JPH05170665A - 血栓溶解活性物質を含有する医薬調製物 - Google Patents

血栓溶解活性物質を含有する医薬調製物

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JPH05170665A
JPH05170665A JP4160947A JP16094792A JPH05170665A JP H05170665 A JPH05170665 A JP H05170665A JP 4160947 A JP4160947 A JP 4160947A JP 16094792 A JP16094792 A JP 16094792A JP H05170665 A JPH05170665 A JP H05170665A
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ヨハン・アイブル
Anton Philapitsch
アントン・フィラピィッチュ
Hans Peter Dr Schwarz
ハンス・ペーター・シュヴァルツ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 血栓溶解療法において有用な新規医薬組成物
を提供する。 【構成】 プロテインＣが血栓溶解療法中に起こる再閉
塞を防止する能力を有することを明らかにし、プロテイ
ンＣのみ、もしくはプロテインＣおよびプロテインＣを
活性化しない血栓溶解剤を含有する医薬組成物を製造し
た。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロテインＣを含有する
医薬調製物に関する。
【０００２】
【従来の技術とその課題】多くの外科手術は静脈および
動脈血栓症ならびに血栓塞栓症の危険性を増大させる。
また動脈および静脈血栓症は疾患によってももたらされ
得る。しかし抗血栓症療法および血栓溶解療法には、出
血あるいは再閉塞などの望ましくない副作用が伴う。
【０００３】ｔ-ＰＡ、ウロキナーゼ、ストレプトキナ
ーゼまたはプラスミノーゲンなどの物質の血栓溶解活性
は、血栓を溶解し得るプラスミンの放出に基づいてい
る。同時に、血栓溶解活性物質を投与するとトロンビン
が生成することが観測されている。このトロンビン生成
とそれに続く再閉塞は、成功した血栓溶解の一般に望ま
しくない副作用であると思われている(Circulation 83,
937-944(1991))。
【０００４】トロンビン活性の上昇に加えて、血栓溶解
患者において血中プロテインＣ濃度の変化が観測されて
いる(Seminars in Thrombosis and Hemostasis 16,242-
244(1990))。療法はｔ-ＰＡ、またはヘパリン、または
ｔ-ＰＡとヘパリンの組み合わせによって行われてい
る。ｔ-ＰＡ含有調製物を投与した場合にのみプロテイ
ンＣ濃度の減少が認められる。しかし、ｔ-ＰＡまたは
プラスミンによるプロテインＣの直接的分解が考慮され
たことはなかった。
【０００５】血栓溶解の望ましくない副作用に関連し
て、ＥＰ-Ａ-０３１８２０１には、活性化プロテインＣ
(ａＰＣ)を単独で、もしくは血栓溶解剤と組み合わせて
使用することによって、急性動脈血栓症閉塞、血栓塞栓
症または狭搾症を防止することが提案されている。ａＰ
Ｃは抗凝固に関して効果的な酵素であり、この酵素は一
方で、活性化凝固因子Ｖおよび活性化凝固因子ＶIIIの
タンパク加水分解的減成ゆえにトロンビンの生成を阻害
し、他方で、フィブリン溶解を助けることが知られてい
る。この理由により、血栓溶解剤の投与量を減らすこと
ができる。
【０００６】さらにBlood 74,Suppl.1,50a,Abstract 17
6(1989)には、ウロキナーゼの血栓溶解投与量または抗
血栓投与量を減らし、同時に血栓溶解療法中に起こる出
血に抗するために、ａＰＣおよびウロキナーゼを含有す
る複合調製物を用いて血栓の形成を防止することが提案
されている。しかし活性化プロテインＣの投与は、ａＰ
Ｃの迅速な抗凝固効果によって出血傾向が増大するとい
う不都合を招く。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、この不
都合を排除し、血栓溶解療法が行われた後に上昇したト
ロンビン活性によってもたらされる再閉塞を防止する医
薬的調製物を提供することにある。
【０００８】本発明の調製物はプロテインＣと、プロテ
インＣを活性化しない血栓溶解活性物質を含有する。
【０００９】本発明の調製物は再閉塞の危険を伴わない
成功した血栓溶解療法を可能にすることが明らかになっ
た。
【００１０】ウロキナーゼ、ｔ-ＰＡ、Lys-プラスミノ
ーゲンまたはストレプトキナーゼは、血栓溶解活性物質
として特に適している。
【００１１】したがって本発明は、血栓症を治療し再閉
塞を防止するための薬剤を製造するために、プロテイン
