HU211491A9 - Inositol phosphate analogues as calcium-antagonistic substances - Google Patents
Inositol phosphate analogues as calcium-antagonistic substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU211491A9 HU211491A9 HU95P/P00494P HU9500494P HU211491A9 HU 211491 A9 HU211491 A9 HU 211491A9 HU 9500494 P HU9500494 P HU 9500494P HU 211491 A9 HU211491 A9 HU 211491A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- group
- formula
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 5
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical class OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 title description 4
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 20
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 20
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- -1 p-methoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 15
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIPFCGZLFXVXBG-FTSGZOCFSA-N Inositol 1,3,4,5-tetraphosphate Chemical compound O[C@H]1C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)[C@H]1OP(O)(O)=O CIPFCGZLFXVXBG-FTSGZOCFSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-H 1D-myo-inositol 1,4,5-trisphosphate(6-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@@H]1OP([O-])([O-])=O MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-H 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- WNBQDDAKLKODPH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazolidine Chemical compound C1NCNN1 WNBQDDAKLKODPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCYPXODIXIRXRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical compound C1=NN=C[N-]1 OCYPXODIXIRXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- DGIBHCWBCOAPDN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-(trifluoromethyl)benzotriazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(O)N=NC2=C1 DGIBHCWBCOAPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 101100234413 Dictyostelium discoideum kif9 gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GYMWSBVKAPVTPI-UHFFFAOYSA-N N1N=[C-]N=C1 Chemical compound N1N=[C-]N=C1 GYMWSBVKAPVTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKGZVYCZFNVMME-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl(difluoro)methane Chemical compound FC(F)P(Cl)(Cl)=O JKGZVYCZFNVMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;butanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUBMPLUQNSSFHO-UHFFFAOYSA-M hydrogen carbonate;tetraethylazanium Chemical compound OC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC XUBMPLUQNSSFHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid dichloride Chemical compound CP(Cl)(Cl)=O SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;formic acid Chemical compound OC=O.OC=O.CCN(CC)CC NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JKVUQLWTIZFTMF-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxopropanoate Chemical compound [K+].CC(=O)C([O-])=O JKVUQLWTIZFTMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4081—Esters with cycloaliphatic alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
A találmány háttere
1. A találmány tárgya
A találmány tárgyát új inozit-foszfát-származékok, kalcium-antagonistaként való alkalmazásuk különböző farmakológiai célból, így a kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére szolgáló alkalmazásuk képezi.
2. A technika állása
Általánosan elfogadott tény, hogy a foszfatidil-inozit-(4,5) biszfoszfátnak (PIP2) receptor- és G-protein által aktivált PIP2-specifikus foszfolipáz C-vel (PEP2PLC) végzett hidrolízise útján két különböző szekunder messenger keletkezik a sejtek citoplazmájában: a d-mio-inozit (1,4,5) triszfoszfát (IP3) és a diacil-glicerin. Az IP3 a megfelelő receptorokat megköti az intracellulári szervecskéken, és így kalcium szabaddáválást okoz. A receptorral közvetített kalcium szabaddáválást két metabolikus út határolja be: a) az IP3-3-kináz hatása, amely a 3-helyzetben foszforilez, és így inozit (1,3,4,5) tetrakisz-foszfát (IP4) keletkezik, és b) az IP3-5-foszfatáz hatása, amely inozit (1,4) biszfoszfátot eredményez. Mivel a sejt ATP formájában energiát használ el az IP4 gerjesztéséhez, az IP4 egy vélhető másodlagos massenger, amely a sejtekben a kalcium metabolizmus további lépéseit szabályozza [MJ. Berridge (1987) Ann. Rév. Biochem. 56, 159-193; és M.J. Berridge és R.F. Irvine (1989) Natúré 341, 197-205]. Az IP3-nak. mint kalciumot mobilizáló intracelluláris szekunder messenger-nek a fontossága miatt fejlesztették ki az IP3-nak és származékainak a szintézisét.
A foszfor-tioátoknak, amelyek hosszan ható agonisták, az előállítását már leírták [A.M. Cooke és mtsai. (1987), J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1525-1526; és J. Strupish és munkatársai, (1988) Biochem. J. 253, 901-905], Nem történt említés azonban az IP3 receptorként és így intracelluláris kalcium-antagonistaként ható IP3 analógokról. Olyan IP4 analógok, amelyek hosszú hatású agonisták vagy antagonisták, még nem hozzáférhetők.
Találmányunk tárgyát képezi az 5-helyzetben módosított specifikus IP3-, 1P4- és PIP/PIP2-analógok előállítási eljárása. Találmányunk további meglepő tárgyát képezik IP3 receptor antagonisták, amelyek intracelluláris kalcium-antagonistákként hatnak. Ezek a vegyületek nagy hatású farmakológiai vegyületek, és különösen antitrombotikus szerként és különböző kardiovaszkuláris megbetegedések esetén alkalmazhatók.
A találmány részletes leírása
Találmányunk tárgyát képezik különösen az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése
1) foszfátcsoport,
2) OH
3) l,2-diacil-sn-glicer-3-il-foszfát-csoport, ahol az acilcsoport 2-20 szénatomos zsírsavból származó csoport, és 0-4 C-C kettőskötést tartalmaz, vagy
4) l,2-dialkil-sn-glicer-3-il-foszfát-csoport, ahol az alkilcsoport 2-20 szénatomos szénhidrogéncsoport, és 0-4 C-C kettőskötést tartalmaz,
R2 jelentése
1) OH, vagy
2) foszfátcsoport,
R3 jelentése
1) foszfátcsoport, vagy
2) OH,
3) (Π) általános képletű csoport, ahol
a) Y = Z = O és X = C]-C8 alkilcsoport,.
b) Y = Z = OésX = C6-C|8 arilcsoport,
c) Y = S és Z = O és X = C,-C8 alkilcsoport,
d) Y = S és Z = O és X = C6-C18 arilcsoport,
e) Y = OésZ = X = C,-C8 alkilcsoport,
f) Y = OésZ = X = C6-C18 arilcsoport,
g) Y = SésZ = X = CrC8 alkilcsoport,
h) Y = SésZ=X = C6-C18 arilcsoport,
i) Y = Z = O és X = CF2H,
j) Y = OésZ = X = F
k) Y = Z = OésX = O-C]-C8 alkilcsoport,
])Y = Z = OésX = O-C6-C,8 arilcsoport,
m) Y = S és Z = O és X = O-C,-C8 alkilcsoport, η) Y = S és Z = O és X = O-C6-C)8 arilcsoport,
o) Y = OésZ = X = O-CrC8 alkilcsoport,
p) Y = OésZ = X = O-C6-C18 arilcsoport,
q) Y = SésZ = X = O-C|-Cg alkilcsoport,
r) Y = SésZ = X = O-C6-C,8 arilcsoport, (ΙΠ) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, C,-C8 alkilcsoport vagy C6-C18 arilcsoport,
b) X = C,-C8 alkilcsoport,
c) X = C6-C|8 arilcsoport,
d) X = NH-C,-C8 alkilcsoport,
e) X = NH-C6-C|8 arilcsoport,
5) (IV) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, Cj-C8 alkilcsoport vagy C6-C|8 arilcsoport,
b) X = C,-C8 alkilcsoport,
c) X = C6-C)8 arilcsoport,
d) X = NH-C[-C8 alkilcsoport,
e) X = NH-C6-CI8 arilcsoport,
R4 jelentése
l) (V) általános képletű csoport, ahol
a) Y = Z = OésX = C,-C8 alkilcsoport,
b) Y = Z = OésX = C6-C|8 arilcsoport,
c) Y=SésZ=OésX = CrC8 alkilcsoport,
d) Y = S és Z = O és X = C6-C18 arilcsoport,
e) Y = OésZ = X = CrC8 alkilcsoport,
f) Y=OésZ = X = C6-C18 arilcsoport,
g) Y = SésZ = X = C,-C8 alkilcsoport,
h) Y = S és Z - X = C6-C|8 arilcsoport,
i) Y = Z= O és X = CF2H,
j) Y = O és Z= X = F
k) Y = Z = OésX = O-C,-C8 alkilcsoport,
l) Y = Z= OésX = O-C6-C,8 arilcsoport,
m) Y = S és Z = O és X = O-C,-C8 alkilcsoport, η) Y = S és Z = O és X = O-C6-C)8 arilcsoport,
o) Y = OésZ = X = O-C,-C8 alkilcsoport,
p) Y = OésZ = X = O-C6-C18 arilcsoport,
q) Y = SésZ = X = O-CrC8 alkilcsoport,
r) Y = SésZ = X = O-C6-C,8 arilcsoport,
2. (VI) általános képletű csoport, ahol
HU 211 491 A9
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, C,-C8 alkilcsoport vagy Cft-Cig arilcsoport,
b) X = C,-C8 alkilcsoport,
c) X = C6-C|8 arilcsoport,
d) X = NH-C,-C8 alkilcsoport,
e) X = NH-C6-C,8 arilcsoport,
3. (VII) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, Cj-C8 alkilcsoport vagy C6-C[g arilcsoport,
b) X = CrC8 alkilcsoport,
c) X = C5-C18 arilcsoport,
d) X = NH-Cj-Cg alkilcsoport,
e) X = NH-C6-C18 arilcsoport, valamint fiziológiailag elfogadható sóik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R, jelentése foszfátcsoport, vagy 1,2-diacil-sn-glicer3-il-foszfát-csoport, ahol az acilcsoport 2-20 szénatomos zsírsavból származó csoport, amely 0-4 CC kettőskötést tartalmaz,
R2 jelentése OH vagy foszfátcsoport,
R3 jelentése OH vagy foszfátcsoport,
R4 jelentése (V) általános képletű csoport, ahol
Y = Z = OésX = C]-C8 alkilcsoport, valamint a vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.
