JPH05213975A

JPH05213975A - カルシウム拮抗物質としてのイノシトールホスファート類似体

Info

Publication number: JPH05213975A
Application number: JP4167401A
Authority: JP
Inventors: Werner Schiebler; ヴエルナー・シープラー; Elke Deckert; エルケ・デケルト; Erik Dreef; エーリツク・ドレーフ; Gijs V D Marel; ヘエイス・ヴエー・デー・マレル; Jacques V Boom; ジヤーク・フオン・ボーム
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-25
Publication date: 1993-08-24
Anticipated expiration: 2016-04-25
Also published as: EP0520372A1; CA2072303A1; DE69215588T2; JP3161813B2; HU9202103D0; EP0520372B1; GR3022546T3; ES2095985T3; DK0520372T3; KR930000527A; DE69215588D1; US5395828A; HU211491A9; ATE145911T1; HUT64081A

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）【化１】の化合物。式中、Ｒ₁は、例えばホスファートであり、
Ｒ₂は、例えばホスファートまたはヒドロキシルであ
り、そしてＲ₄は、例えば【化２】である。【効果】式（Ｉ）の化合物は適切なカルシウムアンタ
ゴニストであり、例えば心臓血管疾患の治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はイノシトール−ホスファート誘導
体の新規なグループおよび種々の薬理学的用途例えば心
臓血管疾患の治療のためのカルシウム拮抗化合物として
のそれらの使用に関する。

【０００２】ホスファチジルイノシトール（４.５）ビ
スホスファート（ＰＩＰ２）−特異的なホスホリパーゼ
Ｃ（ＰＩＰ２−ＰＬＣ）をレセプターおよびＧ−タンパ
ク質が介助して活性化することによるＰＩＰ２の加水分
解の結果、細胞の細胞質中に２つの異なる第２のメッセ
ンジャー、ｄ−ミオイノシトール（１.４.５）トリホス
ファート（ＩＰ３）とジアシルグリセロールが生成する
ことは現在では一般に認められている。ＩＰ３はカルシ
ウム放出をひき起す細胞内オルガネラ上の適切なレセプ
ターに結合することができる。２つの代謝経路がこのレ
セプターを介助したカルシウムの放出を停止する。即
ち、ａ）３位をリン酸化してイノシトール（１.３.４.
５）テトラキスホスファート（ＩＰ４）とするＩＰ３−
３−キナーゼの作用およびｂ）イノシトール（１.４）
ビスホスファートとするＩＰ３−５−ホスファターゼの
作用である。細胞はＩＰ４を生成するためにＡＴＰの形
態でエネルギーを消費するので、ＩＰ４は細胞のカルシ
ウム代謝におけるその上の段階をおそらく調節する推定
される第２のメッセンジャーであると考えられる（M.J.
Berridgeによる（１９８７）Ann. Rev. Biochem. ５
６, １５９〜１９３およびM.J. BerridgeとR.F. Irvine
による（１９８９）Nature ３４１, １９７〜２０
５）。カルシウム輸送細胞内第２メッセンジャーとして
のＩＰ３の重要性からＩＰ３およびその誘導体が合成さ
れてきた。

【０００３】長命アゴニストとして作用するホスホロチ
オエートの調製はこれまでにも記載されている（A.M. C
ookeらによる（１９８７）J. Chem. Soc. Chem. Commu
n. １５２５〜１５２６およびJ. Strupishらによる（１
９８３）Bio. J. ２５３，９０１〜９０５）。然しなが
ら、ＩＰ３−レセプターのアンタゴニストとしておよび
それ故に細胞内のカルシウムアンタゴニストとして作用
するＩＰ３−類似体に関する報告はいまだにない。従っ
てその上、長命アゴニストまたはアンタゴニストとして
作用するＩＰ４類似体はまだ得られてはいない。

【０００４】本発明の目的は５位を修飾された特異なＩ
Ｐ３、ＩＰ４およびＰＩＰ／ＰＩＰ２−類似体の合成を
記述することである。さらに本発明では、細胞内カルシ
ウムアンタゴニストとして作用するＩＰ３−レセプター
のアンタゴニストについて述べる。これらの物質は一般
に高度に活性な薬理化合物として使用することができ、
特に抗血栓症剤として使用することができ、また他の種
々の心臓血管疾患に使用することができる。

【０００５】本発明の主題は特に式（Ｉ）

【化９】の化合物および生理学的に許容しうるその塩である。

【０００６】式中、Ｒ₁は１）ホスファート、２）ヒドロキシル、３）１,２−ジアシル−Ｓｎ−グリセル−３−イルホ
スファート（ここでアシルは炭素原子２〜２０個および
Ｃ−Ｃ二重結合０〜４個を有する脂肪酸である）、また
は４）１,２−ジアルキル−Ｓｎ−グリセル−３−イル
ホスファート（ここでアルキルは炭素原子２〜２０個お
よびＣ−Ｃ二重結合０〜４個を有する炭化水素である）
であり、Ｒ₂は１）ヒドロキシル、または２）ホスファートであり、Ｒ₃は１）ホスファート、または２）ヒドロキシル、３）式（II）

【化１０】ここでａ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｂ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｃ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルキルｄ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₆〜Ｃ
₁₈）−アリールｅ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｆ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｇ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｈ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｉ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝ＣＦ₂Ｈｊ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｆｋ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｌ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリールｍ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₁
〜Ｃ₈）−アルキルｎ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₆
〜Ｃ₁₈）−アリールｏ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｐ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリールｑ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｒ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリール４）式（III）

【化１１】ここでａ）Ｘ＝ＯＲ（Ｒは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルま
たは（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールである）ｂ）Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｃ）Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールｄ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｅ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリール５）式（IV）

【化１２】ここでａ）Ｘ＝ＯＲ（Ｒは（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルまたは
（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールである）ｂ）Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｃ）Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールｄ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｅ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールＲ₄は１）式（Ｖ）

【化１３】ここでａ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｂ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｃ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルキルｄ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₆〜Ｃ
₁₈）−アリールｅ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｆ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｇ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｈ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｉ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝ＣＦ₂Ｈｊ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｆｋ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｌ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリールｍ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₁
〜Ｃ₈）−アルキルｎ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₆
〜Ｃ₁₈）−アリールｏ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｐ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリールｑ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｒ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリール２）式（VI）

【化１４】ここでａ）Ｘ＝ＯＲ（Ｒは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルま
たは（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールである）ｂ）Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｃ）Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールｄ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｅ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリール３）式（VII）

【化１５】ここでａ）Ｘ＝ＯＲ（Ｒは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルま
たは（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールである）ｂ）Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｃ）Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールｄ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｅ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールの基である。

