JPH0469130B2

JPH0469130B2 -

Info

Publication number: JPH0469130B2
Application number: JP58132818A
Authority: JP
Inventors: Masaru Yoshida; Masaharu Asano; Isao Kaetsu; Eiju Yamanaka; Katsuyuki Nakai; Keizo Shida
Original assignee: Japan Atomic Energy Research Institute
Current assignee: Japan Atomic Energy Agency
Priority date: 1983-07-22
Filing date: 1983-07-22
Publication date: 1992-11-05
Also published as: JPS6025920A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は薬物含有徐放性複合体及びその調製方
法に関する。詳しくは、本発明は生体由来の組織
坦体に薬物を含有させた薬物含有徐放性複合体及
びその調製方法に関する。

アルブミン、グロブリンのような生体由来のタ
ンパク質を生体埋め込みのための人工臓器用坦体
として用いる場合、この坦体は生体組織への比較
的強い炎症（異物反応）を起こす（例M.Yoshida、M.Asano、I.Kaetsu、K.
Nakai、H.Yamanaka、T.Suzuki、K.Shida、
and K.Suzuki、Biomaterials、３ 204−208
〔1982〕）。これに反し、コラーゲン担体は細胞の
増殖、浸入に対し良好な足場となる性質を有する
ため、組織に対する親和性が大きい。従つて、こ
の担体はすでに角膜移植片、人工皮膚、創傷被覆
材料、止血材など多方面にわたる医用担体として
実用化されている。

上述した結果に基づいて、本発明者らは生体由
来の組織担体をフイシン（ficin）処理すること
によりタンパク質成分を除去し、コラーゲン成分
から成る組織担体を試作した。また、組織担体に
さらに強い坑血栓性を与えるため、グルタルデヒ
ド処理によつて、コラーゲン内のリジンなどのア
ミノ酸部分を架橋によつて抑えることを試みた
（例野一色泰晴、宮田暉夫人工臓器（６）、
966−968〔1982〕）。生体由来の組織坦体自体を、
そのままの状態で埋め込み実験に用いた場合、一
般的に、強い抗原性を発現する。この抗原性を除
去する一つの手段として、フイシン（ficin）処
理があげられる。従つて、生体組織を徐放性医薬
のための担体に用いる時は、組織担体からタンパ
ク質成分を除去することが好ましいと考えられ
る。このような成分の除去はフイシンを含むタン
パク質分解酵素が最適であろう。コラーゲン成分
が主成分となつた生体組織担体に薬物を包含させ
る場合、凍結乾燥などの処理を施し、乾燥状態で
薬物の充填操作を行うのが好ましい。一方、組織
担体に光もしくは電離性放射線を照射する効果
は、 (1) 組織担体に架橋構造を付与し生体適合性を高
めるため、 (2) 照射線量をコントロールすることにより組織
担体に劣化構造を付与し、組織担体を消化（分
解）させるため、 (3) （電離性放射線のように）透過力の強い放射
線を用いて組織担体内部まで十分な殺菌をおこ
ない炎症反応を抑制させるため、などである。
これら、(1)、(2)そして(3)の効果は本発明におけ
る重要な点である。勿論、生体組織を徐放性医
薬用担体として用いるためフイシンのようなタ
ンパク質分解酵素で処理し、さらに凍結乾燥す
る操作も、本発明においては重要である。