Az R4 szubsztituens továbbá előnyösen a következőjelentésű:
R4 jelentése az (V) általános képletű csoport, ahol X jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport.
Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű inozit-foszfát-származékok előállítási eljárása is, amelyben kiindulási vegyületként mio-inozit-származékokat, így például az (1) képletű 3,6-di-O-allil-l-2O-ciklohexilidén-mio-inozitot használjuk, amelyet a (2b) képletű 3,6-di-O-allil-4-O-benzil-l,2-O-ciklohexilidén-mio-inozittá (a természetes inozit (1,4,5) triszfoszfát 1-helyzetének megfelelő számozást használva l,4-di-O-allil-6-O-benzil-2,3-O-ciklohexilidén-mioinozit lenne az elnevezés) alakítunk.
Számos védőcsoportbeviteli és -eltávolítást reakció után, amelyek a szakember számára ismertek, az 5helyzetnek például p-metoxi-benzil-csoporttal való védése során az inozit(l,4,5)-triszfoszfát és inozit (1,3,4,5) tetrakiszfoszfát 5-helyzetű analógjait kaptuk.
Az (I) általános képletű vegyületek kalcium-antagon isták.
A vegyületek (inozit-foszfát-analógok) megfelelő készítményben megfelelő adagolásban alkalmazhatók, és különböző hatású farmakológiai szerekként, például antitrombotikus szerekként használhatók. Mivel a simaizmok összehúzódása szintén függ az intracelluláris kalcium-szabaddáválástól, a vegyületek értágító hatása alkalmazható például a magas vérnyomás kezelésére. A vegyületek általános kalcium antagonista hatását felhasználhatjuk például az asztma, szívizombetegség, atheroszklerózis, ischémia (szív és agyi) és gyulladásos megbetegedések kezelésére.
A vegyületeket megfelelő adagolási mennyiségben, előnyösen 0,01-100 mg/kg mennyiségben adagolhatjuk orálisan, intranazálisan, intraperitoneálisan, intravénásán, topikusan vagy szubkután. Az adagolási mennyiség és az adagolás módja függ a kezelt fajtól, előnyösen emlőstől, ennek testtömegétől és korától.
A gyógyászán készítmények a vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák megfelelő hordozóanyaggal, így kompatíbilis szerveden vagy szerves hordozóanyaggal. Az orális, intravénás, topikus és egyéb alkalmazási formáknál az egyéb szokásos adalékanyagokat is alkalmazhatjuk.
A találmányunkat továbbiakban a példákkal mutatjuk be. A vegyületek előállítását az A, B és C reakcióvázlat szemlélteti.
Példák
Mio-izozit-5-(metil-foszfonát)-l ,4-biszfoszfát szintézise (24) képletű vegyület, X jelentése (a) képletű csoport a) 3,6-Di-O-allil-4,5-di-O-benzil-l,2-O-ciklohexilidén-mio-inozit [(2a) képletű vegyület], 3,6-di-O-allil4-O-benzil-l,2-O-ciklohexilidén-mio-inozit [(2b) képletű vegyület] és 3,6-di-0-allil-5-0-benzil-l,2-0-ciklohexilidén-mio-inozit [(2c) képletű vegyület]
Az (1) képletű vegyületnek [C.E. Dreef és munkatársai, Recl. Trav. Chim Pays-Bas, 106, 161 (1987)] (6,80 g, 20,00 mmol) és tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátnak (6,78 g, 20,00 mmol) CH2Cl2-ben (200 ml) készített oldatához benzil-bromidot (3,00 ml, 25,23 mmol) és 5%-os vizes NaOH-oldatot (200 ml) adtunk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A szerves fázist elválasztottuk és vízzel, 1 m NaHCO3-oldattal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméknek szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás kezelése (140 g, eluálószer: hexán/Et2O, 100/0 -> 50/50 térf./térf. elegye) után a nyerstermékek elegyét kaptuk.
(2a) képletű vegyület (kitermelés: 0,52 g, 5%) olajos termék
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,27-1,80 (m, I0H, 5 x CH2, ciklohexilidén), 3,37 (dd, 1H, H-5, JS-6 = 9,5 Hz), 3,63 (dd, 1H, H-3, J34 = 8,5 Hz), 3,68 (dd, 1H, H-6, J61 = 7,0 Hz), 3,87 (dd, 1H, H-4, J45 = 8,5 Hz), 4,07 (dd, 1H, H-l, J, 2= 5,5 Hz), 4,184,29 (m, 3H, 2 x OCH2, All), 4,34-4,43 (m, 1H, 2 x 0CH3, All), 4,39 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 4,0 Hz), 4,77-4,85 (m, 4H, 2 x OCH2, Bzl), 5,14-5,20 (m, 4H, 2 x = CH2, All), 5,89-6,05 (m, 2H, 2 x -CH=, All), 7,25-7,38 (m, 10H, CH, aromás H).
(2b) képletű vegyület (kitermelés: 4,56 g, 53%) olajos anyag.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,25-1,82 (m, 10H, 5 x CH2, ciklohexilidén), 2,69 (d, 1H, 5-OH (kicserélhető)), 3,46 (ddd, 1H, H-5, J5,<,-9,5 Hz, J5i0h = 2,0 Hz), 3,60 (dd, 1H, H-6- J6 , = 7,0 Hz), 3,64 (dd, 1H, H-3, J34 = 8,0 Hz), 3,76'(dd, 1H, H-4, J45 = 8,0 Hz), 4,07 (dd, 1H, H-l, J, 2 = 5,5 Hz), 4,19-4,25 (m, 3H, 2 x OCH2 All), 4,37-4,43 (m, 2 x OCH2, All), 4,41 (dd, 1H, H-2, J23 = 4,0 Hz), 4,77-4,91 (m, 2H,
HU 211 491 A9
OCHj, Bzl), 5,17-5,33 (m, 4H, 2 x = CH2, All),
5,90-6,01 (m, 2H, 2 x -CH=, All), 7,25-7,41 (m,
5H, aromás H), és (2c) képletű vegyület (kitermelés. 3,10 g, 36%) olajos anyag;
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,26-1,76 (m, 10H, 5 x CH2, ciklohexilidén), 2,63 (d, 1H, 4-OH (kicserélhető)), 3,25 (dd, 1H, H-5, J5,6 = 9,0 Hz), 3,50 (dd, 1H, H-3, J34 = 10,0 Hz), 3,60 (dd, 1H, H-6, J6, = 7,0 Hz), 3,97 (ddd, 1H, H-4, J45 9,0 Hz, J40H = 1,5 Hz), 4,08 (dd, 1H, H-l, J, 2-5,0 Hz), 4,19-4,26 (m, 3H, 2 x OCH2, All), 4,33—4,40 (m, 1H, 2H, OCH2, Bzl), 5,15-5,35 (m, 4H, 2 x =CH2, All), 5,89-6,02 (m, 2H, 2 x -CH=, All), 7,25-7,42 (m, 5H, aromás H).