【０００７】好ましいのは式（Ｉ）の化合物および生理
学的に許容しうるその塩である。

【０００８】式中、Ｒ₁はホスファートまたは１,２−ジ
アシル−Ｓｎ−グリセル−３−イルホスファート（ここ
でアシルは炭素原子２〜２０個およびＣ−Ｃ二重結合０
〜４個を有する脂肪酸基である）であり、Ｒ₂はヒドロ
キシルまたはホスファートであり、Ｒ₃はヒドロキシル
またはホスファートであり、Ｒ₄は式Ｖ

【化１６】ここで、Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−ア
ルキルであるの基である。

【０００９】さらに基Ｒ₄は好ましくはＸがメチル、エ
チルまたはプロピルである式（Ｖ）の基である。

【００１０】本発明の別の部分は例えば３,６−ジ−Ｏ
−アリル−１,２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イ
ノシトール（１）のようなミオ−イノシトール誘導体か
ら出発し、例えば３,６−ジ−Ｏ−アリル−４−ベンジ
ル−１,２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イノシト
ール（２ｂ）（天然のイノシトール（１.４.５）トリホ
スファートの１位を用いてそれぞれ番号付けすると１,
４−ジ−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−２,３−Ｏ−
シクロヘキシリデン−ミオ−イノシトールとなる）の合
成を経て進行する式（Ｉ）のイノシトールリン酸誘導体
の一般的合成である。当業者に一般に知られている一連
の保護および脱保護工程を通し、例えば−Ｏ−ｐ−メト
キシベンジル基で５位を保護することによってイノシト
ール（１.４.５）−トリホスファートおよびイノシトー
ル（１.３.４.５）−テトラキスホスファートの両方の
５位の類似体を合成することができる。

【００１１】式（Ｉ）の化合物はカルシウムアンタゴニ
ストとして作用しうる。従ってこれらの化合物（イノシ
トールホスファート類似体）は適切に調剤され適当な用
量で投与されて種々の薬剤として、例えば抗血栓症剤と
して作用することができる。平滑筋の収縮はまた細胞内
のカルシウムの放出に左右されるので、化合物の血管弛
緩効果を利用して高血圧症のような疾患を治療すること
ができる。化合物の一般的なカルシウム拮抗効果を利用
して喘息、心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血症
（心臓および脳）および炎症性疾患のような病気を治療
することができる。

【００１２】化合物を適切な用量で、好ましくは０.０
１〜１００mg／kgで、経口、鼻腔内、腹膜内、静脈内、
局所または皮下内のいずれかで投与することができる。
用量と投与方法は、種類、好ましくは哺乳類、体重およ
び年令によって変化する。

【００１３】医薬製剤は化合物の有効量を例えば相溶性
の無機または有機担体のような適当なビヒクルと一緒に
含有する。経口、静脈内、局所等のそれぞれの投与のた
めに通常の添加物を使用することができる。

【００１４】本発明をさらに次の実施例をあげて説明す
る。実験の部分では、次のスキームＡ、ＢおよびＣによ
り合成を略述する。

【００１５】

【化１７】

【００１６】

【化１８】

【００１７】

【化１９】

【００１８】実施例１ミオ−イノシトール５−メチルホスホナート１,４−ビ
スホスファートの合成

【化２０】ａ) ３,６−ジ−Ｏ−アリル−４,５−ジ−Ｏ−ベンジル
−１,２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イノシトー
ル (２ａ)、３,６−ジ−Ｏ−アリル−４−Ｏ−ベンジル
−１,２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イノシトー
ル (２ｂ) および３,６−ジ−Ｏ−アリル−５−Ｏ−ベ
ンジル−１,２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ−イノ
シトール (２ｃ) 塩化メチレン（２００ml）中の化合物１(C. E. Dreefら
による、Recl. Trav.Chim Pays-Bas, 106, 161(1987)参
照)(６.８０ｇ、２０.００mmol)および硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム（６.７８ｇ、２０.００mmol）の溶
液に臭化ベンジル（３.００ml、２５.２３mmol）および
５％水酸化ナトリウム（２００ml）を加えた。反応混合
物を２４時間還流した。有機層を分離し、水、１Ｍ重炭
酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１４０ｇ、溶離
液：ヘキサン／エーテル、１００／０〜５０／５０、v/
v）処理して次のものを得た。

【００１９】化合物２ａ（０.５２ｇ、収率５％）、油
状物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.27〜1.80(m, 10H, 5×CH₂,
シクロヘキシリデン), 3.37(dd, 1H, H-5, J₅,₆=9.5 H
z), 3.63(dd, 1H, H-3, J₃,₄=8.5 Hz), 3.68(dd, 1H, H
-6, J₆,₁=7.0 Hz), 3.87(dd, 1H, H-4, J₄,₅=8.5 Hz),
4.07(dd, 1H, H-1, J₁,₂=5.5 Hz), 4.18〜4.29(m, 3H,
2×OCH₂, アリル), 4.34〜4.43(m, 1H, 2×OCH₂,アリ
ル), 4.39(dd, 1H, H-2, J₂,₃=4.0 Hz), 4.77〜4.85(m,
4H, 2×OCH₂, ベンジル), 5.14〜5.20(m, 4H, 2×=C
H₂, アリル), 5.89〜6.05(m, 2H, 2×-CH=,アリル), 7.
25〜7.38(m, 10H, CH, H 芳香族)。

【００２０】化合物２ｂ（４.５６ｇ、収率５３％）、
油状物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.25〜1.82(m, 10H, 5×CH
₂, シクロヘキシリデン), 2.69(d, 1H, 5-OH(交換可
能)), 3.46(ddd, 1H, H-5, J₅,₆=9.5 Hz, J₅,_OH=2.0 H
z), 3.60(dd, 1H, H-6, J₆,₁=7.0 Hz), 3.64(dd, 1H, H
-3, J₃,₄=8.0 Hz), 3.76(dd, 1H, H-4, J₄,₅=8.0 Hz),
4.07(dd, 1H, H-1, J₁,₂=5.5 Hz), 4.19〜4.25(m, 3H,2
×OCH₂,アリル), 4.37〜4.43(m, 1H, 2×OCH₂,アリル),
4.41(dd, 1H, H-2, J₂,₃=4.0 Hz), 4.77〜4.91(m, 2H,
OCH₂, ベンジル), 5.17〜5.33(m, 4H, 2×=CH₂, アリ
ル), 5.90〜6.01(m, 2H, 2×-CH=, アリル), 7.25〜7.4
1(m, 5H, H 芳香族)。および化合物２ｃ（３.１０ｇ、収率３６％）、油状物;¹H-NMR
(CDCl₃)：δ 1.26〜1.76(m, 10H, 5×CH₂, シクロヘキ
シリデン), 2.63(d, 1H, 4-OH(交換可能)), 3.25(dd, 1
H, H-5, J₅,₆=9.0 Hz), 3.50(dd, 1H, H-3,J₃,₄=10.0 H
z), 3.60(dd, 1H, H-6, J₆,₁=7.0 Hz), 3.97(ddd, 1H,
H-4, J₄,₅=9.0 Hz, J₄,_OH=1.5 Hz), 4.08(dd, 1H, H-1,
J₁,₂=5.0 Hz), 4.19〜4.26(m, 3H,2×OCH₂, アリル),
4.33〜4.40(m, 1H, 2H, OCH₂, ベンジル), 5.15〜5.35
(m,4H, 2×CH₂, アリル), 5.89〜6.02(m, 2H, 2×-CH=,
アリル), 7.25〜7.42(m, 5H, H 芳香族)。

