JPH0465835B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
本発明は新規なビスベンゾフラニルケトン誘導
体、さらに詳しくは一般式（） （式中、Ｒは低級アルキル基、ピリジル基また
はアミノ酸残基、R1は水素原子またはハロゲン
原子を表わし、R1基およびRCOO基はベンゾフ
ラン環の４、５、６または７位の任意の位置に置
換している）で示されるビスベンゾフラニルケト
ン誘導体およびその塩に関する。 前記一般式（）におけるＲ基のうち低級アル
キルとしては、炭素数１〜３個を有する直鎖また
は分岐鎖アルキル基が、中でもメチル基が特に好
適なものとしてあげられる。またＲ基のうちアミ
ノ酸残基としては、たとえばグリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フエニル
アラニン、リジン、プロリン、β−アラニン、メ
チオニンなどのアミノ酸の脱カルボキシ残基が、
好適なものとしてあげられる。またR1基のうち
ハロゲン原子としては、フツ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子があげられる。 本発明の目的化合物はそれ自身抗ウイルス作用
を有し、医薬として有用である。すぐれた抗ウイ
ルス作用を有する点で、ビス（６−アセトキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−アセト
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−
ニコチノイルオキシ−２−ベンゾフラニル）ケト
ン、ビス（６−アラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン、ビス（７−アラニルオキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン、ビス（６−フエニルア
ラニルオキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビ
ス（７−フエニルアラニルオキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトン、ビス（６−リジルオキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−リジルオキ
シ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−メ
チオニルオキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンな
どのビスベンゾフラニルケトン誘導体およびそれ
らの塩が好ましい。 本発明のビスベンゾフラニルケトン誘導体
（）は一般式（） （式中、R1は水素原子またはハロゲン原子を表
わし、R1基およびOH基はベンゾフラン環の４、
５、６または７位の任意の位置に置換している）
で示されるビスベンゾフラニルケトン化合物を一
般式（）または（） R2COCl （） または （式中、R2は低級アルキル基、ピリジル基また
はＮ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ酸残基
を表わす）で示される酸塩化物または酸無水物と
反応させ、R2基がＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−アミノ酸残基の場合は、ついで脱ベンジルオ
キシカルボニル化することにより容易に製造され
る。 前記の（）または（）との反応における溶
媒としては、無水ピリジン、無水酢酸、無水エー
テル、あるいは酢酸等が用いられ、触媒としては
必要に応じて濃硫酸、過塩素酸、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、ピリジンあるいは塩化亜鉛等
が１滴ないし当量用いられる。また反応温度とし
ては−10℃〜80℃の範囲の温度が、反応時間とし
ては１時間〜６時間の範囲の時間が適宜採用され
る。 ただし、R2基がＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−アミノ酸残基の場合は、上記反応でえられた
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ酸ベンゾ
フラニルエステル化合物をたとえば25％臭化水素
酢酸溶液を用いて脱ベンジルオキシカルボニル化
することにより、本発明の目的化合物がえられ
る。 本発明においてはビスベンゾフラニルケトン誘
導体（）は所望により塩に変えられるが、かか
る塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などの無機酸またはコハク酸、フマル酸、
マレイン酸などの有機酸の付加塩があげられる。
これらの塩は常法にしたがつて、たとえばビスベ
ンゾフラニルケトン誘導体（）にエチルエーテ
ル、クロロホルム、エタノール、メタノールなど
の適当な有機溶媒中で相当する酸を作用させるこ
とによつて容易にえられる。 本発明における出発物質であるビスベンゾフラ
ニルケトン化合物（）はいづれも新規な化合物
であるが、これらはたとえば一般式（） （式中、R3は低級アルキル基を表わす）で示さ
れるサリチルアルデヒド（）と１、３−ジクロ
ロアセトンとを適当な溶媒、たとえばジオキサ
ン、アセトン、水などの溶媒中で適当な脱酸剤、
たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウムなどの存在下で反応させることにより
えられた一般式（） （式中、R3は前記と同じものを表わし、R3O基
はベンゾフラン環の４、５、６または７位の任意
の位置に置換している）で示されるビスベンゾフ
ラニルケトン化合物（）を脱アルキル化するこ
とにより容易にえられる。 前記脱アルキル化反応は、ビスベンゾフラニル
ケトン化合物（）をベンゼン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、酢酸、メタノール、エタ
ノールなどの適当な溶媒中で酸触媒の存在下に室
温ないし還流下に１〜数時間加熱することによつ
て好適に実施される。用いる酸触媒としては、無
水塩化アルミニウム、無水塩化スズ（）、三フ
ツ化ホウ素などのルイス酸、塩酸、臭化水素酸な
どの鉱酸、ピリジン塩酸塩などが好ましいものと
してあげられる。 本発明のビスベンゾフラニルケトン誘導体
（）およびその塩はすべて新規化合物であつて
それ自身すぐれた抗ウイルス作用を有し、医薬と
して有用である。たとえばビスベンゾフラニルケ
トン誘導体（）およびその塩は各種ウイルスに
よつてひきおこされる感冒、咽頭炎、プール熱、
インフルエンザ、肺炎などの呼吸器感染症、帯状
包疹、陰部ヘルペス症、口唇ヘルペス症、ヘルペ
ス性角膜炎などの各種疾患の予防および治療に有
効である。 つぎに参考例および実施例をあげて本発明を説
明する。 参考例 １ 〔ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンの製造〕 ３−メトキシサリチルアルデヒド3.4ｇ（0.022
モル）をジオキサン15mlに溶解し、これに室温、
撹拌下に水酸化ナトリウム１ｇ（0.025モル）を
