℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶） （２）本品を実施例１−（３）と同様に処理して、３−
〔（Ｚ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジ
オンを黄色結晶として得る。 Ｍ．Ｐ．：１７６−１７８℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶）
【００２３】実施例３ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル及び２，４，６−トリメ
トキシベンズアルデヒドとを実施例１−（１）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル（泡状物）及び（Ｅ）−
２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメトキシベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メ
チルエステル（Ｍ．Ｐ．：２０８−２１０℃）を得る。 （２）（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメトキ
シベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸メチルエステルを実施例１−（２）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−４−フェニ
ル−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１７３−１７４℃ （３）上記生成物を実施例１−（３）と同様に処理し
て、３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−
２，４，６−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピ
ロリジンジオンを得る。 Ｍ．Ｐ．：２４６−２４８℃
−３−ブテン酸メチルエステル及び２，４，６−トリメ
トキシベンズアルデヒドとを実施例１−（１）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル（泡状物）及び（Ｅ）−
２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメトキシベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メ
チルエステル（Ｍ．Ｐ．：２０８−２１０℃）を得る。 （２）（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメトキ
シベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸メチルエステルを実施例１−（２）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−４−フェニ
ル−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１７３−１７４℃ （３）上記生成物を実施例１−（３）と同様に処理し
て、３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−
２，４，６−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピ
ロリジンジオンを得る。 Ｍ．Ｐ．：２４６−２４８℃
【００２４】実施例４ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテン酸メチル
エステル及びベンズアルデヒドとを実施例１−（１）と
同様に処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１３１−１３３℃ （２）本品を実施例１−（２）と同様に処理して、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−３−カルバモ
イル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３
−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１２１−１２２℃ （３）本品を実施例１−（３）と同様に処理して、３−
〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジ
オンを得る。 実施例５−８ （１）参考例１及び４−５で得た対応原料化合物と対応
ベンズアルデヒド化合物とを実施例１−（１）と同様に
処理して、下記第１表記載の化合物を得る。
４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテン酸メチル
エステル及びベンズアルデヒドとを実施例１−（１）と
同様に処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１３１−１３３℃ （２）本品を実施例１−（２）と同様に処理して、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−３−カルバモ
イル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３
−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１２１−１２２℃ （３）本品を実施例１−（３）と同様に処理して、３−
〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジ
オンを得る。 実施例５−８ （１）参考例１及び４−５で得た対応原料化合物と対応
ベンズアルデヒド化合物とを実施例１−（１）と同様に
処理して、下記第１表記載の化合物を得る。
【００２５】
【表１】
【００２６】（２）上記生成物を実施例１−（２）と同
様に処理して、下記第２表記載の化合物を得る。
様に処理して、下記第２表記載の化合物を得る。
【００２７】
【表２】
【００２８】（３）上記生成物を実施例１−（３）と同
様に処理して、下記第３表記載の化合物を得る。
様に処理して、下記第３表記載の化合物を得る。
【００２９】
【表３】
【００３０】参考例１ カリウムｔ−ブチラート１６．８ｇのｔ−ブチルアルコ
ール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．９ｇ及
びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブチルア
ルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌下滴下し、次い
で、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００ｍｌに注い
で、イソプロピルエーテル抽出する。水層をｐＨ２−３
に調整し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を洗浄、
乾燥し、溶媒を留去する。残査をメタノール７５ｍｌに
溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１０．９ｍｌを滴
下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留去する。残査に
イソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残査を減圧下で蒸留することにより、（Ｅ）−
３−メトキシカルボニル−４−フェニル−３−ブテン酸
メチルエステル２３．２ｇを無色油状物として得る。 収 率 ：６６％ Ｂ．Ｐ．：１３５−１３７℃（０．３ｍｍＨｇ）
ール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．９ｇ及
びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブチルア
ルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌下滴下し、次い
で、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００ｍｌに注い
で、イソプロピルエーテル抽出する。水層をｐＨ２−３
に調整し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を洗浄、
乾燥し、溶媒を留去する。残査をメタノール７５ｍｌに
溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１０．９ｍｌを滴
下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留去する。残査に
イソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残査を減圧下で蒸留することにより、（Ｅ）−
３−メトキシカルボニル−４−フェニル−３−ブテン酸
メチルエステル２３．２ｇを無色油状物として得る。 収 率 ：６６％ Ｂ．Ｐ．：１３５−１３７℃（０．３ｍｍＨｇ）
【００３１】参考例２ ベンズアルデヒド２１．２ｇ及びコハク酸ジメチルエス
テル４０．９ｇを参考例１と同様に処理し、シリカゲル
精製して、（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェ
ニル−３−プテン酸メチルエステル２．３ｇを無色シロ
ップ状物として得る。
テル４０．９ｇを参考例１と同様に処理し、シリカゲル