【００２１】ｂ) １,４−ジ−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベ
ンジル−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−ミオ−イノシ
トール (４) 乾燥ＤＭＦ（５０ml）中の化合物２ｂ（４.３０ｇ、１
０.００mmol）および水素化ナトリウム（０.３０ｇ、１
２.５０mmol）の溶液に０℃でｐ−メトキシベンジルク
ロリド（１.５０ml、１１.０７mmol）を滴加した。反応
混合物を２０℃で２時間撹拌した。過剰の水素化ナトリ
ウムをメタノールで分解し、反応混合物を真空で濃縮し
た。残留物を塩化メチレンに取り、水、１Ｍ重炭酸ナト
リウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空で濃縮した。メタノール（２５ml）中の
粗製の化合物の溶液にメタノール（２５ml、２.５０mmo
l）中の０.１Ｎ塩酸を加え、反応混合物を２０℃で５時
間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミンで中和し、
真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに取り、水、１
Ｍ重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ、溶離液：
塩化メチレン／メタノール、１００／０〜９５／５、v/
v)処理して、純粋な化合物４（４.０９ｇ、収率８７
％）を得た。融点９７〜９８℃（エーテル／ヘキサンか
ら）。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ 2.52(s(br), 1H, 2-OH, 交換可能),
2.55(d, 1H, 3-OH, 交換可能), 3.36(dd, 1H, H-1,
J₁,₂=3.0 Hz), 3.39(dd, 1H, H-5, J₅,₆=9.5 Hz),3.46
(ddd, 1H, H-3, J₃,₄=9.5 Hz, J₃,_OH=4.5 Hz), 3.68(d
d, 1H, H-4, J₄,₅=9.5 Hz), 3.80(s, 3H, OCH₃, pメト
キシベンジル), 3.86(dd, 1H, H-6, J₆,₁=9.5Hz), 4.13
〜4.29(m, 3H, 2×OCH₂, アリル), 4.22(dd(br), 1H, H
-2, J₂,₃=3.0Hz), J₂,_OH=1.0 Hz), 4.40〜4.47(m, 1H,
2×OCH₂, アリル), 4.70〜4.89(m, 4H, 2×OCH₂, ベン
ジルおよびｐメトキシベンジル), 5.17〜5.34(m, 4H, 2
×=CH₂, アリル), 5.87〜6.03(m, 2H, 2×-CH=, アリ
ル), 6.82〜6.87および7.21〜7.37(m, 9H, H 芳香族)。
光学対掌体の分離は、例えばキラルな補助基によって達
成することができる。

【００２２】ｃ) １,４−ジ−Ｏ−アリル−２,３,６−
トリ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−
ミオ−イノシトール (５) 乾燥ＤＭＦ（２０ml）中の化合物４（１.７５ｇ、３.７
２mmol）および水素化ナトリウム（０.２３ｇ、９.５８
mmol）の溶液に０℃で臭化ベンジル(１.００ml、８.４
１mmol）を滴加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌
した。過剰の水素化ナトリウムをメタノールで分解し、
反応混合物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに
取り、水、１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０
ｇ、溶離液：ヘキサン／エーテル、１００／０〜５０／
５０、v/v)処理して、化合物５（２.３０ｇ、収率９５
％）を得た。融点６９.５〜７０.５℃（ペンタンか
ら）。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ 3.23(dd, 1H, H-1, J₁,₂=2.5 Hz),
3.30(dd, 1H, H-3, J₃,₄=10.0 Hz), 3.38(dd, 1H, H-5,
J₅,₆=9.0 Hz), 3.79(s, 3H, OCH₃, pメトキシベンジ
ル), 3.91(dd, 1H, H-4, J₄,₅=9.0 Hz), 3.96(dd, 1H,
H-6, J₆,₁=10.0 Hz), 3.99(dd, 1H, H-2, J₂,₃=2.5 H
z), 4.03〜4.13(m, 2H, OCH₂, アリル), 4.29〜4.44(m,
2H, OCH₂, アリル), 4.58〜4.90(m, 8H, 4×OCH₂, ベ
ンジルおよびｐメトキシベンジル), 5.13〜5.32(m, 4H,
2×=CH₂, アリル), 5.83〜6.06(m, 2H,2×-CH=, アリ
ル), 6.82〜6.86および7.22〜7.41(m, 19H, H 芳香
族)。

【００２３】ｄ) ２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−５−
Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−ミオ−イノシトール (６) 不活性なヘリウム雰囲気下、１,２−ジクロルエタン
（１５ml）中の化合物５（１.９５ｇ、３.００mmol）の
溶液に１,２−ジクロルエタン（０.５ml）中の１,５−
シクロオクタジエンビス〔メチルジフェニルホスフィ
ン〕イリジウムヘキサフルオロホスファート(L. M. Hai
nesらによるJ. Chem. Soc. Dalton Trans.,1891(1972)
参照)(２０mg）を加えた。触媒を２分間、水素気流上に
通すことによって活性化した。溶液を脱ガス化し、アル
ゴン気流下に４時間放置した。反応混合物を真空で濃縮
し、得られた粗製の２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−５
−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１,４−ジ−Ｏ−トラン
ス−プロプ−１−エニル−ミオ−イノシトールをさらに
精製することなく使用した。

