JPH0480706B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、イオントフオレーゼにおける生体電
極用基剤組成物に関する。 〔従来技術〕 従来、薬物を外皮より投与する方法としては、
軟骨、クリーム等外皮に薬物を基剤とともに塗擦
する方法がとられているが、近年再びイオン性薬
物を、直流電流にて皮膚内に浸透させるイオン導
入療法（即ち、イオントフオレーゼ）が脚光を浴
びつつある。 本方法は、皮膚深部に薬物を局所的に投与する
方法として、殺菌感染、静脈瘤性潰瘍、ケロイ
ド、慢性関節炎等に使用され、近年は痛みの治療
等にも用いられている。 ところが、本方法の第一の問題点は、電流によ
る火傷の発生である。その原因として電極金属部
と皮膚の接触不良、局部的な電流の集中等で発生
すると言われている。 このような火傷を引き起こす電流は1mA／cm²
以上の電流密度である。 この欠点を改良するため特開昭55−52765号に
おいては、厚手のフエルトを湿らせて用いる方法
や正電極の面積を増大する方法が提示されてい
る。また、特開昭55−54961号には逆方向の電流
を一定間隔で流すことにより改良している。 しかし、これらの方法はいずれも数mA〜10数
mAの電流を用いなければならないため依然とし
て火傷の危険は避けられない。 また近年、全身性薬物を経皮投与する新しい製
剤技術が開発されているが、イオン導入による全
身性薬物の投与方法は試みられていない。これ
は、イオン導入法により薬物を経皮的に体内に浸
透させるには、比較的高電圧、高電流、短時間処
理が必要なため、全身性薬物の投与方法として不
適当と考えられていたからである。特に、薬物の
持続性を要求される場合に不適当である。本発明
者らは、低電圧、低電流、長時間処理による薬物
の経皮的に制御された速度での投与を実現すべ
く、鋭意研究を重ねた結果、次の知見を得た。即
ち、イオントフオレーゼにおいて、生体電極とし
て、後記する特定の極性化合物および非極性化合
物ならびに水よりなる組成物にイオン性薬物を配
合することにより、低電圧、低電流にて薬物の経
皮吸収性が容易に進行することができることを見
出した。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、上記新知見に基づいて完成されたも
のであり、その第一の目的はイオントフオレーゼ
において、低電圧、低電流にて薬物の経皮透過を
可能とする生体電極用基剤組成物を提供すること
にある。 本発明の第二の目的は、イオントフオレーゼに
おいて、低電圧、低電流にて薬物の経皮浸透性を
高める方法を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 すなわち、本発明、低級アルコール、環状尿
素、アルキレングリコール、ラクタム化合物から
選ばれる少なくとも一種の極性化合物、炭素数７
〜20のアルコール、ハロゲンで置換されていても
よい炭素数５〜30の脂肪族炭化水素、総炭素数11
〜26の脂肪族カルボン酸のアルコールエステルか
ら選ばれる少なくとも一種の非極性化合物および
水を含有することを特徴とするイオントフオレー
ゼ生体電極用基剤組成物に関する。 本明細書において、低級アルキルとしては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、iso−ブチルなどの炭素数１〜４の
ものが例示される。 本発明にて使用される極性化合物としては、た
とえば次の如きものが例示される。 低級アルコール： メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プ
ロピルアルコール、iso−プロピルアルコール、
ｎ−ブチルアルコール、iso−ブチルアルコール、
sec−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、
ｎ−アミルアルコール、iso−アミルアルコール、
ｎ−ヘキシルアルコール、シス−３−ヘキセノー
ル等の炭素数１〜６の鎖状１価アルコールが好ま
しいものとして例示される。 環状尿素： ５員環のものが好ましく、低級アルキルで置換
されていてもよい。特に、一般式 〔式中、R₁，R₂はそれぞれ水素又は低級アル
キル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピルなどの炭素数１〜４のもの）
を示す〕で表わされる環状尿素が好ましい。より
具体的にはＮ，N′−ジメチルエチレン尿素、エ
