JPH05194211A - 非経口的投与用の安定な組成物及びその使用 - Google Patents
非経口的投与用の安定な組成物及びその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 照射無菌化することができる安定なミクロス
フェア組成物の提供。 【構成】 脂肪又はワックス又はそれらの混合物と、Ｌ
Ｌ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α
−λ化合物の２３−オキソ又は２３−イミノ誘導体、ミ
ルベマイシン化合物及びアベルメクチン化合物から選ば
れる活性成分と、油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はそ
れらの混合物と、酸化防止剤を含有して成る組成物。前
記組成物の製造方法。前記組成物を非経口的に投与して
前記活性成分の温血動物における血中レベルを長期間維
持する方法及び蠕虫、線虫、コナダニ、内部寄生及び外
部寄生節足動物より引き起こされる感染症及びインフェ
ステーションに対して温血動物を保護又は処理する方
法。
フェア組成物の提供。 【構成】 脂肪又はワックス又はそれらの混合物と、Ｌ
Ｌ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α
−λ化合物の２３−オキソ又は２３−イミノ誘導体、ミ
ルベマイシン化合物及びアベルメクチン化合物から選ば
れる活性成分と、油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はそ
れらの混合物と、酸化防止剤を含有して成る組成物。前
記組成物の製造方法。前記組成物を非経口的に投与して
前記活性成分の温血動物における血中レベルを長期間維
持する方法及び蠕虫、線虫、コナダニ、内部寄生及び外
部寄生節足動物より引き起こされる感染症及びインフェ
ステーションに対して温血動物を保護又は処理する方
法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脂肪又はワックス又は
それらの混合物と、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ、ＬＬ−
Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は２３−イミノ誘
導体、ミルベマイシン及びアベルメクチンから成る群よ
り選ばれる化合物と、油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又
はそれらの混合物と、酸化防止剤を含有してなる或る種
の安定なミクロスフェア(microsphere)組成物、その製
造方法及びその使用に関する。
それらの混合物と、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ、ＬＬ−
Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は２３−イミノ誘
導体、ミルベマイシン及びアベルメクチンから成る群よ
り選ばれる化合物と、油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又
はそれらの混合物と、酸化防止剤を含有してなる或る種
の安定なミクロスフェア(microsphere)組成物、その製
造方法及びその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、ＬＬ
−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及び２３−
イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベルメクチ
ン化合物のような巨大分子は、本発明に有用であり、そ
して温血動物に非経口的に投与されると、蠕虫(helmint
hs)、線虫、コナダニ(acarids)、内部寄生及び外部寄生
節足動物により引き起こされる感染症及びインフェステ
ーション(infestations)の予防及び処理に有用である。
非経口用組成物は、動物に投与する前に無菌化される。
γ放射は、微生物汚染物を除去するのに有効な無菌化方
法である。しかしながら、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化
合物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ
及び２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びア
ベルメクチン化合物のような或る種の巨大分子は、照射
されると、それらの生物学的活性の多くが劣化し及び失
われる。γ放射に対するこの有害な及び劣化反応は、或
る種の巨大分子含有組成物を無菌化する手段としてのγ
放射の使用を排除する。
−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及び２３−
イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベルメクチ
ン化合物のような巨大分子は、本発明に有用であり、そ
して温血動物に非経口的に投与されると、蠕虫(helmint
hs)、線虫、コナダニ(acarids)、内部寄生及び外部寄生
節足動物により引き起こされる感染症及びインフェステ
ーション(infestations)の予防及び処理に有用である。
非経口用組成物は、動物に投与する前に無菌化される。
γ放射は、微生物汚染物を除去するのに有効な無菌化方
法である。しかしながら、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化
合物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ
及び２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びア
ベルメクチン化合物のような或る種の巨大分子は、照射
されると、それらの生物学的活性の多くが劣化し及び失
われる。γ放射に対するこの有害な及び劣化反応は、或
る種の巨大分子含有組成物を無菌化する手段としてのγ
放射の使用を排除する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、温血
動物に非経口的に投与されると、蠕虫、線虫、コナダニ
(acarids)、内部寄生及び外部寄生節足動物により引き
起こされる感染症及びインフェステーションの予防又は
処理に有用な、照射することができる安定な組成物を提
供することである。
動物に非経口的に投与されると、蠕虫、線虫、コナダニ
(acarids)、内部寄生及び外部寄生節足動物により引き
起こされる感染症及びインフェステーションの予防又は
処理に有用な、照射することができる安定な組成物を提
供することである。
【０００４】温血動物にＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合
物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及
び２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベ
ルメクチン化合物を導入しそして温血動物の血中のこれ
らの化合物のレベルを長期間維持するための方法を提供
するすることも、本発明の目的である。
物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及
び２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベ
ルメクチン化合物を導入しそして温血動物の血中のこれ
らの化合物のレベルを長期間維持するための方法を提供
するすることも、本発明の目的である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、非経口的投与
用の、照射無菌化することができる安定なミクロスフェ