【００２４】塩化メチレン（１５ml）中の粗製の２,３,
６−トリ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジ
ル−１,４−ジ−Ｏ−トランス−プロプ−１−エニル−
ミオ−イノシトールの溶液にメタノール（１５ml、３.
００mmol）中の０.２Ｎ塩酸を加え、反応混合物を２０
℃で１時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミンで
中和し、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに取
り、水、１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５
ｇ、溶離液：塩化メチレン／アセトン、１００／０〜９
７／３、v/v）処理して、純粋な化合物６（１.５３ｇ、
収率９２％）を得た。融点９７.５〜９８.５℃（エーテ
ル／ヘキサンから）。¹ H-NMR（CDCl₃）：δ 2.28(d, 1H, 1-OH, 交換可能),
2.52(d, 1H, 4-OH, 交換可能), 3.30(dd, 1H, H-3, J₃,
₄=10.0 Hz), 3.38(dd, 1H, H-5, J₅,₆=9.0 Hz),3.52(dd
d, 1H, H-1, J₁,₂=2.5 Hz, J₁,_OH=6.5 Hz), 3.78(dd, 1
H, H-6, J₆,₁=9.5 Hz), 3.80(s, 3H, OCH₃, ｐメトキシ
ベンジル), 4.07(dd, 1H, H-2, J₂,₃=2.5Hz), 4.14(dd
d, 1H, H-4, J₄,₅=9.0 Hz, J₄,_OH=1.5 Hz), 4.59〜4.94
(m, 8H, 4×OCH₂, ベンジルおよびpメトキシベンジル),
6.84〜6.89および7.21〜7.40(m,19H, H 芳香族)。

【００２５】ｅ) ２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−５−
Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−ミオ−イノシトール−１,
４−ビス（ジベンジルホスファート) (１０) 化合物６（１.４３ｇ、２.５１mmol）とＮ,Ｎ−ジイソ
プロピルジベンジルホスホラミジット（K.-L. Yuおよび
B. Fraser-Reid, Tetrahedron Lett., 29, 979(1988))
参照）（２.６０ｇ、７.５４mmol）をトルエン（２×２
５ml）と共蒸留し、塩化メチレン（２０ml）に溶解し
た。続いてアセトニトリル（２０ml）中の１Ｈ−テトラ
ゾール（０.６５ｇ、９.２９mmol）の溶液を加え、反応
混合物を１５分間撹拌した。³¹P-NMRは２つのピークの
存在（δ １４１.０４と１４１.８８）を示した。反応
混合物を０℃に冷却し、第３−ブチルヒドロペルオキシ
ド（３.７５ml）を加え、撹拌を０℃で４５分間続け
た。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３５ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１００／０
〜２５／７５、v/v）処理して均一な化合物１０（２.５
７ｇ、収率９４％）を油状物として得た。³¹ P-NMR（CH₂Cl₂)：δ −１.０３（２Ｐ）。

【００２６】ｆ) ２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ
−イノシトール１,４−ビス(ジベンジルホスファート)
(１１) 塩化メチレン（４８.７５ml）中の化合物１０（２.１８
ｇ、２.００mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（１.２５
ml）を加え、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。
反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水、１Ｍテトラエ
チルアンモニウム重炭酸塩バッファー（ＴＥＡＢ）およ
び水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２５ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、
１００／０〜２５／７５、v/v)処理して均一な化合物１
１（１.５９ｇ、収率８２％）を油状物として得た。³¹ P-NMR(CH₂Cl₂)：δ−１.２４（１Ｐ）および０.７６
（１Ｐ）。

【００２７】ｇ) ２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ
−イノシトール５−（ベンジルメチルホスホナート）
１,４−ビス（ジベンジルホスファート) (１３) ジオキサン（０.２Ｍ、３.５ml、０.７０mmol）中のビ
ス（１−〔６−トリフルオロメチル〕ベンゾトリアゾリ
ル）メチルホスホナートの溶液を、ピリジンと共蒸留を
くり返して乾燥させた化合物１１（０.３４ｇ、０.３５
mmol）に加えた。反応物を２０℃で３０分間撹拌した。
続いてベンジルアルコール（０.１５ml、１.４５mmol）
とＮ−メチルイミダゾール（０.１５ml、１.８８mmol）
を加え、反応混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。
１ＭＴＥＡＢの添加後反応混合物を塩化メチレンで希
釈し、水、１ＭＴＥＡＢおよび水で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、溶離
液：ヘキサン／酢酸エチル、１００／０〜２５／７５、
v/v）処理して純粋な化合物１３（０.３０ｇ、収率７５
％）を油状物として得た。³¹ P-NMR（CH₂Cl₂）：δ -1.27(2P)，31.31および32.88
(1P、比１／３）。

【００２８】ｈ) ミオ−イノシトール５−メチルホスホ
ナート１,４−ビスホスファート（Ｎａ⁺型) (１４) 化合物１３（２２５mg、０.２０mmol）をメタノールと
水の混合物（５０ml、４／１、v/v）に溶解し、１０％
パラジウム−炭素（０.２０ｇ）上で２０℃、５００kPa
で１６時間水素化した。溶液を濾過し、真空（３０℃）
で濃縮して小容量にした。Sephadex Ｃ−２５（Ｎａ
⁺型、４.５ｇ、１０.４mmol）陽イオン交換および凍結
乾燥後、化合物１４（１０１mg、収率９７％）を白色固
体として得た。³¹ P-NMR(D₂O, pH=2.00)：δ 0.29(P-1), 1.20(P-4)およ
び31.68(P-5)。¹ H-NMR(D₂O, pH=2.00)：δ 1.48(d, 3H, CH₃, J_H,_P=17.
5 Hz), 3.75(dd, 1H, H-3, J₃,₄=10.0 Hz), 3.88(dd, 1
H, H-6, J₆,₁=10.0 Hz), 4.03(ddd, 1H, H-1, J₁,₂=2.5
Hz, J_H,_P=8.5 Hz), 4.12(ddd, 1H, H-5, J₅,₆=9.5 Hz,
J_H,_P=9.0 Hz), 4.28(dd, 1H, H-2, J₂,₃=3.0 Hz), 4.3
4(ddd, 1H, H-4, J₄,₅=9.0 Hz, J_H,_P=9.0Hz)。

【００２９】実施例１ｂ実施例１の化合物の薬理学的活性ヒトの血小板におけるカルシウムアンタゴニストとして
のミオ−イノシトール５−メチルホスホナート１,４−
ビスホスファート（ＩＰ２−５−ＭＰ）の活性を以下に
示す。

【００３０】ヒトの血小板をクエン酸塩の存在下、示差
式遠心分離で精製し、０.２％w/v牛血清アルブミンと１
mM ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（β−アミノエ
チルエーテル）Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラアシジック
酸）を含有するタイロード−ＨＥＰＥＳ−（Ｎ−２−ヒ
ドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン
酸）−バッファー（pH７.４）中で約１×１０exp-9 セ
ル／mlに再懸濁させた。２０分後、血小板を再び遠心分
離（７００×ｇ、２０分）し、次のものを含む「検定バ
ッファー」４ml中で同じ濃度まで再懸濁させた。