チレン尿素、Ｎ，N′−ジエチルエチレン尿素な
どが例挙される。 アルキレングリコール： アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好
ましく、具体的にはエチレングリコール、１，３
−プロパンジオール、１，２−プロパンジオー
ル、ブタンジオール、ペンタンジオール、２−メ
チル−２，４−ペンタンジオール、２−エチレン
−１，３−ヘキサンジオールなどが例挙される。 ラクタム化合物（）： 一般式 〔式中、R₃は水素原子、低級アルキル（好ま
しくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピルなどの炭素数１〜３のもの）、ｎは３〜
５の整数を示す〕 で表わされるラクタム化合物が好ましい。具体的
には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ
−メチルピペリドン、Ｎ−メチルカプロラクタム
などが例挙される。 本発明で使用される非極性化合物としては、た
とえば次の如きものが挙げられる。 (a) 炭素数７〜20のアルコール： 当該アルコールは、直鎖状、分枝状、環状のい
ずれでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよ
い。従つて、テルペンアルコール、セスキテルペ
ンアルコールなども包含するものである。かかる
アルコールとしては、ｎ−ヘプチルアルコール、
ｎ−デシルアルコール、ラウリルアルコール、セ
チルアルコール、ステアリルアルコール、１−エ
イコサノール、２−エチレンヘキシルアルコー
ル、２−ヘキシルアルコール、２−オクチル−ド
デシルアルコール、iso−ステアリルアルコール、
オレイルアルコール、リナリルアルコール、ゲラ
ニルアルコール、ジメチルオクタノール、ネロー
ル、シトロネロール、フアルネソール、ネロリド
ール、ターピネオール、メントール、ボルネオー
ル、チモールなどが挙げられる。 (b) ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜
30の脂肪族炭化水素： 当該脂肪族炭化水素は、直鎖状、分枝状又は環
状のいずれでもよい。置換基としてのハロゲンと
してはブロム、クロルが好ましい。 脂肪族炭化水素部分としては、鎖状の場合には
炭素数５〜30（好ましくは、６〜24）の飽和ある
いは１または２個の不飽和結合を有するアルキル
基が好ましく、環状の場合には単環、２環のもの
が好ましい。単環の場合の炭素数は６〜10である
ことが好ましく、それは１以上のメチル、−Ｃ（＝
CH₂）（−CH₃）で表わされる基などの炭素数１
〜３の飽和又は不飽和アルキルで置換されていて
もよい。また、２以上の単環がアルキレン（例え
ば、メチレン、エチレン等）を介して結合された
ものであつてもよい。２環の場合には炭素数10〜
12が好ましく、それは、例えば１以上のメチルな
どの低級アルキルで置換されていてもよい。具体
的には、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプ
タン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、
ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、ｎ−テトラデカ
ン、ｎ−ヘキサデカン、ｎ−オクタデカン、２−
メチル−ペンタン、２−メチルヘキサン、２，３
−ジメチルヘキサン、２−メチルノナン、２，６
−ジメチルオクタン、２，２，４，４，６，８，
８−ヘプタメチルノナン、プリスタン、スクワラ
ン、軽質流動パラフイン、パラメタン、リモネ
ン、リモネンダイマーの水素添加物、シクロヘキ
サン、１，３−ジメチルシクロヘキサン、シクロ
オクタン、イソブチルシクロヘキサン、シクロド
デカン、メチルデカリン、デカリン、オクチルブ
ロマイド、デシルブロマイド、ドデシルブロマイ
ド、ヘキサデシルブロマイド、ドデシルクロライ
ド、ジブロムドデカン等があげられる。 (c) 総炭素数11〜26、好ましくは19〜22の脂肪族
カルボン酸のアルコールエステル： アルコール部分としてはメチルアルコール、エ
チルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、iso
−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、
iso−ブチルアルコール、sec−ブリルアルコー
