JPH05255322A - １，２，４−オキサジアゾリルフェノキシアルキルイソオキサゾール類及び抗ウイルス剤としてのそれらの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次式の１，２，４−オキサジアゾリルフェノ
キシアルキルイソオキサゾール類及びそれらを用いた抗
ウイルス剤としての組成物。 【化１】 上式中、Ｙは、アルキレンであり、Ｒ₁ は、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、シク
ロプロピルもしくはトリフルオロメチルであり、Ｒ₂ 及
びＲ₃ は、独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、低
級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくはヒ
ドロキシであり、そしてＲ₄ は、水素もしくは低級アル
キルであり、Ｒ₁ が低級アルキルである場合に、少なく
とも１つのＲ₂ 及びＲ₃ がヒドロキシであることを条件
とする。 【効果】 上記化合物類は、抗ウイルス活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規１，２，４−オキ
サジアゾリルフェノキシアルキルイソオキサゾール類及
びそれらの製造方法並びに、抗ウイルス剤としてのそれ
らの組成物及び使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９８９年６月２７日に発行されたＤｉ
ａｎａの米国特許第４，８４３，０８７号明細書は、抗
ウイルス活性を示すヘテリルフェノキシアルキルイソオ
キサゾール類（ここで、ヘテリル部分は、オキサゾール
もしくはオキサジンである）を開示する。

【０００３】１９８９年８月１５日に発行されたＤｉａ
ｎａ他の米国特許第４，８５７，５３９号明細書は、次
式の抗ウイルス活性化合物類を開示する。

【０００４】

【化３】

【０００５】上式中、Ｙは、炭素原子数３〜９個のアル
キレン橋であり、Ｚは、ＮもしくはＨＣであり、Ｒは、
水素もしくは炭素原子数１〜５個の低級アルキルであっ
て、ＺがＮである場合にＲが低級アルキルであることを
条件とし、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、水素、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボ
ニルもしくはトリフルオロメチルであり、そしてＨｅｔ
は、特定の複素環式基より選ばれる。Ｈｅｔの定義に包
含されるものは、未置換１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル及び未置換１，２，４−オキサジアゾール−
５−イルである。

【０００６】１９８９年８月２９日に発行されたＤｉａ
ｎａ他の米国特許第４，８６１，７９１号明細書は、と
りわけ、次式の抗ウイルス活性化合物類を開示する。

【０００７】

【化４】

【０００８】上式中、Ｙは、１つもしくは２つの酸素原
子、シクロヘキシル又はオレフィン連結基により任意に
中断された炭素原子数３〜９個のアルキレン橋であり、
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯもしくはＳＯ₂ であり、Ｚは、Ｎも
しくはＲ₈ Ｃであり（ここで、Ｒ₈ は、水素もしくは低
級アルカノイルである）、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、水素、低級
アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ニトロ、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ジ
低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルケノイル、
低級アルカノイル、ヒドロキシメチル及びカルボキシか
ら成る群より選ばれ、Ｒ及びＲ₃ は、各々水素又は、ヒ
ドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、
ハロもしくはＮ＝Ｚ′（ここで、Ｎ＝Ｚ′は、アミノ、
低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
アルキルアミノ、１−ピロリジル、１−ピペリジルもし
くは４−モルホリニルである）から成る群の中より任意
に置換された炭素原子数１〜３個のアルキルであって、
ＺがＮである場合にＲが水素ではないことを条件とし、
そしてＨｅｔは、未置換１，３，４−オキサジアゾール
−２−イルを包含する特定の複素環式基より選ばれる。

【０００９】１９９０年７月１７日に発行されたＤｉａ
ｎａ他の米国特許第４，９４２，２４１号明細書は、次
式の抗ウイルス活性化合物を開示する。

【００１０】

【化５】

【００１１】上式中、Ｙは、炭素原子数１〜９個のアル
キレン橋であり、Ｒ′は、炭素原子数１〜５個の低級ア
ルキルもしくはヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ₁ 及
びＲ₂ は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニルもしくはトリ
フルオロメチルであり、そしてＲ₈ は、水素もしくは炭
素原子数１〜５個の低級アルキルである。

【００１２】１９９０年７月３１日に発行された、Ｄｉ
ａｎａの米国特許第４，９４５，１６４号明細書は、と
りわけ、次式の抗ウイルス活性化合物を開示する。

【００１３】

【化６】

【００１４】上式中、Ｙは、炭素原子数３〜９個のアル
キレン橋であり、Ｒ′は、炭素原子数１〜５個の低級ア
ルキルもしくはヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ₁ 及
びＲ₂ は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニルもしくはトリ
フルオロメチルであり、そしてＲ₈ は、水素もしくは炭
素原子数１〜５個の低級アルキルである。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、ピ
コルナウイルス複製を阻害する上で有効であり、従って
哺乳動物におけるピコルナウイルス感染を攻撃するのに
有用である。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式の化合物
又は薬剤学的条件に合ったそれらの酸付加塩に関する。

【００１７】

【化７】

【００１８】上式中、Ｙは、炭素原子数３〜９個のアル
キレンであり、Ｒ₁ は、低級アルキル、低級アルコキシ
−（Ｃ_1-3 −アルキル）、低級アルコキシカルボニル、
シクロプロピルもしくはトリフルオロメチルであり、Ｒ
₂ 及びＲ₃ は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルもし
くはヒドロキシであり、そしてＲ₄ は、水素もしくは低
級アルキルであり、ここで、低級アルキル及び低級アル
コキシの各存在は、炭素原子数１〜５個であり、Ｒ₁ が
低級アルキルである場合に、少なくとも１つのＲ₂ 及び
Ｒ₃ がヒドロキシであることを条件とする。

【００１９】式Ｉの範囲内の好ましい化合物クラスは、
次式のものである。

【００２０】

【化８】

【００２１】特に好ましいクラスは、Ｒ₁ が低級アルコ
キシ（Ｃ_1-3 −アルキル）である式IIのものである。

【００２２】また、本発明は、適当な担体もしくは希釈
剤との混合物として、抗ウイルス的有効量の式Ｉの化合
物を含んで成るウイルス攻撃用組成物に関し、そして哺
乳動物ホストにおけるウイルス感染の全身治療を包合す
る、それらを用いるウイルス攻撃方法に関する。

