JPH0517619A - 体内埋込用高分子材料の生体内分解・劣化抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 体内に埋入して用いられる埋込用高分子材料
の生体内分解および／または劣化抑制剤を提供する。 【構成】 活性成分がジピリダモールおよび／またはジ
ピリダモールの塩もしくは誘導体であることを特徴とす
る、体内に埋込んで用いられる高分子材料の生体内分解
および／または劣化抑制剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、体内に埋込んで用いら
れる高分子材料の生体内分解および／または劣化抑制剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、医療技術の急激な進歩により、長
期間体内に埋め込んで用いる医療用具が広く臨床に用い
られるようになってきた。とりわけ高分子材料は金属、
セラミックスなどに比べその力学的性質が生体組織によ
り近く、加工が容易で、また坑血栓性、生体適合性など
の性質を付与しやすいため、体内埋め込み材料として盛
んに開発が行なわれている。高分子材料の中でもセグメ
ント化ポリウレタンなどの弾性材料は力学的性質に優
れ、生体組織との適合性がよいため人工血管、人工心
臓、ペースメーカーの絶縁被覆などに好んで用いられて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上述のごとく、高分子
材料は体内埋め込み材料として優れた性質を有している
が、その生体内における長期間の安定性については他の
材料に比べて劣る面がある。すなわち高分子材料は生体
内で分解あるいは劣化し、強度低下や溶出物の発生が懸
念されている。さらに弾性材料や軟質材料あるいは親水
性材料ではポリマー鎖の動きが大きく硬質材料に比べて
劣化や分解を受ける可能性が高いことが指摘されてい
る。また生体内での分解および劣化は材料の形状にも依
存しており、材料の表面積が大きい場合は分解や劣化の
進行が速いことが知られている。従って、高分子材料の
易加工性を生かして薄膜や多孔体に加工された体内埋め
込み材料は、分解や劣化の程度が大きくなる可能性が高
くなるなど、高分子材料本来の特質を生かすことができ
なかった。

【０００４】現状では、高分子材料の生分解および劣化
を効果的に抑制しうる方法は見出されておらず、結果的
に高分子材料の特質を生かしきれていない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な実情に鑑み、体内に埋入して用いられる高分子材料の
生体内分解および／または劣化抑制方法について鋭意研
究を重ねた結果、従来血管拡張剤、血小板粘着抑制剤と
して知られているジピリダモールが、意外にも高分子材
料の生体内分解および／または劣化を著明に抑制する効
果があることを見出し、本発明を完成するにいたった。

【０００６】すなわち、本発明は、活性成分がジピリダ
モールおよび／またはジピリダモールの塩もしくは誘導
体であることを特徴とする、体内に埋入して用いられる
埋込高分子材料の生体内分解および／または劣化抑制剤
に関する。

【０００７】

【実施例】本発明でいう生体内分解および劣化とは、生
体内に材料を埋め込むことによって生じる異物反応、炎
症などの生体反応により引き起こされた材料の分解、お
よび力学的特性、化学的特性などの材料特性の変化の総
称である。

【０００８】本発明に言う体内埋込用材料とは、生体内
に一定期間以上移植して用いられる材料の総称であり、
その移植期間は目的によって異なるが、通常数日以上か
ら数十年にわたる。体内埋め込み材料の代表例として
は、縫合糸、接着剤などの手術用材料、留置センサーな
どの診断用材料、人工皮膚、人工筋肉、空隙充填材など
の組織補綴材、人工歯、人工歯根などの歯科用材料、人
工関節、人工骨などの整形外科用材料、埋め込み型人工
腎臓、人工肺、人工肝臓、人工すい臓などの人工臓器、
人工血管、人工心臓、人工弁、ペースメーカーなどの循
環器用材料、眼内レンズ、人工角膜などの眼科用材料、
さらには留置カテーテル、ドラッグデリバリー用留置器
具などがあげられるがこれらに限定されるわけではな
い。

【０００９】これらのうち循環器用材料や人工臓器、血
管内留置カテーテルのように血液と直接接触する材料に
は、本発明がとくに好適に適用できる。

【００１０】体内埋め込み高分子材料とは、上述の体内
埋め込み材料の一部あるいは全部が高分子材料により構
成されたものであり、高分子材料は１種類であってもよ
いし、２種類以上でもよい。