b) l,4-Di-O-aUil-6-O-benzil-5-0-(p-metoxi-benzil)-mio-inozit 1(4) képletű vegyület]
A (2b) képletű vegyületnek (4,30 g, 10,00 mmol) és nátrium-hidridnek (0,30 g, 12,50 mmol) száraz dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtettünk p-metoxi-benzil-kloridot(l,50ml, 11,07 mmol). A reakcióelegyet 2 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten. A feleslegben lévő nátrium-hidridet metanollal elbontottuk, és a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük CH2CI2-ben, vízzel, 1 m NaHCO3-oldattal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A kapott nyers (3) képletű vegyületnek metanolban (25 ml) készített oldatához 0,1 n metanolos sósav-oldatot (25 ml, 2,50 mmol) adtunk, és a reakcióelegyet 5 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet Et3N-nel semlegesítettük, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük CH2Cl2-ben, vízzel, 1 m NaHCO3-oldattal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatográfiás kezelése (60 g, eluálószer: CHCl2/MeOH, 100/0 -» 95/5 térf./térf. elegye) után a tiszta (4) képletű vegyületet kaptuk. Kitermelés: 4,09 g (87%).
O.p.: 97-98 °C (Et2O/hexán elegyéből).
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,52 (s, (széles), 1H, 2-OH, kicserélhető), 2,55 (dd, 1H, 3-OH, kicserélhető),
3,36 (dd, 1H, H-l, J,.2 = 3,0 Hz), 3,39 (dd, 1H, H-5,
J56 = 9,5 Hz), 3,46 (ddd, 1H, H-3, J34 = 9,5 Hz,
J3 0H = 4,5 Hz), 3,68 (dd, 1H, H-4, J45 = 9,5 Hz),
3,80 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 3,86 (dd, 1H, H-6,
J6J = 9,5 Hz), 4,13-4,29 (m, 3H, 2 x OCH2, All),
4,22 (dd, széles), 1H, H-2, J23 = 3,0 Hz), J20H 1,0
Hz), 4,40-4,47 (m, 1H, 2 x ÖCH2, All), 4,70-4,89 (m, 4H, 2 x OCH2, Bzl és pMeOBzl), 5,17-5,34 (m, 4H, 2 x = CH2, All), 5,87-6,03 (m, 2H, 2 x -CH =, All), 6,82-6,87 és 7,21-7,37 (m, 9H, aromás H).
Az enantiomereket például királis segédcsoportok útján választhatjuk el.
c) l,4-Di-O-allil-2,3,6-tri-O-benzil-5-O-(p-metoxibenzil)-mio-inozit [(5) képletű vegyület]
A (4) képletű vegyületnek (1,75 g, 3,72 mmol) és nátrim-hidridnek (0,23 g, 9,58 mmol) száraz dimetilformamidban (20 ml) készített oldatához hozzácsepegtettünk 0 °C hőmérsékleten benzil-bromidot (1,00 ml, 8,41 mmol). A reakcióelegyet 2 órán át kevertük 20 “C hőmérsékleten. A feleslegben lévő nátrium-hidridet metanollal elbontottuk és a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük CH2C12ben, vízzel, 1 m NaHCO3-oldattal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás kezelése (30 g, eluálószer hexán/Et2O 100/0 —> 50/50 téríVtérf. elegye) után az (5) képletű vegyületet kaptuk. Kitermelés: 2,30 g (95%). Op.: 69,5-70,5 °C (pentánból).
Ή-NMR (CDC13): δ = 3,23 (dd, 1H, H-l, Ji2 = 2,5 Hz), 3,30 (dd, 1H, H-3, J3,4 = 10,0 Hz), 3,38 (dd, 1H, H-5, J56 = 9,0 Hz), 3,79 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 3,91 (dd, 1H, H-4, J4.5 = 9,0 Hz), 3,96 (dd, 1H, H-6, J51 = 10,0 Hz), 3,99 (dd, 1H, H-2, J2>3 = 2,5 Hz), 4,03-4,13 (m, 2H, OCH2, All), 4,29-4,44 (m, 2H, OCH2, All), 4,58-1,90 (m, 8H, 4 x OCH2, Bzl és pMeOBzl), 5,13-5,32 (m, 4JH, 2 x = CH2, All), 5,83-6,06 (m, 2H, 2 x -CH=, All), 6,82-6,86 és 7,22-7,41 (m, 19H, aromás).
d) 2,3,6-Tri-O-benzil-5-O-(p-metoxi-benzil)-mioinozit 1(6) képletű vegyület]
Az (5) képletű vegyületnek (1,95 g, 3,00 mmol)
1,2-diklór-etánban (15 ml) készített oldatához inért hélium légkörben hozzáadtunk 1,5-ciklooktadiénbisz[metil-difenil-foszfin]iridium-hexafluor-foszfátot [L.M. Haines és munkatársai, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1981 (1972)] (20 mg) 1,2-diklór-etánban (0,5 ml). A katalizátort hidrogén átvezetésével 2 percig aktiváltuk. A kapott reakcióelegyet gázmentesítettük, és argon légkörben hagytuk 4 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a kapott nyers 2,3,6tri-0-benzil-5-0-(p-metoxi-benzil)-l,4-di-0-transzprop-l-enil-mio-inozitot további tisztítás nélkül használtuk fel.
A nyers 2,3,6-tri-O-benzil-5-O-(p-metoxi-benzil)1,4-di-O-transz-prop-1 -enil-mio-inozitnak CH2Cl2-ben (15 ml) készített oldatához hozzáadtunk 0,2 n metanolos sósav-oldatot (15 ml, 3,0 mmol), és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet Et3N-nel semlegesítettük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük CH2C12ben, vízzel, 1 m NaHCO3-oldattal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás kezelése (25 g, eluálószer CH2Cl2/aceton, 100/0 97/3 térf./térf. elegye) után a (6) képletű vegyületet kaptuk.
Kitermelés: 1,58 g (92%).
Op.: 97,5-98,5 °C (Et2O/hexán).
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,28 (d, 1H, 1-OH, kicserélhető), 2,52 (d, 1H, 4-OH, kicserélhető), 3,30 (dd, 1H, H-3, J34 = 10,0 Hz), 3,38 (dd, 1H, H-5, J5i6 = 9,0 Hz), 3,52 (ddd, 1H, H-l, J, 2 = 2,5 Hz; J10H = 6,5 Hz), 3,78 (dd, 1H, H-6, J61 = 9,5 Hz), 3,80 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 4,07 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 2,5
HU 211 491 A9
Hz), 4,14 (ddd, 1H, H-4, J4-5 = 9,0 Hz, J40H = 1,5
Hz), 4,59-4,94 (m, 8H, 4 x OCH2, Bzl és pMeOBzl), 6,84-6,89 és 7,21-7,40 (m, 19H, aromás H).
e) 2,3,6-Tri-0-benzil-5-O-(p-metoxi-benzil)-mioinozit-1,4-biszldibenzil-foszfát)[( 10) képletű vegyület]
A (6) képletű vegyületnek (1,43 g 2,51 mmol) és Ν,Ν-diizopropil-dibenzil-foszfor-amiditnek (K.L.Yu és B. Fraser-Reid, Tetrahedron Lett., 29, 979, (1988)) (2,60 g, 7,54 mmol) az elegyét toluollal (2 x 25 ml) együtt bepároltuk, majd feloldottuk CH2Cl2-ben (20 ml). A kapott reakcióelegyhez lH-tetrazolnak (0,65 g, 9,29 mmol) CH3CN-ben (20 ml) készített oldatát adtuk, és a reakcióelegyet 15 percig kevertük. A 31p-NMR alapján két csúcs van jelen (δ 141,04 és 141,88). A reakcióelegyet lehűtöttük (0 °C) és hozzáadtunk terc-butil-hidroperoxidot (3,75 ml), majd a reakcióelegyet 45 percig kevertük 0 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítottuk és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméknek szilikagélen végzett kromatográfiás kezelése (35 g, eluálószer: hexán/EtOAc, 100/0 —> 25/75 lérf./térf. elegye) után homogénen kaptuk a (10) képletű vegyületet.