【００２３】

【具体的な態様】式Ｉの化合物は、強酸と安定な酸付加
塩を形成するのに十分に塩基性であり、そして上記塩
は、本発明の範囲内である。動物有機体に対して実質的
に無害である陰イオンの酸より誘導されることを条件と
するが、酸付加塩の性質は、重要ではない。適当な酸付
加塩の具体例としては、塩化水素、臭化水素、硫酸塩、
酸性硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシ
ル硫酸塩、及びシクロヘキサンスルファミン酸塩などが
挙げられる。

【００２４】ハロゲンの語が、置換基Ｒ₁ 及びＲ₂ を定
義するのに用いられる場合、４種の一般的なハロゲン、
フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素のいずれかが予測さ
れる。

【００２５】低級アルキル及び低級アルコキシの語は、
１〜５個の炭素原子を有するような基を称する。

【００２６】式Ｉの化合物は、アミン塩基、例えば、ト
リエチルアミン、ピリジンもしくはＮ−メチルピロリジ
ンの存在下、現場で製造してもよい式Ｒ₁ Ｃ（Ｘ）＝Ｎ
ＯＨ（IV）（ここで、Ｘは、塩素もしくは臭素である）
のヒドロキシイミドイルハロゲン化物より、現場で製造
される式Ｒ₁ ＣＮ→Ｏ（IVＡ）の酸化ニトリルと、次式

【００２７】

【化９】

【００２８】の化合物を反応させることを含んで成る方
法により製造できる。式IVのヒドロキシイミノハロゲン
化物は、周知クラスの化合物に属しており、そして伝統
的な方法により、例えば、対応するアルデヒドオキシム
（Ｒ₁ Ｃ＝ＮＯＨ）をハロゲン化剤、例えばＮ−クロロ
スクシンイミドもしくは臭素と反応させることにより、
容易に製造できる。式III 及びIVＡの中間体を反応させ
ることによる式Ｉの化合物の製造方法は、約２０〜約１
２０℃の範囲内の温度で、不活性極性溶剤（例えば、ジ
メチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン）
中、反応体を加熱することにより行う。

【００２９】式III の中間体は、以下の反応工程経路図
（ここで、Ｘは塩素もしくは臭素であり、そしてＸ
₁ は、塩素、臭素もしくはヨウ素である）に従って、都
合良く製造される。

【００３０】

【化１０】

【００３１】シアノフェノールＶは、塩基（例えば、炭
酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム）の存在下、触媒
量のヨウ化カリウムを用いてもしくは用いずに、不活性
極性溶剤（例えば、Ｎ−メチルピロリドン）中、約５０
〜約１２０℃の範囲内の温度で、ハロアルキンVIと反応
して、シアノ化合物VII を生成する。シアノ化合物VII
は、塩基（例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムも
しくは水酸化ナトリウム）の存在下、アルコール性溶剤
（例えば、エチルアルコール）中、約５０〜約１５０℃
の範囲内の温度で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応し
て、ヒドロキシイミノアミドVIIIを生成する。ヒドロキ
シイミノアミドVIIIは、約５０〜約１５０℃の範囲内の
温度で、溶剤として供給される酸無水物（Ｒ₄ ＣＯ）₂
Ｏと反応して式III の中間体を生成する。あるいは、ヒ
ドロキシイミノアミドVIIIは、塩基（例えば、酢酸ナト
リウム、炭酸ナトリウムもしくは水酸化ナトリウム）の
存在下かつ不活性溶剤（例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、トルエンもしくはテトラヒドロフラン）中、又
は塩基性溶剤（例えば、ピリジン）中のどちらかで、約
８０〜約１３０℃の範囲内の温度で、酸ハロゲン化物Ｒ
₄ ＣＯＸと反応して、式III の中間体を生成する。酸無
水物もしくは酸ハロゲン化物の反応は、Ｒ₂ 及び／もし
くはＲ₃ がヒドロキシである場合、ヒドロキシでのエス
テル生成が生じ、そのエステルは、水性アルカリ性加水
分解のような伝統的な方法を用いて遊離ヒドロキシ化合
物に加水分解できるだろう。

【００３２】また、式III の化合物は、米国特許第４，
９４２，２４１号明細書に記載される方法により製造で
きる。

【００３３】また、Ｒ₁ が低級アルコキシカルボニル以
外のものである式Ｉの化合物は、次式の化合物の環化を
含んで成る方法により製造できる。

【００３４】

【化１１】

【００３５】上式中、Ｒ′₁ は、低級アルキル、低級ア
ルコキシ（Ｃ_1-3 −アルキル）、シクロプロピルもしく
はトリフルオロメチルである。環化は、不活性溶剤（例
えば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン）中、約５
０〜約１００℃の範囲内の温度で、化合物Ｘを加熱する
ことにより実施される。

【００３６】式Ｘの中間体化合物類は、以下の反応工程
経路図に従って都合良く製造される。

【００３７】

【化１２】

【００３８】式III の化合物は、無水不活性溶剤（例え
ば、テトラヒドロフラン）中、カプリング剤（例えば、
三フッ化ホウ素エーテル付加物）及び強塩基（例えば、
ブチルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムも
しくはＮ−メチルアセトアミドのアルカリ金属塩）の存
在下、約−５０〜約−８０℃の範囲内の温度で、ほぼ等
モル量の式ＸＩ（ここで、Ｒ₅ は、例えば、低級アルキ
ル、フェニルもしくはベンジルであることができる）の
化合物と反応して式ＸIIの化合物を生成する。化合物Ｘ
IIは、触媒量の塩化水素の存在下、有機酸性溶剤（例え
ば、酢酸もしくはプロピオン酸）中、約１０〜約４０℃
の範囲内の温度で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応して
式Ｘの中間体を生成する。

