KR920004187B1 - 폴리하이드록시 벤조산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

폴리하이드록시 벤조산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I) 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 2 내지 5이고, m은 0 또는 1이고, R'은 NOH 또는 NH이고, R은 R′가 NOH일 경우, NH2또는 NHOH이고, R'가 NH일 경우, NH2또는 O-C1-3알킬이며, R″는 H 또는 OH이다.
여러 가지의 하이드록시 치환된 벤조하이드록삼산이 공지되어 있다[참조 : Gale Hynes, J.Med. Chem., 11,191(1968), Gale, Hynes and Smith, ibid, 13, 571(1970), Van't Riet et al., 미합중국 특허 제 4,263,322호, Howle and Gale, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.,131, 697(1969), Gale et al. Biochem. Pharm,. 20, 2677(1971)].
하이드록시-치환된 벤즈아미드의 생물학적 효과 및 이들 화합물의 기타 용도 또한 밝혀져 있다[참조 : Kreuchenas, 미합중국 특허 제2,849,480호, Chemical Abstracts, 85, 94115W(1978), 74, f 112752f(1971)].
하이드록시 벤조 하이드록삼산은 리보뉴클레오타이드 환원 효소 억제제로서 알려져 있다[참조 : Elford, Wampler and Van't Cancer Res., 22, 589(1979), Abstracts, Proc. Am. Assoc. Cancer Res 18, 177(1977), 19. 63(1978), 20, 149(1979), 22, 18(1981), 23, 202(1982), Va J. Sci. 29, 81(1978), papers, J. Pharm Sci.,69, 856(1980), New Approaches to the Design of Antineoplastic Agents-Bardis and Kalman, eds.pp 227(lsevier Biomedical, New York, N. Y.), 856(1982), Advances in Enzyme Regulation, 19, 151(1981), Abstract, Med ped Oncol., 10 102(1982), Abstract, Proc 13th Int. Cancer Conq. pp 88(1982), Papers J. Med. Chem., 22, 589(1979) and Cancer Treat. Rep., 66, 1825(1982)]
확인한 바에 의하면, 폴리하이드록시-치환 벤즈아미드옥심, 벤즈아미딘, 벤조하이드록시 아미드옥심 및 벤즈아미데이트는 어느 화학 분야문헌에도 기술되어 있지 않았다.
일반식(I)의 화합물중 바람직한 것은 페닐환에 있는 하이드록실 중 2개 이상이 인접하여 있는 화합물이며, 더욱 바람직한 화합물은 인접 하이드록실 그룹들이 C-3 및 C-4에 위치한 화합물이다.
일반식(I)의 화합물은, m이 0이고 R′가 NOH이며 R이 NH2인 경우 하이드록시-치환 벤즈아미드옥심으로 명명되고, m이 0이고 R′가 NOH이며 R이 NHOH인 경우 하이드록시-치환 벤조하이드록시 아미드옥심으로 명명되며, m이 0이고 R'가 NH이며 R이 O-C1-3알킬인 경우 하이드록시-치환 벤즈아미데이트로 명명되고, m이 0이고 R'가 NH이며 R이 NH2인 경우 하이드록시-치환 벤즈아미딘으로 명명된다.
m이 1이고 R" 가 OH이면, 화합물은 각각 하이드록시-치환된 만델아미드옥심, 만델로 하이드록시아미드옥심, 만델아미데이트 및 만델아미딘으로 명명한다. 이러한 만델산 유도체는 부제 중심을 가지고 있기 때문에 라세미체 또는 dl 혼합물로 제조된다. 본 발명은 이러한 라세미체뿐 아니라 개개 광학 이성체도 포함한다.
m이 1이고 R"가 H이면, 화합물은 각각 하이드록시-치환된 페닐아세트아미드옥심, 페닐아세토하이드록시아미드옥심, 페닐아세트아미데이트 및 페닐아세트아미딘으로 명명한다.