ア(microsphere)組成物に関する。この組成物は、重量
基準で、脂肪又はワックス又はそれらの混合物約２０％
乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、ＬＬ
−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ又は２３−
イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物又はアベルメクチ
ン化合物約１％乃至５０％と、油、半軟質脂肪、脂肪酸
誘導体又はそれらの混合物約１％乃至３０％と、酸化防
止剤約０．０５％乃至１０％を含有して成る。
用の、照射無菌化することができる安定なミクロスフェ
ア(microsphere)組成物に関する。この組成物は、重量
基準で、脂肪又はワックス又はそれらの混合物約２０％
乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、ＬＬ
−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ又は２３−
イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物又はアベルメクチ
ン化合物約１％乃至５０％と、油、半軟質脂肪、脂肪酸
誘導体又はそれらの混合物約１％乃至３０％と、酸化防
止剤約０．０５％乃至１０％を含有して成る。
【０００６】驚くべきことに、本発明のミクロスフェア
組成物は、その生物学的活性が劣化することなく、γ放
射により無菌化することができることが見いだされた。
組成物は、その生物学的活性が劣化することなく、γ放
射により無菌化することができることが見いだされた。
【０００７】本発明の安定なミクロスフェア組成物は、
製薬学的に及び薬理学的に許容し得る液体ビヒクル中の
分散液により非経口的に投与することができる。本発明
は、製薬学的に及び薬理学的に許容しうる液体ビヒクル
中に分散させたミクロスフェアの徐放性組成物も包含す
る。本発明は、温血動物にＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化
合物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ
又は２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物又はア
ベルメクチン化合物を導入しそして温血動物におけるこ
れらの化合物の血中レベルを長期間維持するための方法
も包含する。
製薬学的に及び薬理学的に許容し得る液体ビヒクル中の
分散液により非経口的に投与することができる。本発明
は、製薬学的に及び薬理学的に許容しうる液体ビヒクル
中に分散させたミクロスフェアの徐放性組成物も包含す
る。本発明は、温血動物にＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化
合物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ
又は２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物又はア
ベルメクチン化合物を導入しそして温血動物におけるこ
れらの化合物の血中レベルを長期間維持するための方法
も包含する。
【０００８】本発明の好ましい安定なミクロスフェア組
成物は、重量基準で、脂肪又はワックス又はそれらの混
合物約５０％乃至９０％と、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ
化合物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキ
ソ又は２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物又は
アベルメクチン化合物約５％乃至２５％と、油、半軟質
脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物約１％乃至２０
％と、酸化防止剤約１％乃至５％を含有して成る。
成物は、重量基準で、脂肪又はワックス又はそれらの混
合物約５０％乃至９０％と、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ
化合物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキ
ソ又は２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物又は
アベルメクチン化合物約５％乃至２５％と、油、半軟質
脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物約１％乃至２０
％と、酸化防止剤約１％乃至５％を含有して成る。
【０００９】ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λと名付けられた
化合物は、寄託受け入れ番号Ｎｏ．１５７７３の下にＮ
ＲＲＬに寄託された、微生物ストレプトミセス・シアネ
オグリセウス(Streptomyces cyaneogriseus)亜種ノンシ
アノゲヌス(noncyanogenus)の発酵ブロスから単離され
る（集約的に）。
化合物は、寄託受け入れ番号Ｎｏ．１５７７３の下にＮ
ＲＲＬに寄託された、微生物ストレプトミセス・シアネ
オグリセウス(Streptomyces cyaneogriseus)亜種ノンシ
アノゲヌス(noncyanogenus)の発酵ブロスから単離され
る（集約的に）。
【００１０】ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物は、下記
の構造式により表わされる。
の構造式により表わされる。
【００１１】
【化１】
【００１２】 LL-F28249α-λLL-F28249 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R5+R6 A-B B-C α CH(CH3)2 H CH3 CH3 -O-CH2- CH-CH CH=C β CH3 H CH3 CH3 -O-CH2- CH-CH CH=C γ CH3 CH3 CH3 CH3 -O-CH2 CH-CH CH=C δ CH3 CH3 CH3 CH3 OH CH2OH CH-CH CH=C ε CH(CH3)2 H H CH3 -O-CH2 CH-CH CH=C ζ CH2CH3 H CH3 CH3 -O-CH2 CH-CH CH=C η CH(CH3)2 H CH3 CH3 -O-CH2 C=CH CH-CH θ CH(CH3)2 H CH3 CH2CH3 -O-CH2 CH-CH CH=C ι CH(CH3)2 H CH2CH3 CH3 -O-CH2- CH-CH CH=C κ CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH-CH CH=C λ CH(CH3)2 CH3 CH3 CH3 -O-CH2 CH-CH CH=C 本発明の安定なミクロスフェア組成物に有用なＬＬ−Ｆ
２８２４９α−λの２３−オキソ及び２３−イミノ誘導
体は、米国特許第４，９１６，１５４号に記載されてお
り、この内容をここに引用することにより本明細書に加
入する。
２８２４９α−λの２３−オキソ及び２３−イミノ誘導
体は、米国特許第４，９１６，１５４号に記載されてお
り、この内容をここに引用することにより本明細書に加
入する。
【００１３】本発明のミクロスフェア組成物に有用な好
ましいＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物及びＬＬ−Ｆ２
８２４９α−λ化合物の２３−イミノ誘導体は、下記の
構造式、Ｆ２８２４９α
ましいＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物及びＬＬ−Ｆ２
８２４９α−λ化合物の２３−イミノ誘導体は、下記の
構造式、Ｆ２８２４９α
【００１４】
【化２】