【００１１】本発明で言う高分子材料とは、たとえば村
橋俊介ら編著「高分子化学」（共立出版）、あるいは岡
村誠三ら著「高分子化学序論」（化学同人）などに記載
されているごとく、一般に定義されている高分子の総称
であり、化学的には炭素−炭素結合、エステル結合、エ
ーテル結合、ウレタン結合、アミド結合、尿素結合、イ
ミド結合、カーボネート結合、スルホン結合、シロキサ
ン結合などにより結合した繰り返し単位を有する化合物
である。一つの高分子材料中に存在する繰り返し単位お
よび結合の種類は、１種類であっても、２種以上が混在
していてもよい。すなわち単独重合体（ホモポリマー）
であっても共重合体（コポリマー）であってもよく、共
重合体についてはランダム共重合体、交互共重合体、ブ
ロック共重合体、グラフト共重合体などいずれでもよ
い。

【００１２】さらに高分子材料は線状であっても架橋さ
れていてもよい。架橋については化学結合により架橋さ
れていてもよいし、水素結合、イオン結合、疎水結合、
結晶化などの物理的な相互作用による架橋であってもよ
い。

【００１３】高分子材料の代表例としては、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリスチレン、
ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重
合体、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチ
ルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリジメチル
アクリルアミド、ポリ塩化ビニル、ポリ弗化エチレン、
ポリ弗化プロピレンなどのビニルポリマー類、ポリエチ
レンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートに代
表されるポリエステル類、ポリテトラメチレングリコー
ル- ポリエチレンテレフタレートブロック共重合体、ポ
リカプロラクトン- ポリエチレンテレフタレートブロッ
ク共重合体などのセグメント化ポリエステル類、ポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオ
キシメチレン、ポリフェニレンオキシド、多糖類などの
ポリエーテル類、ポリエーテルウレタン、ポリエステル
ウレタン、ポリエーテルウレタンウレア、ポリエステル
ウレタンウレアなどのポリウレタン類、さらにはこれら
のポリウレタン化合物のうち線状で熱可塑性を有するセ
グメント化ポリウレタン類、ナイロンなどのポリアミド
類、ポリジメチルシロキサンなどのポリシロキサン類、
ポリペプチド類、ポリカーボネート類、ポリスルホン類
などがあげられるがこれらに限定されるわけではない。

【００１４】なかでも本発明はポリマー鎖が動きやす
く、生分解作用を受けやすい、軟質および弾性高分子材
料、さらには親水性高分子材料に対してより効果的に適
用できる。

【００１５】これらの高分子材料の代表例としては、ポ
リイソプレン、ポリブタジエン、ポリプロピレンオキサ
イド、ポリエチレンオキサイド、ポリテトラメチレング
リコールなどの非晶性で低ガラス転移温度の高分子鎖
や、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドンさらには多糖類、ポリペプチドなどの
親水性高分子鎖を分子内に有する高分子材料があげられ
る。こられは上述の様々な方法で架橋されていてもよい
し、また他の高分子材料と混合されていてもよい。

【００１６】熱可塑性エラストマーはこれらの高分子材
料の好適な一例である。すなわち熱可塑性エラストマー
は一般の弾性高分子材料とは異なり、線状高分子であ
り、結晶性あるいは凝集力の高いいわゆるハードセグメ
ントと運動性の高いいわゆるソフトセグメントにより構
成されている。分子間に化学的な架橋は存在せず、ハー
ドセグメントの凝集力により形状を保っている。したが
って一般の架橋弾性材料に比べ劣化や分解による物性の
低下がより大きいと考えられる。一方、一般にハードセ
グメントとソフトセグメントからなる熱可塑性エラスト
マーはそれぞれのセグメントが微少な状態で分離したミ
クロ相分離構造をとることが多く、それぞれのセグメン
トが疎水性および親水性である場合は坑血栓性にすぐ
れ、人工血管など血液に接触する体内埋め込み材料とし
て好適であるため、これらの材料として多用されてい
る。このような高分子材料の代表的な例としてはソフト
セグメントにポリエーテル、ポリエステル、ポリシロキ
サンなどを用いたセグメント化ポリウレタン、およびセ
グメント化ポリエステルなどがあげられるがこれらに限
定されるわけではない。