대표적인 상기 일반식(I)의 화합물에는 다음 화합물들이 포함된다. 2,3-디하이드록시벤조하이드록시마미드옥심; 3,4-디하이드록시벤조하이드록시아미드옥심; 메틸 2,3,4-트리하이드록시벤지아미데이트; 이소프로필 3,5-디하이드록시벤지시아미데이트; 에틸 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미데이트; 에틸 3,4-디하이드록시벤즈아미데이트; 3,4-디하이드록시벤즈아미드옥심; 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미드옥심; 2,3,5-트리하이드록시벤즈아미드옥심; m-프로필 2,4,5-트리하이드록시벤즈아미데이트; 2,3- 디하이드록시벤즈아미드옥심; 에틸 2,4-디하이드록시벤즈아미데이트; 에틸 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미데이트; 2,5-디하이드록시벤조하이드록시아미드옥심; 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미딘; 2,3-디하이드록시벤즈아미딘; 2,3,4-트리하이드록시벤즈아미딘; 3,4-디하이드록시벤즈아미딘; dl-2,4,5-트리하이드록시만델아미딘; 2,4,5-트리하이드록시벤즈아미딘; 3,5-디하이드록시벤즈아미딘; dl-3,4-디하이드록시하이드록시만델로하이드록시아미드옥심; dl-2,4,5-트리하이드록시만델로하이드록시아미드옥심; 2,3,4-트리하이드록시벤즈아미드옥심; 트리하이드록시벤조하이드록시아미드옥심; 3,4,5- 트리하이드록시벤조하이드록시아미드옥심; 에틸 2,3-디하이드록시벤즈아미데이트, dl-3,4-디하이드록시만델아미드옥심; dl-3,4,5-트리하이드록시만델로하이드록시아미드옥심; dl-3,5-디하이드록시만델로하이드록시아미드옥심; dl-3,4-디하이드록시만델로하이드록시아미드옥심; dl-2,4-디하이드록시만델아미드옥심; dl-2,3-디하이드록시만델아미드옥심; dl-3,5-디하이드록시만델아미드옥심; dl-2,3,4-트리하이드록시만델아미드옥심; dl-3,4,5-트리하이드록시만델아미드옥심; dl-2,4,5-트리하이드록시만델아미드옥심; dl-메틸 3,4-디하이드록시만델아미데이트; dl-에틸 3,5- 디하이드록시만델아미데이트; dl-n-프로필 2,3-디하이드록시만델아미데이트; dl-에틸 2,3,5-트리하이드록시만델아미데이트; dl-이소프로필 2,4,5-트리하이드록시만델아미데이트; 3,4-디하이드록시페닐아세트아미드옥심; 3,5-디하이드록시페닐아세트아미드옥심; 2,3-디하이드록시페닐아세트아미드옥심; 2,5-디하이드록시페닐아세트아미드옥심; 2,4-디하이드록시페닐아세트아미드옥심; 2,3,4-트리하이드록시페닐아세트아미드옥심; 3,4,5-트리하이드록시페닐아세트아미드옥심; 2,4,5-트리하이드록시페닐아세트아미드옥심; 2,3,5-트리하이드록시페닐아세트아미드옥심; 에틸 3,4-디하이드록시페닐아세트아미데이트; 메틸 2,3-디하이드록시페닐아세트아미데이트; n-프로필 3,5-디하이드록시페닐아세트아미데이트; 이소프로필 2,3,4-트리하이드록시페닐아세트아미데이트; 메틸 3,4,5-트리하이드록시페닐아세트아미데이트; 메틸 2,4,5-트리하이드록시페닐아세트아미데이트; 메틸 2,3,4,5-테트라하이드록시페닐아세트아미데이트; 에틸 2,3,4,6-테트라하이드록시페닐아세트아미데이트; 메틸 2,3,4,5,6-펜타하이드록시페닐아세트아미데이트; 2,3,4,5-테트라하이드록시페닐아세트아미딘; 2,3,4,6-테트라하이드록시벤질아세트아미딘; 2,3,5,6-테트라하이드록시페닐아세트아미딘; 2,3,5,6-테트라하이드록시페닐아세트하이드록시아미드옥심; 2,3,4,5-테트라하이드록시페닐아세트하이드록시아미드옥심; 에틸 2,3,5-테트라하이드록시페닐아세트아미데이트; 2,3-디하이드록시페닐아세트아미딘; 3,4-디하이드록시페닐아세트아미딘; 3,5-디하이드록시페닐아세트아미딘; 2,4-디하이드록시페닐아세트아미딘; 2,4,5-트리하이드록시페닐아세트아미딘; 2,3,5-트리하이드록시페닐아세트아미딘; 3,4-디하이드록시페닐아세트하이드록시아미드옥심; 3,5-디하이드록시페닐아세트하이드록시아미드옥심; 2,3-디하이드록시페닐아세트하이드록시아미드옥심; 2,3,4-트리하이드록시페닐아세트하이드록시아미드옥심; 2,3,5-트리하이드록시페닐아세트하이도록시아미드옥심; 2,4,5-트리하이드록시페닐아세트하이드록시아미드옥심; 3,4,5-트리하이드록시페닐아세트하이드록시아미드옥심, 등 상기 일반식(I)(R'는 NOH이고 R은 NH2이다)에 따른 벤즈아미독심 및 페닐아세트아미독심은 일반식(II)의 니트릴을 하이드록실아민 수용액과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서 m은 0 또는 1이고 R"는 H이다.
R"가 OH이고 m이 1인 경우에는, 이 니트릴은 일반식(III)의 알데히드를 알칼리 금속 시아나이드와 하이드록실아민 하이드록클로라이드 수용액의 혼합물과 반응시키므로써 생성된 일시적인 중간체일 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서 n은 2-5이다. 초기에는 만델로니트릴(시아노히드린)이 생성되나 하이드록실아민과 반응하여 목적하는 만델아미독심이 생성된다.