【００１５】及び２３−（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２
８２４９α
８２４９α
【００１６】
【化３】
【００１７】を有する。
【００１８】本発明の組成物に使用するための好適なワ
ックス及び脂肪は、一般に、４０℃より高い融点を有し
ている。本発明のワックスは、ハウレイの、ザ・コンデン
スド・ケミカル・ディクショナリー(Hawley's The Conden
sed Chemical Dictionary)、第１１版、に記載の如く、
グリセリドを含まないということを除いては脂肪及びワ
ックスに一般に組成が類似した、室温で固体の、低融点
有機混合物又は高分子量の化合物として定義することが
できる。いくらかのものは炭化水素であり、他のもの
は、脂肪酸とアルコールのエステルである。これらの化
合物には、飽和又は不飽和の、長鎖Ｃ10−Ｃ24脂肪酸、
アルコール、エステル、塩、エーテル又はそれらの混合
物が包含される。それらは、脂質の中に分類される。ワ
ックスは熱可塑性であるが、それらは高重合体ではない
ので、プラスチックの群とはみなされない。良く知られ
た性質は、はっ水性、滑らかな組織(smooth texture)、
無毒性、不快な臭いや色がないことである。それらは可
燃性であり、良好な誘電特性を有する。それらは、大抵
の有機溶媒に可溶でありそして水に不溶性である。主な
種類は下記のとおりである。
ックス及び脂肪は、一般に、４０℃より高い融点を有し
ている。本発明のワックスは、ハウレイの、ザ・コンデン
スド・ケミカル・ディクショナリー(Hawley's The Conden
sed Chemical Dictionary)、第１１版、に記載の如く、
グリセリドを含まないということを除いては脂肪及びワ
ックスに一般に組成が類似した、室温で固体の、低融点
有機混合物又は高分子量の化合物として定義することが
できる。いくらかのものは炭化水素であり、他のもの
は、脂肪酸とアルコールのエステルである。これらの化
合物には、飽和又は不飽和の、長鎖Ｃ10−Ｃ24脂肪酸、
アルコール、エステル、塩、エーテル又はそれらの混合
物が包含される。それらは、脂質の中に分類される。ワ
ックスは熱可塑性であるが、それらは高重合体ではない
ので、プラスチックの群とはみなされない。良く知られ
た性質は、はっ水性、滑らかな組織(smooth texture)、
無毒性、不快な臭いや色がないことである。それらは可
燃性であり、良好な誘電特性を有する。それらは、大抵
の有機溶媒に可溶でありそして水に不溶性である。主な
種類は下記のとおりである。
【００１９】Ｉ．天然 １．動物［みつろう、ラノリン、シェラックワックス(s
hellac wax)、イボタろう(Chinese insect wax)］、 ２．植物［カルナウバろう、カンデリラろう、ベーベリ
ろう(bayberry)、蔗糖ろう(sugar cane)］、 ３．鉱物（ａ）化石(fossil)又は地ろう(earth waxes)
［オゾケライト、セレシンろう(ceresin)、モンタンろ
う(montan)］、（ｂ）石油ワックス（パラフィンろう、
ミクロクリスタリンワックス）（スラック又はスケール
ワックス） ＩＩ．合成 １．エチレン系ポリマー及びポリオールエーテル−エス
テル類［“カーボワックス”(“Carbowax”)］、 ２．塩素化ナフタレン類［“ハロワックス”(“Halowa
x")］、 ３．フィッシャー−トロプシュ合成による炭化水素型の
もの。
hellac wax)、イボタろう(Chinese insect wax)］、 ２．植物［カルナウバろう、カンデリラろう、ベーベリ
ろう(bayberry)、蔗糖ろう(sugar cane)］、 ３．鉱物（ａ）化石(fossil)又は地ろう(earth waxes)
［オゾケライト、セレシンろう(ceresin)、モンタンろ
う(montan)］、（ｂ）石油ワックス（パラフィンろう、
ミクロクリスタリンワックス）（スラック又はスケール
ワックス） ＩＩ．合成 １．エチレン系ポリマー及びポリオールエーテル−エス
テル類［“カーボワックス”(“Carbowax”)］、 ２．塩素化ナフタレン類［“ハロワックス”(“Halowa
x")］、 ３．フィッシャー−トロプシュ合成による炭化水素型の
もの。
【００２０】本発明の脂肪は、ハウレイの、ザ・コンデン
スド・ケミカル・ディクショナリー(Hawley's The Conden
sed Chemical Dictionary)、第１１版、に記載の如く、
ステアリン酸及びパルミチン酸のような高級脂肪酸のグ
リセリルエステルとして定義することができる。このよ
うなエステル及びそれらの混合物は、室温で固体であり
そして結晶構造を示す。例として豚脂及び牛脂がある。
“脂肪”という用語は、通常、特定的にはトリグリセリ
ド類を指すが、これに対して“脂質”はすべて包含す
る。
スド・ケミカル・ディクショナリー(Hawley's The Conden
sed Chemical Dictionary)、第１１版、に記載の如く、
ステアリン酸及びパルミチン酸のような高級脂肪酸のグ
リセリルエステルとして定義することができる。このよ
うなエステル及びそれらの混合物は、室温で固体であり
そして結晶構造を示す。例として豚脂及び牛脂がある。
“脂肪”という用語は、通常、特定的にはトリグリセリ
ド類を指すが、これに対して“脂質”はすべて包含す
る。
【００２１】脂肪は、好ましくは、長鎖Ｃ10−Ｃ24脂肪
酸のモノ、ジ又はトリグリセリルエステルから成る。モ
ノ、ジ又はトリグリセリドは、主として、ステアレー
ト、パルミテート、ラウレート、リノレエート、リノレ
ネート、オレエート及びそれらの残留物又は混合物から
成り、５０℃より高い融点を有するものが最も好まし
い。グリセリルトリステアリートは最も好ましい脂肪で
ある。更に、ステアリン酸マグネシウムなどのような脂
肪酸の親油性塩も好適である。
酸のモノ、ジ又はトリグリセリルエステルから成る。モ
ノ、ジ又はトリグリセリドは、主として、ステアレー
ト、パルミテート、ラウレート、リノレエート、リノレ
ネート、オレエート及びそれらの残留物又は混合物から
成り、５０℃より高い融点を有するものが最も好まし
い。グリセリルトリステアリートは最も好ましい脂肪で
ある。更に、ステアリン酸マグネシウムなどのような脂
肪酸の親油性塩も好適である。
【００２２】本発明の油、半軟質脂肪又は脂肪酸誘導体
は、溶融した硬質脂肪に可溶性でありそして、溶融した
硬質脂肪又はワックスが微粒化された(atomized)後、室
温又は室温に近い温度における硬質脂肪結晶の安定性の
低い形態から安定性の高い形態への物理的変換を促進す
る作用物(agents）である。好ましくは、油又は半軟質
脂肪には、短乃至中脂肪酸鎖長、即ち、Ｃ2乃至Ｃ18の
鎖長を有するモノ、ジ又はトリグリセリルエステルの混
合物又は比較的純粋な形態のものが包含される。半軟質
脂肪は、室温又は室温に近い温度の融点を有するグリセ
リルエステルを指す。脂肪酸誘導体には、短及び中鎖長
脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、塩又はそれ
らの混合物が包含される。グリセリド油及び半軟質脂肪
は特に好適である。何故ならば、それらは、身体の生理
学的構成成分でありそして生物適合性でありそして生物
分解性であるからである。
は、溶融した硬質脂肪に可溶性でありそして、溶融した
硬質脂肪又はワックスが微粒化された(atomized)後、室
温又は室温に近い温度における硬質脂肪結晶の安定性の
低い形態から安定性の高い形態への物理的変換を促進す
る作用物(agents）である。好ましくは、油又は半軟質
脂肪には、短乃至中脂肪酸鎖長、即ち、Ｃ2乃至Ｃ18の
鎖長を有するモノ、ジ又はトリグリセリルエステルの混
合物又は比較的純粋な形態のものが包含される。半軟質
脂肪は、室温又は室温に近い温度の融点を有するグリセ
リルエステルを指す。脂肪酸誘導体には、短及び中鎖長
脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、塩又はそれ
らの混合物が包含される。グリセリド油及び半軟質脂肪
は特に好適である。何故ならば、それらは、身体の生理
