JPH051780B2 - - Google Patents

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JPH051780B2
JPH051780B2 JP59502128A JP50212884A JPH051780B2 JP H051780 B2 JPH051780 B2 JP H051780B2 JP 59502128 A JP59502128 A JP 59502128A JP 50212884 A JP50212884 A JP 50212884A JP H051780 B2 JPH051780 B2 JP H051780B2
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Riito Baasoromeusu Ban
Geiran Eru Wanpuraa
Hawaado Eru Erufuoodo
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    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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Description

発明の背景 様々なヒドロキシ置換体ベンゾヒドロキサム酸
が、ゲールおよびハインズによつてジエイ．メ
ド．ケム（J.Med.Chem）第11巻第191頁（1968
年）に、グール、ハインズおよびスミスによつて
同書第13巻第571頁（1970年）に、ヴアン リー
ト等によつて米国特許第4263322号に、ハウルお
よびゲールによつてプロク．ソク．エクスプト
ル．バイオル．メド．（Proc.Soc.Expt1.Bio1.
Med.）第131巻 第697頁（1969年）に、ゲール
等によつてバイオケム．フアーム．（Biochem.
Pharm.）第20巻第2677頁（1971年）に示され、
公知のものとなつている。 バンズアミドの水酸基置換物が、その化合物の
他の用途に加えて生物学的効果を持つということ
が、クローチユナスにより米国特許第2849480号、
ケミカルアブストラクト（Chemical Abstracts）
第85巻94115W（1978年）、第74巻112752f（1971年）
に示されている。 ヒドロキシベンゾヒドロキサム酸がリボヌクレ
オチドレダクターゼの反応を抑制するということ
が、エルフオード、ワンプラーおよびヴアン リ
ートのグループにより、キヤンサー レス．
（Cancer.Res.）第22巻第589頁（1979年）、アブス
トラクト．プロク．アム．アソク．キヤンサー
レス．（Abstract.Proc.Am.Assoc.Cancer Res.）
第18巻第177頁（1977年）、第19巻第63頁（1978
年）第20巻第149頁（1979年）、第22巻第18頁
（1981年）、第23巻第202頁（1982年）、ヴア、ジエ
イ．サオ．（Va.J.Sci.）第29巻第81頁（1978年）、
論文、ジエイ．フアーム．サイ．（J.Pharm.Sci.）
第69巻第856頁（1980年）、ニユー アプローチズ
ツー ザ デザイン オブ アンチネオプラス
チツク エイジエンツ（New Approaches to
the Design of Antineoplastic Agents ）バー
ダスおよびコールマン編集第227頁（エルゼビル
バイオメデイカル、ニユーヨーク、エヌ．ワ
イ）（Elsevier Biomedical，New York，N.Y）
第856頁（1982年）、アドバンスズ イン エンザ
イム レギユレイシヨン（Advances in
Enzyme Regulation ）第10巻第102頁（1982
年）、論文、ジエイ．メド．ケム（J.Med.Chem）
第22巻第589頁（1979年）およびキヤンサー ト
リート．レプ．（Cancer Treat.Rep.）第66巻第
1825頁（1982年）において報告されている。 調査した限りにおいては、バンズアミドオキシ
ム、ベンズアミジン、ベンゾヒドキシアミドキシ
ムおよびベンズアミデートのポリヒドロキシ置換
体については化学文献に報告されていない。 発明の概要 この発明は、次の式 ここで、ｎは２〜５、ｍは０または１、R′は
NOHまたはNH，ＲはR′がNOHの場合にNH2ま
たはNHOHで、R′がNHの場合にNH2またはＯ
−C1〜3のアルキルであり、R″はＨまたはOHで
表わされる化合物およびそれらに製薬上の電子受
容酸が加えられたそれらの塩を提供する。 式における好ましい化合物は、ベンゼン還中
に少なくとも２つの水酸基が隣位に存在するもの
である。さらに一層好ましい化合物のグループ
は、隣位に位置する水酸基がベンゼン還のＣ−３
およびＣ−４の位置に存在するものである。 式に示される化合物において、ｍがＯ，
R′がNOH，ＲがNH2である化合物は、ヒドロキ
シ置換体ベンズアミドキシムと命名され、ｍが
Ｏ，R′がNH，ＲがNHOHである化合物は、ヒ
ドロキシ置換体ベンゾヒドロキシアミドキシムと
命名され、ｍがＯ，R′がNH，ＲがＯ−C1〜3アル
キルである化合物は、ヒドロキシ置換ベンズアミ
デートと命名され、またｍがＯ，R′がNH，Ｒが
NH2である化合物は、ヒドロキシ置換体ベンズ
アミジンと命名される。 ｍが１，R″がOHである化合物は、それぞれヒ
