JPH0469356A - ２―（３―ベンゾイル）フェニルプロピオン酸のラセミ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下記式（１） により表される（−）−及び／又は（＝シー２（３−ベ
ンゾイル）フェニルプロピオン酸のラセミ化法に関する
。

（：）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
は抗炎症及び鎮痛解熱作用を有し、ケトプロフェンと呼
ばれ医薬品として使用されている。

この光学活性体の生理活性は、（±）−２（３−ベンゾ
イル）フェニルプロピオン酸が（−）−２−（３−ベン
ゾイル）フェニルプロピオン酸より有効であること〔フ
ァルマシア、第１１巻、７号、５１７頁、１９７５年〕
、又、他のプロフェン類か人体内で有効でないＲ一体〔
（−）体〕から有効な８体（（＋）　）に容易に異性化
するのに対し、２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピ
オン酸ではこの異性化か容易でないこと〔ジャーナル、
ファーマシュウチカル、サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
、Ｓｃｉ、）、　７７巻、１号、７０頁、１９８８年〕
か知られており、（÷）＝２−（３−ベンゾイル）フェ
ニルプロピオン酸の実際的な製造法が望まれている。

〔従来の技術と発明が解決しようとする課題〕２−（３
−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の光学分割プロセ
ス法には、そのアミド又はエステルを光学分割してから
、更にアミド基又はエステル基を光学活性保存的に分解
して製造する方法があるが、これらはアミド又はエステ
ルを介するので工程数か多くなるという欠点があった。

これらの方法に対して、カルボン酸を光学活性のアミン
系分割剤等の塩にしてから分割する方法がある。この方
法は工程数が少ないという長所かある。しかるに、この
ラセミ体から、消炎鎮痛剤としてより活性の高い（＋）
−２（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸を光学分
割により取り出すと、より活性の低い（−）　−２−（
３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸か副生じ、この
カルボン酸を直接効率よくラセミ化する方法か無かった
ためにこのカルボン酸の光学分割法も必ずしも好ましい
方法とはいえなかった。そして、この（−）体のラセミ
化法の出現が強く要望されていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明らは、（−）−及び／又は（＋）−２（３−ベン
ゾイル）フェニルプロピオン酸の効率の良いラセミ化法
を鋭意探索した結果、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は（−）−及び／又は（＋）２−（３−ベ
ンゾイル）フェニルプロピオン酸の塩を、又は（−）−
及び／又は（＋）−２（３−ベンゾイル）フェニルプロ
ピオン酸に等モル以上の塩基を添加したものを、１００
〜２００℃に加熱することを特徴とする（−）−及び／
又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオ
ン酸のラセミ化法に関する。

（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フ
ェニルプロピオン酸の塩としては、該プロピオン酸の有
機アミン塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等か
ある。

この塩合成に使用する有機アミンは、一般の有機アミン
、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ
フェニルアミン、１，５ジアザビシクロ（４，３，０）
−５−ノネン（ＤＢＮ）、１．４−ジアザビシクロ（２
，２゜２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）　、１．８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン（ＤＢＵ）で
もよいが、ラセミ化反応終了後の光学分割時に使用する
光学分割剤としてのアミンとしても使用できるアミン、
換言すれば典型的なアミン系光学分割剤、例えばｌ−フ
ェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１
（１−ナフチル）エチルアミンの光学活性体、特に１−
フェニルプロピルアミンの光学活性体か好ましい。

アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩としては、リチウ
ム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の例
が挙げられる。

これらの（−）−及び／又はに）−２ （３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の金属塩合成
は常法に従い、通常は該プロピオン酸に、下記のアルカ
リ金属、アルカリ土類金属の塩基性化合物を反応させる
ことにより行われる。

（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フ
ェニルプロピオン酸に添加する塩基としては、先ず上記
の有機アミンかある。

そしてアルカリ金属、アルカリ土類金属（例えば、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム等）の塩基性
化合物としては、例えば水酸化物　（例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム等）、酸化物（酸化ナトリウム、酸化カリウム、
酸化カルシウム等）、炭酸塩（ナトリウム、カワウム塩
等）、水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム等
）等を挙げることができる。

（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フ
ェニルプロピオン酸塩の塩基部分はラセミ化反応の系内
で容易に交換するので、ラセミ化反応終了後の操作、例
えば後処理を単純にするために添加する塩基については
単一の塩基を使用するのか好ましい。

添加する塩基は、ラセミ化される２−（３ベンゾイル）
フェニルプロピオン酸に対して、等モル以上使用し、通
常は工ないし４倍モル、好ましくは１ないし３倍モル使
用される。

