JPH051259B2

JPH051259B2 -

Info

Publication number: JPH051259B2
Application number: JP21258182A
Authority: JP
Inventors: Jerarudo Shepaado Robin
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1981-12-02
Filing date: 1982-12-02
Publication date: 1993-01-07
Also published as: JPS58103365A; ZA828437B

Description

【発明の詳細な説明】本発明はｍ−ヒドロキシフエニル置換化合物の
製造に用いられる中間体に関する。

多くのｍ−ヒドロキシフエニル置換化合物は公
知であつて、特に医薬として有用である。メプタ
ジノール（meptazinol）のような３−ヒドロキ
シフエニル−ヘキサヒドロアゼピン鎮痛剤は、例
えば英国特許明細書第1285025号に開示されてい
る。プロフアドール（profadol）及びその関連ピ
ロリジン類はJ.Med.Chem.第８巻316頁（1965年）
及びベルギー特許明細書第850777号に記載されて
おり、一方ミフアドール（my fadol）及びその
関連ピペリジン類はJ.Med.Chem.第８巻313頁
（1965年）に記載されている。ここに本発明者ら
は、ｍ−ヒドロキシフエニル置換化合物を製造す
る新規な方法を見い出した。本製造法は、前記の
ごとき薬理上活性な化合物の製造に用いることが
できる。

本製造法によれば、一般式（）：〔式中、Ｒは有機基、R¹は水素または有機基、
Ｘは塩素または臭素を意味する〕で示される化合物を強い求核酸触媒の存在下に脱
ハロゲン化水素を行なうことにより、一般式
（）：〔式中、Ｒは有機基、R¹は水素または有機基を
意味する〕で示されるｍ−ヒドロキシフエニル置換化合物が
得られる。

R¹が有機基である場合、有機基ＲおよびR¹は
共に脂肪族、芳香族または異項環の基であつてよ
い。該基は官能基を含む置換基であつてもよい。
ある種の置換基は反応条件下で変化しうるので、
出発物質中のＲまたはR¹は生成物中の有機基Ｒ
またはR¹と異なることがある。

好ましくはR¹は水素である。Ｒが異項環基で
あるとき、例えばそれは１またはそれ以上のヘテ
ロ原子を含む単環式または二環式の異項環基であ
つてよい。該単数または複数のヘテロ原子は、例
えば酸素、イオウまたは窒素であつてもよい。異
項環基の例としてはピロリジン、ピペリジン及び
ヘキサヒドロアゼピン基、特に式（）：〔式中は、ｎは２、３または４（好ましくは４）、
R²は水素または低級アルキル、R³は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
クロアルキル（低級）アルキルまたはアリール
（低級）アルキルを意味する〕で示される基が挙げられる。ここで用いられる
「低級」なる語は該基が１ないし６の炭素原子を
含むことを意味する。該基は好ましくは１ないし
４の炭素原子を含む。例えば低級アルキル基が好
まいしはメチル、エチル、プロピルまたはブチル
である。低級アルケニル基および低級アルキニル
基の例としてはアリル、プロパギル、３，３−ジ
メチルアリル及び１−メチル−２−プロピルが挙
げられる。シクロアルキル（低級）アルキルの例
としてはシクロプロピルメチルが挙げられる。ア
リール（低級）アルキルの例としてはフエネチル
またはベンジルが挙げられる。ここで該フエニル
基はハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル
または他の薬化学上公知の置換基のような１また
はそれ以上の置換基により置換されていてよい。

Ｘが前記の意味を有し、R¹が水素、低級アル
キル、フエニルまたは置換フエニル（好ましくは
水素）であり、かつＲが式（）である一般式
（）の化合物は新規化合物であり、本発明によ
り提供される。

すなわち、本発明は、式：［式中、R¹′は水素、低級アルキル、フエニルま
たは置換フエニルＸは塩素または臭素、ｎは２、
３または４、R²は水素または低級アルキル、R³
は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル（低級）アルキルまた
はアリール（低級）アルキルを意味する］で示さ
れる化合物を提供するものであり、R¹′で示され
るフエニルの置換基としては前記R³について挙
げられたものと同様な基が挙げられる。