아미데이트(R은 O-C1-3알킬이고, R'은 NH)는 상기한 니트릴(II)과 저급 알칸올(C1-3알킬 OH)을 반응시킨후 가스상의 HCl 같은 산을 첨가시킴으로써 반응 매체는 비 수용액이라야 하며, 염산 이외의 루이스산을 사용할 수가 있다.
상기의 두 합성법에서 사용된 니트릴은 이 분야에서 쉽게 찾을 수가 있다. 그러나, 2,3,4-트리하이드로벤조니트릴, 3-테트라하이드로옥시벤조니트릴 및 펜타하이드로벤조니트릴은 신규이며 이들 합성법은 아래에 상세히 언급된다.
R가 NHOH이고 R'가 NOH인 (I)의 화합물은 n,m 및 R″가 전과 같은 의미를 갖을 때 상응되는 벤즈아미드옥심, 페닐아세트아미드옥심 또는 만델아미드옥심과 하이드로옥실아민 하이드로클로라이드를 반응시킴으로 수득된다.
Figure kpo00004
하이드록시-치환 벤즈아미딘, 페닐아세트아미딘 및 만델아미딘은 상응되는 아미데이트를 에탄올 암모니아와 반응시킴으로 수득될 수가 있다.
본 발명 화합물의 제조방법에 관하여 다음 실시예로서 더욱 상세하게 설명된다. 다른 동등한 유용한 제조방법이, 이 분야에 숙달된 자로부터 용이하게 제안될 것이다.
[실시예 1]
3,4-디하이드로옥시벤즈아미독심
3,4-디하이드로옥시벤조니트릴을 수산화 나트륨 수용액으로 pH 8.0으로 중화시킨 하이드록옥심아민설페이트 25g가 함유된 물 300ml중에 용해시킨다. 반응혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응에서 생성되어 침전된 3,4-디하이드로벤즈아미독심을 여과하여 수득한다. 여과된 아미독심을 물중에 현탁시키고, 현탁수용액을 12N 염산액으로 약 pH 2.0으로 산성화시킨다. 산성용액을 숯으로서 탈색시키고 용매는 증발제거시킨다. 재결정된 잔사물인 융점 약 193℃(분해)의 3,4-디하이드로옥시벤즈아미드옥심하이드로클로라이드가 수득된다.
계산치 : C ; 41.09, H ; 4.43, N ; 13.69
실측치 : C ; 41.12, H ; 4.47, N ; 13.69
적정당량 206(이론치=204.6); 수율=72%
[실시예 2]
3,4,5-트리하이드록시벤즈아미독심의 제조
약 7.5g의 3,4,5-트리하이드록시벤조니트릴을, 수산화나트륨 수용액을 가하여 약 pH=8.0으로 전기 중화시킨 7g의 하이드록실아민설페이트 용액을 함유하는 200ml의 물 중에 용해시킨다. 2g의 아황산나트륨 또한 용액중에 존재한다. 반응혼합물을 45℃에서 약 18시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응에서 형성된 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미독심 침전을 모은다. 생성물을 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 하이드로클로라이드염을 실시예 1의 방법으로 정제한다. 이와같이 제조된 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미독심 하이드록클로라이드를 이소프로판올-에틸 아세테이트 용매혼합물로부터 재결정시키면 약 206℃의 온도에서 용융분해된다.
계산치 : C ; 38.11, H ; 4.11, N ; 12.72
실측치 : C ; 38.16, H ; 4.16, N ; 12.66
수산화나트륨 용액으로 적정할 경우 당량=220(이론치=220.6) ; 수율=80%
[실시예 3]
에틸 3,4,5-트리하이드록시벤즈 아미데이트의 제조
5g의 3,4,5-트리하이드록시벤조니트릴을 에테르중에 용해시킨다. 22ml의 에탄올을 가한 후 무수 염화수소기체를 용액중에 통과시킨다. 상기 반응에서 형성된 에틸 3,4,5-트리하이드록시 벤즈아미데이트 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 침전물을 이소프로판을 에테르용매 혼합물로부터 재결정시킨다. 이와 같이 에틸 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미데이트 하이드로클로라이드를 제조하고 정제하여 약 172℃에 용융분해된다.
계산치 : C ; 46.26, H ; 5.18, N ; 5.99
실측치 : C ; 46.26, H ; 5.22, N ; 6.00
수산화나트륨으로 적정할 경우 당량=115.5(이론치=116.8) ; 수율=78%
하이드로클로라이드염을 중화시키고, 에스테르를 에테르중에 추출시키고, 증발에 의해 에테르를 제거시킴으로써 에틸 3,4,5-트리하이드록시 벤즈아미데이트를 제조할 수 있다.