Kitermelés: 2,57 g (94%), olaj.
31p-NMR (CH2C12): δ-1,03 (2P).
f) 2,3,6-Tri-O-benzil-mio-inozit-],4-bisz(dibenzllfoszfát) [( 11) képletű vegyület)
A (10) képletű vegyületnek (2,18 g, 2,00 mmol) CH2Cl2-ben (48,75 ml) készített oldatához trifluorecetsavat (1,25 ml adtunk, és a reakcióelegyet 30 percig kevertük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítottuk, és vízzel, 1 m tetraetil-ammónium-hidrogén-karbonát-pufferrel (TEAB) és vízzel mostuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméknek szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás kezelése (25 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100/0 -+ 25/75 térf./térf. elegye) után a tiszta (11) képletű vegyületet kaptuk.
Kitermelés: 1,59 g (82%), olaj 31p-NMR (CH2C12): δ-1,24 (IP) és 0,75 (IP).
g) 2,3,6-Tri-0-benzil-mio-inozit-5-(benzil-metilfoszfonát)-],4-biszídibenzil-foszfát) [(13) képletű vegyület]
Biszj l-(6-trifluor-metil )-benzotriazolil]-metil-foszfonátnak dioxánban készített oldatát (0,2 m, 3,5 ml, 0,70 mmol) hozzáadtuk a (11) képletű vegyülethez (0,34 g, 0,35 mmol), amelyet piridinnel együtt való többszörös lepárlás útján szárítottunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez benzil-alkoholt (0,15 ml, 1,45 mmol) és N-metil-imidazolt (0,15 ml, 1,88 mmol) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet további 1 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez 1 m TEAB-ot adtunk, majd a reakcióelegyet CH2CI2vel hígítottuk és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméknek szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelése (5 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100/0 —> 25/75 térfVtérf. elegye) után a tiszta (13) képletű vegyületet kaptuk.
Kitermelés: 0,30 g (75%), olaj 31P-NMR (CH2C12): δ -1,27 (2P); 31,31 és 32,88 (IP, arány, 1/3).
h) Mio-inozit-5-(metil-foszfonát)-l,4-biszfosztát (Na + alak) [(14) képletű vegyület]
A (13) képletű vegyületet (225 mg, 0,20 mmol) feloldottuk metanol és víz elegyében (50 ml, 4/1, térf./térf.) és 10%-os, csontszénre felvitt palládium (0,20 g) felett hidrogéneztük 500 kPa nyomáson 16 órán át 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrtük és vákuumban kis térfogatra pároltuk be (30 °C). Sephadex C-25 oszlopon (Na + alak, 4,5 g, 10,4 mmol) végzett kationcsere, majd liofilizálás után a (14) képletű vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként.
Kitermelés: 101 mg (97%).
3IP-NMR (D2O, pH = 2,00); δ 0,29 (P-l), 1,20 (P-4) és 31,68 (P-5),
Ή-NMR (D2O, pH = 2,00); δ 1,48 (d, 3H, CH3, JH.P32 = 17,5 Hz), 3,75 (dd, 1H, H-3,J34= 10,0 Hz), 3,88 (dd, 1H, H-6, 6I = 10,0 Hz), 4,03 (ddd, 1H, H-l,
J, 2 = 2,5 Hz, JHP = 8,5 Hz), 4,12 (ddd, 1H, H-5,
J5 6 = 9,5 Hz, JH P = 9,0 Hz), 4,28 (dd, 1H, H-2,
Ji3 = 3,0 Hz), 4,34 (ddd, 1H, H-4, J43 = 9,0 Hz,
Jh,p = 9,0 Hz).
1b. példa
Az 1. példa szerinti vegyület farmakológiai hatása
A mio-inozit 5-(metil-foszfonát)-l,4-biszfoszfát (IP2-5-MP) kalcium-antagonizáló hatását humán vérlemezkékben vizsgáltuk a következők szerint.
Humán vérlemezkéket citrát jelenlétében tisztítottunk differenciál centrífugálással, majd reszuszpendáltunk mintegy lxlOexp’ sejt/ml mennyiségbenj 7,4 pHértékű Tyrode-HEPES-(N-2-hidroxi-etil-piperazin-N’2-etánszulfonsav)-pufferben, amely 0,2 súly/térfogat% szarvasmarha szérum albumint és 1 mmol EGTA-t (etilén-glikol-bisz(P-amino-etil-éter)-N,N,N’,N’-tetrasav) tartalmazott. 20 perc elteltével a vérlemezkéket ismét centrifugáltuk (700 x g, 20 perc), és azonos koncentrációban reszuszpendáltuk 4 ml „vizsgálati pufferben”, amely a következőket tartalmazta:
110 mmol kálium-klorid
1,2 mmol kálium-dihidrogén-foszfál mmol kálium-szukcinát mmol kálium-piruvát mmol kálium-ATP
6.8 mmol magnézium-klorid
9.8 U/ml kreatin-kináz mmol kreatin-foszfát mmol HEPES-puffer, pH a megadott.
További 30 perc elteltével a vérlemezke-szuszpenziót ötszörösre hígítottuk a vizsgálati pufferben, amely 2 pmol kin-2-(2-{[2-bisz/krboxi-metil/-amino]-5-me5
HU 211 491 A9 til-fenoxi]-metil]-6-metoxi-8-[bisz(P-amino-etil)-ami no]-kinolin)-sót tartalmazott a kalcium fluoreszcens indikátoraként. A kapott szuszpenzióhoz szaponint adtunk 20 pg/ml végső koncentrációban a sejtek permeabilizálása céljából. A szuszpenzió fluoreszcenciáját folyamatosan vizsgáltuk fluoreszcens spektrométerrel, amíg stabil bázisvonalat kaptunk. Ekkor IP3-at adagoltunk, és mértük a kalcium-szabaddáválást a kin2 fluoreszcencia intenzitásának a növekedése révén. Az EC50 értéket (hatásos koncentráció) 2xl0exp-7 m értéknél kaptuk 7,4 pH-érték mellett. Az IP2-5-MP maga nem hatott a kalcium-szabaddáválásra. Ha azonban az 5xl0exp-7 m IP3 adagolása előtt 15 másodperccel 10 exp-4 m-t adagoltunk 7,4 pH-érték alatt, az IP3 kalcium-válasza gátolt volt.
A következő gátlást értékeket kaptuk az IP3 (5x107 m) és IP2-5-MP (1x10-4 m) a megadott koncentrá-
| cióinál. | |
| PH | Kalcium-szabaddáválás gátlása ( |
| 7,6 | 0 |
| 7,4 | 0 |
| 7,3 | 68 |
| 7,2 | 100 |
| 7,1 | 100 |
és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelése (5 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100:0 —» 25:75 térf./térf..) után a tiszta (15) képletű vegyületet kaptuk olajként.
Kitermelés: 0,29 g (70%) 31P-NMR (CH2C12): δ-1,45,-1,36,-1,18 és-1,00 (2P); 4,32 (JP, F = 93,0 Hz), és 6,66 (JP,F = 85,5 Hz és Jp,f = 97,5 Hz) (IP).
b) Mio-inozit-5-[(difluor-metil)-foszfonát]-l,4-biszfoszfát (Na+-alak) [(16) képletű vegyület]
A (15) képletű vegyületet (220 mg, 0,19 mmol) feloldottuk metanol és víz elegyében (50 ml, 4:1 térf/térf.) és 10%-os, csontszénre felvitt palládium (0,20 g) felett hidrogéneztük 500 kPa nyomáson 16 órán át 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrtük és vákuumban (30 °C) kis térfogatra pároltuk be. Sephadex C-25 oszopon (Na+-alak, 4,0 g, 9,2 mmol) történő kationcsere és liofilizálás után a (16) képletű vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként.