R¹が水素であり、かつＲが式（）（式中、R²
は低級アルキル、R²及びｎは前記に同じ）であ
る式（）の化合物は、例えば水素化リチウムア
ルミニウムのような水素移動剤を用いて還元し、
式（）：〔式中、R⁴は低級アルキル、ｎおよびR³は前記
に同じ〕で示される化合物としてもよい。一般式（）の
化合物は、例えば前記文献にて説明したように鎮
痛剤またはその中間体として有用である。R³が
メチル、ｎが４、R⁴がエチルである一般式（）
の化合物は鎮痛剤を有するメプタジノールであ
る。Ｒが式（）であつて、その式中R²が水素
である式（）の化合物はＣ−アルキル化して、
R²が低級アルキルである対応する化合物を与え
うる。式（）の化合物、すなわちR³が水素で
ある式（）の化合物はＮ−アルキル化して、
R³が低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル（低級）アルキル、また
はアリール（低級）アルキルである化合物を与え
うる。さらに該還元、Ｃ−アルキル化およびＮ−
アルキル化工程は、例えば英国特許明細書
1285025号および欧州特許明細書第0003253号に記
載されている。

前記製造法は、例えばＲがカルボキメチル基ま
たは−CH₂COO（低級）アルキルのようなその誘
導体であつて、R¹が（低級）アルキル、フエニ
ルまたはクロロフエニルのような置換フエニル
（置換基R¹は、Ｒおよびヒロドキシの両方に対し
てメタに位置する）である式（）の化合物の製
造においても用いることができる。該化合物は抗
炎症作用を有し、あるいはTamuraら、J.Med.
Chem.第20巻、709〜714頁（1977年）に開示の抗
炎症化合物の中間体として有用である。

前記製造法は、R₁が水素で、かつＲが式
（）：例えば式（）：で示されるｍ−ヒドロキシフエニル置換化合物な
どである式（）で示される化合物の製造にも用
いることができる。該化合物は、一般式（）：〔式中、Ｘは塩素または臭素（好ましくは臭素）
を意味する〕で示される化合物を前記製造法により脱ハロゲン
化水素して製造される。

一般式（）の生成物は、例えば水素移動剤
（好ましくはボラン−テトラヒドロフラン錯体）
を用いて還元され、式（）：で示される３−（１−プロピル−３−ピペリジニ
ル）フエノールを与えうる。

一般式（）の化合物およびその医薬上許容さ
れる酸付加塩は公知であつて、選択的ドーパミン
自動受容体作用剤といわれており、例えば中枢ド
ーパミン自動受容伝達系の障害を伴なう疾病の治
療に用いることができる。

前記製造法は塩化メチレン、クロロホルムまた
は酢酸のような溶媒中で、例えば実質的に無水の
条件下に行なうことができる。該反応は室温で進
行しうる。強い求核酸触媒は、例えば臭化水素ま
たは塩化水素であつてよい。前記製造法は従来の
芳香化の方法に対して有利である。すなわち本発
明の出発物質は通常容易に分離され、工程は温和
な条件が用いられるとともに大規模での取り扱い
が困難で多ブロム化生成物を与える傾向のある臭
素の使用を避け得る。

出発物質である式（）の物質は、一般式
（）：〔式中、ＸおよびR¹は前記に同じ、Ｑは低級ア
ルコキシ、ベンジルオキシもしくはトリアルキル
−、トリアリール−またはトリアラルキル−シロ
キシ（例えばトリメチル−シロキシ）のような加
水分解可能な保護基を意味する〕で示される２−ハロシクロヘキサノン誘導体を求
核剤と反応させ、ついで核生成物を加水分解する
ことにより製造することができる。例えば式
（）中のＲが式（）の基である場合、該求核
剤は一般式（）：〔式中、ｎおよびR²は前記に同じ、R⁵は水素、
低級アルキルアリール（低級）アルキルもしくは
トリアルキル−、トリアリール−またはトリアラ
ルキル−シリルを意味する〕で示されるラクタムのアニオンまたはジアニオン
であつてよい。

式（）で示されるアニオンまたはジアニオン
の製造および反応は、例えば欧州特許明細書第
0003253号に開示されている。式（）中のＲが
式（）である場合、請求核剤は一般式（XI）：で示されるラクタムのアニオン（好ましくはナト
リウム、カリウム、リチウムまたはMgHalアニ
オン）であつてよい。ラクタムのアニオンは該ラ
クタムを例えばリチウムジイソプロピルアミドと
反応させて製造することができる。