【００１７】本発明でいう高分子材料は、体内埋め込み
材料の一部、あるいは全部を形成するものであり、体内
埋め込み材料の一部を高分子により形成するには被覆、
塗布、接着、混合、嵌合、積層などの方法を用いること
ができる。

【００１８】本発明の体内埋込用高分子材料の生分解お
よび／または劣化抑制剤の活性成分であるジピリダモー
ルおよび／またはその薬学的に許容できる誘導体は、化
学名2,6-ビス（ジエタノールアミノ）-4,8- ジピペリジ
ノピリミド［5,4-d ］ピリミジン：

【００１９】

【化１】

【００２０】であらわされる骨格をもつ化合物の総称で
あり、それらの化合物の塩であってもよい。具体的なジ
ピリダモールの塩としては、たとえば亜硫酸塩、ビス
（フォスフォノキシ）プロピオン酸塩、硫酸塩、p-トル
エンスルホン酸塩、リン酸塩、5 ′- グアニル酸塩、イ
ノシン酸塩、アデノシン酸塩などがあげられる。

【００２１】ジピリダモールは従来より血栓・塞栓抑制
作用、血小板凝集・粘着抑制作用、血小板活性化抑制作
用、尿蛋白減少作用、血管拡張作用などの効果を有する
ことが知られており、手術後の血栓・塞栓抑制剤、ネフ
ローゼ症候群治療剤として用いられてきた。しかしなが
ら本発明のごとき高分子材料の生分解および／または劣
化を抑制する効果を有することは、従来のジピリダモー
ルの作用・効果に関する知見からはまったく予見できな
いことであった。

【００２２】ジピリダモールおよび／またはその塩もし
くは誘導体の体内への投与方法は、経口投与、直腸投与
などの消化管内投与、動脈注射、静脈注射などの血管内
投与、皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射、塗布、マイク
ロカプセルなどの組織内留置による投与など、いかなる
方法でもよく、対象となる体内埋め込み高分子材料の近
傍に充分なジピリダモールおよび／またはその塩もしく
は誘導体が存在しうる量を投与すれば効果を達成するこ
とが可能である。

【００２３】つぎに実施例を用いて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００２４】製造例１ 4,4 ′- ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤ
Ｉ）、分子量1000のポリテトラメチレングリコール（Ｐ
ＴＭＧ）および、1,4-ブタンジオール(1,4-BD)（モル
比：MDI/PTMG/1,4-BD ＝2/1/1 ）をN,N-ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡｃ）と1,4-ジオキサンとの混合溶媒（重
量比：DMAc/ ジオキサン＝7/3 ）中、プレポリマー法で
重合し、セグメント化ポリウレタンをえた。

【００２５】えられたセグメント化ポリウレタンはエタ
ノールを用いてソックスレー抽出洗浄して精製した。

【００２６】精製したセグメント化ポリウレタンと同重
量の粒径約50μｍのＮａＣｌ結晶を混合し、ＤＭＡｃと
1,4-ジオキサンとの混合溶媒（重量比：DMAc/ ジオキサ
ン＝5/5 ）に溶解し、30重量％溶液（以下、ドープとい
う）とした。調製したドープをガラス製シャーレに展開
したのち、注射用蒸留水を加えて一晩放置し、凝固させ
た。

【００２７】生成したフィルムを剥離し、十分に水洗い
してＮａＣｌを除去し、セグメント化ポリウレタンの多
孔質フィルムをえた。えられたセグメント化ポリウレタ
ン多孔質フィルムの膜厚は1.5mm であった。

【００２８】製造例２ 製造例１と同様にして調製したドープ中に、外形３mmの
ガラス棒を浸漬後引き上げ、ガラス棒にドープをコーテ
ィングした。ドープをコーティングしたガラス棒を精製
水に浸漬しセグメント化ポリウレタンを凝固析出させ
た。一晩放置した後、ガラス棒を抜取りセグメント化ポ
リウレタン管状体をえた。えられたセグメント化ポリウ
レタン管状体を精製水で十分洗浄しＮａＣｌおよび残存
溶媒を除去した。このようにして作製したセグメント化
ポリウレタン管状体（以下、人工血管と呼ぶ）は、内系
３mm、外形4.5mm で、内面から外面への連通孔を有する
多孔質構造を有する管状体であった。