【００３１】１１０mM 塩化カリウム１.２mM リン酸二水素カリウム５mM コハク酸カリウム５mM ピルビン酸カリウム５mM カリウム−ＡＴＰ６.８mM 塩化マグネシウム９.８Ｕ／ml クレアチンキナーゼ１２mM クレアチンホスファート２５mM 指示pHのＨＥＰＥＳ−バッファー

【００３２】さらに３０分後、血小板懸濁液をカルシウ
ムに対する蛍光指示薬としてのQuin２（２−〔〔２−
〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−５−メチル−フ
ェノキシ〕メチル〕−６−メトキシ−８−〔ビス（β−
アミノエチル）アミノ〕キノリン）塩の２μＭを含む検
定バッファー中で５倍に希釈した。この懸濁液にサポニ
ンを加え、細胞を透過できる２０μg／mlの最終濃度と
した。懸濁液の蛍光を安定なベースラインが得られるま
で蛍光分光計を用いて連続的にモニターした。この時点
でＩＰ３を加え、結果としてのカルシウムの放出をQuin
２−蛍光強度の増加として測定した。２×１０exp-7 Ｍ
のＥＣ₅₀(有効濃度）値がpH７.４で得られた。ＩＰ２−
５−ＭＰそれ自身はカルシウムの放出に作用を及ぼさな
かった。しかしながら、５×１０exp-7 ＭのＩＰ３を添
加する１５秒前に１０exp-4 Ｍで適用する場合、７.４
以下のpH値でＩＰ３に対するカルシウムのレスポンスは
阻害された。

【００３３】次の阻害値がＩＰ３（５×１０^-7Ｍ）とＩ
Ｐ２−５−ＭＰ（１×１０^-4Ｍ）の指示濃度で実測され
た。

【００３４】pH カルシウム放出阻害(％) ７.６０７.４０７.３６８７.２１００７.１１００

【００３５】実施例２ミオ−イノシトール５−エチルホスホナート１,４−ビ
スホスファート(Ｎａ⁺型)の合成

【化２１】化合物１１にビス（１−〔６−トリフルオロメチル〕エ
チル）ホスホナート溶液を化合物１３の場合と同一の条
件下で加えた。化合物１３〜１４に対し与えられた量と
反応条件に従って最終生成物のミオ−イノシトール５−
エチルホスホナート１,４−ビスホスファート（Ｎａ
⁺型）が合成された。³¹ P-NMR−シグナル：(D₂O)：δ -3.54(P-1およびP-4)、
32.70(P-5)。

【００３６】実施例３ミオ−イノシトール５−((ジフルオロメチル）ホスホナ
ート）１,４−ビス−ホスファート(Ｎａ⁺型）の合成

【化２２】ａ) ２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトー
ル５−（ベンジル（ジフルオロメチル)ホスホナート)
１,４−ビス(ジベンジルホスファート) (１５) ジオキサン（０.２Ｍ、３.５ml、０.７８０mmol)中の
（ジフルオロメチル）ホスホニックジ（１,２,４−トリ
アゾリド）の溶液を、ピリジンとのくり返し共蒸留によ
って乾燥させた化合物１１（０.３４ｇ、０.３５mmol）
に加えた。反応物を２０℃で３０分間撹拌した。続いて
ベンジルアルコール（０.１５ml、１.４５mmol）とＮ−
メチルイミダゾール（０.１５ml、１.８８mmol）を加
え、反応混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。１Ｍ
ＴＥＡＢを添加後、反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、水、１ＭＴＥＡＢおよび水で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、溶離
液：ヘキサン／酢酸エチル、１００／０〜２５／７５、
v/v)処理して純粋な化合物１５（０.２９ｇ、収率７０
％）を油状物として得た。³¹ P-NMR（CH₂Cl₂)：δ -1.45, -1.36, -1.18および-1.0
0(2P), 4.32(JP, F=93.0Hz)および6.66(J_P,_F=85.5 Hzお
よびJ_P,_F=97.5 Hz)(1P)。

【００３７】ｂ) ミオ−イノシトール５−((ジフルオ
ロメチル）ホスホナート）１,４−ビスホスファート
（Ｎａ⁺型) (１６) 化合物１５（２２０mg、０.１９mmol）をメタノールと
水の混合物（５０ml、４／１、v/v）に溶解し、１０％
パラジウム−炭素（０.２０ｇ）上で２０℃、５００kPa
において１６時間水素化した。溶液を濾過し、真空（３
０℃）で濃縮して小容量にした。Sephadex Ｃ−２５
（Ｎａ⁺型、４.０ｇ、９.２mmol）陽イオン交換および
凍結乾燥後、化合物１６（０.１０ｇ、収率９５％）が
白色固体として得られた。³¹ P-NMR(D₂O、pH=2.00)：δ 0.27(P-1), 1.16(P-4)およ
び4.68(P-5, J_P,_F=85.0Hz)。

【００３８】実施例４ミオ−イノシトール５−メチルホスホナート１,３,４−
トリスホスファート（Ｎａ⁺型）の合成

【化２３】ａ) １,３,４−トリ−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル
−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−ミオ−イノシトール
(７) 乾燥メタノール（２５ml）中の化合物４（２.００ｇ、
４.２６mmol）とジブチル錫オキシド（１.２０ｇ、４.
８２mmol）の溶液を２.５時間還流させ、続いて真空で
濃縮した。残留物をトルエン（３×２５ml）と共蒸留
し、乾燥ＤＭＦ（４５ml）に溶解し、続いて弗化セシウ
ム（０.８５ｇ、５.５９mmol）と臭化アリル（０.５５m
l、６.５０mmol）を加えた。２０℃で１６時間撹拌した
後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をエーテルに
取り、水、１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０
ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１００／０〜５０
／５０、v/v）処理して純粋な化合物７（１.８１ｇ、収
率８３％）を得た。融点７７〜７８℃（エーテル／ペン
タンから）。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ 2.42(s(br), 1H, 2-OH, 交換可能),
3.25(dd, 1H, H-3, J₃, ₄=9.5 Hz), 3.29(dd, 1H, H=1,
J₁,₂=3.0 Hz), 3.36(dd, 1H, H-5, J₅,₆=9.5 Hz), 3.7
7(dd, 1H, H-4, J₄,₅=9.5 Hz), 3.80(s, 3H, OCH₃, ｐ
メトキシベンジル), 3.87(dd, 1H, H-6, J₆,₁=9.5 Hz),
4.18〜4.22(m, 4H, 2×OCH₂, アリル), 4.21(dd(br),
1H, H-2, J₂,₃=3.0 Hz), 4.25〜4.39(m, 2H, OCH₂, ア
リル), 4.72〜4.87(m, 4H, 2×OCH₂, ベンジルおよびｐ
メトキシベンジル), 5.14〜5.35(m,6H, 3×=CH₂, アリ
ル), 5.88〜6.05(m, 3H, 3×-CH=, アリル), 6.82〜6.8
7および7.23〜7.38(m, 9H, H 芳香族)。