【００３９】また、Ｒ₁ が低級アルキルであり、そして
Ｒ₂ 及び／もしくはＲ₃ がヒドロキシである式Ｉの化合
物は、次式

【００４０】

【化１３】

【００４１】のオキサジアゾールを、次式

【００４２】

【化１４】

【００４３】（上式中、Ｒ″₁ は、低級アルキルであ
り、そしてＸ₁ は塩素、臭素もしくはヨウ素である）の
イソオキサゾールと反応させることを含んで成る方法に
より製造できる。

【００４４】オキサジアゾールＸIII は、不活性極性溶
剤（例えば、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロリ
ジン）中、塩基（例えば、炭酸カリウムもしくは水酸化
ナトリウム）の存在下、触媒量のヨウ化ナトリウムを存
在させてもさせなくてもよく、約５０〜約１５０℃の範
囲内の温度で、イソオキサゾールＸIVと反応する。

【００４５】イソオキサゾールＸIVとオキサジアゾール
ＸIII の反応は、フェニル環上の少なくとも２つのヒド
ロキシル基の存在によって、伝統的な方法を用いて容易
に分離可能である位置異性体の混合物を生成できる。

【００４６】式ＸIII の中間体、オキサジアゾールは、
次式

【００４７】

【化１５】

【００４８】のシアノ化合物を塩酸ヒドロキシルアミン
と反応させて、次式

【００４９】

【化１６】

【００５０】のヒドロキシイミノアミドを生成させ、次
いでそれを式（Ｒ₄ ＣＯ）₂ Ｏの酸無水物もしくは式Ｒ
₄ ＣＯＸの酸ハロゲン化物と反応させて、次式

【００５１】

【化１７】

【００５２】のオキサジアゾールを生成することによ
り、都合良く製造できる。使用される方法は、式VIIIの
化合物の製造方法について及び式III の化合物へのそれ
の転化方法について、本明細書中先に記載されている。
また、オキザジアゾールＸVII は、伝統的な方法、例え
ば、塩化メチレンのような不活性溶剤中、高温における
三臭化ホウ素との反応を用いるエーテル開裂にかけら
れ、式ＸIII の中間体を生成する。

【００５３】式ＸＶの中間体、シアノ化合物類は、一般
的に周知クラスの化合物に属しており、そして伝統的な
方法により容易に製造できる。例えば、それらは、対応
するベンズアルデヒドオキシムを１，１′−カルボニル
ジイミダゾールのような脱水剤で処理することにより製
造できる。また、ベンズアルデヒドオキシムは、対応す
るアルデヒドを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させるこ
とにより容易に製造される。これらの方法は、本明細書
中下記例８に具体的に説明される。

【００５４】式ＸIVの中間体、イソオキサゾール類及び
それらの製造方法は、米国特許第４，９４２，２４１号
明細書に記載されている。

【００５５】本発明の化合物の構造は、合成及び基本分
析の様式により、並びに赤外核磁気共鳴スペクトル及び
／もしくはマススペクトルにより、確立された。

【００５６】

【実施例】例 １ ａ）３，５−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキ
シ）ベンゾニトリル Ｎ−メチルピロリジン２５mL中、３，５−ジメチル−４
−ヒドロキシベンゾニトリル４０ｇ、５−クロロ−１−
ペンチン（ｄ＝０．９６８）３２mL及び粉砕した炭酸カ
リウム７４．６３ｇの混合物を、窒素下、１００℃で攪
拌しながら４時間加熱した。室温まで冷却しそして水３
００mL添加後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出物を水性２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄して乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュ濾
過にかけ（活性ケイ酸マグネシウム；エーテル／ヘキサ
ン）そして濾液を真空中で濃縮したところ、再結晶後
（メチルアルコール／０℃）３４．６４ｇのタイトルの
化合物が得られた。

【００５７】ｂ）３−〔３，５−ジメチル−４−（３−
エチニルプロポキシ）フェニル〕−５−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール エチルアルコール２００mL及び水４０mL中、パート
（ａ）由来の生成物２５ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン１
６．６ｇ及び酢酸ナトリウム三水和物３２．６４ｇの混
合物を、５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却
し、そして真空中で濃縮した。無水酢酸２００mL中への
残渣の懸濁液を、２時間加熱還流して室温まで冷却し、
そして氷浴温度で攪拌しながら塩基性になるまで水性２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した（発熱反応／ガス発
生）。反応混合物をエーテルで抽出し、そしてエーテル
抽出物を、ガス発生が止まるまで水性水酸化ナトリウム
（ガス発生）及び希水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し
た。エーテル抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）そして真空
中で濃縮した。得られた残渣を濾過（活性ケイ酸マグネ
シウム；酢酸エチル／ヘキサン １５：８５）にかけ、
そしてクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、活性ケイ酸マグ
ネシウム；酢酸エチル／ヘキサン １５：８５）にかけ
たところ、１７．８２ｇのタイトルの化合物が得られ
た。

【００５８】ｃ）５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−エトキシカルボニル
イソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＯ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ 、Ｒ
₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃）₂ 、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ
＝（ＣＨ₂ ）₃ ） 窒素雰囲気下、Ｎ−メチルピロリドン中クロロ（ヒドロ
キシイミノ）酢酸エチル１０．０ｇの溶液に、攪拌しな
がらパート（ｂ）由来の生成物６ｇを滴下し、そして室
温で約１５分間攪拌し続けた。次いで反応混合物を８０
〜９０℃まで加熱し、そしてトリエチルアミン９．３mL
を５時間に亘ってゆっくりと添加した。反応混合物をさ
らに１時間８０〜９０℃で加熱し、冷水中に注ぎ入れ、
そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を
水で数回洗浄し、そして最後に飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄して乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして真空中で濃縮
した。残渣をフラッシュ濾過（活性ケイ酸マグネシウ
ム；酢酸エチル／ヘキサン３０：７０）にかけ、そして
クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、活性酢酸マグネシウ
ム；酢酸エチル／ヘキサン ３０：７０）にかけたとこ
ろ、メチルアルコールからの再結晶後、５．９７ｇのタ
イトルの化合物（m.p.９５〜９６℃）が得られた。