一般式（）で示される２−ハロシクロヘキサ
ノン誘導体は公知であるか、または下記の方法に
より製造することができる。

ハロゲン化工程（XI）→（XII）は公知の方法に
より（例えば四塩化炭素のような溶媒中Ｎ−ブロ
モスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミ
ドと、またはクロロホルムのような溶媒中塩化ス
ルフリルと、または塩素もしくは臭素と反応させ
ることにより）行なうことができる。しかしなが
ら高収率を得るために水性臭化水素酸中水性臭化
カリウムを用いて臭素化するか、またはクロラミ
ン（Chloramine）Ｔ（Ｎ−クロロ−４−メチルベ
ンゼンズルホンアミドナトリウム塩）の水性溶液
で塩素化するのが好ましい。

ハロゲン化工程（）→（）も公知の方法
により進行し得る。この工程において、Ｘは臭素
であるのが好ましく、臭素化は臭素を用いて例え
ば酢酸ナトリウム／酢酸中で、もしくはＮ−ブロ
モスクシンイミドを用いて例えば四塩化炭素中で
行なうことができる。しかしながら臭素化はジク
ロロエタンまたはアセトニトリルのようなより強
い極性溶媒中にてＮ−ブロモスクシンイミドを用
いて行なうのが好ましい。

工程（XI）→（）および（XII）→（）は
公知の方法により進行しえ、例えば（XI）または
（XII）はトルエンのような溶媒中で酸の存在下に
アルコールと反応させ、水を共沸除去することに
より行ない得る。アルキル化の他の方法は、本願
と同時に出願した本出願人の係属中の英国出願に
記載されている。該出願は英国特許出願第
8136364号および第8211201号を基礎に優先権主張
しており、その発明の名称は「３−アルコキシシ
クロアルク−２−エン−１−オン類」である。化
合物（XI）または（XII）とシリル化剤（有機塩基
の存在下における塩化トリメチルシリルなど）と
の反応によりＱがトリアルキル−、トリアリール
−またはトリアラルキル−シリルオキシである化
合物が得られる。

以下に本発明を実施例によりさらに詳しく説明
する。

実施例１３−（２−クロロ−３−オキソシクロヘキシ−
１−エニル）−ヘキサヒドロ−１−メチルアゼ
ピン−２−オンリチウムジイソプロピルアミドをｎ−ブチルリ
チウム6.45ml（ヘキサン中1.55M）およびテトラ
ヒドロフラン10ml中ジイソプロピルアミン1.4ml
より得る。これを０℃にて１−メチルカプロラク
タム1.27ｇで処理し、次いでTHF5ml中２−クロ
ロ−３−メトキシシクロヘキセノン1.61ｇで処理
する。該反応混合物を５分間撹拌し、ついで冷
2N塩酸に注ぐ。0.5時間後トルエンを加えると層
が分離する。有機層を水性NaOHおよび水で洗
浄、乾燥し、ついで蒸発させて結晶生成物1.9ｇ
を得る。融点118〜120℃。

元素分析値、C₁₃H₁₈ClNO₂として実測値（％）：Ｃ、61.4；Ｈ、7.3；Ｎ、5.3 計算値（％）：Ｃ、61.1；Ｈ、7.1；Ｎ、5.5 実施例２３−（２−ブロモ−３−オキソシクロヘキシ−
１−エニル）−ヘキサヒドロ−１−メチルアゼ
ピン−２−オンリチウムジイソプロピルアミンをヘキサン中ｎ
−ブチルリチウム12.9ml（1.55M）およびTHF13
ml中ジイソプロピルアミン2.8mlより製造する。
該混合物を１−メチルカプロラクタム2.54ｇ、つ
いでTHF15ml中２−プロモ−３−メトキシシク
ロヘキセノン4.1ｇで処理する。１分後該反応混
合物を5NHCl8mlおよび冷水100ml中に注ぐ。0.5
時間後エーテルを加え、有機層を分離し、乾燥、
蒸発させる。酢酸エチルより残渣を再結晶させ、
標記化合物4.9ｇを得る。融点112〜115℃（分解）元素分析値、C₁₃H₁₈BrNO₂として実測値（％）：Ｃ、51.7；Ｈ、6.2；Ｎ、4.7 計算値（％）：Ｃ、52.0；Ｈ、6.0；Ｎ、4.7 実施例３実施例１および２と同様の方法により、３−エ
チル−１−メチルヘキサヒドロアゼピン−２−オ
ンの適当なハロマグネシウムアニオンを用いて下
記の化合物を製造した。