本発明に使用される薬物は制癌剤、ホルモン剤
など一般的に徐放性を付与するメリツトのあるも
のはすべて含み、例えば、次ぎのごときものがあ
る：塩酸ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カル
バジルキノン、ロムスチン、イフオスフアミド、
チオイノシン、シタラビン、フルオロウラシル、
１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル、ミトテイン、クロラムブシル、ジブロモ
マンニトール、チオテバ、シクロフオスフアミ
ド、アセチルコリン、ノルアドレナリン、セロト
ニン、カリクレン、ガストリン、セクレチン、ア
ドレナリン、インシユリン、グルカゴン、ベタメ
サゾン、インドメタシン、ACTH.成長ホルモン、
性腺刺激ホルモン、オキシトシン、バソプレシ
ン、チロキシン、睾丸ホルモン、卵胞ホルモン、
黄体ホルモン、副腎皮質ホルモン、プロスタグラ
ンジン、坑ヒスタミン剤、血圧降下剤、血管拡張
剤、血管補強剤、健胃消化剤、整腸剤、避妊剤、
外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、消炎
剤、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗
原虫剤、インターフエロン誘起物質、駆虫剤、魚
病薬、農薬、オーキシンジベレリン、サイドカイ
ニン、アブシンシン酸、昆虫フエロモンなど。生
体由来の組織担体は尿管、精管、臍帯、羊水膜、
食道、腸管、気管、静脈、動脈、皮膚などがあげ
られ、その由来（例えば、サル、ラツト、犬、
豚、馬など）は全く問わない。

タンパク質分解酵素はフイシンに代表される
が、組織担体をコラーゲン成分にするものであれ
ばその種類は問わない。

組織担体を乾燥する手段は、一般に凍結乾燥法
を用いるが、担体自体がもつflexibilityをそこな
わなければ、乾燥手段を問わない。

光もしくは電離性放射線を照射する条件（線
量、温度、雰囲気など）は本発明では限定しな
い。しかし、条件を限定する必要がある場合、放
射線では線量が1x10⁴〜1x10⁸rad、温度−100〜
＋50℃、雰囲気が窒素、真空、炭酸ガスなどであ
る。

組織担体の形状は一般には、管を用いる（例え
ば尿管などのように）。薬物を充填した状態で組
織担体の両端を手術用縫合糸などで間接的に縛
る、または坦体自体を用いてその両端を（直接的
に）縛る。あるいは縛らないで坦体の両端を適当
に折り曲げた状態で埋入するなどの方法を用い
る。膜（羊水膜）を用いる場合は、膜と膜の間に
薬物をサンドイツチさせる方法も一例にあげられ
る。

組織担体からの薬物の溶出のコントロールは(1)
組織担体の厚さ、(2)組織担体の種類（例、尿管、
気管など）、(3)組織担体をIn vivo実験において消
化（分解）させる、(4)組織担体にピンホールを形
成させる、などによつておこなうことが可能であ
る。また、一日当りの溶出量のコントロールは充
填率をかえることによつて可能である。

組織担体からの薬物の溶出テストは、一般に
は、0.1Mリン酸緩衝液（PH7.4）を用い、37℃に
おいて、一分間に100往復の振動を与えながら
（三角フラスコを用いた）おこなつた。そして、
連日、媒液（リン酸緩衝液）中に溶出する薬物量
をUV法で測定して求めた。この場合、媒液な測
定日毎に新しい媒液に交換した。

以下実施例を示す。

実施例１〜５ブタから摘出した尿管（実施例１）、精管（実
施例２）、気管（実施例３）、食道（実施例４）、
及び腸管（実施例５）を0.05％フイシン溶液（PH
7.4）を用いて室温下で２日間処理した。その後、
１％グルタルデヒド溶液（PH7.4）を用いて室温
下で６時間処理した。さらに、凍結乾燥処理を行
つた。得られた組織担体中に水溶性薬物である
LH−RH20mgを充填した。充填操作の１例を第
１図に示す。管状の組織担体１の一端を糸で縛
り、他端より薬物を充填した後糸３で縛る。この
担体の大きさは両端の糸で縛つた間の距離が２
cm、また管の太さは0.5〜１cmであつた。この薬
物含有組織担体からIn VitroにおけるLH−RH
の溶出挙動を第２図に示す。図において、右端の
数字は実施例の番号である。

実施例６〜８サル（実施例６）、犬（実施例７）、ラツト（実
施例８）から摘出した尿管を用いて、実施例１と
同じ条件でおこなつた。その時のIn vitroにおけ
る一日当たりのLH−RHの溶出量を第３図に示
す。図中の右端の数字は実施例番号である。