【００５９】例 ２ ａ）メトキシアセトアルデヒドオキシム 水７０mL中、メトキシアセトアルデヒド２０．２３ｇ及
び塩酸ヒドロキシルアミン３１．５９ｇの混合物を４５
℃で１時間半攪拌した。溶液に塩化ナトリウムを加え、
そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を
乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）そして真空下で濃縮したところ、
５．２４ｇのタイトルの化合物が得られた。

【００６０】ｂ）５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メトキシメチルイソ
オキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＯＣＨ₂ 、Ｒ₂ 及びＲ
₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ 、Ｒ ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝（ＣＨ
₂ ）₃ ） 窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド２０mL中、Ｎ
−クロロスクシンイミド１．９７ｇの攪拌した溶液に、
ピリジン２滴を添加し、そして１５分後に、乾燥ジメチ
ルホルムアミド５mL中、上記パート（ａ）由来のメトキ
シアセトアルデヒドオキシム１．３２ｇの溶液を、２０
分間かけて滴下した。１時間攪拌を続け、次いで例１
（ｂ）に記載される方法と同様の方法により製造された
３−〔３，５−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキ
シ）フェニル〕−５−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール２．０ｇを一部分に添加して、その混合物を９２
℃まで加熱し、そしてジメチルホルムアミド１０mL中ト
リエチルアミン１．５０ｇを２０分間かけて添加した。
反応混合物を１時間加熱して冷却し、水中へ注ぎ入れ、
そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を１０
％水性重硫酸カリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、活性ケイ酸マグ
ネシウムを介して濾過し、そして真空中で濃縮した。残
渣を連続的に（２Ｘ）クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、
シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン ２０：８０（１
Ｘ）及び１５：８５（１Ｘ））にかけたところ、無色透
明な油状物として１．５９ｇのタイトルの化合物が得ら
れた。

【００６１】例 ３ ａ）エトキシアセトアルデヒドオキシム 例２（ａ）の方法と同様の方法に従って、水４０mL及び
エチルアルコール２５mL中、エトキシアセトアルデヒド
ジエチルアセタール１６．２０ｇ及び塩酸ヒドロキシル
アミン１８．７６ｇを反応させることにより、淡黄色油
状物としてタイトルの化合物（１０．１１ｇ）を得た。

【００６２】ｂ）５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−エトキシメチルイソ
オキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＯＣＨ₂ 、Ｒ₂
及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ） ₂ 、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝
（ＣＨ₂ ）₃ ） 例２（ｂ）に記載される方法と同様の方法に従って、そ
してジメチルホルムアミド２０mL中Ｎ−クロロスクシン
イミド１．９７ｇ、ピリジン２滴、ジメチルホルムアミ
ド１５mL中上記パート（ａ）由来のエトキシアセトアル
デヒドオキシム１．５３ｇ、例１（ｂ）に記載される方
法と同様の方法により製造された３−〔３，５−ジメチ
ル−４−（３−エチニルプロポキシ）フェニル〕−５−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール２ｇ及びジメチ
ルホルムアミド２０mL中トリエチルアミン１．５ｇを用
いて、クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、シリカゲル；酢
酸エチル／ヘキサン ２０：８０）及び再結晶（メチル
アルコール／−７８℃）後、１．０６ｇのタイトルの化
合物（m.p.４５．５〜４６℃）が得られた。

【００６３】例 ４ ａ）シクロプロパンカルボキシアルデヒドオキシム 水４０mL中、塩酸ヒドロキシルアミン１８．７６ｇの溶
液に、１０％水性水酸化ナトリウム溶液２７mL及びシク
ロプロパンカルボキシアルデヒド７．０ｇを添加し、そ
してその溶液を４０〜５０℃で１時間半加熱した。水
（３０mL）を添加し、そして混合物をエチルエーテルで
抽出した。エチルエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして真空中で
濃縮したところ、白色結晶として３．８８ｇのタイトル
の化合物が得られた。

【００６４】ｂ）３−シクロプロピル−５−｛３−
〔２，６−ジメチル−４−（５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝
イソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝シクロプロピル、Ｒ₂ 及
びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ 、Ｒ ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝
（ＣＨ₂ ）₃ ） 例２（ｂ）に記載される方法と同様の方法に従って、そ
してジメチルホルムアミド５mL中Ｎ−クロロスクシンイ
ミド０．５２ｇ、ピリジン２滴、ジメチルホルムアミド
１０mL中上記パート（ａ）由来のシクロプロパンカルボ
キシアルデヒド０．３３ｇ、例１（ｂ）に記載される方
法と同様の方法により製造された３−〔３，５−ジメチ
ル−４−（３−エチニルプロポキシ）フェニル〕−５−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール０．５３ｇ及び
ジメチルホルムアミド２０mL中トリエチルアミン０．４
０ｇを用いて、クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、シリカ
ゲル；酢酸エチル／ヘキサン ２０：８０）及び再結晶
（メチルアルコール）後、０．３１２ｇのタイトルの化
合物（m.p.５０．５〜５１℃）が得られた。

【００６５】例 ５ ａ）３−〔３，５−ジメチル−４−（３−エチニルプロ
ポキシ）フェニル〕−５−エチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール エチルアルコール７５mL中、例１（ａ）に記載される方
法と同様の方法により製造された３，５−ジメチル−４
−（３−エチニルプロポキシ）ベンゾニトリル４．３３
ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン７．０５ｇ及び粉砕された
炭酸カリウム１７．５４ｇの攪拌した混合物を、窒素雰
囲気下で一晩加熱還流した。混合物を濾過して塩を取り
出し、それをエチルアルコールで洗浄した。濾液を真空
中で濃縮したところ、黄色油状物及び固体の残渣５．７
１ｇが得られた。窒素雰囲気下、ピリジン１０mLへのこ
の残渣の溶液を、攪拌しながら還流を維持した速度の塩
化プロピオニル４．２６ｇの滴下で処理をした（発熱反
応）。添加完了後１時間半攪拌を続け、そして反応混合
物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
抽出物を水、１Ｎ塩酸、水及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）そして真空中で濃縮し
た。残りの橙色の油状物を、クロマトグラフィー（ＭＰ
ＬＣ、シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン ２０：８
０）にかけたところ、無色透明油状物として４．７０ｇ
のタイトルの化合物が得られた。