ラセミ化反応は、ラセミ化する（−）−及び／又は（＋
）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸塩を
、又は（−）−及び／又は（＋）−２−（３〜ベンゾイ
ル）フェニルプロピオン酸に塩基を添加したものを１０
０〜２０Ｏ℃、更に好ましくは１２０〜Ｉ　８０　”Ｃ
に加熱することによって行われる。

この反応系の温度においては、常圧であると溶媒の蒸発
により反応系か濃縮されてしまうので、溶媒の蒸発を避
けるために反応は反応温度に合わせて通常加圧下て行う
。その圧は反応温度により変化するか、通常２〜１０気
圧、好ましくは３〜８気圧である。

反応容器には、溶媒の還流用の冷却器か取り付けられて
もよい。

ラセミ化反応の溶媒として水が好ましいが、出発原料に
供するカルボン酸（の塩）の溶液及び／又は塩基が有機
溶媒を含有する場合には、これらの有機溶媒がこの反応
系に混在することもある。但し、この反応系に不活性の
有機溶媒であることが好ましい。

反応液の濃度は、ラセミ化される（−）−及び／又は（
ニ）−ベン゛ブイル）フェニルプロピオン酸換算で通常
０．０１〜１０モル／１であり、好ましくは０．１〜４
モル／１である。

ラセミ化に供せられる（−）又は（−’−）−２（３〜
ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の光学純度について
は特に制限はないが、ラセミ化反応をより有効に進行さ
せるには、光学純度の高い方かより好ましい。うでミ化
に供するものの光学純度は通常は１００％以下であるも
のの１００％であることもある。

ラセミ化に供せられる（−）又は（＋）−２−（３−ベ
ンゾイル）フェニルプロピオン酸は、通常は光学分割の
操作により得られる光学純度のより低い濾液側に白米す
るものであるがこれらに限定されるものではない。

なお、このラセミ化反応は（＝）体に限らず（＋）体の
ラセミ化反応にも利用できることを念のため付記する。

〔発明の効果〕

（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フ
ェニルプロピオン酸の塩、又は（＝）−及び／又は（＋
）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸に等
モル以上の塩基を添加したものを、１ｏｏ〜２ｏｏ°ｃ
に加熱することにより２−（３−ベンゾイル）フェニル
プロピオン酸を効率良（ラセミ化することができるよう
になった。

本発明の方法は、２−（３−ベンゾイル）フェニルプロ
ピオン酸を光学分割剤である有機アミンによって光学分
割する方法、例えば下記の参考例１と２に記述した方法
と組み合わせることにより、消炎鎮痛作用のより高い（
＋）〜２（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸を効
率よく取得することかできる。

〔実施例〕

以下、実施例と参考例により本発明を更に詳しく説明す
る。なお、本発明はこれら実施例により限定されるもの
ではない。

２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸（（α）
Ｆ−３４，３°（Ｃ＝　１．０　、　ＣＨ２Ｃｌ！２）
。

７０％ｅｅ）０．５１ｇと２．０規定の水酸化ナトリウ
ム水溶液１．５ｍｌをガラス製オートクレーブに入れ窒
素雰囲気下で密閉し、１５０″Ｃで８時間加熱した。

系を冷却した後、塩酸でｐＨ１以下にし、トルエンで抽
出した。さらに水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧上留去し無色結晶０．５１　ｇ　（（α）　
Ｆ−０，２°　（ｃ　＝　１．０　。

ＣＨ２Ｃｌ２）、　〜０％ｅｅｌを得た。

このもののＮＭＲ，ＭＳ、ンアゾメタン処理した後のガ
スクロマトグラフィー等は出発化合物と殆と一致した。

即ち、回収率１００％で完全にラセミ化することか判っ
た。

（：）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
１２．７ｇ及び（＝）−１−フェニルプロピルアミン６
、７５　ｇを酢酸エチル４４．５　ｄに溶解し、２０°
Ｃて結晶化させ、濾過後、無色結晶のジアステレオマー
塩１２．１ｇを得た。

（（α）　；Ｆ　＋４．３°　（Ｃ＝１．０４．　　メ
タノール）更に、得られたノアステレオマ−塩を酢酸エ
チル１０９．２ｍ／に溶解し、２０’Ｃて結晶化させ、
濾過後、無色結晶のジアステレオマー塩５．５９ｇを得
た。（［：α）Ｆ＋１．３°　（ｃ＝１．１２゜メタノ
ール）、）。