学的構成成分でありそして生物適合性でありそして生物
分解性であるからである。
【００２３】本発明の酸化防止剤は、ハウレイの、ザ・コ
ンデンスド・ケミカル・ディクショナリー(Hawley's The
Condensed Chemical Dictionary)、第１１版、に記載の
如く、ゴム、天然脂肪及び油、食品、ガソリン及び潤滑
油に添加されて、それぞれ、酸化、劣化、酸敗及びガム
形成を阻止する有機化合物として定義することができ
る。ゴム酸化防止剤は、通常、ジ−β−ナフチル−ｐ−
フェニレンジアミン及びフェニル−β−ナフチルアミン
のような芳香族アミン型のものである。多くの酸化防止
剤は、置換されたフェノール系化合物（ブチル化ヒドロ
キシアニソール、ジ−ｔｅｒｔブチル−ｐ−クレゾール
及びプロピルガレート）である。食品酸化防止剤は、非
常に低い濃度で有効でありそして酸敗を阻止するのみな
らず、ビタミン及び必須脂肪酸の分解を最小にすること
により栄養価(nutritional value)を保護する。
ンデンスド・ケミカル・ディクショナリー(Hawley's The
Condensed Chemical Dictionary)、第１１版、に記載の
如く、ゴム、天然脂肪及び油、食品、ガソリン及び潤滑
油に添加されて、それぞれ、酸化、劣化、酸敗及びガム
形成を阻止する有機化合物として定義することができ
る。ゴム酸化防止剤は、通常、ジ−β−ナフチル−ｐ−
フェニレンジアミン及びフェニル−β−ナフチルアミン
のような芳香族アミン型のものである。多くの酸化防止
剤は、置換されたフェノール系化合物（ブチル化ヒドロ
キシアニソール、ジ−ｔｅｒｔブチル−ｐ−クレゾール
及びプロピルガレート）である。食品酸化防止剤は、非
常に低い濃度で有効でありそして酸敗を阻止するのみな
らず、ビタミン及び必須脂肪酸の分解を最小にすること
により栄養価(nutritional value)を保護する。
【００２４】驚くべきことに、本発明の酸化防止剤は、
本発明のミクロスフェア組成物がγ放射により無菌化さ
れること及び生物学的活性の有意な損失を伴うことなく
保存寿命を維持することを可能とする。酸化防止剤の不
存在下では、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、ＬＬ−
Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及び２３−イ
ミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベルメクチン
化合物のような巨大分子は、照射されると、それらの生
物学的活性の多くが劣化し及び失われる。本発明のミク
ロスフェア組成物に使用するのに好適な酸化防止剤に
は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシ
アニソール、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシキノン、プロ
ピルガレート、α−トコフェロール、６−エトキシ−
１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリンな
どが包含されるが、ブチル化ヒドロキシトルエンが好ま
しい酸化防止剤である。
本発明のミクロスフェア組成物がγ放射により無菌化さ
れること及び生物学的活性の有意な損失を伴うことなく
保存寿命を維持することを可能とする。酸化防止剤の不
存在下では、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、ＬＬ−
Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及び２３−イ
ミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベルメクチン
化合物のような巨大分子は、照射されると、それらの生
物学的活性の多くが劣化し及び失われる。本発明のミク
ロスフェア組成物に使用するのに好適な酸化防止剤に
は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシ
アニソール、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシキノン、プロ
ピルガレート、α−トコフェロール、６−エトキシ−
１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリンな
どが包含されるが、ブチル化ヒドロキシトルエンが好ま
しい酸化防止剤である。
【００２５】本発明の安定なミクロスフェアは、製薬学
的及び薬理学的に許容し得る液体中に分散させて、非経
口的投与用の徐放性組成物が得られる。ビヒクルは、水
性緩衝系又は油系であることができる。油系は、動物又
は植物源由来のものであるか又は合成のものであること
ができる。好ましいビヒクルには、中性のモノ、ジ又は
トリグリセリド液体又はそれらの混合物が包含される。
中性油は、残留酸を含まないものである。本発明の組成
物に使用するのに好適なビヒクルには、投与される活性
成分の溶解性に依存して、緩衝食塩水(buffered saline
s)のような水性系、グリコール及びアルコールのような
有機溶媒及び油のような水と非混和性の液体が包含され
る。
的及び薬理学的に許容し得る液体中に分散させて、非経
口的投与用の徐放性組成物が得られる。ビヒクルは、水
性緩衝系又は油系であることができる。油系は、動物又
は植物源由来のものであるか又は合成のものであること
ができる。好ましいビヒクルには、中性のモノ、ジ又は
トリグリセリド液体又はそれらの混合物が包含される。
中性油は、残留酸を含まないものである。本発明の組成
物に使用するのに好適なビヒクルには、投与される活性
成分の溶解性に依存して、緩衝食塩水(buffered saline
s)のような水性系、グリコール及びアルコールのような
有機溶媒及び油のような水と非混和性の液体が包含され
る。
【００２６】界面活性剤、塩、緩衝剤又はそれらの混合
物のような賦形剤を、本発明の組成物に含ませることが
できる。本発明に使用するための好適な該賦形剤の量
は、重量基準で約０．１％乃至２０％の範囲である。
物のような賦形剤を、本発明の組成物に含ませることが
できる。本発明に使用するための好適な該賦形剤の量
は、重量基準で約０．１％乃至２０％の範囲である。
【００２７】ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、ＬＬ−
Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及び２３−イ
ミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベルメクチン
化合物の血中レベルは、適当なビヒクル中の本発明の組
成物を動物に注射することにより、長期間得られ且つ維
持することができる。
Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及び２３−イ
ミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベルメクチン
化合物の血中レベルは、適当なビヒクル中の本発明の組
成物を動物に注射することにより、長期間得られ且つ維
持することができる。
【００２８】活性化合物の維持される血中レベルは、蠕
虫、線虫、コナダニ(acarids)、内部寄生及び外部寄生
節足動物による感染症及びインフェステーションに対す
る温血動物の保護又は処理と関連している。血中レベル
を維持することは、活性成分の徐放性であることの指示
である。本発明は、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、
ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及び２
３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベルメ
クチン化合物の血流中への導入及び血流中のレベルの維