【００６６】ｂ）５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メトキシメチルイソ
オキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＯＣＨ₂ 、Ｒ₂ 及びＲ
₃ ＝２，６−ジ（ＣＨ₃ ）₂ 、Ｒ₄ ＝ＣＨ₂ ＣＨ₃ 、Ｙ
＝（ＣＨ₂ ）₃ ） 例２（ｂ）に記載される方法と同様の方法に従って、そ
してジメチルホルムアミド１５mL中Ｎ−クロロスクシン
イミド３．７５ｇ、ピリジン３滴、ジメチルホルムアミ
ド１０mL中メトキシアセトアルデヒドオキシム２．５
ｇ、ジメチルホルムアミド５mL中上記パート（ａ）由来
の３−〔３，５−ジメチル−４−（３−エチニルプロポ
キシ）フェニル〕−５−エチル−１，２，４−オキサジ
アゾール４ｇ、及びジメチルホルムアミド２０mL中トリ
エチルアミン２．８５ｇを用いて、連続的な（３Ｘ）ク
ロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、シリカゲル；酢酸エチル
／ヘキサン ２０：８０（１Ｘ）及び１５：８５（２
Ｘ））後に無色透明油状物として２．５６５ｇのタイト
ルの化合物が得られた。

【００６７】例 ６ ａ）３，５−ジクロロ−４−（３−エチニルプロポキ
シ）ベンゾニトリル Ｎ−メチルピロリドン１２５mL中、３，５−ジクロロ−
４−ヒドロキシベンゾニトリル１０．０ｇ、５−クロロ
−１−ペンチン６．２mL、粉砕された炭酸カリウム（１
００％）１８．３８ｇ及びヨウ化カリウム０．８８ｇの
混合物を、６０℃で攪拌しながら一晩加熱した。更なる
粉砕された炭酸カリウム４．６ｇ及び５−クロロ−１−
ペンチン２．８２mLを追加し、そして２日間加熱し続け
た。反応混合物を水中へ注ぎ入れ、そして酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出物を、水性１０％重硫酸カリ
ウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ₄ ）そして真空中で濃縮した。得られた
油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；酢酸エチル／ヘキサン １０：９０）にかけたとこ
ろ、７．０３ｇのタイトルの化合物が得られた。

【００６８】ｂ）３−〔３，５−ジクロロ−４−（３−
エチニルプロポキシ）フェニル〕−５−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール 無水エチルアルコール１００mL中、上記パート（ａ）由
来の３，５−ジクロロ−４−（３−エチニルプロポキ
シ）ベンゾニトリル６．０ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン
８．２０ｇ及び粉砕された炭酸カリウム２０．３９ｇの
攪拌した混合物を、一晩加熱還流した。混合物を濾過し
て塩を取り出し、それをエチルアルコールで洗浄し、そ
して濾液を真空中で濃縮したところ、８．３２ｇの白色
固体が得られた。ピリジン２０mLへのこの固体の攪拌し
た懸濁液を、おだやかな還流を維持する速度の塩化アセ
チル３．７０ｇの滴下で処理した（発熱反応）。加熱還
流を３時間続けた。反応混合物を水で希釈し、そして冷
却した。水性層を、わずかにゴム状の固体からデカンテ
ーションし、次いでそれを水で洗浄し、そして塩化メチ
レンに溶解した。塩化メチレン溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ
₄ ）、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬ
Ｃ、シリカゲル；塩化メチレン）及びクロマトグラフィ
ー（ＭＰＬＣ、シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン ２
０：８０）にかけたところ、３．４３ｇのタイトルの化
合物が得られた。

【００６９】ｃ）５−｛３−〔２，６−ジクロロ−４−
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メトキシメチルイソ
オキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＯＣＨ₂ 、Ｒ₂ 及びＲ
₃ ＝２，６−（Ｃｌ）₂ 、Ｒ₄＝（Ｈ₃ ）、Ｙ＝（ＣＨ
₂ ）₃ ） 例２（ｂ）に記載される方法と同様の方法に従って、そ
してジメチルホルムアミド１５mL中Ｎ−クロロスクシン
イミド１．６１ｇ、ピリジン３滴、ジメチルホルムアミ
ド１５mL中メトキシアセトアルデヒドオキシム１．０７
ｇ、上記パート（ｂ）由来の３−〔３，５−ジクロロ−
４−（３−エチニルプロポキシ）フェニル〕−５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール１．８０ｇ及びジメ
チルホルムアミド２０mL中トリエチルアミン１．２２ｇ
を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；酢酸エチル／ヘキサン ５０：５０）そしてクロマ
トグラフィー（ＭＰＬＣ、シリカゲル；酢酸エチル／ヘ
キサン ２０：８０）さらに再結晶（メチルアルコー
ル）後に、白色固体として０．５４６ｇのタイトルの化
合物（m.p.５５．５〜５６℃）が得られた。

【００７０】例 ７ ａ）３−｛３，５−ジメチル−４−〔３−（トリフルオ
ロアセチルエチニル）プロポキシ〕フェニル｝−５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン５０mL中、
例１（ｂ）に記載される方法と同様の方法により製造さ
れた３−〔３，５−ジメチル−４−（３−エチニルプロ
ポキシ）フェニル〕−５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール２．０ｇの溶液を、約−７０℃まで冷却し
た。この溶液に、ブチルリチウム３．７mLを添加し、続
いてトリフルオロ酢酸エチルを添加し、そして１０分
後、三フッ化ホウ素エーテル付加物１．５mLを添加し
た。溶液を５時間−７０℃で攪拌し、次いで一晩冷却す
ることなく攪拌し、水性塩化アンモニウム溶液２０mLで
反応を停止させ、水で希釈し、そしてエチルエーテルで
抽出した。エチルエーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル；エチルエーテル／ヘキサン
２０：８０から４０：６０まで）にかけたところ、油状
物として４９７mgのタイトルの化合物が得られた。