ル、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコー
ル、iso−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアル
コール等の炭素数１〜６の１価アルコールが好ま
しいものとして列挙される。また、カルボン酸部
分としては炭素数18〜20の脂肪族、就中、炭素数
18〜20の飽和脂肪酸が好ましい。当該エステルの
具体例としては、たとえば、ステアリン酸メチ
ル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸メチル、オ
レイン酸エチル、リノール酸メチル、リノール酸
エチル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸エチル、
ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピルなどが例示され
る。 極性化合物と非極性化合物との構成重量比は、
99：１〜50：50程度であり、かつ前記２者の合計
と水との重量比は99：１〜40：60、好ましくは
90：10〜60：40である。 本発明のイオントフオレーゼ生体電極用基剤組
成物はこれにイオン解離性薬物を配合することに
よつて、それ自体で生体電極とすることができる
が、薬物保持部材等に保持させ、これを金属板等
の導体上に被覆して、あるいは金属容器に入れて
生体電極とすることが好ましい。 薬物保持部材としては、含浸保持材、ゲル化材
などが挙げられる。含浸保持材としては、イオン
性薬物、吸収促進剤を含む溶解剤と含浸保持でき
るものであればよく、例えば不織布、紙、多孔質
膜、多孔質セラミツク、発泡体が使用できる。ま
た、ゲル化材としては、ポリビニルアルコール、
ポリビニルホルマール、ポリビニルピロリドン、
ポリアクリル酸およびそのナトリウム塩、ポリア
クリル酸エステル部分ケン化物、ポリエチレンオ
キサイド等の合成樹脂、およびカラヤガム、トラ
ガントゴム、寒天、カラギーナン等の天然樹脂、
およびヒドロキシプロピルセルロース等の多糖類
の部分変性物等が使用される。 かくして得られた生体電極は、生体と接触さ
せ、かつ平流発生装置の端子と連結せしめ、電流
を通じることによつてイオン解離性薬物を生体中
に浸透せしめることができる。 本発明イオントフオレーゼに用いられる薬物
は、イオン解離性薬物、電離導入可能な薬物であ
れば特に制限はない。本発明の基剤組成物を使用
することによつて、局部作用を目的とする薬物で
あればより容易に深部まで当該薬物を浸透させる
ことができ、また、全身作用を目的とする薬物の
場合は、より容易に皮膚中または皮下組織、血中
へ当該薬物を浸透させることができる。当該薬物
としては、分子量1000以下、特に500以下のもの
が好ましい。 イオン性薬物としては具体的には次の如き薬物
が例示される。即ち、局部麻酔剤（例、塩酸テト
ラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩
酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸パ
ラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、
塩酸ブピバカイン、塩酸ネピバカイン）、抗ヒス
タミン剤（例、塩酸ジフエンヒドラミン、マレイ
ン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフエニ
ラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸クレミゾー
ル）、抗生物質〔β−ラクタム系抗生物質（例、
メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウ
ム、クロキサシリンナトリウム、アンピシリンナ
トリウム、塩酸ピバンピシリン、ヘタシリンカリ
ウム、カルベニシリンナトリウムなどのペニシリ
ン類、セフアロチンナトリウム、セフアゾリンナ
トリウム、セフアピリンナトリウム、セフオキシ
チンナトリウム、セフメタゾールナトリウム、セ
フロキシムナトリウムなどのセフアロスポリン
類）、リン酸オレアンドマイシン、塩酸リンコマ
イシン、塩酸クリンダマイシンなどのマクロライ
ド系抗生物質、硫酸フラジオマイシン等のアミノ
グリコシド系抗生物質、コハク酸クロラムフエニ
コールナトリウム、塩酸テトラサイクリン、フシ