Kitermelés: 0,10 g (95%).
31P-NMR (D2O, pH = 2,00); δ 0,27 (P-l), 1,16 (P-4) és 4,68 (P-5, JP,F = 85,0 Hz).
2. példa
Mio-inozit-5-(etil-foszfonát)-],4-biszfoszfát (Na +alak) szintézise (24) képletű vegyület, X jelentése (b) képletű csoport
A (11) képletű vegyülethez bisz[l-(6-trifluor-metil)-etil]-foszfonátot oldatát adtuk a (13) képletű vegyület átalakításánál leírtaknak megfelelő körülmények között. A (13) és (14) képletű vegyületeknél megadott mennyiségeket és reakciókörülményeket alkalmazva kaptuk végtermékként a mio-inozit-5-(etil-foszfonát)1,4-biszfoszfátot (Na+-alak).
3IP-NMR (D2O); delta-3,54 (P-l és P-4), 32,70 (P-5).
3. példa
Mio-inozit-5-[(difluor-metil)-foszfonát]-l,4-biszfoszfát (Na+-alak) szintézise (24) képletű vegyület, X jelentése (c) képletű csoport
a) 2,3,6-Tri-O-benzil-mio-inozit-5-[benzil-(difluormetil)-foszfonát]-1,4-bisz(dibenzil-foszfát) [(15) képletű vegyület] (Difluor-metil)-foszfono-di( 1,2,4-triazolid)-nak dioxánban készített oldatát (0,2 m, 3,5 ml, 0,780 mmol) hozzáadtuk a (11) képletű vegyülethez (0,34 g, 0,35 mmol), amelyet piridinnel együtt való ismételt lepárlás útján szárítottunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez benzil-alkoholt (0,15 ml, 1,45 mmol) és N-metil-imidazolt (0,15 ml, 1,88 mmol), adtunk, és a reakcióelegyet további 1 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten. 1 m TEAB adagolása után a reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítottuk, és vízzel, 1 m TEAB-ban
4. példa
Mio-inozit-5-(metil-foszfonát)-i,3,4-triszfoszfát (Na+-alak) szintézise [(25) képletű vegyület, X jelentése (a) képletű csoport]
a) 1,3,4-Tri-O-aIlil-6-O-benzil-5-O-(p-metoxi-benzil)mio-inozit [(17) képletű vegyület]
A (4) képletű vegyületnek (2,00 g, 4,26 mmol) és dibutil-ón-oxidnak (1,20 g, 4,82 retool) száraz metanolban (25 ml) készített oldatát 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot toluollal együtt lepároltuk (3x25 ml), majd feloldottuk száraz DMF-ben (45 ml) és ezután cézium-fluoridot (0,85 g, 5,59 mmol) és allilbromidot (0,55 ml, 6,50 mmol) adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten, majd vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük Et2O-ban, vízzel, 1 m NaHC03-oldattal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelése (30 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100/0 —> 50/50 térf./térf. elegye) után a tiszta (7) képletű vegyületet kaptuk.
Kitermelés: 1,81 g (83%).
Op.: 77-78 °C (Et2O/pentán elegyéből).
Ή-NMR (CDClj): δ = 2,42 (s, (széles), 1H, 2-OH, kicserélhető, 3,25 (dd, 1H, H-3, J34 = 9,5 Hz), 3,29 (dd, 1H, H-l, J12 = 3,0 Hz), 3,36 (dd, 1H, H-5, J5,6 = 9,5 Hz), 3,77 (dd, 1H, H-4, í45 = 9,5 Hz), 3,80 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 3,87 (’dd, 1H, H-6, J6, = 9,5 Hz), 4.Ϊ8-4.22 (m, 4H, 2 x OCH2, All), 4,21 (rid (széles), 1H, H-2, J2 3 = 3,0Hz), 4,25-4,39 (m, 2H, OCH=, All), 4,72^4,87 (m, 4H, 2 x OCH2,
Bzl és pMeOBzl), 5,14-5,35 (m, 6H, 3 x CH2, All),
5,88-6,05 (m, 3H, 3 x -CH=, All), 6,82-6,87 és
7.23- 7,38 (m, 9H, H, aromás H).
b) 1,3,4-Tri-O-allil-2,6-di-O-benzil-5-O-(p-metoxibenzil)-mio-inozit [(8) képletű vegyület]
A (7) képletű vegyületnek (1,75 g, 3,43 mmol) és nátrium-hidridnek (0,11 g 4,58 mmol) száraz DMRben (20 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtettünk benzil-bromidot (0,45 ml, 3,78 mmol). A reakcióelegyet 2 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten. A feleslegben lévő nátrium-hidridet metanollal elbontottuk és a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük CH2C12ben, vízzel, 1 m NaHCOj-oldattal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelése (30 g, eluálószer: hexán/Et2O 100/0 -» 50/50 térf.térf. elegye) után a (8) képletű vegyületet kaptuk olajként.
Kitermelés: 1,96 g (95%).
Op.: 39,5-40,5 °C (megszilárdul).
Ή-NMR (CDC13): δ = 3,19 (dd, 1H, H-3, J34 = 10,0
Hz), 3,24 (dd, 1H, H-l, Jl,2=2,5 Hz), 3,37 (dd, 1H,
H-5, J5 6 = 9,0 Hz), 3,79 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl),
3,86 (dd, 1H, H-4, J45 = 9,0 Hz), 3,96 (dd, 1H, H-6,
J6J = 10,0 Hz), 3,99 (dd, 1H, H-2, J23 = 2,5 Hz),
4,02-4,16 (m, 4H, 2 x OCH2> All), 4,26-+1,41 (m,
2H, OCH2, All), 4,69-4,90 (m, 6H, 3 x OCH2, Bzl és pMeOBzl), 5,13-5,34 (m, 6H, 3 x =CH2, All), 5,85-6,06 (m, 3H, 3 x -CH=, All), 6,82-6,86 és
7.23- 7,44 (m, 14H, aromás H).
c) 2,6-Di-0-benzil-5-0-(p-metoxi-benzil)-mio-inozit [(9) képletű vegyület]
A (8) képletű vegyületnek (1,80 g, 3,00 mmol) 1,2diklór-etánban (15 ml) készített oldatához inért hélium légkörben hozzáadtunk 1,5-ciklooktadién-bisz[metildifenil-foszfin]-iridium-hexafluoro-foszfátot [L.M. Haines és munkatársai, J. Chem. Soc. Dalton Tans. 1981 (1972)] (20 mg) 1,2-diklór-etánban (0,5 ml). A katalizátort 2 percen keresztül hidrogén átvezetésével aktiváltuk. A kapott reakcióelegyet gázmentesítettük és argon légkörben hagytuk 4 órán át. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a nyers 2,6di-0-benzil-5-0-(p-meloxi-benzil)-l,3,4-tri-0-transzprop-l-enil-mio-inozitot további tisztítás nélkül használtuk fel.
A nyers 2,6-di-0-benzil-5-0-(p-metoxi-benzil)1,3,4-tri-O-transz-prop-1 -enil-mio-inozitnak CH2C12ben (15 ml) készített oldatához hozzáadtunk 0,2 n metanolos sósav-oldatot (15 ml, 3,00 mmol) és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet Et3N-nel semlegesítettük, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük CH2Cl2-ben, vízzel, 1 m NaHCO3-oldattal és vízzel mostuk.
A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelése (20 g, eluálószer: CH2Cl2/MeOH, 100/0 -» 95/5 térf./térf. arányú elegye) után a tiszta (9) képletű vegyületet kaptuk.
Kitermelés: 1,31 g (91%).
Op.: 108-109,5 °C (CH2Cl2/hexán).