Ｃを活性化し得ない血栓溶解活性物質をプロテインＣと
組み合わせて使用することにも関連する。
【００１２】本発明は、治療的血栓溶解剤によって生成
するプラスミンがフィブリンを分解するだけでなく、意
外にも血栓溶解療法中に極めて高濃度で適用されるプロ
テインＣをも分解し、したがってプロテインＣ欠乏症を
引き起こし、凝固性亢進を誘発するという発見に基づい
ている。これは血栓溶解活性物質をプロテインＣと組み
合わせて投与するか、もしくは血栓溶解療法の過程で、
即ち、血栓溶解療法前、血栓溶解療法中および／または
血栓溶解療法後に、プロテインＣを投与することによっ
て防止できる。
【００１３】本発明の調製物には１０〜５０Ｕ／mgタン
パク質でプロテインＣが含まれることが好ましい。適用
直前には９０〜４５０Ｕ／mlを含有すべきである。本発
明の調製物中の血栓溶解剤の含量は、それを適用した時
に通常の量が投与されることになるように選択すること
が適切である。
【００１４】本発明のプロテインＣ含有調製物を、一日
に２ないし３回の注射(３０〜８０Ｕ／kg)として、ある
いは連続的注入(１５〜３０Ｕ／kg／時間)として投与す
ることができる。
【００１５】以下に本発明をさらに詳しく記述する。
【００１６】
【実施例】実施例１ ：プロテインＣの製造 市販のプロトロンビン複合体濃縮物から得た粗プロテイ
ンＣ画分から、高度に純粋なプロテインＣを回収した。
精製は、モノクローナル抗体を用いるアフィニティーク
ロマトグラフィーによって達成した。モノクローナル抗
プロテインＣ抗体を次のように製造した。
【００１７】ＢＡＬＢ／Ｃマウスを、２週間間隔で腹腔
内注射することによりヒトプロテインＣ １００μgで免
疫化した。６週間後、ヒトプロテインＣをさらに５０μ
g注射し、その３日後に融合を実行した。骨髄腫細胞株
(Ｐ３-Ｘ-６３-ＡＧ８-６５３、１.５ｘ１０7細胞)を
１.７ｘ１０8のマウス脾細胞と混合し、KohlerおよびMi
lesteinの改良法に従って、ＰＥＧ１５００を用いて融
合した(Kohler G.,Milestein C.,Nature 256(1975),495
-497)。
【００１８】ＥＬＩＳＡを用いて検定した陽性クローン
を２回サブクローニングした。プリスタン(Pristan)処
理の２週間後、ＢＡＬＢ／Ｃマウス１匹あたり５ｘ１０
6ハイブリドーマ細胞を注射することによって、腹水産
生を達成した。
【００１９】硫酸アンモニウム沈殿後、ＱＡＥ-セファ
デックスでクロマトグラフィーを行い、さらにセファデ
ックスＧ２００でクロマトグラフィーを行うことによっ
て、腹水から免疫グロブリンを精製した。ネズミ・ウイ
ルスの伝染の危険性を減じるために、固定化に先立って
抗体をさらにウイルス不活化操作に付した。このように
して得たモノクローナル・プロテインＣ抗体をＣＮＢｒ
-活性化セファロース４Ｂ(ファルマシア)に結合させ
た。アフィニティークロマトグラフィーによるプロテイ
ンＣの精製には次の緩衝液を使用した。 吸着緩衝液：２０mM Ｔｒｉｓ、２mM ＥＤＴＡ、０.２
５M ＮａＣｌ、５mM ベンズアミジン； 洗浄緩衝液：２０mM Ｔｒｉｓ、１M ＮａＣｌ、２mM ベ
ンズアミジン、２mM ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４； 溶出緩衝液：３M ＮａＳＣＮ、２０mM Ｔｒｉｓ、１M
ＮａＣｌ、０.５mM ベンズアミジン、２mM ＥＤＴＡ。
【００２０】詳細：プロトロンビン複合体濃縮物を吸着
緩衝液に溶解した(モノクローナル抗体カラム２０mlに
ついて約１０gのプロトロンビン複合体濃縮物を使用し
た)。次いで、溶解したプロトロンビン複合体濃縮物を
濾過し、２００００r.p.m.で１５分間遠心分離し、０.
８μmフィルターを通して滅菌濾過した。溶解し滅菌濾
過したこのプロトロンビン複合体濃縮物を１０ml／時間
の流量でカラムに添加した。次いで、このカラムを洗浄
緩衝液で洗浄することによりタンパク質を除去し、最後
に溶出緩衝液を５ml／時間の流量で流すことによって、
結合したプロテインＣを溶出させ、その分画を集めた。
溶出したプロテインＣを緩衝液(０.２mol／lＴｒｉｓ、
０.１５M グリシン、１mM ＥＤＴＡ、ｐＨ８.３)に対し
て透析した。プロテインＣ抗原濃縮物をLaurellが記述
した方法を用いて決定し、プロタック(Protac)活性化を
用いてプロテインＣ活性を決定した。
【００２１】得られたプロテインＣ含有溶液を次の方法
で医薬的に適用可能な調製物に仕上げた。この溶出液を
まず限外濾過およびダイアフィルトレーションにかけ
た。ダイアフィルトレーションは１lあたりＮａＣｌ １
５０mmolおよびクエン酸三ナトリウム・２Ｈ2Ｏ １５mm
olを含有する緩衝液(ｐＨ７.４)で行った。得られた濾
液を凍結乾燥し、８０℃±５℃および１３７５±３５mb
arで１時間蒸気処理することによってウイルスを不活化