更に、得られたジアステレオマー塩を酢酸エチル９２．
７ｍｌに溶解し、２０°Ｃで結晶化させ、濾過後、無色
結晶のジアステレオマー塩４．３６ｇ（収率２２％）を
得た。

融点　１３２〜１３４℃、 （〔α）Ｆ＝０．０°　（ｃ＝］、２３．　　メタノー
ル））。

このジアステレオマー塩に、ＩＮＮ水酸化上トリウム１
６．５　ｄを加え、（−）−１−フェニルプロピルアミ
ンを遊離させ、トルエン１０イで２回抽出除去後、３Ｎ
塩酸８．３ｍｌて酸性とし、ジニチルニーテル１０−で
３回抽出した。無水硫酸マグネシウムて乾燥後、濃縮し
て無色結晶の（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニル
プロピオン酸２．７９ｇ（出発原料中の（↓）体に対す
る収率４４％〕を得た。

光学純度は９９％ｅｅ以上てあった。

（Ｃａ）　Ｆ　＋　５３．６°　（ｃ　＝　１．０２　
、　ＣＨ：Ｃｆｆ１２’））、融点　６９〜７１°Ｃ１ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ、）６　１．５２　
　（ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　３Ｈ）。

３．７７　　（ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　ＬＨ）。

７、３〜７．８　　（ｍ、　　９　Ｈ）　　。

１１．６　　（ｂｒｏａｄ、　　ｓ、　　ＩＨ）上記参
考例１の３回のノアステレオマ−の結晶化の時の濾液を
合わせ、５規定の塩酸４０ＴＬＩを加え、充分攪拌し、
水層のｐＨ１以下を確認して分液した。水洗い後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、更に溶媒を留去して９．９ｇ
（（α〕ｔ−１５，０°　（ｃ　＝　１．０　、　ＣＨ
２Ｃｌ２２）、２８％ｅｅ）の結晶を得た。このものに
ジイソプロピルエーテル４５ｒｎｌを加えて再結晶し、
６．９ｇ（（α）Ｆ−４６°　（ｃ　＝　１．０　、　
ＣＨ２Ｃｌ２）。

５％ｅｅ）の結晶を得た。得られた濾液を濃縮し３．０
ｇ　（Ｃａ〕Ｆ　　４３．２°　（ｃ　＝　１．０　。

（ｌ−Ｉ２ｃｆ　：）、　　８１％ｅｅｌの結晶を得た
。二の８１％ｅｅの結晶をラセミ化に供した。

上述の参考例に記述したように、ジイソプロピルニーチ
ルを再結晶溶媒として使用する再結晶により、ラセミ化
に供せられる量を減少できることと、ラセミ化に供せら
れる（−）−２〜（３−ベンゾイル）フェニルプロピオ
ン酸の（−）側への片寄りを２８％ｅｅから８１％ｅｅ
”、と増大することにより、ラセミ化の効率を増加でき
る。

参考例２て得られた（−）−２−（３−ベンゾイル）フ
ェニルプロピオン酸（〔α〕ｔ−４３゜２°　（ｃ　＝
　１．０　、　ＣＬＣｆ　２）、　　８１％ｅｅ）２−
５４ｇと、２．ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液７．５７と
をガラス製オートクレーブに入れ、系を窒素置換した後
、密閉し、１５０°Ｃて８時間加熱した。

反応系を冷却した後、塩酸でｐＨ１以下にし、トルエン
で抽出した。更に、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧留去し、無水結晶２．３１ｇ　（（α）
　、’−０，２°　（ｃ　＝　２．０　。

ＣＨ２Ｃｌ７２）、　〜０％ｅｅ）　を得た。

このもののＮＭＲ，ＭＳ、ジアゾメタン処理した後のガ
スクロマトグラフィー等は８発物質と殆ど一致した。即
ち、回収率９１％で完全にラセミ化することが判った。

得られたラセミ化物は、再度、例えば参考例１の光学分
割に使用できる。

実施例１に準じて行った実施例３〜７の、ラセミ化反応
の反応条件と結果を下記の表に記載する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイ
   ル）フェニルプロピオン酸の塩を、又は（−）−及び／
   又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオ
   ン酸に等モル以上の塩基を添加したものを、１００〜２
   ００℃に加熱することを特徴とする（−）−及び／又は （＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
   のラセミ化法。
2. （２）（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイ
   ル）フェニルプロピオン酸の塩が、該プロピオン酸の有
   機アミン塩、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩で
   あることを特徴とする請求項（１）記載のラセミ化法。
3. （３）塩基が、有機アミン、又はアルカリ金属若しくは
   アルカリ土類金属の塩基性化合物であることを特徴とす
   る請求項（１）記載のラセミ化法。