【００７１】ｂ）５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−トリフルオロメチル
イソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＦ₃ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝
２，６−（ＣＨ₃ ）₂ 、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝（ＣＨ₂ ）
₃ ） 周囲室温で酢酸１０mL中、上記パート（ａ）由来の３−
｛３，５−ジメチル−４−〔３−（トリフルオロアセチ
ルエチニル）プロポキシ〕フェニル｝−５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール４７９mg及び塩酸ヒドロ
キシルアミン５０９mgに、攪拌しながら１モル 塩酸１
mLを添加した。２０時間後、更なる１モル水性塩酸１mL
及び塩酸ヒドロキシルアミン１．００ｇを添加し、そし
て５日間攪拌を続けた。反応混合物を水２００mL中に注
ぎ入れ、そしてエチルエーテルで抽出した。エチルエー
テル抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そ
して濃縮した。ベンゼン中、残渣（４７０mg）の溶液を
一晩加熱還流し、冷却し、塩化メチレンで希釈し、水性
１．５モル 重炭酸カリウム及び水で洗浄し、シリカゲ
ルを介して濾過し、そして濃縮した。油状残渣を分取Ｔ
ＬＣ（シリカゲル；塩化メチレン）にかけたところ、９
２mgのタイトルの化合物（m.p.６２〜６４．５℃）が得
られた。

【００７２】３−〔３，５−ジメチル−４−（３−エチ
ニルプロポキシ）フェニル〕−５−メチル−１，２，４
−オキサジアゾールの代わりに、等モル量の３−〔４−
（３−エチニルプロポキシ）フェニル〕−５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール、３−〔４−（３−エチ
ニルプロポキシ）−３−ニトロフェニル〕−５−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール、３−〔４−（３−エ
チニルプロポキシ）−２−メトキシフェニル〕−５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール、３−〔４−（３
−エチニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェ
ニル〕−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールも
しくは３−〔４−（３−エチニルプロポキシ）−３−メ
トキシカルボニルフェニル〕−５−メチル−１，２，４
−オキサジアゾールを用いて、例２（ｂ）に記載されて
いる方法を実施することにより、それぞれ、５−｛３−
〔４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メトキシメチ
ルイソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＯＣＨ₂ 、各々
Ｒ₂ 及びＲ₃ はＨである、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝（Ｃ
Ｈ₂ ）₃ ）、５−｛３−〔４−（５−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェノ
キシ〕プロピル｝−３−メトキシメチルイソオキサゾー
ル（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＯＣＨ₂ 、Ｒ₂ ＝２−ＮＯ₂ 、Ｒ
₃ ＝Ｈ、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ）、５−｛３
−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−
３−メトキシメチルイソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ
₃ ＯＣＨ₂ 、Ｒ₂ ＝３−ＯＣＨ₃ 、Ｒ₃ ＝Ｈ、Ｒ₄ ＝Ｃ
Ｈ₃ 、Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ）、５−｛３−〔４−（５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２
−トリフルオロメチルフェノキシ〕プロピル｝−３−メ
トキシメチルイソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＯＣ
Ｈ₂ 、Ｒ₂ ＝２−ＣＦ₃ 、Ｒ₃ ＝Ｈ、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ
＝（ＣＨ₂ ）₃ ）もしくは５−｛３−〔２−メトキシカ
ルボニル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メト
キシメチルイソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＯＣＨ
₂ 、Ｒ₂ ＝２−ＣＯ₂ ＣＨ₃ 、Ｒ₃ ＝Ｈ、Ｒ₄ ＝Ｃ
Ｈ₃ 、Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ）を得ることができる。

【００７３】また、上記中間体、（エチニルプロポキ
シ）フェニルオキサゾール類が、３，５−ジメチル−４
−（３−エチニルプロポキシ）ベンゾニトリルの代わり
に、等モル量の、それぞれ、４−（３−エチニルプロポ
キシ）ベンゾニトリル、４−（３−エチニルプロポキ
シ）−３−ニトロベンゾニトリル、４−（３−エチニル
プロポキシ）−２−メトキシベンゾニトリル、４−（３
−エチニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルベン
ゾニトリルもしくは４−（３−エチニルプロポキシ）−
３−メトキシカルボニルベンゾニトリルを用いて例１
（ｂ）に記載される方法を実施することにより得ること
ができる。

【００７４】また、上記中間体、（エチニルプロポキ
シ）ベンゾニトリル類が、３，５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンゾニトリルの代わりに、等モル量の、それぞ
れ、４−ヒドロキシベンゾニトリル、４−ヒドロキシ−
３−ニトロベンゾニトリル、４−ヒドロキシ−２−メト
キシベンゾニトリル、４−ヒドロキシ−３−トリフルオ
ロメチルベンゾニトリルもしくは４−ヒドロキシ３−メ
トキシカルボニルベンゾニトリルを用いて、例１（ａ）
に記載されている方法を実施することにより、得ること
ができる。

【００７５】３−〔３，５−ジメチル−４−（３−エチ
ニルプロポキシ）フェニル〕−５−メチル−１，２，４
−オキサジアゾールの代わりに、等モル量の３−〔３，
５−ジメチル−４−（５−エチニルペントキシ）フェニ
ル〕−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールもし
くは３−〔３，５−ジメチル−４−（９−エチニルノニ
ルオキシ）フェニル〕−５−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾールを用いて例２（ｂ）に記載されている方法
を実施することにより、それぞれ、５−｛５−〔２，６
−ジメチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）フェノキシ〕ペンチル｝−３−メ
トキシメチルイソオキサゾール（Ｉ；Ｒ ₁ ＝ＣＨ₃ ＯＣ
Ｈ₂ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ 、Ｒ₄ ＝Ｃ
Ｈ₃ 、Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₅ ）もしくは５−｛９−〔２，６
−ジメチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）フェノキシ〕ノニル｝−３−メト
キシメチルイソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＯＣＨ
₂ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ 、Ｒ₄ ＝ＣＨ
₃ 、Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₉ ）を得ることができる。