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,33 (d, 1H, 1-OH, kicserélhető), 2,38 (d, 1H, 3-OH, kicserélhető), 2,48 (d, 1H,
4-OH, kicserélhető), 3,32 (dd, 1H, H-5 J56 = 9,0
Hz), 3,46 (ddd, 1H, H-3, J3O„ = 9,5 Hz, J3 OH = 7,0
Hz), 3,57 (ddd, 1H, H-l, JÍ,2 = 2,5 Hz, Ji,OH = 5,0
Hz), 3,77 (dd, 1H, H-6, J6 j = 9,5 Hz), 3,80 (s, 3H,
OCH3, pMeOBzl), 3,82 (ddd, H-4, J4,5 = 9,0 Hz,
J40H = 2,0 Hz), 4,01 (dd, 1H, H-2, J23 = 2,5 Hz),
4,71-4,95 (m, 6H, 3 x OCH2, Bzl és pMeOBzl),
6,85-6,89 és 7,25-7,39 (m, 14H, aromás H).
d) 2,6-Di-0-benzil-5-0-(p-metoxi-benzi1)-mio-inozit-l,3,4-trisz(dibenzil-foszfát) [(17) képletű vegyület]
A (9) képletű vegyületnek (1,20 g, 2,50 mmol) és Ν,Ν-diizopropil-dibenzil-foszfor-amiditnek [K.L. Yu és B. Fraser-Reid, Terrahedron Lett 29, 979 (1988)] (3,90 g, 11,30 mmol) az elegyét toluollal (2 x 25 ml) együtt lepároltuk és feloldottuk CH2Cl2-ben (30 ml). A reakcióelegyhez ezután lH-tetraholnak (1,00 g, 14,29 mmol) CH3CN-ben (30 ml) készített oldatát adtuk, és a kapott reakcióelegyet 15 percig kevertük. A 3iP-NMR spektrum alapján három csúcs volt látható (δ 141,10, 141,19 és 142,55). A reakcióelegyet lehűtöttük (0 °C) és terc-butil-hidroperoxidot (5,65 ml) adtunk hozzá és a keverést 45 percig folytattuk 0 eC hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítottuk, és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelés (40 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100/0 —> 25/75 térf./térf. elegye) után a (17) képletű vegyületet homogén olajként kaptuk.
Kitermelés: 2,74 g (87%).
31P-NMR (CH2C12): δ = -1,45 (IP), -1,2 (IP) és -0,82 (IP).
e) 2,6-Di-O-benzil-mio-inozit-1,3,4-trisz(dibenzilfoszfát) [(18) képletű vegyület]
A (17) képletű vegyületnek 2,52 g, 2,00 mmol) CH2Cl2-ben (48,75 ml) készített oldatához hozzáadtunk trifluor-ecetsavat (1,25 ml) és a reakcióelegyet 30 percig kevertük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítottuk, és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelése (30 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100/0 -» 25/75 térf./térf. arányú elegye) után a tiszta (18) képletű vegyületet kaptuk olajként.
Kitermelés: 1,78 g (78%) 3IP-NMR (CH2C12): δ = -1,30 (2P) és 0,82 (IP).
f) 2,6-Di-0-benzil-mio-inozit-5-(benzil-metil-foszfonát)-l,3,4-trisz(dibenzil-foszfát) [(20) képletű vegyület]
B isz- [ 1 -(6-trifluor-metil)-benzotriazolil]-metil-foszfonátnak dioxánban készített oldatát (0,2 m, 3,5 ml, 0,70 mmol) hozzáadtuk a (18) képletű vegyülethez (0,40 g, 0,35 mmol), amelyet piridinnel együtt ismételten történő lepárlás útján szárítottunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük 20 °C hőmérsékleten. Ezután a re7 akcióelegyhez benzil-alkoholt (0,15 ml, 1,45 mmol) és N-metil-imidazolt (0,15 ml, 1,88 mmol) adtunk, és a reakcióelegyet további 1 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 1 m TEAB-ot adtunk, majd CH2Cl2-vel hígítottuk és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelése (7,5 g, eluálószer hexán/EtOAc 100/0 —> 25/75 térf./térf. arányú elegye) után a tiszta (20) képletű vegyületet kaptuk olajként.
Kitermelés: 0,29 g (63%).
3,P-NMR (CH2C12): δ = -1,45 (IP), -1,21 (IP) és
-0,70 (IP); 31,46 és 33,12 (IP, arány 1/3).
g) Mio-inozit-5-(metil-foszfonát)-1,3,4-triszfoszfát (Na+-alak) [(21) képletű vegyület]
A (20) képletű vegyületet (215 mg, 0,16 mmol) feloldottuk metanol és víz elegyében (50 ml, 4/1 téfr./térf.) és 10%-os, csontszénre felvitt palládium (0,20 g) felett hidrogéneztük 500 kPa nyomáson 16 órán át 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrtük és vákuumban (30 °C) kis térfogatra pároltuk be. Kationcsere és liofilizálás után a (21) képletű vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként.
Kitermelés: 102 mg (95%).
31P-NMR (D2O, pH = 2,00):d = 0,25 (P-l), 0,43 (P-3),
0,25 (P-4), és 31,76 (P-5).
‘H-NMR (D2O, pH = 2,00); δ = 1,48 (d, 3H, CH3, JH P = 1,75 Hz), 3,90 (dd, IH, H-6, J6 , = 10,0 Hz), 4,08 (ddd, 12H, H-l, J, 2 = 2,5 Hz, JH P = 8,5 Hz), 4,18 (ddd, 1 Η, H-5, J5 6 = 9,5 Hz, JH P = 9,0 Hz), 4,20 (ddd, IH, H-3, J3>4 = 9,5 Hz, JHP = 9,5 Hz), 4,44 (dd, IH, H-2, J23 = 2,5 Hz), 4,50 (ddd, IH, H-4,
J4.5 = 9,5 Hz, JHP = 9,5 Hz).
5. példa
Mio-inozit-5-(etil-foszfonát)-l,3,4-triszfoszfát (Na+-alak) előállítása (25) képletű vegyület, X jelentése (képletű csoport)
A (18) képletű vegyülethez hozzáadtuk bisz-[l-(6trifluor-metil)-benzotriazolil]-etil-foszfonátnak az oldatát a (20) képletű vegyület átalakításánál megadott körülmények között. A (20) és (21) képletű vegyületek reakciójánál megadott mennyiségeket és reakciókörülményeket alkalmazva kaptuk végtermékként a mio-inozit-5(etil-foszfonát)-1,3,4-triszfoszfátot (Na+-alak).
FAB tömegspektrum: molekulacsúcs: 666.
6. példa
Mio-inozit-5-l(difluor-metil)-foszfonát]-l,3,4-triszfoszfát (Na+-alak) (25) képletű vegyület, X jelentése (c) képletű csoport
a) 2,6-Di-O-benzil-mio-inozit-5-[benzil-(difluor-metil)foszfonát]-l,3,4-trisz(dibenzil-foszfát] [(22) képletű vegyület] (Difluor-metil)-foszfonsav-di( 1,2,4-triazolid)-nak dioxánban készített oldatát (0,2 m, 3,5 ml, 0,70 mmol) hozzáadtuk a (18) képletű vegyülethez (0,40 g, 0,35 mmol), amelyet piridinnel együtt való ismételt lepárlás útján szárítottunk. A reakció-elegyet 30 percig kevertük 20 °C hőmérsékleten. Ezután benzilalkoholt (0,15 ml, 1,45 mmol) és N-metil-imidazolt (0,15 ml, 1,88 mmol) adtunk hozzá és további 1 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten. 1 m TEAB-nak a reakcióelegyhez való adagolása után a reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítottuk és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelése (7,5 g, eluálószer: hexánt/EtOAc 100/0 —> 25/75 téfr./térf. arányú elegye) után a tiszta (22) képletű vegyületet kaptuk olajként.
Kitermelés: 0,29 g (61%).