(a) ３−（２−ブロモ−３−オキソシクロヘキシ
−１−エニル）−３−エチル−ヘキサヒドロ−
１−メチルアゼピン−２−オン、融点106〜107
℃。

元素分析値、C₁₅H₂₂BrNO₂として実測値（％）：Ｃ、54.7；Ｈ、6.8；Ｎ、4.2 計算値（％）：Ｃ、54.9；Ｈ、6.8；Ｎ、4.3 (b) ３−（２−クロロ−３−オキソシクロヘキシ
−１−エニル）−３−エチルヘキサヒドロ−１
−メチルアゼピン−２−オン、融点115〜116
℃。

元素分析値、C₁₅H₂₂ClNO₂として実測値（％）：Ｃ、63.7；Ｈ、7.9；Ｎ、4.85 計算値（％）：Ｃ、63.5；Ｈ、7.8；Ｎ、4.9 参考例１ヘキサヒドロ−３−（３−ヒドロキシフエニル）
−１−メチル−2H−アゼピン−２−オン (a) 塩化メチレン10ml中３−（２−ブロモ−３−
オキソシクロヘキシ−１−エニル）−ヘキサヒ
ドロ−１−メチルアゼピン−２−オン1.48ｇを
酢酸中48％HBrで処理する。３時間後、水を
加え減圧下に有機溶媒を除去する。水性溶液か
ら再結晶して生成物844mgを得た。融点190〜
192℃。これは標準品と同一であつた。

(b) クロロホルム60ml中３−（２−ブロモ−３−
オキシヘキシ−１−エニル）−ヘキサヒドロ−
１−メチルアゼピン−２−オン６ｇの溶液を酢
酸１ml中48％HBrで処理する。４時間後、
NMRが反応の完結を示した。水性アンモニア
を加え、有機溶媒を減圧下に除去し、標記化合
物を結晶固体として得る。融点192〜193℃
（EtOAc）。

参考例２ヘキサヒドロ−３−（３−ヒドロキシフエニル）
−１−メチル−2H−アゼピン−２−オン (a) 溶媒としてクロロホルムを使用クロロホルム50ml中３−（２−クロロ−３−
オキソシクロヘキシ−１−エニル）−ヘキサヒ
ドロ−１−メチルアゼピン−２−オン5.12ｇの
溶液を酢酸２ml中48％HBrで処理する。12時
間後、有機溶媒を減圧下に除去し、得られた残
渣を水性アンモニアでトリチユレートして標記
化合物を得る。融点192〜193℃（EtOAc）。

(b) 溶媒として酢酸を使用氷酢酸50ml中３−（２−クロロ−３−オキソ
シクロヘキシ−１−エニル）−ヘキサヒドロ−
１−メチルアゼピン−２−オン5.12ｇの溶液を
酢酸２ml中48％HBrで処理する。12時間後、
反応混合物を水に注ぎ、得られた残渣を去し
標記化合物を得る。融点192〜193℃
（EtOAc）。

参考例３へキサヒドロ−３−エチル−３−（３−ヒドロ
キシフエニル）−１−メチル−2H−アゼゼン−
２−オンジクロロメタン70ml中３−（２−ブロモ−３−
オキソシクロヘキシ−１−エニル）−３−エチル
ヘキサヒドロ−１−メチルアゼピン−２−オン
6.57ｇの溶液を酢酸１ml中48％HBrで処理する。
３時間後、NMRが反応の完了を示した。該溶媒
を減圧下に除去し、残渣を水性アンモニアでトリ
チユレートして標記化合物を白色結晶固体として
得る。融点178〜180（EtOAc）。