精製して、（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェ
ニル−３−プテン酸メチルエステル２．３ｇを無色シロ
ップ状物として得る。
【００３２】参考例３ ３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及びコハク
酸ジメチルエステルを参考例１と同様に処理して（Ｅ）
−３−メトキシカルボニルー４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを淡黄
色シロップ状物として得る。 参考例４−５ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第４
表記載の化合物を得る。
酸ジメチルエステルを参考例１と同様に処理して（Ｅ）
−３−メトキシカルボニルー４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを淡黄
色シロップ状物として得る。 参考例４−５ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第４
表記載の化合物を得る。
【００３３】
【表４】
【００３４】
【発明の効果】本発明の目的物である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩
は、経口及び非経口投与のいずれでも優れた抗血栓作用
を奏し、抗血栓薬として、例えば、心筋梗塞、脳卒中、
肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、
敗血症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病並びに糖尿
病合併症の予防及び治療薬として使用することができ
る。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓溶解療法
後の再閉塞の予防薬としても使用することができる。
ンジオン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩
は、経口及び非経口投与のいずれでも優れた抗血栓作用
を奏し、抗血栓薬として、例えば、心筋梗塞、脳卒中、
肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、
敗血症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病並びに糖尿
病合併症の予防及び治療薬として使用することができ
る。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓溶解療法
後の再閉塞の予防薬としても使用することができる。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基を表
す。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体また
はその薬理的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 二重結合部位が共にＥ−配位を有する請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシ
フェニル基である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ１及
びＲ２は、一方が低級アルコキシ基で他方がアミノ基を
表す。）で示されるカルバモイル化合物を分子内閉環反
応させ、所望により生成物をその薬理的に許容し得る塩
とすることを特徴とする、一般式〔Ｉ〕 【化３】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
２，５−ピロリジンジオン誘導体またはその薬理的に許
容し得る塩の製法。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4119482A JP2564781B2 (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | ２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法 |
| AU35250/93A AU658271B2 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-17 | Butadiene derivatives and process for preparing the same |
| US08/033,804 US5514815A (en) | 1992-03-26 | 1993-03-18 | Succinimide derivatives and process for preparing the same |
| CA 2092017 CA2092017A1 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-19 | Butadiene derivatives and process for preparing the same |
| IL105124A IL105124A0 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-22 | Butadiene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP93104977A EP0563798B1 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Butadiene derivatives, their preparation and use as an antithrombotic agent |
| DK93104977.9T DK0563798T3 (da) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Butadienderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| DE69311419T DE69311419T2 (de) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Butadienderivate, ihre Herstellung und Verwendung als antithrombotisches Mittel |
| ES93104977T ES2104985T3 (es) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Derivados de butadieno, su preparacion y utilizacion como agente antitrombotico. |
| AT93104977T ATE154344T1 (de) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Butadienderivate, ihre herstellung und verwendung als antithrombotisches mittel |
| CN 93103522 CN1078720A (zh) | 1992-03-26 | 1993-03-26 | 丁二烯衍生物及其制备方法 |
| FI931346A FI931346A (fi) | 1992-03-26 | 1993-03-26 | Butadienderivat och foerfarande foer deras framstaellning |
| US08/436,564 US5639789A (en) | 1992-03-26 | 1995-05-08 | Butadiene derivatives and process for using the same |
| GR970401446T GR3023808T3 (en) | 1992-03-26 | 1997-06-19 | Butadiene derivatives, their preparation and use as an antithrombotic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4119482A JP2564781B2 (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | ２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279323A true JPH05279323A (ja) | 1993-10-26 |
| JP2564781B2 JP2564781B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=14762382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4119482A Expired - Lifetime JP2564781B2 (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | ２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2564781B2 (ja) |
-
1992
- 1992-03-26 JP JP4119482A patent/JP2564781B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2564781B2 (ja) | 1996-12-18 |
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