【００７６】また、上記中間体（エチニルペントキシ）
フェニルオキサジアゾール及び（エチニルノニルオキ
シ）フェニルオキサジアゾールが、３，５−ジメチル−
４−（３−エチニルプロポキシ）ベンゾニトリルの代わ
りに、等モル量の、それぞれ、３，５−ジメチル−４−
（５−エチニルペントキシ）ベンゾニトリルもしくは
３，５−ジメチル−４−（９−エチニルノニルオキシ）
ベンゾニトリルを用いて、例１（ｂ）に記載されている
方法を実施することにより得ることができる。

【００７７】また、上記中間体（エチニルペントキシ）
ベンゾニトリル及び（エチニルノニルオキシ）ベンゾニ
トリルが、５−クロロ−１−ペンチンの代わりに、等モ
ル量の、それぞれ、７−クロロ−１−ヘプチンもしくは
１１−クロロ−１−ウンデシンを用いて、例１（ａ）に
記載されている方法に従って得ることができる。

【００７８】例 ８ ａ）２，４−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒド
オキシム エチルアルコール１５０mL中、２，４−ジメトキシベン
ズアルデヒド２５．１ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン１
９．４６ｇ及びピリジン２２mLの混合物を、攪拌しなが
ら２時間加熱還流し、冷却しそして真空中で濃縮した。
残渣を水で処理して攪拌し、そして得られた白色固体を
濾取したところ、２６．８ｇのタイトルの化合物（m.p.
１１０〜１１１℃）が得られた。

【００７９】ｂ）２，４−ジメトキシ−３−メチルベン
ゾニトリル 塩酸メチレン１００mL中、上記パート（ａ）由来の生成
物２１．６９ｇ及び１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル２１．０８ｇの混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しなが
ら２時間加熱還流し、冷却し、３Ｎ塩酸溶液、水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、そして真空中で濃縮したところ、冷却すると結
晶を形成する黄色油状物として１９．６１ｇのタイトル
の化合物が得られた。

【００８０】ｃ）３−（２，４−ジメトキシ−３−メチ
ルフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール エチルアルコール２５mL及び水５mL中、上記パート
（ｂ）由来の生成物１．７７ｇ、塩酸ヒドロキシルアミ
ン２．０８ｇ及び酢酸ナトリウム三水和物４．０８ｇの
混合物を攪拌しながら１日加熱還流し、冷却しそして真
空中で濃縮した。無水酢酸２５mL中の残渣を６時間加熱
還流し、冷却し、そして１０％水性水酸化ナトリウム２
００mL中に注ぎ入れ、そして３５％水性水酸化ナトリウ
ムで強塩基性にした。得られた淡褐色ゴム状物質を濾取
し、そして再結晶（メチルアルコール）したところ、
０．８３ｇのタイトルの化合物（m.p.１０５〜１０７
℃）が得られた。

【００８１】ｄ）３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メ
チルフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール 塩化メチレン１０mL中、上記パート（ｃ）由来の生成物
０．７０ｇの攪拌した溶液に、塩化メチレン中１モル三
臭化ホウ素１５mLを添加した（発熱還流）。攪拌した溶
液を２時間加熱還流し、冷却し、氷冷水中に攪拌しなが
ら注ぎ入れ、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ₄ ／炭）そして真空中で濃縮した。２Ｎ水
酸化ナトリウム中残渣を蒸気浴で加熱し、炭で処理し、
濾過し、氷で冷却し、濃塩酸で酸性にし、そして濾過し
たところ、オフホワイトの固体が得られた。メチルアル
コールへのこの固体の溶液より、ほんの小量（０．０５
７ｇ）のタイトルの生成物（m.p.２３０〜２３１℃）を
単離した。溶液を濃縮すると、０．２２５ｇのタイトル
の化合物（m.p.２２４〜２２５℃）が得られた。

【００８２】３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾ
ニトリルの代わりに、等モル量の例８、パート（ｄ）由
来の化合物を用いて、例１（ａ）に記載されている方法
と同様の方法に従って、３−〔４−（３−エチニルプロ
ポキシ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル〕−５
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール及び伝統的な
方法により分離できるその位置異性体３−〔２−（３−
エチニルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−３−メチルフ
ェニル〕−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
を得ることができる。

【００８３】メトキシアセトアルデヒドオキシムの代わ
りに、等モル量のブチルアルデヒドオキシムもしくはア
セトアルデヒドオキシムを用いて、そして３−〔３，５
−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキシ）フェニ
ル〕−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの代
わりに、等モル量の３−〔４−（３−エチニルプロポキ
シ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル〕−５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、例２
（ｂ）に記載されている方法に従って、それぞれ、５−
｛３−〔３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノ
キシ〕プロピル｝−３−（ｎ−プロピル）イソオキサゾ
ール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₂ 、Ｒ₂ ＝３−Ｏ
Ｈ、Ｒ₃ ＝２−ＣＨ₃ 、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝（ＣＨ₂ ）
₃ ）もしくは５−｛３−〔３−ヒドロキシ−２−メチル
−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−フェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソ
オキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃、Ｒ₂ ＝３−ＯＨ、Ｒ
₃ ＝２−ＣＨ₃ 、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ）を
得ることができる。

【００８４】３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾ
ニトリルの代わりに、等モル量の例８のパート（ｄ）由
来の３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニ
ル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを用
いて、そして５−クロロ−１−ペンチンの代わりに、等
モル量の５−（３−クロロプロピル）−３−（ｎ−プロ
ピル）イソオキサゾールもしくは５−（３−クロロプロ
ピル）−３−メチルイソオキサゾールを用いて、例１
（ａ）に記載されている方法と同様の方法に従って、そ
れぞれ、５−｛３−〔３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−（ｎ−プロピル）
イソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₂ 、Ｒ
₂ ＝３−ＯＨ、Ｒ₃ ＝２−ＣＨ₃ 、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝
（ＣＨ₂ ）₃ ）及び５−｛３−〔３−ヒドロキシ−２−
メチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−（ｎ−
プロピル）イソオキサゾール又は５−｛３−〔３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝
−３−メチルイソオキサゾール（Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ 、Ｒ
₂ ＝３−ＯＨ、Ｒ₃ ＝２−ＣＨ₃ 、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃、Ｙ＝
（ＣＨ₂ ）₃ ）及び５−｛３−〔３−ヒドロキシ−２−
メチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチル
イソオキサゾールの位置異性体の混合物（これらの異性
体は、伝統的な方法を用いて単離できる）を、得ること
ができる。