ドロキシ置換体マンデルアミドキシム、マンデル
ヒドロキシアミドキシム、マンデルアミデートお
よびマンデルアミジンと命名される。 これらのマンデル酸の誘導体は、中央が不整と
なつているため、ラセミ化合物或いはdl混合物が
調整されるようになる。この発明は、各成分の光
学異性体はもちろんラセミ化合物の双方を含むも
のである。 ｍが１，R″がＨである化合物は、それぞれヒ
ドロキシ置換体フエニルアセトアミドキシム、フ
エニルアセトヒドロキシアミドキシム、フエニル
アセトアミデートおよびフエニルアセトアミジン
と命名される。 上記の式における代表的な化合物としては、
次のようなもの等が含まれる。
【表】 ト
【表】 アミデート
【表】
【表】 ミドキシム
上記式において、R′がNOH，ＲがNH2であ
るベンズアミドキシムおよびフエニルアセトアミ
ドキシムは、 上の式において、ｍが０または１，R′がＨであ
るニトリルを、ヒドロキシルアミンと共に水溶液
中で反応させて調整することができる。 R″がOHでｍが１であるこのニトリルは、 の式において、ｎが２〜５のアルデヒドを、アル
カリ金属のシアン化合物とヒドロキシルアミン塩
酸塩とからなる混合物と、水溶液中で反応させる
ことにより、一時的な中間物として得られる。マ
ンデロニトリル（シアンヒドリン）が最初に形成
されるが、これはすぐにヒドロキシルアミンと反
応し、所望のマンデルアミドキシムとなる。 式において、ＲがＯ−C1〜3アルキル、R′が
NHであるアミデートは。気体塩化水素のような
酸が付加された低級アルコール（C1〜3アルキル
OH）と上記式のニトリルとを反応させること
によつて得られる。ここにおける反応媒体は、非
水であることが必要であり、塩化水素の他にルイ
ス酸が用いられる。 上記２つの合成工程において有用とされるニト
リルは、ここに示す方法によつてたやすく得るこ
とができる。しかしながら、２，３，４−トリヒ
ドロキシベンゾニトリル、３つのテトラヒドロキ
シベンゾニトリルおよびペンタヒドロキシベンゾ
ニトリルは、新規な化合物であり、これらの合成
については、後に詳述する。 式において、ＲがNHOH，R′がNOHである
化合物は、 の式において、ｎ，ｍおよびR″がそれと同じで
あるところの対応するベンズアミドキシムやフエ
ニルアセトアミドキシムやマンデルアミドキシム
を、前記と同様の方法で、ヒドロキシアミン塩酸
塩と反応させて調整することができる。ヒドロキ
シ置換体ベンズアミジン、フエニルアセトアミジ
ンおよびマンデルアミジンは、対応するアミデー
トをエタノールアンモニアと反応させて調整する
ことができる。 次に、この発明に係る化合物の調整を、以下の
より詳細な実施例に基づいて説明する。これらの
調整にあたつて、他の同等な有用な方法は、この
分野における当業者であれば、これらの記載から
容易に思いつくであろう。 ３，４−ジヒドロキシベンズアミドキシムの調
整 25gのヒドロキシルアミン硫酸塩が加えられ、
水酸化ナトリウム水溶液によつてPH8.0に中和さ
れた300mlの水に、３，４−ジイドロベンゾニト
リルを30g溶解させた。この混合物を攪拌し、約
45℃で18時間反応させた。上記の反応によつて生
じた３，４−ジヒドロキシベンズアミドキシムは
沈澱し、これを濾過して収集した。濾過されたア
ミドキシムは、水中で懸濁しており、この懸濁し
た水溶液を12Nの塩酸水溶液で約PH２に酸化し
た。そして、この酸化した溶液を活性炭で脱色
し、溶媒を蒸発させた。この残留物を再結晶させ
て得られた３，４−ジヒドキシベンズアミドキシ
ム塩酸塩は、約193℃で分解して溶けた。 分析計算値：Ｃ，41.09；Ｈ，4.43；Ｎ，13.69 測定値：Ｃ，41.12；Ｈ，4.47；Ｎ，13.69 滴定による当量値 206 （論理値 204.6）； 収率 72％ 実施例 ２ ３，４，５−トリヒドロキシベンズアミドキシム
の調整 7gのヒドロキシルアミン硫酸塩溶液を加え、
予め水酸化ナトリウム水溶液でPH約8.0に中和し
た200mlの水の中に、３，４，５−トリヒドロキ
シベンゾニトリルを約7.5g溶解させた。この溶液
に、亜硫酸ナトリウムを2gさらに加えた。この
混合物を45℃で約18時間かき混ぜながら反応さ
せ、この反応によつて生成された３，４，５−ト
リヒドロキシベンズアミドキシムの沈澱を収集し
た。この生成物を塩酸塩に変換し、この塩酸塩を
実施例１と同様にし精製した。このように調整し
た３，４，５−トリヒドロキシベンズアミドキシ
ム塩酸塩を、イソプロパノールと酢酸エチルの混
合溶媒から再結晶させたものは、約206℃の温度
で分解した溶けた。 分析計算値：Ｃ，38.11；Ｈ，4.11；Ｎ，12.72 測定値：Ｃ，38.16；Ｈ，4.16；Ｎ，12.66 水酸化ナトリウム水溶液滴定による当量値
220 （論理値 220.6）； 収率 80％ エチル３，４，５−トリヒドロキシベンズアミデ
ートの調整 5gの３，４，５−トリヒドロキシベンゾニト
リルをエーテルに溶解させた。そして、これにエ
タノールを2.2ml加えた。次に、この溶液に無水
塩化水素ガスを通した。上記反応によつて、エチ
ル３，４，５−トリヒドロキシベンズアミデート
が生成され沈澱した。この沈澱物を、イソプロパ
ノールとエーテルとの混合溶媒から再結晶させ
た。このように調整および精製されたエチル３，
４，５−トリヒドロキシベンズアミデート塩酸塩