実施例９実施例１において、凍結乾燥処理前のブタ尿管
にCo線源からのγ線を1x10rad／hrで４時間照射
した。その他の操作は実施例１に準ずる。この担
体からのLH−RHの一日当たりのIn vitro溶出量
は実施例１の場合より約1.5倍多い。この薬物含
有担体をwistar系ラツト（400ｇ体重）の背中皮
下部に埋入したところ、担体自体が埋入から４週
目で10％、８週目で30％、12週目で50％の重量減
少（消化／分解）を示した。担体自体の重量減少
によつて、In vitroにおける薬物の溶出も加速さ
れ、埋入から12週目で仕込み薬物量の78％が溶出
した（比較のため、In vitroでは42％）。

実施例 10〜12 ブタから摘出した尿管を0.05％ペプシンPH1.8
（実施例10）、0.05％トリプシン溶液、PHH7.8（実
施例11）、0.05％キモトリプシン溶液、PH7.8（実
施例12）を用いて、実施例１と同じ操作で処理
し、薬物を充填した。この担体からのLH−RH
のIn vitro溶出挙動を第４図に示す。図中の右端
の数字は実施例番号である。

実施例 13〜15 実施例１においてLH−RHのかわりに、テス
トステロン（実施例13）、５−フルオロウラシル
（実施例14）、塩酸ブレオマイシン（実施例15）を
用いた。In Vitroにおける１日当の薬物の溶出量
を第５図に示す。図中の右端の数字は実施例番号
である。

実施例 16 実施例13において、担体に0.2mm径の孔を20個
開けた。この担体からのテストステロンの１日当
の溶出量は実施例13よりも５倍加速された。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明における管状の組織担体中に
薬物を充填する操作の概要を示す；第２図は、実
施例１〜５における薬物含有組織担体からのIn
VitroにおけるLH−RHの溶出の挙動を示す；第
３図は実施例６〜８における同様のLH−RHの
溶出の挙動を示す；第４図は実施例10〜12におけ
る同様のLH−RHの溶出の挙動を示す；第５図
は実施例13〜15における薬剤のIn Vitroにおける
LH−RHの溶出の挙動を示す；第２〜５図にお
いて、横軸は溶出時間（日）、縦軸は１日当の溶
出量（μｇ／日）である。

Claims

【特許請求の範囲】１タンパク質分解酵素で処理した生体由来の組
織坦体中に薬物を包含して成る薬物含有徐放性複
合体。２該生体由来の組織坦体は管状で両端が縛ら
れ、または折り曲げられた形状である第１項の薬
物含有徐放性複合体。３生体由来の組織坦体をタンパク質分解酵素で
処理し、乾燥した後、これに薬物を包含させるこ
とから成る薬物含有徐放性複合体の調製方法。４該生体由来の組織坦体はサル、ラツト、犬、
豚、馬、牛などの尿管、精管、臍帯、羊水膜、食
道、腸管、気管、静脈、動脈、皮膚などから選ば
れる第３項の薬物含有徐放性複合体の調製方法。５該タンパク質分解酵素はフイシンである第３
項の薬物含有徐放性複合体の調製方法。６該乾燥は凍結乾燥である第３項の薬物含有徐
放性複合体の調製方法。７該タンパク質分解酵素で処理の後さらにグル
タルデヒド処理を行うことから成る第３項の薬物
含有徐放性複合体の調製方法。８該乾燥の前に光もしくは電離性放射線の照射
を行う第３項の薬物含有徐放性複合体の調製方
法。９該放射線照射は線量1x10⁴〜1x10⁸rad、温度
−100℃〜＋50℃、窒素または炭酸ガス雰囲気ま
たは真空中で行われる第８項の薬物含有徐放性複
合体の調製方法。１０該生体由来の組織坦体は管状で一端を縛り
または折り曲げ、薬物を充填した後、他端を縛り
または折り曲げることにより薬物を包含させる第
３項の薬物含有徐放性複合体の調製方法。