【００３９】ｂ) １,３,４−トリ−Ｏ−アリル−２,６
−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−
ミオ−イノシトール (８) 乾燥ＤＭＦ（２０ml）中の化合物７（１.７５ｇ、３.４
３mmol）と水素化ナトリウム（０.１１ｇ、４.５８mmo
l）の溶液に臭化ベンジル（０.４５ml、３.７８mmol）
を０℃で滴加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し
た。過剰の水素化ナトリウムをメタノールで分解し、反
応混合物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに取
り、水、１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有
機層を炭酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０
ｇ、溶離液：ヘキサン／エーテル、１００／０〜５０／
５０、v/v）処理して化合物８（１.９６ｇ、収率９５
％）を油状物として得た。融点３９.５〜４０.５℃（固
化）。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ 3.19(dd, 1H, H-3, J₃,₄=10.0 Hz),
3.24(dd, 1H, H-1, J₁, ₂=2.5 Hz), 3.37(dd, 1H, H-5,
J₅,₆=9.0 Hz), 3.79(s, 3H, OCH₃, ｐメトキシベンジ
ル), 3.86(dd, 1H, H-4, J₄,₅=9.0 Hz), 3.96(dd, 1H,
H-6, J₆,₁=10.0 Hz), 3.99(dd, 1H, H-2, J₂,₃=2.5 H
z), 4.02〜4.16(m, 4H, 2×OCH₂, アリル),4.26〜4.41
（m, 2H, OCH₂, アリル), 4.69〜4.90(m, 6H, 3×OCH₂,
ベンジルおよびｐメトキシベンジル), 5.13〜5.34(m,
6H, 3×=CH₂, アリル), 5.85〜6.06(m, 3H, 3×-CH=,
アリル), 6.82〜6.86および7.23〜7.44(m, 14H, H 芳香
族)。

【００４０】ｃ) ２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−
ｐ−メトキシベンジル−ミオ−イノシトール (９) １,２−ジクロルエタン（１５ml）中の化合物８（１.８
０ｇ、３.００mmol）の溶液に不活性なヘリウム雰囲気
下、１,２−ジクロルエタン（０.５ml）中の１,５−シ
クロオクタジエン−ビス〔メチルジフェニルホスフィ
ン〕イリジウムヘキサフルオロ−ホスファート(L. M. H
ainesらによる、J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1891(19
72)参照)(２０mg）を加えた。触媒を２分間水素気流上
に通して活性化させた。溶液を脱ガス化し、アルゴン気
流下に４時間放置した。反応混合物を真空で濃縮し、こ
のようにして得られた粗製の２,６−ジ−Ｏ−ベンジル
−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１,３,４−トリ−Ｏ
−トランス−プロプ−１−エニル−ミオ−イノシトール
をさらに精製することなく使用した。

【００４１】粗製の塩化メチレン（１５ml）中の２,６
−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−
１,３,４−トリ−Ｏ−トランス−プロプ−１−エニル−
ミオ−イノシトールの溶液にメタノール（１５ml、３.
００mmol）中の０.２Ｎ塩酸を加え、反応混合物を２０
℃で１時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミンで
中和し、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに取
り、水、１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で乾燥した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０
ｇ、溶離液：塩化メチレン／メタノール、１００／０〜
９５／５、v/v）処理して純粋な化合物９（１.３１ｇ、
収率９１％）を得た。融点１０８.５〜１０９.５℃（塩
化メチレン／ヘキサンから）。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ 2.33(d, 1H, 1-OH, 交換可能), 2.3
8(d, 1H, 3-OH, 交換可能), 2.48(d, 1H, 4-OH, 交換可
能), 3.32(dd, 1H, H-5, J_5.6=9.0 Hz), 3.46(ddd, 1H,
H-3, J₃,₄=9.5 Hz, J₃,_OH=7.0 Hz), 3.57(ddd, 1H, H-
1, J₁,₂=2.5 Hz,J₁,_OH=5.0 Hz), 3.77(dd, 1H, H-6,
J₆,₁=9.5 Hz), 3.80(s, 3H, OCH₃, ｐメトキシベンジ
ル), 3.82(ddd, 1H, H-4, J₄,₅=9.0 Hz J₄,_OH=2.0 Hz),
4.01(dd, 1H, H-2, J₂,₃=2.5 Hz), 4.71〜4.95(m, 6H,
3×OCH₂, ベンジルおよびｐメトキシベンジル), 6.85
〜6.89および7.25〜7.39(m, 14H, H 芳香族)。

【００４２】ｄ) ２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−
ｐ−メトキシベンジル−ミオ−イノシトール−１,３,４
−トリス（ジベンジルホスファート) (１７) 化合物９（１.２０ｇ、２.５０mmol）とＮ,Ｎ−ジイソ
プロピルジベンジルホスホラミジット（K. -L. Yuおよ
びB. Traser-ReidによるTetrahedron Lett. 29,979(198
8)参照)(３.９０ｇ、１１.３０mmol）の混合物をトルエ
ン（２×２５ml）と共蒸留し、そして塩化メチレン（３
０ml）中に溶解した。続いてアセトニトリル（３０ml）
中の１Ｈ−テトラゾール（１.００ｇ、１４.２９mmol）
の溶液を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。³¹P-NM
Rは３つのピークの存在（δ １４１.１０、１４１.４９
および１４２.５５）を示した。反応混合物を冷却（０
℃）し、第３−ブチルヒドロペルオキシド（５.６５m
l）を加え、撹拌を０℃で４５分間続けた。反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、水、１ＭＴＥＡＢおよび水
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（４０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１０
０／０〜２５／７５、v/v）処理し均一な化合物１７
（２.７４ｇ、収率８７％）を油状物として得た。³¹ P-NMR（CH₂Cl₂)：δ -1.45(1P)、 -1.12(1P)および-0.
82(1P)。

【００４３】ｅ) ２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イ
ノシトール−１,３,４−トリス（ジベンジルホスファー
ト）(１８) 塩化メチレン（４８.７５ml）中の化合物１７（２.５２
ｇ、２.００mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（１.２５
ml）を加え、そして反応混合物を２０℃で３０分間撹拌
した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水、１Ｍ
ＴＥＡＢおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー処理して純粋な化合物１８
（１.７８ｇ、収率７８％）を油状物として得た。³¹ P-NMR（CH₂Cl₂）：δ -1.30(2P)および0.82(1P)。