参考例４ヘキサヒドロ−３−エチル−３−（３−ヒドロ
キシフエニル）−１−メチル−2H−アゼピン−
２−オンジクロロメタン60ml中３−（２−クロロ−３−
オキソシクロヘキシ−１−エニル）−３−エチル
ヘキサヒドロ−１−メチルアゼピン−２−オン
5.68ｇの溶液を酢酸２ml中48％HBrで処理する。
12時間後、該混合物を過剰の水性アンモニアで処
理し、該有機溶媒を減圧下に除去し、ついで得ら
れた固体を去して標記化合物を得る。融点178
〜180℃（EtOAc）。

実施例４３−（２−ブロモ−３−オキソシクロヘキシ−
１−エニル）−１−プロピル−２−ピペリドンベンゼン40ml中１−プロピル−２−ピペリドン
50ｍＭのの溶液をリチウムジイソプロピルアミド
の溶液（例えばヘキサン32.3ml（50ｍＭ）、ジイ
ソプロピルアミン７ml（50ｍＭ）およびTHF33
ml中ｎ−ブチルリチウム）に滴下する。THF40
ml中２−ブロモ−３−メトキシシクロヘキシ−２
−エン−１−オン10.25ｇ（50ｍＭ）の溶液を加
え、５分後該混合物を過剰の水性塩酸に注いでク
エンチングする。エーテル抽出液を、酢酸エチル
を溶出媒としてシリカ充填層に通し標記化合物
10.75ｇを無色油状物として得る。

参考例５３−（３−ヒドロキシフエニル）−１−プロピル
−２−ピペリドンジクロロメタン70ml中実施例４の生成物10.5ｇ
（33.4ｍＭ）を酢酸約0.5ml中48％臭化水素で処理
する。16時間後、該溶媒を減圧下に蒸発させ、つ
いで残渣をクロロホルムおよび水に分配する。該
有機層を乾燥、蒸発させ、ついで残渣をクロロホ
ルム中４％メタノールを溶出媒としてアルミナ
（中性、グレード３）クロマトグラフイーに付す。
適当なフラクシヨンを蒸発させ、ついでエーテル
より再結晶し標記化合物6.8ｇを得る。融点61〜
63℃。

元素分析値、C₁₄H₁₉NO₂として実測値（％）：Ｃ、71.9；Ｈ、7.8；Ｎ、5.6 計算値（％）：Ｃ、72.1；H.8.2；Ｎ、6.0 参考例６３−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フエ
ノール THF50ml中参考例５の生成物4.87ｇ（21ｍＭ）
をボラン−THF63ml（63ｍＭ）で処理する。３
時間後、該混合物を水に注ぎ、ついでTHFを減
圧下に蒸発させる。残渣を2N塩酸で酸性とし、
次に得られた固体を去する。液をアルカリ性
（PH10）とし、クロロホルムで抽出し、ついで有
機層を乾燥、蒸発させる。得られた油状物を臭化
水素酸塩3.0ｇに変える。融点144〜145℃。

元素分析値、C₁₄H₂₁NO・１／4H₂Oとして実測値（％）：Ｃ、55.1；Ｈ、7.3；Ｎ、4.6 計算値（％）：Ｃ、55.2；Ｈ、7.3；Ｎ、4.6

Claims

【特許請求の範囲】１式：［式中、R¹′は水素、低級アルキル、フエニルま
たは置換フエニル、Ｘは塩素または臭素、ｎは
２、３または４、R²は水素または低級アルキル、
R³は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、シクロアルキル（低級）アルキル
またはアリール（低級）アルキルを意味する］で
示される化合物。２３−（２−クロロ−３−オキソシクロヘキシ
−１−エニル）−ヘキサヒドロ−１−メチルアゼ
ピン−２−オン、３−（２−ブロモ−３−オキソ
シクロヘキシ−１−エチル）−ヘキサヒドロ−１
−メチルアゼピン−２−オン、３−（２−ブロモ
−３−オキソシクロヘキシ−１−エニル）−３−
エチル−ヘキサヒドロ−１−メチルアゼピン−２
−オンまたは３−（２−クロロ−３−オキソシク
ロヘキシ−１−エニル）−３−エチル−ヘキサヒ
ドロ−１−メチルアゼピン−２−オンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。３３−（２−ブロモ−３−オキソシクロヘキシ
−１−エニル）−１−プロピル−２−ピペリドン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。