持に本発明の組成物を使用することを含む。
虫、線虫、コナダニ(acarids)、内部寄生及び外部寄生
節足動物による感染症及びインフェステーションに対す
る温血動物の保護又は処理と関連している。血中レベル
を維持することは、活性成分の徐放性であることの指示
である。本発明は、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、
ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ及び２
３−イミノ誘導体、ミルベマイシン化合物及びアベルメ
クチン化合物の血流中への導入及び血流中のレベルの維
持に本発明の組成物を使用することを含む。
【００２９】非経口的に投与されると、本発明の組成物
は、蠕虫、線虫、コナダニ、内部寄生及び外部寄生節足
動物にる感染症及びインフェステーションに対して犬、
猫、牛、羊、馬、豚、山羊、家禽などのような温血動物
を保護又は処理するのに高度に有効である。
は、蠕虫、線虫、コナダニ、内部寄生及び外部寄生節足
動物にる感染症及びインフェステーションに対して犬、
猫、牛、羊、馬、豚、山羊、家禽などのような温血動物
を保護又は処理するのに高度に有効である。
【００３０】蠕虫病(helminthiasis)は、多くの動物に
見いだされる広範な病気であり、世界中で問題となって
いる経済的損失の原因となる。蠕虫の中でも最も頻繁に
遭遇するのは、線虫と呼ばれる虫の群である。線虫は、
動物の腸管、心臓、肺、血管及び他の身体組織に見いだ
されそして感染した動物の貧血、体重損失及び栄養失調
の主たる原因である。それらは、それらが住んでいる器
官の壁及び組織に深刻な損傷を与え、そして未処理のま
まで放置すれば、感染した動物の死を招くことがある。
見いだされる広範な病気であり、世界中で問題となって
いる経済的損失の原因となる。蠕虫の中でも最も頻繁に
遭遇するのは、線虫と呼ばれる虫の群である。線虫は、
動物の腸管、心臓、肺、血管及び他の身体組織に見いだ
されそして感染した動物の貧血、体重損失及び栄養失調
の主たる原因である。それらは、それらが住んでいる器
官の壁及び組織に深刻な損傷を与え、そして未処理のま
まで放置すれば、感染した動物の死を招くことがある。
【００３１】反芻動物の感染因子であることが最もよく
見いだされた線虫には、第四胃(abomasum)に一般に見い
だされる捻転胃虫属(Haemonchus)及びオステルタジア属
(Ostertagia)、腸管に一般に見いだされるクーペリア属
(Cooperia)、毛様線虫属(Trichostrongylus)及びネマト
ディールス属(Nematodirus)及び肺に見いだされるディ
クチオカウルス属(Dictyocaulus)が包含される。非反芻
動物では、重要な線虫には、腸におけるトキソカラ属(T
oxocara)及び鉤虫属(Ancylostoma)及び犬の心臓におけ
るイヌ糸状虫(Dirofilaria)、豚の腸における回虫属(As
caris)、家禽の腸におけるアスカリジア属(Ascaridia)
及びヘテラキス属（Heterakis）、ウマにおける大及び
小円虫(strongyles)が包含される。かくして、上記線虫
による動物の感染を防止するため及び動物中でのこれら
の感染媒介物(infecting agents)の増殖を減少又は制御
するための動物の処理は、本発明の重要で望ましい利点
である。
見いだされた線虫には、第四胃(abomasum)に一般に見い
だされる捻転胃虫属(Haemonchus)及びオステルタジア属
(Ostertagia)、腸管に一般に見いだされるクーペリア属
(Cooperia)、毛様線虫属(Trichostrongylus)及びネマト
ディールス属(Nematodirus)及び肺に見いだされるディ
クチオカウルス属(Dictyocaulus)が包含される。非反芻
動物では、重要な線虫には、腸におけるトキソカラ属(T
oxocara)及び鉤虫属(Ancylostoma)及び犬の心臓におけ
るイヌ糸状虫(Dirofilaria)、豚の腸における回虫属(As
caris)、家禽の腸におけるアスカリジア属(Ascaridia)
及びヘテラキス属（Heterakis）、ウマにおける大及び
小円虫(strongyles)が包含される。かくして、上記線虫
による動物の感染を防止するため及び動物中でのこれら
の感染媒介物(infecting agents)の増殖を減少又は制御
するための動物の処理は、本発明の重要で望ましい利点
である。
【００３２】蠕虫及び線虫を防除することに加えて、本
発明は、ウシバエの幼虫(cattle grub）のような節足動
物内部寄生インフェステーション及びキューセンヒゼン
ダニ症（psoroptic mange)のような外部寄生インフェス
テーションも制御する。 本発明のミクロスフエアは、
活性成分、酸化防止剤及び他の賦形剤を、油、半軟質脂
肪、脂肪酸誘導体又はその混合物を加えて、溶融した脂
肪、ワックス又はそれらの混合物と共に配合し、次いで
得られる混合物を乳化すること又は微粒化する(atomizi
ng)ことなどの種々の技術により混合物のミクロスフエ
アを形成するか又は、成分及び溶融した脂肪、ワックス
又はそれらの混合物を機械的に加工しそして例えば遠心
ディスク(centrifugal disc)を使用して冷却することに
より製造することができる。別法として、活性成分、酸
化防止剤、賦形剤及び脂肪、ワックス及びそれらの混合
物及び油の混合物を、冷却して固体を得、この固体を次
いで微粉砕(milling)、粉砕(grinding）などのような方
法により加工することができる。ミクロスフエア、好ま
しくは、脂肪ミクロスフエアは、直径が１，０００ミク
ロン以下であることができるが、約２５ミクロン乃至約
３００ミクロンの重量平均粒径範囲(weight average si
ze range)が非経口的投与には好ましい。本発明を更に
良く理解するために、本発明を特定的により詳しく説明
する目的で、下記の実施例を示す。本発明は、特許請求
の範囲に記載された範囲以外には、これらの実施例によ
り限定されるものとみなすべきではない。
発明は、ウシバエの幼虫(cattle grub）のような節足動
物内部寄生インフェステーション及びキューセンヒゼン
ダニ症（psoroptic mange)のような外部寄生インフェス
テーションも制御する。 本発明のミクロスフエアは、
活性成分、酸化防止剤及び他の賦形剤を、油、半軟質脂
肪、脂肪酸誘導体又はその混合物を加えて、溶融した脂
肪、ワックス又はそれらの混合物と共に配合し、次いで
得られる混合物を乳化すること又は微粒化する(atomizi
ng)ことなどの種々の技術により混合物のミクロスフエ
アを形成するか又は、成分及び溶融した脂肪、ワックス
又はそれらの混合物を機械的に加工しそして例えば遠心
ディスク(centrifugal disc)を使用して冷却することに
より製造することができる。別法として、活性成分、酸
化防止剤、賦形剤及び脂肪、ワックス及びそれらの混合
物及び油の混合物を、冷却して固体を得、この固体を次
いで微粉砕(milling)、粉砕(grinding）などのような方
法により加工することができる。ミクロスフエア、好ま
しくは、脂肪ミクロスフエアは、直径が１，０００ミク
ロン以下であることができるが、約２５ミクロン乃至約
３００ミクロンの重量平均粒径範囲(weight average si
ze range)が非経口的投与には好ましい。本発明を更に
良く理解するために、本発明を特定的により詳しく説明
する目的で、下記の実施例を示す。本発明は、特許請求
の範囲に記載された範囲以外には、これらの実施例によ
り限定されるものとみなすべきではない。
【００３３】
【実施例】実施例１ ２３−（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２８２４９αの非経
口的投与用のミクロスフェアの製造 グリセリルトリステアレート（７２．８ｇ）及びトリグ
リセリド油（８．７ｇ）を、熱板上のビーカー中で８５
℃−９０℃に加熱し、２３−（Ｏ−メチルオキシム）−
Ｆ２８２４９α（１２．０ｇ）及びブチル化ヒドロキシ