【００２９】実施例１ 製造例１のセグメント化ポリウレタン多孔質フィルム
（約２cm×２cm）を雑種成犬の皮下に３ケ月間埋入し、
ジピリダモール投与群、およびジピリダモール非投与群
について、摘出したフィルムの分子量変化をＧＰＣによ
り比較検討した。なお、ジピリダモール投与群では、体
重１kgあたり10mg／日の割合で施術１週間前より摘出当
日までジピリダモールを経口投与した。ジピリダモール
非投与群では、この期間中一切ジピリダモールは与えな
かった。

【００３０】ＧＰＣによるポリスチレン換算分子量は、
埋入前のフィルムが15万であったのに対し、ジピリダモ
ール非投与群では摘出したフィルムの分子量が10万に低
下していた。一方、ジピリダモール投与群では、摘出フ
ィルムの分子量は15万であり、分子量の低下はみられな
かった。

【００３１】実施例２ 製造例２の人工血管（長さ約５cm）を雑種成犬の大腿動
脈に３ケ月間移植し、ジピリダモール投与群、およびジ
ピリダモール非投与群について、摘出したフィルムの分
子量変化をＧＰＣにより比較検討した。なお、ジピリダ
モール投与群では、体重１kgあたり10mg／日の割合で施
術１週間前より摘出当日までジピリダモールを経口投与
した。ジピリダモール非投与群では、この期間中一切ジ
ピリダモールは与えなかった。

【００３２】ＧＰＣによるポリスチレン換算分子量は、
移植前の人工血管を構成するセグメント化ポリウレタン
が15万であったのに対し、ジピリダモール非投与群では
９万に低下していた。一方、ジピリダモール投与群では
15万であり、分子量の低下はみられなかった。

【００３３】

【発明の効果】本発明の生体内分解および／または劣化
抑制剤は、体内に埋入して用いられる埋込用高分子材料
の生体内分解および／または劣化を抑制する効果があ
り、該埋込用高分子材料の耐久性および安全性を向上さ
せることができる。

【手続補正書】

【提出日】平成３年７月１８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２２】ジピリダモールおよび／またはその塩もし
くは誘導体の体内への投与方法は、経口投与、直腸投与
などの消化管内投与、動脈注射、静脈注射などの血管内
投与、皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射、塗布、マイク
ロカプセルなどの組織内留置による投与など、いかなる
方法でもよく、対象となる体内埋め込み高分子材料の近
傍に充分なジピリダモールおよび／またはその塩もしく
は誘導体が存在しうる量、たとえば経口投与では、好ま
しくは１日あたり１mg／kg体重以上、20mg／kg体重未満
を投与すれば効果を達成することが可能である。 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成３年８月２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】であらわされる骨格をもつ化合物の総称で
あり、それらの化合物の塩であってもよい。具体的なジ
ピリダモールの塩としては、たとえば亜硫酸塩、ビス
（フォスフォノキシ）プロピオン酸塩、硫酸塩、p-トル
エンスルホン酸塩、リン酸塩、5 ′- グアニル酸塩、イ
ノシン酸塩、アデノシン酸塩、ジホスホグリセリン酸塩
などがあげられる。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２６】精製したセグメント化ポリウレタンとこれ
に対して2.6 倍量（重量）の粒径約50μｍのＮａＣｌ結
晶を混合し、ＤＭＡｃと1,4-ジオキサンとの混合溶媒
（重量比：DMAc/ ジオキサン＝5/5 ）に溶解し、30重量
％溶液（以下、ドープという）とした。調製したドープ
をガラス製シャーレに展開したのち、注射用蒸留水を加
えて一晩放置し、凝固させた。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性成分がジピリダモールおよび／また
   はジピリダモールの塩もしくは誘導体であることを特徴
   とする、体内に埋込んで用いられる高分子材料の生体内
   分解および／または劣化抑制剤。
2. 【請求項２】 体内に埋込んで用いられる高分子材料の
   一部分あるいは全部が、ポリエーテル含有高分子からな
   ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の生体
   内分解および／または劣化抑制剤。
3. 【請求項３】 体内に埋込んで用いられる高分子材料の
   一部分あるいは全部が、セグメント化ポリウレタンから
   なることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の生
   体内分解および／または劣化抑制剤。
4. 【請求項４】 体内に埋込んで用いられる高分子材料が
   血液に接触する材料であることを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項記載の生体内分解および／または劣化抑制
   剤。