[실시예 4]
에틸 3,4-하이드록시벤즈아미데이트의 제조
실시예 3의 방법에 따라, 염화수소 존재하에 3,4-디하이드록시벤조니트릴을 에탄올과 반응시킴으로써 에틸 3,4-디하이드록시 벤즈아미데이트로 전환시킨다. 화합물을 이소프로판올/에테르 용해 혼합물로부터 재결정시키면 170℃에서 용융 분해된다; 수율=65%
계산치 : C ; 49.67, H ; 5.56, N ; 6.44
실측치 : C ; 49.91, H ; 5.61 N ; 6.45
[실시예 5]
몰식자산 아미드의 제조
약 4.5g의 에틸 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미데이트 하이드로클로라이드를 에탄올 용액중 과량의 14N 수성의 수산화암모늄과 같이 가열한다. 휘발성분을 증발시켜 제거하고, 상기 반응에서 생성된 몰식자산 아미드를 함유하는 잔사를 알코올에 용해시킨다. 염화수소가스를 알코올 용액에 통해줌으로써 몰식자산 아미드를 함유하는 잔사를 알코올에 용해시킨다. 염화수소가스를 알코올 용액에 통해줌으로써 몰식자산 아미드 유리염기를 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 몰식자산 아미드 하이드로클로라이드는 에탄올/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 재결정화시킨 후 약 169℃에서 분해된다. 수율=53%
당량=203 수성 수산화나트륨으로 적정(이론치 204.5)
계산치 : C ; 41.09, H ; 4.43, N ; 13.69
실측치 : C ; 40.80, H ; 4.47 N ; 14.30
[실시예 6]
3,4-디하이드록시벤조하이드록시아미드록심의 제조
5.5g의 3,4-디하이드록시-벤즈아미드록심(실시예 1) 용적을 최소량의 메탄올 중에서 제조한다. 3.5g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 가한다. 반응 혼합물을 약 50℃에서 약 1일간 정치시킨다. 휘발성 성분을 증발 제거한다. 잔사에 에틸 아세테이트를 가한다. 생성된 침전을 여과하여 분리하고 여액에 염화수소가스를 통해준다. 이와 같은 방법으로 제조된 3,4-디하이드록시벤조하이드록시-아미드옥심 하이드로클로라이드를 여과하여 분리한다. 이 화합물은 169℃에서 분해되면서 용융된다.
수산화나트륨 적정에 의한 당량=219(이론치=220.5)
계산치 : C ; 38.11, H ; 4.43, N ; 12.70
실측치 : C ; 38.28, H ; 4.15 N ; 12.61
[실시예 7]
3,4-디하이드록시만델아미드옥심의 제조
7.8g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 5.5g의 시안화나트륨을 함유하며 -15℃로 유지시킨 100ml의 수용액에 7.8g의 3,4-디하이드록시-벤즈알데히드를 가한다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 철야 교반시킨 후 여과한다. 상기 반응에서 생성된 4g의 3,4-디하이드록시만델아미드옥심 1수화물은(약 120℃에서 결정수가 소실된 후)151℃에서 분해되면서 용융된다. 수율=36%
계산치 : C ; 44.44, H ; 5.60, N ; 12.96
실측치 : C ; 44.37, H ; 5.65 N ; 12.92
[실시예 8]
2,3,4-트리하이드록시벤즈아미드옥심의 제조
실시예 2의 공정에 따라 3.5g의 2,3,4-트리하이드록시-벤조니트릴을 60ml의 물 중에서 4g의 하이드록실아민 설페이트 및 2g의 아황산수소 나트륨과 pH 8.0에서(농 수성 수산화나트륨을 가하여 조절한다)반응시킨다. 반응 혼합물을 주위온도에서 약 1시간 동안 유지시킨 후 냉각시킨다. 2,3,4-트리하이드록시벤즈-아미드옥심이 침전되며, 여과하여 침전을 수집한다. 여과 케이크를 회 수성염산에 용해시킨 다음 생성된 용액을 활성탄으로 여과한다. 감압하에서 여액으로부터 휘발 성분을 증발시켜 하이드로클로라이드 염으로 2,3,4-트리하이드록시-벤즈아미드옥심을 수득한다.
융점 207℃(메탄올/에틸 아세테이트 용매혼합물로 재결정화한 후, 분해)수율=9%
계산치 : C ; 38.11, H ; 4.11, N ; 12.72
실측치 : C ; 37.34, H ; 4.06 N ; 12.43
대부분의 본 발명 화합물을 제조하는데 사용되는 니트릴 출발 물질의 제조공정에서 아미드 출발 물질은 시판되거나 공지이며, 이 공정은 하기의 제조 실시예에서 상세히 설명된다.
[제조실시예 I]
니트릴 출발물질의 제조
몰식자산 아미드 23.5g, 에틸아세테이트 180ml 및 티오닐클로라이드 35ml를 함유하는 반응 혼합물을 약 18시간 환류시킨다. 휘발성분을 진공중에 증발시켜 제거하고 생성된 잔류물을 물 215ml에 용해한다. 그 수용액을 가스용출이 중지될때까지 약 90℃로 가열한다. 목탄을 통해 수용액을 여과한 다음, 증발하여 여액으로부터 물을 제거한다.