した。
【００２２】次に、凍結乾燥したウイルス不活化物質を
滅菌等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、潜在的に存在する抗体
または血清アミロイドＰをＱ-セファロースによるイオ
ン交換クロマトグラフィーを用いて除去した。この精製
溶液を再び限外濾過およびダイアフィルトレーション操
作によって濃縮した。この操作の後、１lあたりアルブ
ミン１０g、ＮａＣｌ １５０mmolおよびクエン酸三ナト
リウム１５mmolを得られた溶液に加えた。この溶液のｐ
Ｈは７.５であった。ネズミの免疫グロブリンも因子I
I、ＶII、IＸおよびＸも検出できなかった。次いでこの
溶液を滅菌濾過し、容器に充填し、凍結乾燥した。比活
性は１４単位プロテインＣ／mgタンパク質であった。プ
ロテインＣ活性の１単位を正常血漿１ml中のプロテイン
Ｃ活性と定義し、プロテインＣの第１国際標準(the fir
st international standard)に対して較正した。アミド
分解検定を活性試験として用いた。この試験では、ヘビ
毒調製物から生産される一般的プロテインＣ活性化剤で
あるプロタック(Protac;ペンタファーム(Pentapharm))
を用いてプロテインＣを活性化した。
【００２３】実施例２：プロテインＣの時間依存的分解 プロテインＣをプラスミンで処理し、その分解を免疫ブ
ロッティングを用いて観測した。この目的のために、プ
ロテインＣ含有溶液(８μg／l) ２７０μlをプラスミン
(１ＣＵ／ml) ２７０μlと共に３７℃でインキュベート
した。したがって、基質／酵素の比は８:１(μg／ＣＵ)
であった。わずか６０分後に、プロテインＣはもはやア
ミド加水分解的に検出できなかった。
【００２４】実施例３：プロテインＣの投与量依存的分
解 血漿性プロテインＣの投与量依存性分解を調べるため
に、プラスミン ５０μlをヒト・クエン酸化血漿 ５０
μlにそれぞれ１０、５、３、１.５および０.５ＣＵ／m
lの濃度で加えた。１０分間の反応時間の後、抗トロン
ビンIII-ヘパリン複合体(１mlあたり１０Ｕ ＡＴIII、
５０Ｕ ヘパリン)５０μlをそれぞれに添加した。この
添加によって反応が停止する。
【００２５】プロテインＣをプロタックで活性化し、特
異的色素原基質Ｓ２３６６(Kabi)を用いてアミド分解的
に決定した。
【００２６】比較のために、プラスミンを添加しなかっ
た血漿性プロテインＣを平行して処理した。結果は図１
(横座標：ＣＵ プラスミン、縦座標：プロテインＣ活性
率(％))から明白である。図１は、１０ＣＵ／ml プラス
ミン含有溶液を添加した場合、わずか１０分後にプロテ
インＣが完全に分解されることを明示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 プラスミンによるプロテインＣ分解を表す。
横座標はＣＵ プラスミンを表し、縦座標はプロテイン
Ｃ活性率(％)を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス・ペーター・シュヴァルツ オーストリア、アー−1180ヴィーン、シン トレルガッセ32番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プロテインＣ、およびプロテインＣを活
    性化しない血栓溶解活性物質を含有する血栓症治療およ
    び再閉塞防止薬。
  2. 【請求項２】 該血栓溶解活性物質が、ウロキナーゼ、
    ｔＰＡ、Lys-プラスミノーゲンおよびストレプトキナー
    ゼからなる群から選択される請求項１の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 プロテインＣを必須成分とする血栓溶解
    療法中の再閉塞防止薬。
  4. 【請求項４】 プロテインＣを活性化し得ない血栓溶解
    活性物質の有効量をプロテインＣと組み合わせて投与す
    ることからなる、患者の血栓症を治療し再閉塞を防止す
    る方法。
  5. 【請求項５】 血栓溶解療法前、血栓溶解療法中および
    ／または血栓溶解療法後に有効量のプロテインＣを投与
    することからなる患者の再閉塞防止法。
JP4160947A 1991-06-20 1992-06-19 血栓溶解活性物質を含有する医薬調製物 Pending JPH05170665A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0124091A AT402263B (de) 1991-06-20 1991-06-20 Pharmazeutische präparation enthaltend eine thrombolytisch wirkende substanz
AT1240/91 1991-06-20