【００４４】ｆ) ２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イ
ノシトール５−（ベンジルメチルホスホナート）１,３,
４−トリス（ジベンジルホスファート) (２０) ジオキサン（０.２Ｍ、３.５ml、０.７０mmol）中のビ
ス（１−〔６−トリフルオロメチル〕ベンゾトリアゾリ
ル）メチル−ホスホナートの溶液を、ピリジンと共蒸留
をくり返して乾燥した化合物１８（０.４０ｇ、０.３５
mmol）に加えた。反応物を２０℃で３０分間撹拌した。
続いてベンジルアルコール（０.１５ml、１.４５mmol）
とＮ−メチルイミダゾール（０.１５ml、１.８８mmol）
を加え、反応混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。
１ＭＴＥＡＢの添加後、反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水、１ＭＴＥＡＢおよび水で洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗
製生成物のシリカゲルクロマトグラフィー（７.５ｇ、
溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１００／０〜２５／７
５、v/v）によって純粋な化合物２０（０.２９ｇ、収率
６３％）を油状物として得た。³¹ P-NMR（CH₂Cl₂）：δ -1.45(1P)、-1.21(1P)および-
0.70(1P)、31.46および33.12(1P、比１／３)。

【００４５】ｇ) ミオ−イノシトール５−メチルホスホ
ナート１,３,４−トリホスファート（Ｎａ⁺型) (２１) 化合物２０（２１５mg、０.１６mmol）をメタノールと
水の混合物（５０ml、4/1、v/v）に溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素（０.２０ｇ）上で２０℃、５００kPaで１
６時間水素化した。溶液を濾過し、真空で（３０℃）濃
縮し、小容量にした。陽イオン交換および凍結乾燥の
後、化合物２１（１０２mg、収率９５％）を白色固体と
して得た。³¹ P-NMR（D₂O、pH=2.00)：δ 0.25(P-1), 0.43(P-3),
0.25(P-4)および31.76(P-5）。¹ H-NMR(D₂O、pH=2.00)：δ 1.48(d, 3H, CH₃, J_H,_P=1.7
5 Hz), 3.90(dd, 1H, H-6, J₆,₁=10.0 Hz), 4.08(ddd,
1H, H-1, J₁,₂=2.5 Hz, J_H,_P=8.5 Hz), 4.18(ddd, 1H,
H-5, J₅,₆=9.5 Hz, J_H,_P=9.0 Hz), 4.20(ddd, 1H, H-3,
J₃,₄=9.5 Hz, J_H,_P=9.5 Hz), 4.44(dd, 1H, H-2, J₂,₃
=2.5 Hz), 4.50(ddd, 1H, H-4, J₄,₅=9.5Hz, J_H,_P=9.5
Hz)。

【００４６】実施例５ミオ−イノシトール５−エチルホスホナート１,３,４−
トリスホスファート（Ｎａ⁺型）の合成

【化２４】化合物１８にビス（１−〔６−トリフルオロメチル〕ベ
ンゾトリアゾリル）エチルホスホナート溶液を化合物２
０の場合と同一の条件下で加えた。化合物２０および２
１の場合と同様の量および反応条件に従って、最終生成
物、ミオ−イノシトール５−エチルホスホナート１,３,
４−トリスホスファート（Ｎａ⁺型）が合成された。ＦＡＢ−質量分光計：分子ピーク６６６。

【００４７】実施例６ミオ−イノシトール５−((ジフルオロメチル）ホスホナ
ート）１,３,４−トリスホスファート（Ｎａ⁺型）の合
成

【化２５】ａ) ２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール５
−(ベンジル（ジフルオロメチル)ホスホナート)１,３,
４−トリス(ジベンジルホスファート) (２２) ジオキサン（０.２Ｍ、３.５ml、０.７０mmol）中の
（ジフルオロメチル）ホスホニックジ（１,２,４−トリ
アゾリド）の溶液を、ピリジンとくり返し共蒸留して乾
燥させた化合物１８（０.４０ｇ、０.３５mmol）に加え
た。反応物を２０℃で３０分間撹拌した。続いてベンジ
ルアルコール（０.１５ml、１.４５mmol）とＮ−メチル
イミダゾール（０.１５ml、１.８８mmol）を加え、反応
混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。１ＭＴＥＡ
Ｂの添加後反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水、１
ＭＴＥＡＢおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（７.５ｇ、溶離液：ヘキ
サン／酢酸エステル、１００／０〜２５／７５、v/v）
処理して純粋な化合物２２（０.２９ｇ、収率６１％）
を油状物として得た。³¹ P-NMR(CH₂Cl₂)：δ -1.39, -1.15, -0.97および0.79
(3P), 4.35(J_P,_F=95.0 Hz)および6.86（J_P,_F=88.0 Hzお
よびJ_P,_F=102.5 Hz)(1P)。

【００４８】ｂ) ミオ−イノシトール５−((ジフルオロ
メチル）ホスホナート）１,３,４−トリスホスファート
（Ｎａ⁺型) (２３) 化合物２２(２４０mg、０.１８mmol）をメタノールと水
の混合物（５０ml、４／１、v/v）に溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素（０.２０ｇ）上で２０℃、５００kPaで
１６時間水素化した。溶液を濾過し、真空で（３０℃）
小容量になるまで濃縮した。陽イオン交換および凍結乾
燥の後、化合物２３（１１４mg、収率９３％）を白色固
体として得た。³¹ P-NMR(D₂O, pH=2.00)：δ 0.21(P-1), 0.62(P-3), 0.
62(P-4)および4.81(P-5,J_P,_F=85.5 Hz)。¹ H-NMR(D₂O, pH=2.00)：δ 3.91(dd, 1H, H-6, J₆,₁=1
0.0 Hz), 4.07(ddd, 1H,H-1, J₁,₂=2.5 Hz, J_H,_P=8.5 H
z), 4.20(ddd, 1H, H-5, J₅,₆=9.5 Hz, J_H,_P=9.0Hz),
4.22(ddd, 1H, H-3, J₃,₄=9.5 Hz, J_H,_P=9.5 Hz), 4.42
(dd, 1H, H-2, J₂,₃=2.5 Hz), 4.53(ddd, 1H, H-4, J₄,
₅=9.5 Hz, J_H,_P=9.5 Hz), 6.09(ddd, 1H,CHF₂, J_H,_F=4
9.0 Hz, J_H,_P=24.0 Hz)。

【００４９】一般的方法および物質ミオ−イノシトールはPfanstiehl Laboratories Inc.
(米国）から購入した。１−ヒドロキシ−６−トリフル
オロメチルベンゾトリアゾール（W. KoenigおよびR. Ge
iger, Chem. Ber. 103, 788(1970)参照)および１,２,４
−トリアゾールを５０℃で７０時間五酸化リンで真空乾
燥した。テチラエチルアンモニウム重炭酸塩バッファー
（ＴＥＡＢ、２Ｍ）：トリエチルアミン（８２５ml）と
水（２１７５ml）の混合物を０℃でpH７.０になる迄炭
酸ガスで飽和させた。