융점이 약 219℃(분해)인 갤로니트릴 18g을 수득한다(86% 수율). 출발물질로 유용한 다른 니트릴을 유사하게 제조한다.
[제조실시예 II]
2,3,4-트리하이드록시벤조니트릴의 제조
2,3,4-트리하이드록시벤즈아미드 18.5g을 옥시염화인 20ml 및 에틸아세테이트 100ml와 함께 2.5시간 환류한다. 휘방성분을 진공중에서 제거하고 잔류물을 빙-수 혼합물 150ml에 붓는다. 생성된 현탁액을 95℃로 가열한 다음 활성탄소를 통해 여과한다. 여액을 약 50ml로 농축시켜, 2,3,4-트리하이드록시벤조니트릴을 침전시킨후, 여과하여 모은다. 메탄올-벤젠 용매 혼합물로부터 재결정하여 융점이 172℃인 2,3,4,-트리하이드록시벤조니트릴 일수화물을 얻는다(수율 : 57%).
계산치 : C ; 49.71, H ; 4.17, N ; 8.28
실측치 : C ; 49.70, H ; 4.17 N ; 8.27
[제조실시예 III]
2,3,4,5-테트라하이드록시벤조니트릴의 제조
마이어 등의 방법[참조 : Mayer et al., Chem. Ber., 89, 511(1956)]에 따라, 참고문헌에 기술된 클로로포름 용적의 40%만을 사용하여 물을 가하지 않고 3,4,5-트리메톡시벤조산을 에탈 아세테이트 용액중에서 브롬화한다. 그렇게 합성된 2-브로모-3,4,5-트리메톡시벤조산 23.5g을, 큐프릭아세테이트 1g 및 아황산 나트륨 5g을 물 110ml중에 용해시키고, 이어서 수산화나트륨 27g을 용해시켜 제조한 용액에 가한다. 반응혼합물(현탁액)을 약 6시간 가열하여 비등시킨다. 고체화 경향이 나타나므로 여분의 물을 가하여 액체 상태를 유지시킨다. 6시간이 지나면, 현탁액을 얼음과 12N 수성염산 120ml의 혼합물에 붓는다. 물을 가하여 부피를 약 900ml까지 늘린다. 다음에 혼합물을 가열한다. 약 95℃에서 완전히 용해되면, 티오아세트아미드 700mg을 가하고, 흑색 황화구리가 생성될때까지 계속 가열한다. 탄소를 통해 혼합물을 여과한 다음 여액으로부터 3,4,5-트리메톡시살리실산 일수화물을 침전시킨다.
상기 문헌에 언급된 바와 같이, 3,4,5-트리메톡시살리실산 일수화물을 2% 황산을 함유하는 메탄올중에서 가열시켜 상응하는 메틸 에스테르를 제조한다.
상기와 같이 제조된 메틸 3,4,5-트리메톡시살리실레이트를 14N 수성 수산화 암모늄 중에서 4시간 가열한다. 휘발성분을 진공중에 제거하고, 생성된 잔류물, 3,4,5-트리메톡시살리실아미드를 pH 5.0에서 물로부터 재결정한다. 융점 : 약 151℃, 수율 : 70%(3,4,5-트리메톡시살리실산 13.4g으로 순수한 3,4,5-트리메톡실리실아미드 9.3g이 수득된다). 3,4,5-트리메톡시살리실아미드 7.7g을 옥시염화인 8ml와 함께 에틸아세테이트 100ml중에서 약 1시간 환류가열시킨다. 휘발성분을 진공중에 증발시켜 제거하고, 3,4,5-트리메톡시살리실니트릴로 이루어진 잔류물을 물에 용해한후, 용액이 투명해 질때까지 95℃에서 에탄올을 약간 가한다. 다시 휘발성분을 진공중에 제거하고 액체 잔류물을 열벤젠에 용해한다. 잔류물을 건조시키고, 용액을 더 정제하지 않고 다음의 탈메틸화 단계에서 사용한다.
상기의 벤젠용액을 희석하여 100ml로 하고 무수 염화알루미늄을 20g을 가한다. 반응혼합물을 2시간동안 환류온도까지 가열한 다음 12N 염산과 얼음의 혼합물속에 현탁액을 부어넣는다. 이 혼합물을 증발시켜 휘발성 성분을 제거하고, 상기의 반응에서 형성된 2,3,4,5-테트라하이드록시벤조니트릴을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시킨 다음 에틸 아세테이트를 제거하여 수득한 잔사를 물로부터 재결정화한다. 출발물질인 3,4,5-트리메톡시살실아미드로부터 219℃에서 분해되며 수율이 36%인 2,3,4,5-테트라히드로벤조니트릴 3g을 수득한다.