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011698A1 (fr) * 1993-10-29 1995-05-04 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute PROCEDE DE STABILISATION DE PROTéINE C ACTIVEE OU NON ACTIVEE ET COMPOSITION STABILISEE

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4320294A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Immuno Ag Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen
DK0733371T3 (da) * 1995-03-21 2002-10-07 Baxter Ag Middel til subkutan administrering af protein C
AT409335B (de) * 1998-11-10 2002-07-25 Immuno Ag Pharmazeutisches präparat enthaltend einen rezeptor-antagonisten zur behandlung von blutgerinnungsstörungen
US20070142272A1 (en) * 2003-01-24 2007-06-21 Zlokovic Berislav V Neuroprotective activity of activated protein c independent of its anticoagulant activity
WO2006014839A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-09 The University Of Rochester Activated protein c inhibits undesirable effects of plasminogen activator in the brain

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0215548B2 (en) * 1985-06-27 1998-01-07 Zymogenetics, Inc. Expression of protein C
US4959318A (en) * 1985-06-27 1990-09-25 Zymogenetics, Inc. Expression of protein C
EP0287028B1 (en) 1987-04-17 1993-07-21 Teijin Limited Method of separating activated human protein c
GB8721951D0 (en) 1987-09-18 1987-10-28 Thrombosis Research Trust Organic compounds
WO1989002747A1 (en) * 1987-10-05 1989-04-06 The American National Red Cross Therapeutic thrombolytic composition
US5084274A (en) * 1987-11-17 1992-01-28 Scripps Clinic And Research Foundation Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism
JP2739050B2 (ja) * 1988-01-28 1998-04-08 ヘキスト薬品工業株式会社 抗血液凝固剤
GB8819607D0 (en) 1988-08-17 1988-09-21 Wellcome Found Novel combination

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011698A1 (fr) * 1993-10-29 1995-05-04 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute PROCEDE DE STABILISATION DE PROTéINE C ACTIVEE OU NON ACTIVEE ET COMPOSITION STABILISEE
US5962299A (en) * 1993-10-29 1999-10-05 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Method of stabilizing protein C or activated protein C and the stabilized composition obtained by said method

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Publication number Publication date
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