トルエン（１．１ｇ）を、２３−（Ｏ−メチルオキシ
ム）−Ｆ２８２４９α及びブチル化ヒドロキシトルエン
が溶解するまで、絶えず撹拌しながら加える。この溶液
を、次いで実験室用噴霧粒状化器(spray priller)の供
給ボウル、供給配管、空気供給配管及び２つの流体噴霧
微粒化ノズル(fluid spray atomizing nozzle）を熱風
で８５℃−９０℃に維持する。ノズルへの流体供給は、
１ｐｓｉ圧力ヘッドで助長されそして微粒化空気圧力は
１０ｐｓｉである。微粒化した混合物を、サイクロン分
離機を備えた粒状化チャンバ(prilling chamber)の出口
から集める。次いで、ミクロスフエアをふるいにかけ
て、１８０ミクロンより大きいミクロスフエアを除去す
る。１８０ミクロンより大きいこれらのミクロスフエア
は再循環のために集められる。
口的投与用のミクロスフェアの製造 グリセリルトリステアレート（７２．８ｇ）及びトリグ
リセリド油（８．７ｇ）を、熱板上のビーカー中で８５
℃−９０℃に加熱し、２３−（Ｏ−メチルオキシム）−
Ｆ２８２４９α（１２．０ｇ）及びブチル化ヒドロキシ
トルエン（１．１ｇ）を、２３−（Ｏ−メチルオキシ
ム）−Ｆ２８２４９α及びブチル化ヒドロキシトルエン
が溶解するまで、絶えず撹拌しながら加える。この溶液
を、次いで実験室用噴霧粒状化器(spray priller)の供
給ボウル、供給配管、空気供給配管及び２つの流体噴霧
微粒化ノズル(fluid spray atomizing nozzle）を熱風
で８５℃−９０℃に維持する。ノズルへの流体供給は、
１ｐｓｉ圧力ヘッドで助長されそして微粒化空気圧力は
１０ｐｓｉである。微粒化した混合物を、サイクロン分
離機を備えた粒状化チャンバ(prilling chamber)の出口
から集める。次いで、ミクロスフエアをふるいにかけ
て、１８０ミクロンより大きいミクロスフエアを除去す
る。１８０ミクロンより大きいこれらのミクロスフエア
は再循環のために集められる。
【００３４】上記の方法により得られたミクロスフエア
は下記の組成を有する。
は下記の組成を有する。
【００３５】 ％Ｗ／Ｗ ２３−（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２８２４９α 12.0 グリセリルトリステアレート 78.2 トリグリセリド油 8.7 ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） 1.1実施例２ 照射に対するミクロスフェアの安定性 下記のミクロスフェア組成物を、２０ｍＬ血清バイアル
に入れ、その２つを乾燥窒素ガスでフラッシングして酸
素を除去する。次いでバイアルをエラストマー隔壁及び
クリンピングされたアルミニウムキャップで密閉した。
次いで、ミクロスフェアを下表Ｉに示された線量でコバ
ルト６０（γ放射）により周囲の温度で照射する。ミク
ロスフェアをアセトニトリル／水（１：１）中に抽出し
そして高速液体クロマトグラフィーにより２３−（Ｏ−
メチルオキシム−）−Ｆ２８２４９αについて分析す
る。この実験の結果を表Ｉに要約する。
に入れ、その２つを乾燥窒素ガスでフラッシングして酸
素を除去する。次いでバイアルをエラストマー隔壁及び
クリンピングされたアルミニウムキャップで密閉した。
次いで、ミクロスフェアを下表Ｉに示された線量でコバ
ルト６０（γ放射）により周囲の温度で照射する。ミク
ロスフェアをアセトニトリル／水（１：１）中に抽出し
そして高速液体クロマトグラフィーにより２３−（Ｏ−
メチルオキシム−）−Ｆ２８２４９αについて分析す
る。この実験の結果を表Ｉに要約する。
【００３６】 ミクロスフェア組成物 Ａ1 Ｂ2 成分 （％ｗ／ｗ） （％ｗ／ｗ） ２３−（Ｏ−メチルオキシム）− Ｆ２８２４９α 12,0 12.0 グリセリルトリステアレート 79.2 78.2 中鎖トリグリセリド油 8.8 8.7 ブチル化ヒドロキシトルエン 0 1.1 1 ブチル化ヒドロキシトルエンを使用しないことを除
いては、実施例１の方法により製造した。
いては、実施例１の方法により製造した。
【００３７】2 実施例１において製造されたミクロス
フェア組成物。
フェア組成物。
【００３８】
【表１】 表Ｉ 照射後のミクロスフェア組成物からの２３−（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２ ８２４９αの％回収率 組成物 Ａ Ｂ 暴露（メガラド） 空気 窒素 空気 窒素 0 94.5 94.5 96.5 96.5 0.55 68.5 92.5 95.0 96.5 2.1 27.5 90.5 96.0 95.0 この実験は、ＢＨＴを含まないミクロスフェア中に存在
する活性成分は、空気又は窒素雰囲気中でγ放射により
照射されると劣化することと、活性成分は配合物中にＢ
ＨＴが存在するときには安定であることを示す。
する活性成分は、空気又は窒素雰囲気中でγ放射により
照射されると劣化することと、活性成分は配合物中にＢ
ＨＴが存在するときには安定であることを示す。
【００３９】実施例３ 犬における本発明の組成物の徐放性 イヌを各々３匹又は４匹の群に分ける。試験全体にわた
り、すべての犬は、同じ配給量の食物を与えられる。犬
の体重を測定しそして犬に、体重１ｋｇ当たり活性成分
の所望の用量を得るのに必要な量で、標準食塩水(norma
l saline solution)（２ｍＬ）中の２．５％メチルセル
ロースと混合した実施例１のミクロスフェア組成物（１
ｇ）を含有する組成物を注射した。犬の血中の２３−
（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２８２４９αのレベルを、
周期的にＨＰＬＣ技術により決定する。下表ＩＩに要約
されたこの実験の結果は、血中に２３−（Ｏ−メチルオ
キシム）−Ｆ２８２４９αを導入しそして血中の２３−
（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２８２４９αのレベルを維
持するための本発明の組成物の有効性を示す。
り、すべての犬は、同じ配給量の食物を与えられる。犬
の体重を測定しそして犬に、体重１ｋｇ当たり活性成分
の所望の用量を得るのに必要な量で、標準食塩水(norma
l saline solution)（２ｍＬ）中の２．５％メチルセル
ロースと混合した実施例１のミクロスフェア組成物（１
ｇ）を含有する組成物を注射した。犬の血中の２３−
（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２８２４９αのレベルを、
周期的にＨＰＬＣ技術により決定する。下表ＩＩに要約
されたこの実験の結果は、血中に２３−（Ｏ−メチルオ
キシム）−Ｆ２８２４９αを導入しそして血中の２３−
（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２８２４９αのレベルを維
持するための本発明の組成物の有効性を示す。
【００４０】
【表２】 表ＩＩ 犬の実験における２３−（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２８２４９αの 血漿中の平均濃度（ＨＰＬＣによるｐｐｂ） 時間 用量（ｍｇ／ｋｇ） （日） ５1 １．７2 1 111 39 3 197 80 8 340 100 15 133 50 21 80 29 28 68 21 35 51 14 42 33 10 49 20 7 1 ３匹の犬 2 ４匹の犬
【００４１】
１．重量基準で、脂肪又はワックス又はそれらの混合物
約２０％乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ、Ｌ
Ｌ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は２３−イミ
ノ誘導体、ミルベマイシン及びアベルメクチンから成る
群より選ばれる化合物約１％乃至５０％と、油、半軟質
脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物約１％乃至３０
％と、酸化防止剤約０．０５％乃至１０％と、界面活性
剤、食塩、緩衝剤又はそれらの混合物０％乃至２０％を