加え、徐々に加熱して75℃で20〜30分間反応し、
ついで１、３ｇ（0.010モル）を少量づつ加えさ
らに80℃で30分間反応した。反応液を冷却したの
ち水200mlを加え、生じた沈殿を濾取、乾燥し、
ついでエタノール100mlから再結晶して融点143〜
144℃の黄褐色針状晶のビス（７−メトキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン1.0ｇを得た。 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C71.09 H4.09 参考例 ２〜４ ３−メトキシサリチルアルデヒドに代えて４−
メトキシサリチルアルデヒド、５−メトキシサリ
チルアルデヒド、６−メトキシサリチルアルデヒ
ドを用いたほかは参考例１と同様にしてそれぞれ 参考例 ２ ビス（６−メトキシ−２−ベンゾフラエル）ケ
トン 黄褐色結晶、融点191〜193℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.89 H4.41 参考例 ３ ビス（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄色結晶、融点173〜174℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.97 H4.50 参考例 ４ ビス（４−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄色結晶、融点181〜183℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.71 H4.28 をえた。 参考例 ５ 〔ビス（４−クロロ−７−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例１でえられたビス（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン3.2ｇ（0.01モル）をク
ロロホルム30mlに溶解し、このものをゆるやかに
還流しながら塩化スルフリル3.0ｇ（0.022モル）
をクロロホルム６mlに溶解した溶液を徐々に約30
分間を要して滴下した。滴下後さらに２時間還流
を続けた。反応液を冷却し析出した結晶を濾取し
て融点218〜220℃の淡黄色結晶状のビス（４−ク
ロロ−７−メオキシ−２−ベンゾフラニル）ケト
ン1.3ｇをえた。このものはハロゲンの定性反応
で陽性を示し、また赤外線吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴吸収スペクトルを測定して目的とする
化合物であることを確認した。 元素分析値：C19H12O5Cl2として 計算値：C58.33 H3.09 Cl8.12 実測値：C58.16 H3.31 Cl8.31 参考例 ６ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例１でえられたビス（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン7.5ｇ（0.023モル）とク
ロロベンゼン60mlを混合し、これに室温、撹拌下
に無水塩化アルミニウム9.3ｇ（0.069モル）を少
量づつ加えた。反応液はただちに赤色に粘稠な液
となつた。ついで徐々に加温し100℃で１時間反
応すると赤褐色の沈殿が析出した。反応終了後反
応物を水中に注ぎ析出した沈殿を濾取乾燥し、つ
いでエタノールから再結晶すると分解点268〜269
℃の黄色結晶状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン5.7ｇがえられた。 元素分析値：C17H10O5・H2Oとして 計算値：C65.39 H3.89 実測値：C65.17 H3.94 元素分析値： C17H10O5として（110℃で７時間乾燥） 計算値：C69.39 H3.43 実測値：C69.51 H3.21 参考例 ７ 〔ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例２でえたビス（６−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは参
考例６と同様にして分解点256〜258℃の黄色結晶
状のビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5・1/2H2Oとして 計算値：C67.55 H3.33 実測値：C67.36 H3.56 参考例 ８ 〔ビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例３でえたビス（５−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは参
考例６と同様にして分解点277〜278℃の黄色結晶
状のビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5・H2Oとして 計算値：C65.39 H3.87 実測値：C68.39 H3.72 参考例 ９ 〔ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例４でえたビス（４−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは参
考例６と同様にして分解点235〜237℃の黄色結晶
状のビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5として 計算値：C69.39 H3.43 実測値：C69.17 H3.52 参考例 10 〔ビス（４−クロロ−７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例５でえたビス（４−クロロ−７−メトキ
シ−２−ベンゾフラニル）ケトン４ｇ（0.01モ
ル）をクロロベンゼン50mlに溶解し、これに室
温、撹拌下に無水塩化アルミニウム４ｇ（0.03モ
ル）を加え、75〜80℃で30分間加熱した。反応終
了後反応物を冷却し、氷水中に注いで分解したの
ち析出した沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノー
ルから再結晶して融点295℃以上の橙黄色結晶状
のビス（４−クロロ−７−ヒドロキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトン３ｇをえた。 元素分析値：C17H8O5Cl2として 計算値：C56.23 H2.22 C19.52 実測値：C56.07 H2.42 C19.21 参考例 11 〔ビス（４，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン2.9ｇ0.01モル）を酢
酸60mlにけんだくし、冷却下に臭素6.4ｇ（0.04
モル）と酢酸７mlとの混液を少量づつ滴加する。
滴加後室温で30分間撹拌した後、反応液を水中に
注ぎ、析出した沈殿物を濾取し、アセトンから再
結晶すると分解点285〜287℃の橙黄色結晶状のビ