は、約172℃で分解して溶けた。 分析計算値：Ｃ，46.26；Ｈ，5.18；Ｎ，5.99 測定値：Ｃ，46.26；Ｈ，5.22；Ｎ，6.00 水酸化ナトリウム滴定による当量値 115.5 （論理値116.8）； 収率 78％ エチル３，４，５−トリヒドロキシベンズアミ
デートは、その塩酸塩を中和したり、エーテル中
からそのエステルを抽出したり、エーテルを蒸発
させて除去したりすることによつて調整すること
ができる。 実施例 ４ エチル３，４−ジヒドロキシベンズアミデートの
調整 実施例３の手順に従つて、３，４−ジヒドロキ
シベンゾニトリルを塩化水素の存在下でエタノー
ルと反応させ、エチル３，４−ジヒドロキシベン
ズアミデート塩酸塩に変換させた。イソプロパノ
ールとエーテルとの混合溶媒から再結晶させた化
合物は170℃で分解して溶けた。 収率 65％ 分析計算値：Ｃ，49.67；Ｈ，5.56；Ｎ，6.44 測定値：Ｃ，49.91；Ｈ，5.61；Ｎ，6.45 実施例 ５ ガロアミジンの調整 エチル３，４，５−トリヒドロキシベンズアミ
デート約4.5gを、エタノール溶液中で過剰の14N
水酸化アンモニウム水溶液と共に加熱した。そし
て、その揮発性成分を蒸発させて除去し、上記反
応によつて生成されたガロアミジンを含む残留物
をアルコールに溶解させた。ガロアミジンの遊離
塩基をアルコール溶液中において、塩化水素ガス
を通して塩酸塩に変換させた。イソプロパノール
と酢酸エチルとの混合溶媒から再結晶させたガロ
アミジン塩酸塩は、約169℃で分解して溶けた。 収率 53％ 水酸化ナトリウム水溶液滴定による当量値
203 （論理値 204.5） 分析計算値：Ｃ，41.09；Ｈ，4.43；Ｎ，13.69 測定値：Ｃ，40.80；Ｈ，4.47；Ｎ，14.30 実施例 ６ ３，４−ジヒドロキシベンゾヒドロキシアミドキ
シムの調整 最小量のメタノールで、実施例１で得られた
３，４−ジヒドロキシベンズアミドキシム5.5gを
溶液に調整した。そして、これに3.5gのヒドロキ
シアミン塩酸塩を加えた。この混合物を、約50℃
で約１日放置して反応させた。そして、揮発性成
分を蒸発させて除去した。その残留物に酢酸エチ
ルを加えた。これにより生じた沈澱物を濾過によ
つて分離し、その濾液に塩化水素ガスを通した。
そして、このように調整された３，４−ジヒドロ
キシベンゾヒドロキシアミドキシムを濾過によつ
て分離した。得られた化合物は約169℃で分解し
て溶けた。 水酸化ナトリウム滴定による当量値 219 （論理値 220.5） 分析計算値：Ｃ，38.11；Ｈ，4.11；Ｎ，12.70 測定値：Ｃ，38.28；Ｈ，4.15；Ｎ，12.61 実施例 ７ ３，４−ジヒドロキシマンデルアミドキシムの調
整 7.8gのヒドロキシルアミン塩酸塩と5.5gのシア
ン化ナトリウムとを含み、−15℃に保たれた水溶
液100mlに、３，４−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒドを7.8g加えた。この混合物の反応は、約０℃
で夜通し掻き混ぜて行ない、その後、それを濾過
した。上記反応により、4gの３，４−ジヒドロ
キシマンデルアミドキシムが形成された。120℃
で水を除去し結晶させたものは、151℃で分解し
て溶けた。 収率 36％ 分析計算値：Ｃ，44.44；Ｈ，5.60；Ｎ，12.96 測定値：Ｃ，44.37；Ｈ，5.65；Ｎ，12.92 実施例 ８ ２，３，４−トリヒドロキシベンズアミドキシム
の調整 実施例２の手順に従つて、３，5gの２，３，
４−トリヒドロキシベンゾニトリルを、4gのヒ
ドロキシアミン硫酸塩と2gの重亜硫酸ナトリウ
ムを含み、高濃度の水酸化ナトリウム水溶液でPH
8.0に調整した60mlの水中で反応させた。この混
合物の反応を室温で約１時間続け、その後冷却し
た。これにより、２，３，４−トリヒドロキシベ
ンズアミドが沈澱し、この沈澱物を濾過して収集
した。この濾塊を希塩酸に溶かし、そして、この
溶液を活性炭に通して濾過した。この濾液から揮
発成分を減圧下において蒸発させ、２，３，４−
トリヒドロキシベンズアミドキシムの塩酸塩を得
た。メタノール／酢酸エチルの混合溶媒から再結
晶させたものは、207℃で分解して溶けた。 収率 ９％ 分析計算値：Ｃ，38.11；Ｈ，4.11；Ｈ，12.72 測定値；Ｃ，37.34；Ｈ，4.06；Ｎ，12.43 この発明に係る大部分の化合物を調整するのに
有用なニトリル出発物質を、この発明において利
用できまたは知られている出発物質アミドを用い
て調整する手段を、下記の例に基づいて説明す
る。 調整 ニトリル出発物質の調整 ガロアミド23.5gと酢酸エチル180mlと塩化チオ
ニル35mlとを含む混合物を、約18時間還流させて
反応させた。揮発性成分を真空中で蒸発させて除
去し、生成残留物を215mlの水に溶解させた。こ
の水溶液を、約90℃でガスの放出が止まるまで加
熱した。その水溶液を活性炭に通して濾過し、こ
の濾液から水を蒸発させて除去し、ゴロニトリル
を18g（収率86％）得た。この化合物は、約219℃
で分解して溶けた。 出発物質として用いられる他のニトリルも同様
にして調整することができる。 調整 ２，３，４−トリヒドロキシンベンゾニトリルの
調整 ２，３，４−トリヒドロキシンベンズアミド
18.5gを、オキシ塩化リン20mlと酢酸エチル100ml
と一緒に2.5時間還流させた。そして、揮発性成