ジン酸ナトリウム〕、化学療法剤（例、イソニア
ジドメタンスルホン酸ナトリウム、塩酸エタンブ
トール）、催眠・鎮静剤（例、塩酸フルラゼパム）
鎮痛消炎剤（例、ジクロフエナツクナトリウム、
サリチル酸ナトリウム、塩酸ベンジダミン、酒石
酸エルゴタミン、メシル酸ジメトチアジン）、鎮
暈剤（例、塩酸イソプレナリン、メシル酸ベタヒ
スチン）、精神神経用剤（例、塩酸クロルプロマ
ジン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリ
ン、塩酸ミアンセリン、塩酸ドキセピン）、自律
神経用剤（例、臭化ジスチグミン）、鎮痙剤（例、
硫酸アトロピン、臭化ブチルスコポラミン、塩化
トロスピウム、塩酸ピペタナート）、抗パーキン
ソン剤（例、塩酸ピペリデン）、不整脈用剤（例、
塩酸プロプラノロール、塩酸ブフエトロール、塩
酸インデノロール、塩酸ブクロモール、マレイン
酸チモロール）、血圧降下剤（例、塩酸クロニジ
ン、硫酸ベタニジン、塩酸プラゾシン）、冠血管
拡張剤（例、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミ
ル、塩酸トリメタジジン）、鎮咳去痰剤（例、硫
酸テルブタリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸ブ
ロムヘキシン、塩酸ツロブチロール、フマル酸ケ
トチフエン）、消化性潰瘍治療剤（例、臭化グリ
コピロニウム）、副腎ホルモン剤（例、リン酸ヒ
ドロコルチゾンナトリウム、デキサメタゾンナト
リウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム）、抗
悪性腫瘍剤（例、塩酸レバミゾール、硫酸ブレオ
マイシン、塩酸ブレオマイシン）などがあげられ
る。 本発明基剤組成物へのイオン解離性薬物の配合
量は、所望の薬効を奏するに十分な量であればよ
く、それは薬物の種類、患者の体重、症状などに
よつて異なるものであり、これら条件に応じて適
宜選択すればよい。一般的には、本発明生体電極
用基剤組成物の総量に対して0.01〜20重量％、就
中0.2〜10重量％であることが好ましい。 本発明の基剤組成物いは、さらに配合する薬物
の放出を調整するために、各種増粘剤、ゲル化
剤、賦形剤などの如き通常の製剤に使用される添
加剤等を配合してもよい。 〔作用・効果〕 本発明の生体電極用基剤組成物は、イオントフ
オレーゼによるイオン解離性薬物の皮膚浸透を促
進するので、たとえば0.1〜0.5mA／cm²程度の低
電流でも当該薬物の皮膚吸収を達成することがで
きる。 本発明において用いられる基剤組成物は、無通
電下でもイオン性薬物の皮膚透過を促進するが、
通電時に併用することにより、相乗的にイオン性
薬物の皮膚透過を促進するものであるから、低電
流でもイオン導入が可能となり、通電による火傷
の危険を減らすことができる。従つて、長時間に
亘つて当該薬物投与が可能であるところから、薬
物の持続化が可能である。更に、小型電池の使用
が可能となり、携帯可能および長時間通電による
放出、投与制御可能な装電化が可能となる利点が
ある。 〔実施例〕 以下実施例、実験例などによつて本発明をより
具体的に説明するが、本発明はこれらによつて何
ら限定されるものではない。なお、以下において
部とあるのは重量部を示す。 実施例 １ １ 塩酸クロニジン １部 ２ 蒸留水 39部 ３ Ｎ−メチルピロリドン 45部 ４ イソプロピルミリステート 15部 上記１を２に溶解し、さらに予め３と４を混合
した液を加え、混合攪拌する。この薬物溶液0.4
mlを20×20mm、厚さ２mmの綿不織布に含浸し、上
部を同一サイズ、厚さ0.2mmのアルミシートを密
着して電極部とした。 比較例 １ １ 塩酸クロニジン １部 ２ 蒸留水 99部 上記１を２に溶解し、実施例１と同様に電極を
作成した。 試験例 １ ウイスター系雄性ラツト（体重約200ｇ）の背
部を除毛し、右背部に実施例１または比較例１の
電極部を粘着テープで貼着した。 左背部には薬物含有液と同様の構成の電極部材
に0.5NaCl溶液を含浸し、電極として粘着テープ
で貼着した。 薬物含有側を陽極とし、0.25mA／cm²の電流を
10分間通電流し、ラツト尾動脈圧を測定した。 結果を第１図に示した。尚、実施例１の電極部
に電流を通電しないものを比較例２の結果とし
た。 実施例 ２ １ サリチル酸ナトリウム 10部 ２ 蒸留水 30部 ３ エチルアルコール 45部 ４ ラウリルアルコール 15部 実施例１と同様に溶液を作成し、直径20mm、厚