ス（４，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン2.5ｇがえられた。 元素分析値：C17H6O5Br4・H2Oとして 計算値：C32.52 H1.28 Br50.91 実測値：C32.61 H1.09 Br50.85 実施例 １ 〔ビス（７−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン0.5ｇ（0.0017モル）、
無水酢酸５mlとを混合して氷水中で冷却しなが
ら、濃硫酸を１〜２滴加えると直ちに反応物が黄
色から淡褐色に変わる。さらに室温で１時間反応
後、氷水中に反応物を注ぎ、析出した沈殿物を濾
取し、水洗、乾燥後、酢酸エチルから再結晶する
と融点212〜214℃の黄色微針晶のビス（７−アセ
トキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン0.4ｇがえ
られた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.79 H3.62 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1765（νCOO） 1645（νCO） 1565、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ２ 〔ビス（６−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例７でえたビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例１と同様にして融点277〜229℃の淡黄色
微針晶のビス（６−アセトキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンをえた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.78 H3.65 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1755（νCOO） 1640（νCO） 1555、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ３ 〔ビス（５−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例８でえたビス（５−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例１と同様にして融点203〜204℃の淡茶色
結晶状のビス（５−アセトキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンをえた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.42 H3.58 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1770〜1760（νCOO） 1655（νCO） 1555、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ４ 〔ビス（４−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例９でえたビス（４−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例１と同様にして融点161〜163℃の黄色結
晶状のビス（４−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.80 H3.53 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1765（νCOO） 1655（νCO） 1556、1495（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ５ 〔ビス（４−クロロ−７−アセトキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例10でえたビス（４−クロロ
−７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
を用いたほかは実施例１と同様にして、クロロホ
ルムと酢酸エチルと混液から再結晶すると融点
245〜246℃の淡黄白色微針晶のビス（４−クロロ
−７−アセトキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
をえた。 元素分析値：C21H12O7Cl1として 計算値：C56.40 H2.70 Cl15.85 実測値：C56.27 H2.79 Cl15.63 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1785〜1770（νCOO） 1655（νCO） 1565、1490（νC＝Ｃ、aromatic） 635（νC−Cl） 実施例 ７ 〔ビス（４，６−ジブロモ−７−アセトキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例11でえたビス（４，６−ジ
ブロモ−７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンを用いたほかは実施例１と同様にしてクロ
ロホルムと酢酸エチルと混液から再結晶すると融
点252〜253.3℃の淡黄色結晶状のビス（４，６−
ジブロモ−７−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C21H10O7Br4として 計算値：C36.35 H1.45 Br46.06 実測値：C36.56 H1.60 Br46.11 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1790（νCOO） 1655（νCO） 1565、1470（νC＝Ｃ、aromatic） 575（νC−Cl） 実施例 ７ 〔ビス（７−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンおよびその塩酸塩の製造〕 参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン1.5ｇ（0.005モル）、
塩酸ニコチン酸クロリド1.8ｇ（0.01モル）そし
て無水ピリジン30mlとを混合し、80℃で６時間反
応後、冷却し、析出した沈殿物を濾取し、乾燥す
ると融点243〜245℃のビス（７−ニコチノイルオ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンがえられ、こ
れをクロロホルムにとかし、塩酸ガスを導入する
と直ちに沈殿物が析出し、濾取し、クロロホルム
で洗浄後、乾燥すると融点184〜186℃の黄色粉末