分を真空中で除去し、残留物を150mlの氷水の中
に注ぎこんだ。生じた懸濁液を95℃に加熱し、そ
れを活性炭に通して濾過した。濾液を約50mlに濃
縮し、その後、沈澱した２，３，４−トリヒドロ
キシベンゾニトリルを濾過して収集した。このよ
うに調整された２，３，４−トリヒドロキシベン
ゾニトリルをメタノール−ベンゼン混合溶液から
再結晶させたものは120℃で溶融した。 収率 57％ 分析計算値：Ｃ，49.71；Ｈ，4.17；Ｎ，8.28 測定値：Ｃ，49.70；Ｈ，4.17；Ｎ，8.27 調整 ２，３，４，５−テトラヒドロキシベンゾニトリ
ルの調整 ケム．バー．（Chem.Ber）第89巻第511頁
（1956年）に示されたメイヤー等の手順に従い、
３，４，５−トリメトキシ安息香酸を、酢酸エチ
ル中において水を加えることなく、上記文献に記
載されているように、40体積％のクロロホルムの
みを用いて臭素化した。27gの水酸化ナトリウム
を加えた水110ml中に、酢酸第二銅1gと亜硫酸ナ
トリウム5gとを溶解させて調整した溶液に、上
記ように合成された２−ブロモ−３，４，５−ト
リメトキシ安息香酸23.5gを加えた。これによつ
て生じた懸濁混合物を加熱し、約６時間煮沸して
反応させた。凝固性を示した場合には、外から水
を加えて流動性を保つようにした。この懸濁液を
６時間後に、氷と12規定の塩酸水溶液120mlとの
混合溶液中に注いだ。そして、これに水を加えて
容積を約900mlにした。その後、この混合物を加
熱した。約95℃で完全に溶解し、その温度でチオ
アセナトアミドを700mg加え、黒色の硫化銅が生
じるまで加熱を続けた。この混合物を炭素に通し
て濾過し、この濾液から３，４，５−トリメトキ
シサリチル酸１水和物を沈澱させた。 上記参考文献に述べられているように、３，
４，５−トリメトキシサリチル酸１水和物を、２
％の硫酸を含むメタノール中において加熱し、対
応するメチルエステルを調整した。 上記のように調整されたメチル３，４，５−ト
リメトキシサリチル酸塩を、14規定の水酸化アン
モニウム水溶液中において４時間加熱した。そし
て、その揮発性成分を真空除去し、生じた残留物
３，４，５−トリメキシサリチルアミドを、PH
5.0で水から再結晶させた。この化合物は約151℃
溶け、その収率は70％（13.4gの３，４，５−ト
リメトキシサリチル酸から9.3gの純粋な３，４，
５−トリメトキシサリチルアミドが得られた）で
あつた。7.7gの３，４，５−トリメトキシサリチ
ルアミドを酢酸エチル100ml中において、オキシ
塩化リン８mlと共に約１時間加熱還流させた。揮
発性成分を真空蒸発によつて除去し、３，４，５
−トリメトキシサリチルニトリルを含む残留物を
水に溶解させ、95℃で溶液が透明になるまでエタ
ノールを加えた。再度、揮発性成分を真空蒸発に
よつて除去し、液体残留物を熱いベンゼン中に溶
解させた。その残留物を乾燥させ、溶液はさらに
精製することなく、次の脱メチル化の工程に用い
た。 上記のベンゼン溶液を、20gの無水塩化アルミ
ニウムを加えたベンゼンで100mlに希釈した。こ
の反応混合物を２時間加熱還流し、その懸濁液を
12規定の塩酸と氷との混合物中に注いだ。この混
合物の揮発性成分を蒸発させて除去し、上記反応
によつて生成された２，３，４，５−テトラヒド
ロキシベンゾニトリルを酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を乾燥させ、酢酸エチルの除去
によつて得られた残留物を水から再結晶させた。
これにより、２，３，４，５−テトラヒドロキシ
ベンゾニトリルが3g生成され、この化合物は219
℃で分解した。また、出発物質３，４，５−トリ
メトキシサリチルアミドからの収率は36％であつ
た。 分析計算値（1/4モル水溶液について）： Ｃ，48.99；Ｈ，3.02；Ｎ，8.16 測定値：Ｃ，44.37；Ｈ，3.23；Ｎ，8.14 対応するニトリルを60℃で濃塩酸中において慎
重に加水分解し、２，３，４，５−テトラヒドロ
キシベンズアミドを調整した。このアミドは、
1.5ｇのニトリルを含む25mlの塩酸溶液から徐々
に沈澱した。水から再結晶させた生成物は290℃
で分解した。 収率 23％ 分析計算値：Ｃ，45.41；Ｈ，3.81；Ｎ，7.56 測定値：Ｃ，44.83；Ｈ，3.88；Ｎ，7.27 上記の手順は、他のテトラヒドロキシベンゾニ
トリルを調整する場合にも用いることができる
が、出発物質トリメトキシ安息香酸においては、
２種のモノブロモ置換生成物が生成可能であり、
異性体を分離する工程が必要となる。このように
して、２，３，５，６−テトラヒドロキシベンゾ
ニトリルを２，３、５−トリメトキシ安息香酸素
から調整することができる（この場合、不用物と
して２，３，４，５−テトラヒドロキシベンゾニ
トリルが含まれる）。同様にして、２，３，４，
６−テトラヒドロキシベンゾニトリルを２，３，
４−トリメトキシ安息香酸から調整することがで
きる。 調整 ペンタヒドロキシベンゾニトリルの調整 ダラチヤーがアン．（Ann.）第665巻．第78〜
83頁（1963年）に示した手順によつて得られるペ
ンタメトキシベンズアミド11.3gを、塩化チオニ
ル10mlを加えた酢酸エチル50ml中に溶解させた。
この混合物を約３時間加熱還流して反応させた。
揮発性成分を真空蒸発させると、ペンタメトキシ
ベンゾニトリルからなる残留物が生成され、これ