분석치(물 1/4몰에 대하여)
계산치 : C ; 48.99, H ; 3.02, N ; 8.16
실측치 : C ; 49.06, H ; 3.23, N ; 8.14
진한 염산 속에서 상응하는 니트릴을 60℃에서 조심스럽게 가수분해하여 2,3,4,5-테트라히드록시벤즈아미드를 제조한다. 아미드는 염산 25ml중에 니트릴 1.5g이 용해된 용액으로부터 점차적으로 침전된다. 물로 재결정화하면 290℃에서 분해되며 수율이 23%인 생성물을 수득한다.
계산치 : C ; 45.41, H ; 3.81, N ; 7.56
실측치 : C ; 44.83, H ; 3.88, N ; 7.27
출발물질인 트리메톡시벤조산중에서 두 개의 모노브로모 치환 생성물이 가능한 이성체 분리과정이 필요할지라도 또 다른 테트라히드록시벤조니트릴을 제조하기 위해 상기의 과정을 채택할 수 있다. 따라서, 2,3,5-트리메톡시벤조산(오염물질로서 2,3,4,5-테트라히드록시벤조산니트릴과 함께)으로부터 2,3,5,6-테트라히드록시벤조니트릴을 제조할 수 있다. 또한, 2,3,4- 트리메톡시벤조산에서 2,3,4,6-테트라히드록시벤조니트릴을 제조할 수 있다.
[제조 IV]
펜타히드록시벤조니트릴의 제조
염화티오닐 10ml가 이미 가해진 에틸아세테이트 50ml에 달라처의 공정[Ann.665, 78-83(1963)]으로 수득한 펜타메톡시벤즈아미드 11.3/10g을 용해시킨다. 반응혼합물을 약 3시간동안 환류온도까지 가열한다. 진공중에서 휘발성 치환체를 증발시킨 다음 메탄올/물로 재결정화하여 수율이 80%이고 융점이 64℃인 펜타메톡시벤조니트릴로 이루어진 잔사를 수득한다.
계산치 : C ; 56.92, H ; 5.97, N ; 5.53
실측치 : C ; 56.92, H ; 5.88, N ; 5.49
톨루엔 125ml와 무수 염화알루미늄 12.5g중에서 펜타메톡시벤조니트릴 43/10g을 3시간동안 환류한후 12N 수성염산 50mL와 얼음 200g의 혼합물 속에 현탁액을 부어넣는다. 톨루엔층을 분리한 다음 여과하여 수성층에서 생성물을 회수한다. 에틸아세테이트/톨루엔 용매 혼합물에서 재정결화하여 220℃에서 약간 분해되고 238℃에서 분해되는 펜타히드록시벤조니트를을 수득한다;
수율 66%
분석(단일 무수물에 대하여):
계산치 : C ; 41.80, H ; 3.51, N ; 6.96
실측치 : C ; 42.20, H ; 3.54, N ; 6.94
실시예 3의 공정에 이어 상응하는 니트릴로부터 에틸테트라히드록시벤즈아미데이트를 제조할 수 있다.
또한, 상기의 공정에 이어 무수 염산의 존재하에 에탄올과 반응시켜 상응하는 펜타히드록시벤조니트릴로부터 펜타히드록시벤즈아미데이트를 제조할 수 있다. 화합물을 염산염으로 전환시킨 다음 실시예 3의 과정에 따라 분리한다.
상기 일반식(I)로 나타내는 화합물은 리보핵산 환원효소, 리보핵산의 디옥시리보핵산으로의 환원전환에 있어서 포함된 효소를 억제하는 능력을 가지고 있다. 이 효소환원은 DNA 및 세포복제로 인도하는 생합성 경로중 속도조절단계이다. 일반적으로, 리복헥산 환원효소 수준은 세포복제와 상호 밀접하게 관련되어 있다. 따라서, 잠재적인 리보핵산 환원효소 수준은 세포복제와 상호 밀접하게 관련되어 억제되기 때문에 이식종양을 수행하는 마이스의 생명을 연장할 수 있다는 사실은 놀라운 것이 아니다. 특히, 본 발명자들은 상기 일반식(I)의 범위내에서 본 발명의 화합물의 투여가 L1210 백혈병(보통 화학요법에 민감치 않은 종양)으로 접종된 마이스의 생명을 연장한다는 사실을 밝혀냈다. 그 외에도, 본 발명의 화합물 P388 백혈병 및 B16 흑색종에 대한 활성을 나타낸다.