31P-NMR (CH2C12): δ = -1,39, -1,15, -0,97 és 0,79 (3P), 4,35 (JPF = 95,0 Hz), és 6,86 (JPF = 88,0 Hz, ésJPF = 102,5 Hz), (IP).
b) Mio-inozit-5-[(difluor-metil)-foszfonát]-l,3,4-trisz foszfát (Na-t-alak) [(23) képletű vegyület]
A (22) képletű vegyületet (240 mg, 0,18 mmol) feloldottuk metanol és víz elegyében (50 ml, 4/1 térf./térf.), és 10%-os, csontszénre felvitt palládium (0,20 g) felett hidrogéneztük 500 kPa nyomáson 16 órán át 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrtük, és vákuumban (30 °C) kis térfogatra pároltuk be. Kationcsere és liozililálás után a (23) képletű vegyületet fehér szilárd anyagként kaptuk.
Kitermelés: 114 mg (93%).
31P-NMR (D2O, pH = 2,00): δ = 0,21 (P-l), 0,62 (P-3), 0,62 (P-4) és 4,81 (P-5, JP,F = 85,5 Hz).
Ή-NMR (D2O, pH = 2,00):’δ = 3,91 (ddd, IH, H-6, J6, =10,0 Hz), 4,07 (ddd, IH, H-l, Jl 2 = 2,5 Hz, JHP = 8,5 Hz), 4,20 (ddd, IH, H-5, J56= 9,5 Hz, JHP = 9,0 Hz), 4,22 (ddd, IH, H-3, J3,4 = 9,5 Hz, JHP = 9,5 Hz), 4,42 (dd, IH, H-2, J23 = 2,5 Hz), 4,53 (ddd, IH, H-4, J45 = 9,5 Hz, JH,P = 9,5 Hz), 6,09 (ddd, 1H, CHF2, JH F = 49,0 Hz, HP = 24,0 Hz). Általános eljárási paraméterek és anyagok A mio-inozit a Pfanstiehl Laboratories Inc. (Amerikai Egyesült Államok) által forgalmazott termék.
Az l-hidfroxi-6-(trifluor-metil)-benzotriazolt [W.
König és R. Geiger, Chem. Bér. 103, 788 (1970)] és az
1,2,4-triazolt vákuumban P2O5 felett szárítottuk 70 órán át 50 °C hőmérsékleten.
A trietil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (TEAB, 2 m) trietil-amin (825 ml) és víz (2175 ml) elegye, amelyet szén-dioxid-gázzal 0 °C hőmérsékleten pH = 7,0 értékig telítettünk.
Az oszlopkromatográfiás kezelést Merck Kieselgel
60-on (230-400 mesh, ASTM) végeztük. Az olvadáspontok korrigálatlanok.
Az ‘H-NMR spektrumokat Bruker WM-300 spektrométeren vettük fel, amely ASPECT-2000 komputerrel van felszerelve, és a Fourier transzformáló módban dolgozik 300 MHz-en.
A 3IP-NMR spektrumot Jeol JNM-FX 200 spektrométerrel vettük fel JEC 980B komputerrel 50,1, illetve 80,7 MHz-en. Az IH kémiai vonalakat ppm-ben (δ) adjuk meg tetrametil-szilánhoz (TMS) mint belső standardhoz viszonyítva és a 31P-kémiai vonalakat szintén ppm-ben (δ) adjuk meg külső standardként 85%-os H3PO4-et használva.
A bisz[l-(6-trifluor-metil)-benzotriazolil]-metilfoszfonát szintézise
Metil-foszfonsav-dikloridnak (0,67 g, 5,04 mmol) vízmentes dioxánban (5 ml) készített oldatát keverés közben hozzácsepegtettük száraz l-hidroxi-6-(trifluor-metil)benzotriazolnak (2,05 g, 10,10 mmol) és piridinnek (0,81 ml, 10,03 mmol) vízmentes dioxánban (20 ml) készített oldatához 20 °C hőmérsékleten. Az oldatot 1 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten, majd a sókat szűréssel eltávolítottuk. Az így kapott 0,2 m bisz[l-(6-trifluor-metil)-benzotriazolil]-metil-foszfonát-oldatot (31P-NMR: δ 47,60) több hétig lehet tárolni -20 °C hőmérsékleten.
A (difluor-metil)-foszfono-di(l,2,4-triazolid) szintézise (Difluor-metil)-foszfonsav-dikloridnak [D.E. Bergstrom és munkatársai, J. Org, Cem, 53, 3953 (1988)] (0,85 g, 5,03 mmol) vízmentes dioxánban (5 ml) készített oldatát keverés közben 20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtettük száraz 1,2,4-triazolnak (0,85 g, 12,32 mmol) és Et3N-nek (1,40 ml, 10,06 mmol) vízmentes dioxánban (20 ml) készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertük 20 °C hőmérsékleten, majd a sókat szűréssel eltávolítottuk. így a (difluor-metil)-foszfonsav-di( 1,2,4-triazolid)-nak 0,2 m oldatát kaptuk (3IP-NMR: δ -3,01, JPF = 106,0 Hz), amely több hétig tárolható -20 °C hőmérsékleten.
Claims (6)
1) (V) általános képletű csoport, ahol a) Y = Z = OésX = CrC8 alkilcsoport,
b) Y = Z = OésX = CrC,8 arilcsoport,
c) Y = S és Z = O és X = Ci-C8 alkilcsoport,
d) Y = S és Z = O és X = C6-C,8 arilcsoport,
e) Y = OésZ = X = C]-C8 alkilcsoport,
f) Y = OésZ = X = C6-C18 arilcsoport,
g) Y = SésZ = X = CrC8 alkilcsoport,
h) Y = SésZ=X = C6-C18 arilcsoport,
i) Y = Z = OésX = CF2H,
j) Y = OésZ = X = F
k) Y = Z = OésX = O-C,-C8 alkilcsoport,
l) Y = Z = OésX = O-C6-C18 arilcsoport,
m) Y = S és Z = O és X = O-CrC8 alkilcsoport, η) Y = S és Z = O és X = O-C6-C,8 arilcsoport,
o) Y = OésZ=X = O-CrC8 alkilcsoport,
p) Y = OésZ=X = O-C6-C]8 arilcsoport,
q) Y = SésZ=X = O-C,-C8 alkilcsoport,
r) Y = SésZ=X = O-C6-C)8 arilcsoport,
1) foszfátcsoport, vagy
1) OH, vagy
1) foszfátcsoport,
1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol amelyeknek képletében Rí jelentése foszfátcsoport, vagy 1,2-diacil-cn-glicer3-il-foszfát-csoport, ahol az acilcsoport 2-20 szén9
HU 211 491 A9 atomos zsírsavból származó csoport, amely 0-4 CC kettóskötést tartalmaz,
Rj jelentése OH vagy foszfátcsoport,
R3 jelentése foszfátcsoport,
R4 jelentése (V) általános képletű csoport, ahol Y = Z 5 = O és X = C,-C8 alkilcsoport, valamint fiziológiailag elfogadható sóik.
2) (VI) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, CrC8 alkilcsoport vagy C6-Cl8 arilcsoport,
b) X = CrC8 alkilcsoport,
c) X = C6-C18 arilcsoport,
d) X = NH-C]-C8 alkilcsoport,
e) X = NH-C6-C18 arilcsoport,
2) OH,
2) foszfálcsoport,
R3 jelentése
2) l,2-diacil-sn-glicer-3-il-foszfát-csoport, ahol az acilcsoport 2-20 szénatomos zsírsavból származó csoport, és 0-4 C-C kettőskötést tartalmaz, vagy
3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
R4 jelentése (V) általános képletű csoport, és ebben X jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport.
3) (VII) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése CrC8 alkilcsoport vagy C6-C18 arilcsoport,
b) X = Ci-C8 alkilcsoport,
c) X = C6-C18 arilcsoport,
d) X = NH-C]-C8 alkilcsoport,
e) X = NH-C6-C,8 arilcsoport, valamint fiziológiailag elfogadható sóik.