をメタノール／水から再結晶させたものは64℃で
溶解した。 収率 80％ 分析計算値：Ｃ，56.92；Ｈ，5.97；Ｎ，5.53 測定値：Ｃ，56.92；Ｈ，5.88；Ｎ，5.49 4.3gのペンタメトキシベンゾニトリルを、
12.5gの無水塩化アルミニウムを含む125mlのトル
エン中において３時間還流させた後、生じた懸濁
液を、12規定塩酸水溶液50mlと氷200gとの混合
液中に注いだ。トルエン層を分離し、水層から生
成物を濾過して再生した。 酢酸エチル／トルエン混合溶媒から再結晶させ
て得られたペンタヒドロキシベンゾニトリルは、
初期のわずかな分解が220℃でおこり、238℃で分
解した。 収率 66％ 分析計算値（１水和物に対する）： Ｃ，41.80；Ｈ，3.51；Ｎ，6.96 測定値：Ｃ，42.20；Ｈ，3.54；Ｎ，6.94 実施例３の手順に従つて、ペンタヒドロキシベ
ンズアミデートを、対応するニトリルから調整す
ることができる。 また、上記の手順に従つて、無水塩酸の存在下
でエタノールと反応させることにより、対応する
ペンタヒドロキシベンゾニトリルからペンタヒド
ロキシベンズアミデートを調整することができ
る。この化合物を塩酸塩に変換させ、実施例３の
手順に従つて遊離することができる。 前記式で表わされる化合物は、リボヌクレオ
チドをデオキシリボタクレオチドに還元変換する
のに関与する酵素であるリボヌクレオチドリダク
ターゼを抑制する能力を有している。この酵素反
応は、DNAおよび細胞の複製を生じる生合成過
程における律速段階である。一般に、リボヌクレ
オチドリダクターゼの活性は、細胞の複製と密接
に関係する。従つて、リボヌクレオチドリダクタ
ーゼを抑制する能力を有するこの発明に係る化合
物は、腫瘍細胞の複製も同様に抑制するため、腫
瘍が移植されたマウスに対して延命効果を示すと
いうことは驚くべきことではない。特に、ここで
は前記式の範囲に包含されるこの発明の化合物
を投与することにより、通常、化学治療に対して
影響を受けない腫瘍とされているところのL1210
白血病を接腫したマウスの寿命をも延ばすという
ことを見い出した。さらに、この化合物は、
P388白血病およびB16黒色腫に対しても活性を示
した。 式で表わされる化合物の生物学的試験結果
を、以下の一連の表に示す。第１表は、式の代
表的な化合物について、リボヌクレオチドリダク
ターゼに対するデータを示している。この表中、
第１欄はベンゼン還における置換基の状態、第２
欄は（CHR″）n基、 第３欄は R′ ‖ CR基、第４欄はμモルで表わした ID50値（すなわち、リボヌクレオチドリダクター
ゼを50％抑制するのに用いる抑制投与量をμモル
濃度で表たもの）である。
【表】
【表】 第１表におけるID50値の決定において、リボヌ
クレオチドリダクターゼは、エルフオード等のジ
エイ．バイオロ．ケム．（J.Biol.Chem.）第245巻
第5228頁（1970年）に開示された方法と同様の方
法により、ヒーラー細胞またはエールリツヒ腹水
がん細胞から部分的に精製した。酵素活性ついて
は、同上誌第236巻第1150頁（1969年）において
リチヤード等により初めて示された方法を少し修
正した分析法によつて測定した。この方法は、シ
チジン燐酸（CDP）がｄ化されたシチジン燐酸
（dCDP）に変換するのを測定するものである。
分析混合物（0.34ml）は、3μキユリー（Ci）の
［3Ｈ］CDP（比放射能14〜19Ci／μモル）と、
3.3μモルのアデノシン三燐酸（ATP）と、5.9μモ
ルの塩化マグネシウムと、8.8μモルのヘペス緩衝
液（PH7.5）と、15μモルのジチオトレイトール
と、0.4〜1.3mgの間の酵素蛋白質とを含有してい
る。培養は、30℃で40分間行なつた。基質から生
成物を分離するのには。ダウエツクス50（H+型）
樹脂を使用したイオン変換クロマトグラフイーを
用いた。抑制物質は、水または水に１％までのエ
タノールもしくは２％までのジメチルスルホキシ
ドを加えた混合液に溶解した。この濃度において
は、これらいずれもは酵素を抑制しなかつた。各
抑制物質については、最低限３つの濃度でテスト
を行ない、活性のある化合物については少なくと
も、もう一度再検査した。ID50値（μモル）は、
各化合物について試験結果をプロツトしたグラフ
より算出した。 Ｌ−1210リンパ性白血病に対するこの発明に係
る化合物のテストは、以下のように行なつた。Ｌ
−1210白血病は，DBA／２系マウス腹腔内に105
のＬ−1210白血病細胞を一週間継代して培養し
た。希釈した腹水液0.1ml（105細胞）を、体重約
20gの雄のB6D2F1系マウスの腹腔内に移植した。
腫瘍を移植したから24時間後に、薬物を投与し、
その注入を合計８日間毎日続けた。対照群のマウ
スには、注入媒質だけを与えた。下記の第２表に
おいて、Ｌ−1210白血病に対するこの発明に係る
数種の化合物の抗腫瘍活性を示す。この表中、第
１欄は化合物名、第２欄は服用量（mg／Kg）そし
て第３欄は各服用量におけるコントロール群に対
する生存時間の増加率（％）を表わしている。
【表】
【表】 ドロキシマンデルアミドキ
606 45.2
シム〓H２O
2,3〓ジヒドロキシベンズア 300 毒性
ミドキシム〓HCl
３，４−ジヒドロキシベンズアミドキシムおよ
び３，４，５−トリヒドロキシベンズアミドキシ
ムについては、さらに、次のプロトコールに従