일반식(I)에 따른 화합물의 생물학적 시험결과는 다음 표에 열거되어 있다. 제 1 표는 일반식(I)의 대표적 화합물에 대한 리보핵산 환원효소의 데이터를 나타낸다. 표중에서, 칼럼 1은 벤젠링의 치환형태, 칼럼 2는 (CHR")m그룹, 칼럼 3은
Figure kpo00005
그룹, 칼럼 4는 μmole중 ID50(리보핵상 환원효소를 50% 억제하는 마이크로몰 농도에서 억제용량)을 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00006
상기 제 1 표의 ID50측정에 있어서, 리보핵산 환원효소는 엘포드 등의 간행물[J.Biol.chem. 245 5228(1970)]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해서 헬라세포 또는 에틀리히 복수세포로부터 부분 정제된다. 효소의 활성은 레이차드 등의 간행물[J. Biol. Chem. 236, 1150(1969)]에 의해서 최초로 개발된 약간 변형된 분석법에 의해 측정한다. 이 방법은 CDP를 dCDP로의 전환을 측정한다. 분석혼합물(0.34ml)은 3μCi의 [3H]CDP(비활성 14 내지 19Ci/μmol), 3.3μmole의 ATP, 5.9μmole의 염화마그네슘, pH 7.5에서 8.8 μmole의 헤페스 완충제, 15μmole의 디티오트레이톨 및 0.4 내지 1.3mg의 효소 단백질을 포함한다. 배양은 30℃에서 40분간 수행한다. Dowe×50(H+)를 사용하는 이온교환 크로마토그래피는 기질로부터 생성물을 분리하는데 사용된다. 억제제는 물, 및 물과 1%이상의 에탄올 또는 2% 디메틸설폭사이드의 혼합물 중에 용해되며, 이중 어느 하나도 이들 조건하에 효소를 억제하지 않는다. 각 억제체는 이들 조건의 최소치에서 시험하며 활성 화합물은 적어도 한 시간 추가하여 재분석한다. ID50′s(μmolar)는 각 화합물에 대한 결과를 요약하는 그래프로부터 평가한다.
L-1210 림프성 백혈병에 대한 본 발명의 화합물 시험은 다음과 같이 수행한다 :
L-1210 백혈병은 DBA/2 마이스중의 복강내에 105L-1210 세포를 약하게 통과시켜 유지한다. 묽은 복수유체, 0.1ml(105세포)를 약 20g의 암컷 BGD2F1, 마이스에 투여한다. 약물은 이식 및 주사를 총 8일간 매일 계속한 후 24시간 투여한다. 단지 주사 배지에서 받는 조절마이스의 그룹 유지시킨다. 다음 제 2 표는 본 발명의 특정 화합물에 대한 L-1210 백혈병에 대해서 반종양 활성을 나타낸다. 표중에서 칼럼 1은 화합물명, 칼럼 2는 mg/kg의 용량, 칼럼 3은 각 용량 수준에서 조절하는 생존시간의 증가율을 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00007
3,4-디하이드록시벤즈아미드옥심 및 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미드옥심을 다음의 프로토콜에 따라 마이스의 다양한 이식종양에 대하여 일련의 시험을 하였다.
L-1210 임파성 백혈병에 대하여 20g의 CDF1, 또는 BDF1, 마이스에 백혈병 세포 105으로 복강내(ip)에 처리했다. 8일간 계속 종양접종을 한 후에 약제를 투여했다. 처리동물에 대한 평균 생존기간을 대조그룹의 생전시간과 비교하였다. 하기한 표 3에는 상기한 두 화합물로 시험한 결과가 나타나 있다. 표에서, 컬럼 1은 화합물명이고, 컬럼 2는 투여량이며, 컬럼 3은 대조군에 대한 처리군의 생존시간의 대한 백분율이다(다시 말하면, 175는 생전시간이 75% 증가한 것을 나타낸다).
[표 3]
Figure kpo00008
*130 이상의 T/C %가 유효한 것이다.
또한, 약제를 사용하여 흑색소성흑종 B16을 처리한다. 이 종양에 대해 시험한 프로토콜은 다음과 같다:
종양 1g을 냉평형화용액 10ml로 균질화하여 제조한 종양 균등액 0.5ml를 10마리의 B6C3F1마이스그룹에 복강내 접종시킨다. 종양접종후 총 9일간 매일 약제를 투여한다. 결과는 처리그룹 대 대조그륩(T/C)의 생전시간을 백분율로 나타냈다. 하기한 표 4에 이 시험의 결과가 나타나 있다.
[표 4]
Figure kpo00009
*120 이상의 T/C %가 유효한 것이다.
본 발명의 화합물을 고화 결장 종양 모델, 즉 콜론 38에 대해 시험하였다. 종양에 피하에 이식하고, 약제를 2일째 되는날 2회(7시간 간격으로), 9일째에 2회 복강내 투여한다. 종양 직경으로부터 측정한 종양중량의 반감은 종양이 억제되었다는 것을 나타내며 20일째 측정된다. 처리군 대 대조군의 종양중량의 반감은 T/C%로 나타내었다. 하기한 표 5에는 이 시험의 결과가 나타나 있다.
[표 5]
Figure kpo00010
투여량이 더 적으면 효과가 없다.
또한 본 발명의 화함물은 P388 백혈병에 대해서도 약간의 활성이 있다. 이에 대해서는 다음 프로토콜을 사용하였다.
CDF1마이스에 세포 106을 복강내 주입한다. 약재를 종양 접종후 1일째에 투여하고 5일간 계속 투여한다. 비처리된 대조군에 대한 처리그룹의 평균 생존시간은 T/C×100=T/C%이다. 하기한 표 6에 측정한 결과가 나타나 있다.