【００５０】カラムクロマトグラフィーをMerck Kiesel
gel ６０（２３０〜４００メッシュ、ＡＳＴＭ）で行っ
た。融点は未補正であった。

【００５１】¹H-NMRスペクトルを３００MHzでフーリエ
転換モートで操作するＡＳＰＥＣＴ−２０００コンピュ
ーターを備えたBruker WM-300分光計に記録した。³¹P-N
MRスペクトルを５０.１MHzおよび８０.７MHzでそれぞれ
ＪＥＣ９８０Ｂコンピューターにオンライン接続したJ
eol JNM-FX 200分光計に記録した。1H−ケミカルシフト
は内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対
するppm(δ）で表示され、³¹P−ケミカルシフトは外部
標準としての８５％Ｈ₃ＰＯ₄に対するppm（δ）で表示
される。

【００５２】ビス（１−〔６−トリフルオロメチル〕ベ
ンゾトリアゾリル）メチルホスホナートの合成無水のジオキサン（５ml）中のメチルホスホニックジク
ロリド（０.６７ｇ、５.０４mmol）の溶液を２０℃で無
水のジオキサン（２０ml）中の乾燥１−ヒドロキシ−６
−トリフルオロメチルベンゾトリアゾール（２.０５
ｇ、１０.１０mmol）およびピリジン（０.８１ml、１
０.０３mmol）の撹拌した溶液に滴加した。溶液を２０
℃で１時間撹拌し、塩を濾過して除去した。かくして得
られたビス（１−〔６−トリフルオロメチル〕ベンゾト
リアゾリル）メチルホスホナート（³¹P-NMR：δ ４７.
６０）の０.２Ｍの原溶液を−２０℃で数週間貯蔵する
ことができた。

【００５３】（ジフルオロメチル）ホスホニックジ
（１,２,４−トリアゾリド）の合成無水ジオキサン（５ml）中の（ジフルオロメチル）ホス
ホニックジクロリド（D. E. Bergstromら、J. Org. Che
m. 53, 3953(1988)参照)(０.８５ｇ、５.０３mmol）を
無水ジオキサン（２０ml）中の乾燥１,２,４−トリアゾ
ール（０.８５ｇ、１２.３２mmol）およびトリエチルア
ミン（１.４０ml、１０.０６mmol）の撹拌した溶液に２
０℃で滴加した。溶液を２０℃で１時間撹拌し、塩を濾
過して除去した。かくして得られた（ジフルオロメチ
ル）ホスホニックジ（１,２,４−トリアゾリド）（³¹P-
NMR：δ -3.01、J_P,_F=106.0 Hz)の０.２Ｍの原溶液を−
２０℃で数週間貯蔵することができた。

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】の化合物および生理学的に許容しうるその塩。式中、Ｒ₁は１）ホスファート、２）ヒドロキシル、３）１,２−ジアシル−Ｓｎ−グリセル−３−イルホ
スファート（ここでアシルは炭素原子２〜２０個および
Ｃ−Ｃ二重結合０〜４個を有する脂肪酸である）、また
は４）１,２−ジアルキル−Ｓｎ−グリセル−３−イル
ホスファート（ここでアルキルは炭素原子２〜２０個お
よびＣ−Ｃ二重結合０〜４個を有する炭化水素である）
であり、Ｒ₂は１）ヒドロキシル、または２）ホスファートであり、Ｒ₃は１）ホスファート、または２）ヒドロキシル、３）式（II）【化２】ここでａ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｂ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｃ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルキルｄ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₆〜Ｃ
₁₈）−アリールｅ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｆ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｇ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｈ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｉ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝ＣＦ₂Ｈｊ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｆｋ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｌ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリールｍ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₁
〜Ｃ₈）−アルキルｎ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₆
〜Ｃ₁₈）−アリールｏ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｐ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリールｑ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｒ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリール４）式（III）【化３】ここでａ）Ｘ＝ＯＲ（Ｒは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルま
たは（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールである）ｂ）Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｃ）Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールｄ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｅ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリール５）式（IV）【化４】ここでａ）Ｘ＝ＯＲ（Ｒは（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルまたは
（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールである）ｂ）Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｃ）Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールｄ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｅ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールＲ₄は１）式（Ｖ）【化５】ここでａ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｂ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｃ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルキルｄ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝（Ｃ₆〜Ｃ
₁₈）−アリールｅ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｆ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｇ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キルｈ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−ア
リールｉ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝ＣＦ₂Ｈｊ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｆｋ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｌ）Ｙ＝Ｚ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリールｍ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₁
〜Ｃ₈）−アルキルｎ）Ｙ＝ＳでありＺ＝ＯでありそしてＸ＝Ｏ−（Ｃ₆
〜Ｃ₁₈）−アリールｏ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｐ）Ｙ＝ＯでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリールｑ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルｒ）Ｙ＝ＳでありそしてＺ＝Ｘ＝Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）
−アリール２）式（VI）【化６】ここでａ）Ｘ＝ＯＲ（Ｒは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルま
たは（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールである）ｂ）Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｃ）Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールｄ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｅ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリール３）式（VII）【化７】ここでａ）Ｘ＝ＯＲ（Ｒは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルま
たは（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールである）ｂ）Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｃ）Ｘ＝（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールｄ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルｅ）Ｘ＝ＮＨ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）−アリールの基である。
【請求項２】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および
生理学的に許容しうるその塩。式中、Ｒ₁はアシルが炭素原子２〜２０個およびＣ−Ｃ二重結
合０〜４個を有する脂肪酸基である１,２−ジアシル−
Ｓｎ−グリセル−３−イルホスファートであり、Ｒ₂はヒドロキシルまたはホスファートであり、Ｒ₃はヒドロキシルまたはホスファートであり、Ｒ₄は式Ｖの基である【化８】ここで、Ｙ＝Ｚ＝Ｏであり、Ｘ＝（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキ
ルである。
【請求項３】Ｒ₄はＸがメチル、エチルまたはプロピ
ルである式（Ｖ）の基である、請求項２記載の式（Ｉ）
の化合物。
【請求項４】ミオ−イノシトール誘導体から始まる請
求項１〜３の１つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方
法。
【請求項５】医薬として使用するための請求項１〜３
の１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】心臓血管疾患の治療のための医薬として
使用するための請求項１〜３の１つに記載の式（Ｉ）の
化合物。
【請求項７】請求項１記載の化合物またはその生理学
的に許容しうる塩および生理学的に受容しうるビヒクル
の有効量からなる医薬組成物。