い、マウスに移植した種々の腫瘍に対する一連の
テストを行なつた。 Ｌ−1210リンパ性白血病については、105の白
血病細胞を、20gのCDF1系またはBDF1系マウス
の腹腔内へ注入した。腫瘍を接種して１日後に、
薬剤を投与し、さらにこれを８日間継続した。治
療を施した動物の平均生存時間をコントロール群
の平均生存時間と比較した。 次の第３表に、上記２つの化合物に関するこの
テストの結果を示す。この表中、第１欄は化合物
名、第２欄は服用量そして第３欄はコントロール
群に対する治療した群の生存時間比率（すなわ
ち、175の数値は生存時間の75％増加を示す）で
ある。
【表】 り。
その薬剤を、黒色症の黒色腫B16の治療を行な
うのにも用いた。この腫瘍に対するテストは、次
のプロトコールに従つて行なつた。 腫瘍1gと10mlの冷バランス液とを乳状化して
調整した腫瘍ホモジネート0.5mlを、10匹のB6C3
F1系マウス群の腹腔内に移植した。腫瘍を接種
した後、薬剤を次の日から合計９日間毎日投与し
た。コントロール群に対する治療した群の平均生
存時間比（Ｔ／Ｃ）をパーセントで表わした。こ
のテストの結果を、次の第４表に示している。
【表】 また、この発明に係る化合物を、固形結腸腫瘍
モデルであるコロン３８についても試験した。こ
の腫瘍を皮下に移植した後、薬剤を２日目に日に
２度（７時間を経て）、９日目に日に２度、腹腔
内に注入した。腫瘍の直径より算出される腫瘍重
量の中央値は、腫瘍抑制の程度を示すパラメータ
となり、20日目にこれを測定した。コントロール
群に対する治療を施した群の腫瘍重量の中央値の
比をＴ／Ｃパーセントで表わす。 このテストの結果を、下記の第５表に示す。
【表】 少ない服用量では、効果がなかつた。 また、この発明に係る化合物が、P388白血病
に対してもある程度の活性を示すことがわかつ
た。これについては。次のプロトコールに従つて
行なつた。 DCF1系マウスの腹腔内に106の細胞を注入し
た。このように腫瘍を接種した後、薬剤を第１日
に投与し、この治療を毎日行ない５日間続けた。
治療が施された群の平均生存時間を治療していな
いコントロール群ものと比較し、これをＴ／Ｃ×
100＝Ｔ／Ｃパーセントで表わす。下記の第６表
に、これらの測定結果を示す。
【表】 この発明に係る化合物の抗腫瘍活性は、これら
化合物の遊離基を捕捉する能力によるところがあ
ると考えられる。加えて、この発明に係る化合物
が、癌抑制試薬となるという有用性もまた、これ
ら化合物の遊離基を捕捉する能力のあらわれであ
ろう。また、遊離基捕捉試薬は、哺乳動物におい
て過剰の遊離基が原因および／または結果となつ
ている毒を解毒するのにも有用である。その他
に、遊離基捕捉剤は、炎症モジユレーターおよび
脂質酸化を抑制する食物添加物あるいは防腐剤と
して作用し、プロスタグラジンの変質やロイコト
リエンの相互変換や脂質生成を抑制するのに用い
ることができる。この発明に係る化合物の遊離基
捕捉能力については、ヴエンカーとヘルツマンと
がナチユラウイス（Naturwiss）第47巻第133〜
134頁（1960年）で報告しているのと同様の方法
で、すなわちテスト化合物の存在下、安定な遊離
基であるジフエニルピクリルヒドラジルが破壊さ
れるのを測定して決定する。アセトン中にジフエ
ニルピクリルヒドラジル遊離基を100μモル含む
溶液において、518nmにおける吸光度をギルフオ
ード分光光度計で測定した。テスト化合物を最終
濃度が25μモルになるまで加え、518nmにおける
吸光の減少度を測定した。下記の第７表は、この
発明に係る化合物の遊離基捕捉能力を示すもので
あり、これを吸光度の減少初速度（ユニツト／
分）で表わしている。
【表】 この発明に係る化合物の他の遊離基捕捉可能性
を、生成されたチロシン遊離基について測定し
た。ロボヌクレオチドのデオキシリボヌクレオチ
ドへの変換において、チロシン遊離基が、哺乳動
物におけるリボヌクレオチドリダクターゼ酵素の
一部として形成されてくるということを、エル、
エカーブロム等がプロク．ナトル．アカド．ユウ
エス エイ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）第78
巻第2159〜2163頁（1981年）において明らかにし
ている。チロシン遊離基の生成およびこの発明の
化合物によるその破壊の方法は、英国オツクスフ
オード／ケンブリツヂのブルーネル大学における
パルスラジオリシス実験によつて完成され、ここ
では、チオシアン酸塩の放射線量測定によつて行
なうため、1.5cmの光学セルと、約１キロラドの
線量を放出する200nsパルスのブルネール4MeV
電子線加速装置を用いて行なつた。使用するにあ
たつては、全ての溶液を、一連の洗浄・空気除去
手段によつて窒素と併せて除去した。その方法に
ついては、アール．エル．ウイルソンがケミスト
リー アンド インダストリー（Chemistry and
Industry）第183〜193頁（1977年）に詳しく記載
している。 このチロシン遊離基の生成においては、パルス
ラジオリシスで生成された自由電子とチロシンと
の間の媒介としてアジ化ナトリウムを利用した。
また、これら化合物のチロシン遊離基捕捉能力に
ついては、オキシ尿素を対照要素として用いた。
これを用いたのは、エカーブロム等が前記文献に
おいて、またアイ．ケイ．ラーセン等がイー ユ
ウ アール．ジエイ．バイオケム（Eur.J.