[표 6]
Figure kpo00011
*130 이상의 T/C %가 유효한 것이다.
본 발명 화합물의 항종양 능력은 부분적으로 유리-라디칼을 소기시키는 그것의 능력에 기인한다. 또, 본 발명 화합물은 암-보호제이고 이 유용성은 역시 그것의 유리-라디칼 소기능력의 증거가 될 수 있다. 유리-라디칼 소기제의 다른 가능한 사용은 프로타글란딘 변형, 류코트리엔 상호전환 및 리피드 생성을 억제하는 것, 또는 리피드산화를 방지하기 위하여, 염증 조절체 및 음식첨가물 또는 방부제로 작용하는 것이다.
본 발명 화합물의 유리-라디칼 소기능력은 벵커 및 헤르쯔만이 보고한 방법[참조:Venker and Herzmann, Naturwiss, 47, 133-134(1960)]과 비슷하게 검사화합물의 존재하에 안정한 유리-라디칼 디페닐피클리하이드라질의 파괴를 측정하여 결정한다. 아세톤의 존재하의 디페닐피크릴 하이드라질 유리-라디칼의 100μm 용액의 518nM에서의 흡수도는 길포드 분광광도계(Gilford spectrophotometer)에서 관찰한다. 검사 화합물을 25μM의 최종농도에서 첨가하고 518nM에서의 흡수감속 속도를 관찰한다.
다음의 표 7에는 흡광도 단위/분에서의 최초의 감소 속도로 표현되는 본 발명 화합물의 유리-라디칼 소기 능력이 주어져 있다.
[표 7]
Figure kpo00012
*2.5μM 시약에서의 518nM의 최초의 흡수도/분의 흡광도 단위 감소.
본 발명 화합물의 또 다른 유리-라디칼 소기 표텐셜은 생성된 티로신 유리-라디칼에 대하여 측정한다. 티로신 유리-라디칼은 리보뉴클레오티드의 데옥시리보-뉴클레오티드로의 전환동안에 포유동물의 리보뉴클레오티드 환원효소의 일부로서 형성됨이 밝혀졌다[참조 : L.
Figure kpo00013
, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 2159-2163(1981)].
본 발명 화합물에 의한 티로신 유리라디칼의 생성 및 그것의 파괴방법은 1.5cm 광학세포 및 티오시아네이트 방사선 측정법에 의하여 측정된 약 1크라드(krad)의 용량을 전달하는 20ns 맥동을 사용하는 브루넬 4 MeV 직선가속기를 이용한, 영국 옥스포드 소재의 브루넬 대학교에서 수행한 맥동 방사선 분해를 동반한다. 모든 용액은 사용전에 주사기-탈기 기술을 사용하여 질소로 퍼지시킨다. 방법론에 관한 상세한 기술은 화학 및 산업에서 밝혀져 있다[참조 : R. L. Wilson, Chemistry and Industry, 183-193(1977)].
티로신 라디칼을 생성하기 위하여, 나트륨 아지드를 맥동 방사선 분해로 생성된 유리전자 및 티로신 사이의 중간체로 사용한다. 리보뉴클레오티드 환원제의 하이드록시우레아 억제는 활성 포유동물 리보클레오티드 환원제의 유리 라디칼을 소기시키는 그것의 능력에 기인하기 때문에, 티로신 유리-라디칼을 소기시키는 이 화합물의 능력에 대한 참고점으로 하이드록시우레아를 사용한다[참조: I.K. Larsen et al.,Eur.J.Biochem. 125,75-81(1982)]. 하이드록시우레아에 대하여 1.9×106M-1의 속도상수를, 3,4-디하이드록시벤지아미드옥심 염화수소에 대하여 4.5×108M-1의 속도상수를 결정한다. 즉, 3,4-디하이드록시벤즈아미드옥심 염화수소는 하이드록시보다 100+배 더 빠른 티로신 유리라디칼의 소기제이다.
본 발명의 화합물의 합성을 위한 출발물질인 신규 니트릴 및 아미드(n이 4 또는 5인 일반식(I))는, 비록 대개는 중간체로 유효할지라도, 리보뉴클레오티드의 환원작용을 갖으며 또한 활성 유리-라디칼 기소제이다.
표 8에는 신규 니트릴에 대한 L-1210 및 P-388 백혈병의 항-종양자료가 주어져 있다.
[표 8]
Figure kpo00014
본 발명의 화합물의 신형성 질환을 앓고 있는 포유동물에, 바람직하게는 약물의 수용성염을 사용하여 비경구적으로 투여된다. 약물염의 등장성 염용액을 정맥 주사하는 것이 바람직한 투여방법이다.

Claims (1)

  1. 일반식(II)의 니트릴을 하이드록실아민 수용액과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학정으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, n은 2 내지 5이고, m은 0 또는 1이며, R'은 NOH이고, R은 NH2이며, R"은 H 또는 OH이고, 단, 일반식(II)에서 R"은 H이다.
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