【００８５】

【発明の効果】式Ｉ及び式IIの化合物の生物学的評価
は、それらが抗ウイルス活性を有することを示した。そ
れらは、試験管内ウイルス複製を阻害するのに有用であ
り、そしてエンテロウイルス類（ポリオウイルス類、エ
コーウイルス類及びコクサッキーウイルス類）並びに非
常に多くの菌株のライノウイルス類を包含するピコルナ
ウイルス類に対して主に活性である。ピコルナウイルス
類に対する本発明の化合物の試験管内試験は、１mL当り
約０．００３〜約３mgの範囲の最低阻害濃度（ＭＩＣ）
で、ウイルス複製を阻害したことを示した。以下のよう
に、２つの試験方法の１つを用いた。方法１ ＭＩＣ値を、以下のような標準プラーク減少アッセイに
より求めた。単層中のヒーラー（ＨｅＬａ）（Ｗｉｓｃ
ｏｎｓｉｎ）細胞を、ウイルス対照（薬物は存在しな
い）において、単層当り約８０プラークとなるウイルス
濃度で感染させた。試験すべき化合物を連続的に希釈
し、そして寒天培地上塗り層中に含め、そしてある場合
では、吸着期間中にそれを含めてもよいであろう。未処
理ウイルス対照に関して５０％までプラークの数を低減
した化合物濃度となるようにＭＩＣを求めた。方法２ ＭＩＣ値を、自動化組織培養感染量５０％（ＴＣＩＤ−
５０）アッセイにより求めた。９６ウェル培養プレート
中のヒーラー（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）細胞を、薬物の不
存在下、３日間における細胞変性効率（ＣＰＥ）８０％
〜１００％を提供することを経験的に示したウイルスの
希釈剤で感染させた。試験すべき化合物を１０〜２倍の
サイクルで連続的に希釈し、そして感染させた細胞に添
加した。３３℃及び２．５％二酸化炭素で３日間インキ
ュベーション後、細胞を５％グルタルアルデヒド溶液で
固定し、続いて０．２５％クリスタルバイオレット水溶
液で染色した。次いでプレートをすすぎ、乾燥し、そし
てウェル中に残留する染色点の量（無傷な細胞の測度）
を光学密度測定器で定量した。未処理ウイルス対照に関
してウイルス誘導ＣＰＥから細胞の５０％を保護する化
合物の濃度として、ＭＩＣを求めた。上記試験方法で
は、化合物類を、一団の１５種のヒトライノウイルス
（ＨＲＶ）血清型、すなわち、ＨＲＶ−２，−１Ａ，−
１Ｂ，−６，−１４，−２１，−２２，−１５，−２
５，−３０，−５０，−６７，−８９，−８６及び−４
１に対して試験し、そして各ライノウイルス血清型につ
いて、マイクログラム／ミリリットル（μｇ／mL）で表
示したＭＩＣ値を求めた。以下の表は、本発明の化合物
類を用いた試験結果である。例１（ｃ）の化合物は、上
記方法１に従って試験し、例２ｂ〜５ｂ、６（ｃ）及び
７（ｂ）は、上記方法２に従って試験した。

【表１】 抗ウイルス組成物は、静脈内もしくは筋肉内注射による
非経口適用もしくは局所適用のために、又は鼻粘膜もし
くは眼粘膜投与のために、薬剤学的条件に適合する水
性、有機性もしくは水性−有機性媒体への希釈溶液もし
くは懸濁液を調整することにより、用途に合わせて調剤
され、又は、経口投与用に伝統的な賦形剤を用いて錠
剤、カプセル剤もしくは水性懸濁剤の形状に製剤され
る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式の化合物 【化１】 （上式中、 Ｙは、炭素原子数３〜９個のアルキレンであり、 Ｒ₁ は、低級アルキル、低級アルコキシ−（Ｃ_1-3 −ア
   ルキル）、低級アルコキシカルボニル、シクロプロピル
   もしくはトリフルオロメチルであり、 Ｒ₂ 及びＲ₃ は、独立して、水素、低級アルキル、ハロ
   ゲン、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルも
   しくはヒドロキシであり、そしてＲ₄ は、水素もしくは
   低級アルキルであり、 ここで、低級アルキル及び低級アルコキシの各存在は、
   炭素原子数１〜５個であり、 Ｒ₁ が低級アルキルである場合に、少なくとも１つのＲ
   ₂ 及びＲ₃ がヒドロキシであることを条件とする）又は
   薬剤学的条件に合ったそれらの酸付加塩。
2. 【請求項２】 次式の請求項１記載の化合物。 【化２】
3. 【請求項３】 Ｒ₂ 及びＲ₃ が、独立して低級アルキル
   もしくはハロゲンである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
   （５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−エトキシカルボニル
   イソオキサゾール、３−シクロプロピル−５−｛３−
   〔２，６−ジメチル−４−（５−メチル−１，２，４−
   オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝
   イソオキサゾール、及び５−｛３−〔２，６−ジメチル
   −４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
   ３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−トリフルオロ
   メチルイソオキサゾールから成る群より選ばれる請求項
   ３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁ が、低級アルコキシ（Ｃ_1-3 −アル
   キル）である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁ が、低級アルコキシ（Ｃ_1-3 −アル
   キル）である請求項２記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₂ 及びＲ₃ が、独立して低級アルキル
   もしくはハロゲンである請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
   （５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メトキシメチルイソ
   オキサゾール、５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
   （５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−エトキシメチルイソ
   オキサゾール、５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
   （５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メトキシメチルイソ
   オキサゾール及び５−｛３−〔２，６−ジクロロ−４−
   （５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メトキシメチルイソ
   オキサゾールから成る群より選ばれる請求項７記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 適当な担体もしくは希釈剤との混合物と
   して、抗ウイルス的有効量の請求項１記載の化合物を含
   んで成るピコルナウイルス攻撃用組成物。
10. 【請求項１０】 ライノウイルス攻撃用の請求項９記載
    の組成物。