Biochem）第125巻第75〜81頁（1982年）におい
て、オキシ尿素がリボヌクレオチドリダクターゼ
を抑制するのは、哺乳動物において活動するリボ
ヌクレオチドリダクターゼの遊離基をこの化合物
が捕捉するという能力によるものであるというこ
とを示しているからである。オキシ尿素における
反応速度定数が1.9×106M-1S-1であるのに対し、
３，４−ジヒドロキシベンズアミドキシム塩酸塩
では4.5×108M-1S-1であつた。すなわち、３，
４−ジヒドロキシベンズアミドキシムは、オキシ
尿素より100倍以上の速さでチロシン遊離基を捕
捉した。 この発明に係る化合物の合成において、出発物
質となる新規なニトリルおよびアミド（式にお
いてｎが４または５）は、主に中間物として有用
であるが、また、これらはリボタクレオチドリダ
クターゼ活性を持ち、活性遊離基の捕捉剤として
も作用する。 次の第８表には、Ｌ−1210およびＰ−388白血
病に対するこれら新規なニトリルの抗腫瘍性デー
タを示している。
【表】 ゾニトリル
157 28.0
【表】 この発明に係る化合物は、腫瘍の病気にかかつ
ている哺乳動物に、皮膚等を通してその体内に投
与するようになつており、好ましくは、このよう
な薬剤を水溶性の塩にして用いる。また、この薬
剤を等張塩溶液とし、静脈注射によつて投与する
ことがより望ましい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 比較的高いリボヌクレオチドリダクターゼ活
    性を有する腫瘍が存在する哺乳動物に、リボヌク
    レオチドリダクターゼを抑制するのに効果的であ
    る次の式 ｎは２〜５、ｍは０もしくは１、R′はNOHもし
    くはNH，ＲはR′がNOHの場合NH2もしくは
    NHOHで、R′がNHの場合NH2もしくはＯ−C1
    〜3アルキル、R′はＨもしくはOH、 で表わされる化合物またはこれらに製薬上の電子
    受容酸を付加した塩をかなりの量投与してなるこ
    とを特徴とするリボヌクレオチドリダクターゼの
    抑制方法。 ２ ３，４−ジヒドロキシベンズアミドキシムを
    投与することを特徴とする請求の範囲第１項記載
    の方法。 ３ ３，４，５−トリヒドロキシベンズアミドキ
    シムを投与することを特徴とする請求の範囲第１
    項記載の方法。 ４ エチルガロアミドを投与することを特徴とす
    る請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 前記式においてベンゼン還における２つの水
    酸基が隣位に位置することを特徴とする請求の範
    囲第１項記載の方法。 ６ 前記式においてｎが２または３、Ｒが
    NHOHであることを特徴とする請求の範囲第１
    項記載の方法。 ７ 前記式においてｍが０であることを特徴とす
    る請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 前記式においてＲがNHOHであることを特
    徴としする請求の範囲第１項記載の方法。 ９ ３，４−ジヒドロキシベンズアミジンを投与
    することを特徴とする請求の範囲第１項記載の方
    法。 １０ 式 において、ｎは２〜５、ｍは０もしくは１、
    R′はNOHもしくはNH，ＲはR′がNOHの場合
    NH2もしくはNHOHで、R′がNHの場合NH2も
    しくはＯ−C1〜3アルキル、R′はＨもしくはOH
    である化合物またはこれらに製薬上の電子受容酸
    を付加した塩。 １１ 前記化合物が３，４−ジヒドロキシベンズ
    アミドキシム塩酸塩である請求の範囲第１０項記
    載の化合物。 １２ 前記化合物が３，４，５−トリヒドロキシ
    ベンズアミドキシム塩酸塩である請求の範囲第１
    ０項記載の化合物。 １３ 前記化合物がエチルガロアミデートである
    請求の範囲第１０項記載の化合物。 １４ 前記化合物が２，３，４−トリヒドロキシ
    ベンズアミドキシム塩酸塩である請求の範囲第１
    ０項記載の化合物。 １５ 前記化合物が３，４，５−トリヒドロキシ
    ベンズアミドキシムである請求の範囲第１０項記
    載の化合物。 １６ 前記化合物が３，４−ジヒドロキシベンズ
    アミドジンである請求の範囲第１０項記載の化合
    物。 １７ 前記化合物が３，４−ジヒドロキシベンゾ
    ヒドロキシアミドキシムである請求の範囲第１０
    項記載の化合物。 １８ 前記化合物が３，４，５−トリヒドロキシ
    ベンゾヒドロキシアミドキシムである請求の範囲
    第１０項記載の化合物。 １９ 請求の範囲第１０項記載の化合物におい
    て、ｎが３であり、これら３つの水酸基が２，３
    および４位に位置する化合物。 ２０ 請求の範囲第１０項記載の化合物におい
    て、ｎが２であり、これらの水酸基が２および３
    位に位置する化合物。 ２１ 請求の範囲第１０項記載の化合物の塩酸
    塩。 ２２ ２つの水酸基が隣位に位置する請求の範囲
    第１０項記載の化合物。 ２３ 請求の範囲第１０項記載の化合物におい
    て、ｎが２でこれら２つの水酸基が２および３位
    に位置する化合物。 ２４ 請求の範囲第１０項記載の化合物におい
    て、ｎが３でこれら３つの水酸基が３，４および
    ５位に位置する化合物。 ２５ 請求の範囲第１０項記載の化合物におい
    て、ｎが２または３であり、２つの水酸基が隣位
    に位置し、ｍが０である化合物。 ２６ 過剰の遊離基群を含む病気の状態にあり、
    治療を要する哺乳動物に、下記の化合物を適当量
    投与し生体内における遊離基を捕捉する方法。 式 において、ｎは２〜５、ｍは０もしくは１、
    R′はNOHもしくはNH，ＲはR′がNOHの場合
    NH2もしくはNHOH、R′がNHの場合NH2もし
    くはＯ−C1〜3アルキル、R′はＨもしくはOHで
    ある化合物またはこれらに製薬上の電子受容酸を
    付加した塩。 ２７ 白血病にかかり治療の必要がある哺乳動物
    に、下記の化合物からなる抗白血病薬剤を投与
    し、哺乳動物における白血病を抑制する方法。 式 において、ｎは２〜５、ｍは０もしくは１、
    R′はNOHもしくはNH，ＲはR′がNORの場合
    NH2もしくはNHOH、R′がNHの場合NH2もし
    くはＯ−C1〜3アルキル、R′はＨもしくはOHで
    ある化合物またはこれらに製薬上の電子受容酸を
    付加した塩。 ２８ ３，４−ジヒドロキシベンズアミドキシム
    を投与することを特徴とする請求の範囲第２７項
    記載の方法。 ２９ ３，４，５−トリヒドロキシベンズアミド