さ２mmのポリエステル不織布に0.5mlの溶液を含
浸し、同一サイズ、厚さ0.5mmのアルミ製電流分
散プレートを不織布と密着させて電極部とした。 比較例 ３ １ サリチル酸ナトリウム 10部 ２ 蒸留水 90部 １を２に溶解し溶液を作成し、実施例２と同様
に電極部とした。 試験例 ２ 直径25mm、長さ50mmで中央部にサンプリング孔
のあるガラスセルの両端にラツト剥離皮膚を設置
し、片側に実施例２または比較例３の電極部を取
りつけ、反対側には５％NaCl溶液を含浸した実
施例２と同様の電極部を取りつけ、薬液側を陰極
とし、0.25mA／cm²の電流を10分間通電し、薬物
の皮膚透過量を高速液体クロマトグラフで測定し
た。 結果を第２図に示した。尚、実施例２の電極部
に電流を通電しないものを比較例４の結果とし
た。 実施例 ３ １ ジクロフエナツクナトリウム １部 ２ 蒸留水 49部 ３ Ｎ，Ｎ，ジメチルエチレンウレア 40部 ４ リモネン 10部 １を２に溶解し、更に予め４を３と混合した液
を加え、混合して組成物を作成した。 比較例 ５ １ ジクロフエナツクナトリウム １部 ２ 蒸留水 99部 １を２に溶解して組成物を作成した。 試験例 ３ 実施例３及び比較例５にて得た組成物のカラゲ
ニン足浮腫に対する抑制作用を試験した結果を第
１表に示した。当該試験では体重約200ｇのウイ
スター系雄性ラツトを一群10匹として使用し、各
ラツト右後肢容積を測定したのち、右後肢足を実
施例３、比較例５の組成物の入つた直径20mm、深
さ20mmのガラス容器内に浸漬し、容器内に白金端
子を固定し陰極とした。また、背部を除毛し、５
％NaCl溶液を20×20mm、厚さ２mmの不織布に含
浸し、上部を厚さ0.2mmのアルミシートで覆い、
粘着テープで固定したものを陽極とし、定電流装
置にて0.5mAの電流を20分間通電し、電極を取り
除き、２時間経過後同部位に0.5％カラゲニン生
理食塩液を0.05ml皮下注射し、３時間後に右後肢
容積を測定し、試料片貼り付け前と右後肢容積と
の差を足浮腫容積とした。 カラゲジン足浮腫抑制率＝Vc−Vt／Vc×100 但し、VcおよびVtは、それぞれコントロール
（薬物不含有無通電）群および実施例３、比較例
５および６の平均足浮腫容積を示す。なお、実施
例３にて得られた組成物に電流を通電しないもの
を比較例６とした。 また、上記比較例１，３，５における電極部に
通電をしない場合は、各実施例の如き効果はほと
んど見られなかつた。

【表】

【表】 実施例 ４〜11 １ サリチル酸ナトリウム 10部 ２ 蒸留水 30部 ３ 極性化合物 45部 ４ 非極性化合物 15部 第２表に掲げた極性化合物及び非極性化合物を
用いて実施例２と同様に溶液を作成し、直径20
mm、厚さ２mmのポリエステル不織布に0.5mlの溶
液を含浸し、同一サイズ、厚さ0.5mmのアルミ製
電流分散プレートを不織布と密着させて電極部と
した。 試験例 ４〜11 試験例２と同様の試験を実施例４〜11について
行つて、サリチル酸ナトリウムの皮膚透過率を調
べ、その結果を第２表に示した。本試験は
0.25mA／cm²で10分間通電し、４時間後の透過率
（％）を調べたものである。 なお、実施例４〜11と同様の電極部に電流を通
電せずに試験した結果を比較例７〜14の結果とし
た。（但し、実施例４及び比較例７はそれぞれ実
施例２及び比較例４と同一である。） また、比較例15は比較例３と同一である。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、それぞれ本発明基剤組
成物の効果を示すグラフである。第１図におい
て、○は実施例１のサンプルを、□は比較例１の
サンプルを、△は比較例２のサンプルを示す。第
２図において、○は実施例２のサンプルを、□は
比較例３のサンプルを、△は比較例４のサンプル
を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 低級アルコール、環状尿素、アルキレングリ
   コール、ラクタム化合物から選ばれる少なくとも
   一種の極性化合物、炭素数７〜20のアルコール、
   ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜30の
   脂肪族炭化水素、総炭素数11〜26の脂肪族カルボ
   ン酸のアルコールエステルから選ばれる少なくと
   も一種の非極性化合物および水を含有することを
   特徴とするイオントフオレーゼ生体電極用基剤組
   成物。