含有することを特徴とするミクロスフェア組成物。
約２０％乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ、Ｌ
Ｌ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は２３−イミ
ノ誘導体、ミルベマイシン及びアベルメクチンから成る
群より選ばれる化合物約１％乃至５０％と、油、半軟質
脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物約１％乃至３０
％と、酸化防止剤約０．０５％乃至１０％と、界面活性
剤、食塩、緩衝剤又はそれらの混合物０％乃至２０％を
含有することを特徴とするミクロスフェア組成物。
【００４２】２．前記化合物が、２３−（Ｏ−メチルオ
キシム）−Ｆ２８２４９α及びＬＬ−Ｆ２８２４９αか
ら成る群より選ばれ、前記脂肪がグリセリルトリステア
レートであり、前記油が中性トリグリセリド油であり、
酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンであり、ミク
ロスフェア組成物の重量平均粒径が約２５ミクロン乃至
３００ミクロンの範囲にある、上記１に記載のミクロス
フェア組成物。
キシム）−Ｆ２８２４９α及びＬＬ−Ｆ２８２４９αか
ら成る群より選ばれ、前記脂肪がグリセリルトリステア
レートであり、前記油が中性トリグリセリド油であり、
酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンであり、ミク
ロスフェア組成物の重量平均粒径が約２５ミクロン乃至
３００ミクロンの範囲にある、上記１に記載のミクロス
フェア組成物。
【００４３】３．前記ミクロスフェアを分散させた製薬
学的及び薬理学的に許容し得る液体ビヒクルにより更に
特徴付けられる、非経口的投与及び徐放性のための上記
１に記載のミクロスフェア組成物。
学的及び薬理学的に許容し得る液体ビヒクルにより更に
特徴付けられる、非経口的投与及び徐放性のための上記
１に記載のミクロスフェア組成物。
【００４４】４．重量基準で、脂肪又はワックス又はそ
れらの混合物約２０％乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４
９α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又
は２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン及びアベルメク
チンから成る群より選ばれる化合物約１％乃至５０％
と、油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物
約１％乃至３０％と、酸化防止剤約０．０５％乃至１０
％と、界面活性剤、食塩、緩衝剤又はそれらの混合物０
％乃至２０％を含有して成るミクロスフェア組成物であ
って、該ミクロスフェアを製薬学的及び薬理学的に許容
しうる液体ビヒクル中に分散させたミクロスフェア組成
物を、温血動物に非経口的に投与することを特徴とす
る、蠕虫、線虫、コナダニ、内部寄生及び外部寄生節足
動物より引き起こされた感染症及びインフェステーショ
ンに対して温血動物を保護又は処理する方法。
れらの混合物約２０％乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４
９α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又
は２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン及びアベルメク
チンから成る群より選ばれる化合物約１％乃至５０％
と、油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物
約１％乃至３０％と、酸化防止剤約０．０５％乃至１０
％と、界面活性剤、食塩、緩衝剤又はそれらの混合物０
％乃至２０％を含有して成るミクロスフェア組成物であ
って、該ミクロスフェアを製薬学的及び薬理学的に許容
しうる液体ビヒクル中に分散させたミクロスフェア組成
物を、温血動物に非経口的に投与することを特徴とす
る、蠕虫、線虫、コナダニ、内部寄生及び外部寄生節足
動物より引き起こされた感染症及びインフェステーショ
ンに対して温血動物を保護又は処理する方法。
【００４５】５．重量基準で、脂肪又はワックス又はそ
れらの混合物約２０％乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４
９α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又
は２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン又はアベルメク
チン約１％乃至５０％と、油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導
体又はそれらの混合物約１％乃至３０％と、酸化防止剤
約０．０５％乃至１０％と、界面活性剤、食塩、緩衝剤
又はそれらの混合物０％乃至２０％を含有して成るミク
ロスフェア組成物であって、該ミクロスフェアを製薬学
的及び薬理学的に許容しうる液体ビヒクル中に分散させ
たミクロスフェア組成物を、温血動物に非経口的に投与
することを特徴とする、温血動物に、ＬＬ−Ｆ２８２４
９α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ及
び２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン及びアベルメク
チンから成る群より選ばれた化合物を導入しそして該温
血動物におけるこれらの化合物の血中レベルを維持する
ための方法。
れらの混合物約２０％乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４
９α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又
は２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン又はアベルメク
チン約１％乃至５０％と、油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導
体又はそれらの混合物約１％乃至３０％と、酸化防止剤
約０．０５％乃至１０％と、界面活性剤、食塩、緩衝剤
又はそれらの混合物０％乃至２０％を含有して成るミク
ロスフェア組成物であって、該ミクロスフェアを製薬学
的及び薬理学的に許容しうる液体ビヒクル中に分散させ
たミクロスフェア組成物を、温血動物に非経口的に投与
することを特徴とする、温血動物に、ＬＬ−Ｆ２８２４
９α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ及
び２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン及びアベルメク
チンから成る群より選ばれた化合物を導入しそして該温
血動物におけるこれらの化合物の血中レベルを維持する
ための方法。
【００４６】６．前記化合物が、ＬＬ−Ｆ２８２４９α
又は２３−（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２８２４９αで
あり、前記脂肪がグリセリルトリステアレートであり、
前記油が中性トリグリセリド油であり、酸化防止剤がブ
チル化ヒドロキシトルエンであり、ミクロスフェアビヒ
クルが、メチルセルロース及び食塩水混合物であり、ミ
クロスフェア組成物の重量平均粒径が約２５ミクロン乃
至３００ミクロンの範囲にある、上記４又は５に記載の
方法。
又は２３−（Ｏ−メチルオキシム）−Ｆ２８２４９αで
あり、前記脂肪がグリセリルトリステアレートであり、
前記油が中性トリグリセリド油であり、酸化防止剤がブ
チル化ヒドロキシトルエンであり、ミクロスフェアビヒ
クルが、メチルセルロース及び食塩水混合物であり、ミ
クロスフェア組成物の重量平均粒径が約２５ミクロン乃