3) (II) általános képletű csoport, ahol
a) Y = Z = O és X = C)-Cg alkilcsoport,
b) Y = Z = O és X = C|-C|8 arilcsoport,
c) Y = S és Z = O és X = C|-C8 alkilcsoport,
d) Y = S és Z = O és X = C6-C,8 arilcsoport,
e) Y=OésZ = X = C]-C8 alkilcsoport,
f) Y = OésZ = X = C6-C18 arilcsoport,
g) Y=SésZ = X = Cj-Cg alkilcsoport,
h) Y=SésZ = X = C6-C18 arilcsoport,
i) Y = Z = OésX = CF2H,
j) Y=OésZ = X = F
k) Y = Z = OésX = O-Cj-C8 alkilcsoport,
l) Y = Z = OésX = O-C6-C)8 arilcsoport,
m) Y = S és Z = O és X = O-CrC8 alkilcsoport, η) Y = S és Z = O és X = O-C6-C18 arilcsoport,
o) Y = OésZ = X = O-CrC8 alkilcsoport,
p) Y = OésZ=X = O-C6-C)8 arilcsoport,
q) Y = SésZ = X = O-C,-C8 alkilcsoport,
r) Y = SésZ=X = O-C6-C18 arilcsoport,
3) l,2-dialkil-sn-glicer-3-il-foszfát-csoport, ahol az alkilcsoport 2-20 szénatomos szénhidrogéncsoport, és 0-4 C-C kettőskötést tartalmaz,
R2 jelentése
4. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületeknek vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóinak a hatásos mennyiségét tartalmazza fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
4) (ΠΙ) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR áltlaános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, C]-C8 alkilcsoport vagy C6-Ci8 arilcsoport,
b) X = C]-CB alkilcsoport,
c) X = C6-C18 arilcsoport,
d) X = NH-Cj-Cg alkilcsoport,
e) X = NH-C6-C18 arilcsoport,
5. Eljárás olyan betegek kezelésére, akiknek kalciumantagonistára van szükségük, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét adagoljuk.
5) (IV) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR áltlaános képletű csoport, ahol R jelentése CrC8 alkilcsoport vagy C6-C)8 aril-csoport,
b) X = C,-C8 alkilcsoport,
c) X = C6-C18 arilcsoport,
d) X = NH-C,-C8 alkilcsoport,
e) X = NH-C6-C,8 arilcsoport, ahol ha R2 jelentése OH, R3 jelentése OH-tól eltérő, R4 jelentése
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás kardioaszkuláris megbetegedés kezelésére.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91110546 | 1991-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211491A9 true HU211491A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=8206868
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202103A HUT64081A (en) | 1991-06-26 | 1992-06-24 | Process for producing inosite phosphate analogs and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00494P HU211491A9 (en) | 1991-06-26 | 1995-06-28 | Inositol phosphate analogues as calcium-antagonistic substances |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202103A HUT64081A (en) | 1991-06-26 | 1992-06-24 | Process for producing inosite phosphate analogs and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5395828A (hu) |
| EP (1) | EP0520372B1 (hu) |
| JP (1) | JP3161813B2 (hu) |
| KR (1) | KR930000527A (hu) |
| AT (1) | ATE145911T1 (hu) |
| CA (1) | CA2072303A1 (hu) |
| DE (1) | DE69215588T2 (hu) |
| DK (1) | DK0520372T3 (hu) |
| ES (1) | ES2095985T3 (hu) |
| GR (1) | GR3022546T3 (hu) |
| HU (2) | HUT64081A (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2978995A (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-25 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Methods for treating cell proliferative disorders by modulating signal transduction |
| US6939857B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-09-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| US6716826B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-04-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| US6759390B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-07-06 | Manuel Martin-Lomas | Compounds and their uses |
| US6953781B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-10-11 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| ATE358486T1 (de) * | 2000-11-09 | 2007-04-15 | Contrimmune Biotechnology Inc | Verwendung von xestospongin c zur behandlung oder vorbeugung einer hiv-infektion |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4515722A (en) * | 1982-03-30 | 1985-05-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphatidyl inositol analogs useful as anti-inflammatory/analgesic agents |
| DE3783694T2 (de) * | 1986-03-11 | 1993-05-19 | Mitsui Toatsu Chemicals | Verfahren zur herstellung von myoinositolabkoemmlingen. |
| SE8605063D0 (sv) * | 1986-11-26 | 1986-11-26 | Matti Siren | Derivatives of cyclohexane |
-
1992
- 1992-06-23 DK DK92110563.1T patent/DK0520372T3/da active
- 1992-06-23 AT AT92110563T patent/ATE145911T1/de active
- 1992-06-23 EP EP92110563A patent/EP0520372B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 DE DE69215588T patent/DE69215588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 ES ES92110563T patent/ES2095985T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 US US07/903,485 patent/US5395828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 HU HU9202103A patent/HUT64081A/hu unknown
- 1992-06-25 KR KR1019920011075A patent/KR930000527A/ko active IP Right Grant
- 1992-06-25 JP JP16740192A patent/JP3161813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 CA CA002072303A patent/CA2072303A1/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00494P patent/HU211491A9/hu unknown
-
1997
- 1997-02-12 GR GR970400235T patent/GR3022546T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5395828A (en) | 1995-03-07 |
| CA2072303A1 (en) | 1992-12-27 |
| ATE145911T1 (de) | 1996-12-15 |
| JP3161813B2 (ja) | 2001-04-25 |
| EP0520372B1 (en) | 1996-12-04 |
| ES2095985T3 (es) | 1997-03-01 |
| DE69215588D1 (de) | 1997-01-16 |
| HUT64081A (en) | 1993-11-29 |
| JPH05213975A (ja) | 1993-08-24 |
| HU9202103D0 (en) | 1992-10-28 |
| EP0520372A1 (en) | 1992-12-30 |
| DE69215588T2 (de) | 1997-05-15 |
| GR3022546T3 (en) | 1997-05-31 |
| DK0520372T3 (da) | 1997-05-12 |
| KR930000527A (ko) | 1993-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4515722A (en) | Phosphatidyl inositol analogs useful as anti-inflammatory/analgesic agents | |
| Amann et al. | New potent Sialyltransferase inhibitors—synthesis of donor and of transition‐state analogues of Sialyl donor CMP‐Neu5Ac | |
| CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
| JPH0259833B2 (hu) | ||
| US6004938A (en) | Inositolglycans having insulin-like action | |
| WO1992017488A1 (en) | Atp analogues | |
| US5654285A (en) | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation | |
| EP0354322A2 (en) | Antidiabetic alpha-substituted phosphonates | |
| US8288545B2 (en) | Reactive pyrophosphoric and bisphosphonic acid derivatives and methods of their use | |
| HU211491A9 (en) | Inositol phosphate analogues as calcium-antagonistic substances | |
| JP3102798B2 (ja) | イノシトールの誘導体、それを含む製剤及びそれらの使用法 | |
| HU225970B1 (en) | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl-substituted alkenyl purine and pyrimidine derivatives, and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0609440B1 (en) | Phosphorus-substituted isoprenoid derivative | |
| US5155099A (en) | Alkylphosphonoserines and pharmaceutical compositions useful as cytostatic agents | |
| US3705213A (en) | Adamantoyl and adamantyl (alkyl) glycerophosphoryl (and phosphonyl)ethanolamines | |
| EP0372157A1 (en) | Antidiabetic phosphonates | |
| Dreef et al. | Synthesis of racemic 5-phosphonate analogues of myo-inositol 1, 4, 5-tris-and 1, 3, 4, 5-tetrakis-phosphate | |
| FR2571374A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-fluoro-2'-desoxyuridine et leurs sels, leur procede de preparation, et agents antitumoraux les contenant | |
| de Almeida et al. | Stereoselective synthesis of inositol mono, bis and trisphosphate analogues from 6-deoxy-d-inositol precursors | |
| US4702864A (en) | Analogs of platelet activating factor | |
| JPH0617307B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US3772360A (en) | Adamantyl substituted glycerophosphoryl(and phosphonyl)ethanolamines | |
| US5407923A (en) | Substituted derivatives of deoxymyoinositol, process for their preparation and their use in medicaments | |
| BE1004365A4 (fr) | Derive nucleotidique. | |
| FR2694935A1 (fr) | Dérivés du désoxy-cyclitol, procédé pour leur préparation et leur utilisation dans des médicaments. |