    キシムを投与することを特徴とする請求の範囲第
    ２７項記載の方法。 ３０ ３，４−ジヒドロキシベンズアミジンを投
    与することを特徴とする請求の範囲第２７項記載
    の方法。 ３１ 下記の化合物に、１またはそれ以上の製薬
    上の電子受容剤を加え、皮膚等を通して体内に投
    与するように単位量の投薬形式にする製薬処方。 式 において、ｎは２〜５、ｍは０もしくは１、
    R′はNOHもしくはNH，ＲはR′がNOHの場合
    NH2もしくはＯ−C1〜3アルキル、R′はＨもしく
    はOHである化合物またはこれらに製薬上の電子
    受容酸を付加した塩。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2740133A (en) * 1951-03-01 1956-04-03 Seng Co Detachable footboard for a bed
US4942253A (en) * 1983-05-23 1990-07-17 Riet Bartholomeus Van T Polyhydroxybenzoic acid derivatives
US5183828A (en) * 1983-05-23 1993-02-02 Riet Bartholomeus Van T Polyhydroxybenzoic acid derivatives
EP0610444B1 (en) * 1991-10-31 2003-01-29 ELFORD, Howard L. Use of a polyhydroxybenzamide or a derivative thereof in the manufacture of a medicament for treating viral infectious diseases
US5350770A (en) * 1992-07-28 1994-09-27 Elford Howard L Therapeutic process for the treatment of septic shock
US6028111A (en) * 1996-03-08 2000-02-22 Oxigene, Inc. Compositions and use of benzamides and nicotinamides as anti-inflammatory agents
US6713517B1 (en) 1996-03-08 2004-03-30 Oxigene, Inc. Use of aryl N-substituted carboxamides directly and as radio-and chemosensitizers for killing tumor and cancer cells and novel compounds for such use
AU6575498A (en) * 1997-03-20 1998-10-12 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Hydroxybenzoate metabolites and hydroxybenzoate analogues as protectors against oxidative stress and chemotherapeutic drug cytotoxicity, cardiotoxicity and extravasation tissue injury
US6924308B1 (en) * 1997-07-30 2005-08-02 Howard L. Elford Therapeutic process for inhibiting NF-κB
US6516479B1 (en) * 2000-06-02 2003-02-11 Burke Mobility Products, Inc. Foldable rehabilitation bed for accommodating an obese person
MXPA05010296A (es) * 2003-03-26 2005-11-17 Bayer Cropscience Gmbh Utilizacion de compuestos hidroxilicos aromaticos como antidotos.
US8029815B2 (en) * 2004-04-28 2011-10-04 Elford Howard L Methods for treating or preventing restenosis and other vascular proliferative disorders
US9526707B2 (en) * 2007-08-13 2016-12-27 Howard L. Elford Methods for treating or preventing neuroinflammation or autoimmune diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB358279A (en) * 1930-10-07 1931-10-08 Ig Farbenindustrie Ag Process for inhibiting the development of micro organisms
US2849480A (en) 1956-10-05 1958-08-26 Kreuchunas Algird Process for the preparation of 2, 3, 6-trihydroxybenzoic acid and derivatives
GB1243186A (en) * 1967-11-29 1971-08-18 Orsymonde Improvements in or relating to mandelamidine derivatives
US3629443A (en) 1967-11-29 1971-12-21 Orsymonde Therapeutic composition containing a mandelamidine derivative
US4263322A (en) * 1979-03-01 1981-04-21 Riet Bartholomeus Van T Hydroxy benzohydroxamic acids and benzamides
US4236322A (en) 1979-03-15 1980-12-02 Hastings Allen M Apparatus for and method of drying items by open air and solar energy

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