至３００ミクロンの範囲にある、上記４又は５に記載の
方法。
【００４７】７．該温血動物、犬、猫、牛、羊、馬、
豚、家禽及び山羊から成る群より選ばれる、上記４又は
５に記載の方法。
豚、家禽及び山羊から成る群より選ばれる、上記４又は
５に記載の方法。
【００４８】８．（ａ）ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ、Ｌ
Ｌ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は２３−イミ
ノ誘導体、ミルベマイシン又はアベルメクチンから成る
群より選ばれた化合物、酸化防止剤及び随意に界面活性
剤、食塩、緩衝剤又はそれらの混合物を、溶融した脂
肪、ワックス又はそれらの混合物と混合し、（ｂ）油、
半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物を混合し
て、溶融した混合物を形成し、（ｃ）前記溶融した混合
物を、乳化、微粒化(atomizing)又は遠心ディスク粉砕
(centrifugal discing)するか、又は熔融した混合物を
冷却し、そして該冷却した混合物を微粉砕する(millin
g)か又は粉砕(grinding)してミクロスフェアを形成す
る、ことを特徴とする、温血動物に非経口的に投与するた
めのミクロスフェア組成物を製造する方法。
Ｌ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は２３−イミ
ノ誘導体、ミルベマイシン又はアベルメクチンから成る
群より選ばれた化合物、酸化防止剤及び随意に界面活性
剤、食塩、緩衝剤又はそれらの混合物を、溶融した脂
肪、ワックス又はそれらの混合物と混合し、（ｂ）油、
半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物を混合し
て、溶融した混合物を形成し、（ｃ）前記溶融した混合
物を、乳化、微粒化(atomizing)又は遠心ディスク粉砕
(centrifugal discing)するか、又は熔融した混合物を
冷却し、そして該冷却した混合物を微粉砕する(millin
g)か又は粉砕(grinding)してミクロスフェアを形成す
る、ことを特徴とする、温血動物に非経口的に投与するた
めのミクロスフェア組成物を製造する方法。
【００４９】９．工程（ａ）及び工程（ｂ）を同時に行
う、上記８に記載の方法。
う、上記８に記載の方法。
【００５０】１０．ミクロスフェア組成物が上記１の組
成物により特徴付けられる、上記８に記載の方法。
成物により特徴付けられる、上記８に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 493/22 307:00 7729−4Ｃ 309:00 7729−4Ｃ 313:00） 7729−4Ｃ (72)発明者 ウイリアム・デイビツド・ステバー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07852 レツジウツド・ムーニイロード30 (72)発明者 フイリツプ・ウエイン・ヘイズ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10990ウオ ーウイツク・カウンテイルート１ 364 (72)発明者 マリー・エーラーズ・ドシヤー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08690・トレントン・ギヤリイドライブ147 (72)発明者 カート・アレン・シユウイングハマー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18954リ ツチボロ・チエスナツトドライブ192
Claims (4)
- 【請求項１】 重量基準で、脂肪又はワックス又はそれ
らの混合物約２０％乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４９
α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は
２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン及びアベルメクチ
ンから成る群より選ばれる化合物約１％乃至５０％と、
油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物約１
％乃至３０％と、酸化防止剤約０．０５％乃至１０％
と、界面活性剤、食塩、緩衝剤又はそれらの混合物０％
乃至２０％を含有することを特徴とするミクロスフェア
組成物。 - 【請求項２】 重量基準で、脂肪又はワックス又はそれ
らの混合物約２０％乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４９
α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は
２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン及びアベルメクチ
ンから成る群より選ばれる化合物約１％乃至５０％と、
油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物約１
％乃至３０％と、酸化防止剤約０．０５％乃至１０％
と、界面活性剤、食塩、緩衝剤又はそれらの混合物０％
乃至２０％を含有して成るミクロスフェア組成物であっ
て、該ミクロスフェアを製薬学的及び薬理学的に許容し
うる液体ビヒクル中に分散させたミクロスフェア組成物
を、温血動物に非経口的に投与することを特徴とする、
蠕虫、線虫、コナダニ、内部寄生及び外部寄生節足動物
より引き起こされた感染症及びインフェステーションに
対して温血動物を保護又は処理する方法。 - 【請求項３】 重量基準で、脂肪又はワックス又はそれ
らの混合物約２０％乃至９５％と、ＬＬ−Ｆ２８２４９
α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は
２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン又はアベルメクチ
ン約１％乃至５０％と、油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体
又はそれらの混合物約１％乃至３０％と、酸化防止剤約
０．０５％乃至１０％と、界面活性剤、食塩、緩衝剤又
はそれらの混合物０％乃至２０％を含有して成るミクロ
スフェア組成物であって、該ミクロスフェアを製薬学的
及び薬理学的に許容しうる液体ビヒクル中に分散させた
ミクロスフェア組成物を、温血動物に非経口的に投与す
ることを特徴とする、温血動物に、ＬＬ−Ｆ２８２４９
α−λ、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ及び
２３−イミノ誘導体、ミルベマイシン及びアベルメクチ
ンから成る群より選ばれた化合物を導入しそして該温血
動物におけるこれらの化合物の血中レベルを維持するた
めの方法。 - 【請求項４】 （ａ）ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ、ＬＬ
−Ｆ２８２４９α−λの２３−オキソ又は２３−イミノ
誘導体、ミルベマイシン又はアベルメクチンから成る群
より選ばれた化合物、酸化防止剤及び随意に界面活性
剤、食塩、緩衝剤又はそれらの混合物を、溶融した脂
肪、ワックス又はそれらの混合物と混合し、 （ｂ）
油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はそれらの混合物を混
合して、溶融した混合物を形成し、（ｃ）前記溶融した
混合物を、乳化、微粒化は遠心ディスク粉砕するか、又
は熔融した混合物を冷却し、そして該冷却した混合物を
微粉砕するか又は粉砕してミクロスフェアを形成する、
ことを特徴とする、温血動物に非経口的に投与するため
のミクロスフェア組成物を製造する方法。
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