状のビス（７−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトン塩酸塩1.5ｇがえられた。 元素分析値： C29H16O7N2・2HCl・3/2H2Oとして 計算値：C57.63 H3.50 N4.63 実測値：C57.36 H3.41 N4.52 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3150〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1750（νCOO） 1630（νCO） 1565、1490（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ８ 〔ビス（６−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンおよびその塩酸塩の製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例７でえたビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例７と同様にして分解点285℃の淡黄粉末
状のビス（６−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンをえ、次に実施例７と同様にし
て分解点280℃の黄色粉末状のビス（６−ニコチ
ノイルオキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン塩酸
塩をえた。 元素分析値： C29H16O7N2・2HCl・H2Oとして 計算値：C58.50 H3.39 N4.70 実測値：C58.28 H3.53 N4.88 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3150〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1750〜1730（νCOO） 1635（νCO） 1545、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ９ 〔ビス（５−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンおよびその塩酸塩の製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例８でえたビス（５−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例７と同様にして融点219〜221℃の黄白土
色粉末状のビス（５−ニコチノイルオキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトンをえ、次に実施例７と同
様にして融点208〜210℃（分解点222〜224℃）の
黄白土色結晶状のビス（６−ニコチノイルオキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトン塩酸塩をえた。 元素分析値： C29H16O7N2・2HCl・1/2H2Oとして 計算値：C59.40 H3.27 N4.78 実測値：C59.63 H3.48 N4.88 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2850（νCH） 2700〜2300（νNH） 1760〜1750（νCOO） 1640（νCO） 1565、1470（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 10 〔ビス（４−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンおよびその塩酸塩の製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例９でえたビス（４−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例７と同様にして融点232〜234℃の白色粉
末状のビス（４−ニコチノイルオキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトンをえ、次に実施例７と同様に
して融点168〜170℃（分解点203〜205℃）の淡黄
色結晶状のビス（４−ニコチノイルオキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン塩酸塩をえた。 元素分析値： C29H16O7N2・2HCl・H2Oとして 計算値：C58.50 H3.39 N4.70 実測値：C58.55 H3.17 N4.55 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2850（νCH） 2700〜2300（νNH） 1760（νCOO） 1640〜1630（νCO） 1560、1490（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 11 〔ビス（７−フエニルアラニルオキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン３ｇ（0.01モル）、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラ
ニン6.6ｇ（0.022モル）そして無水ピリジン100
mlとを混合し、−10〜−５℃に冷却し、撹拌下に
チオニルクロライド3.2mlを少しづつ加え、さら
に−５℃〜０℃で１時間反応後、水中に注ぐと沈
殿物が析出する。この沈殿物を濾取し、乾燥後、
エタノールから再結晶すると融点197〜199℃の淡
黄白色粉末状のビス〔７−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−フエニルアラニルオキシ）−２−ベ
ンゾフラニル〕ケトン7.2ｇがえられ、次にこれ
を25％臭化水素酸酢酸溶液100mlにけんだくし、
室温で1.5時間反応後、冷エタノールエタノール
中に注ぎ、更にエーテルを加えると沈殿物が析出
する。濾取後、メタノールとエーテルとの混液か
ら再結晶すると分解点230〜231℃の黄色粉末状の
ビス（７−フエニルアラニルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトン臭化水素酸塩6.0ｇがえられた。 元素分析値：C35H28O7N2・2HBrとして 計算値：C56.02 H4.03 N3.73 実測値：C56.18 H4.28 N3.51 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1770（νCOO） 1640（νCO） 1560、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 12 〔ビス（６−フエニルアラニルオキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例７でえたビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例11と同様にして融点123〜125℃の黄褐色
粉末状のビス（６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−フエニルアラニルオキシ）−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンがえられ、次にこれを実施例11と
同様にして分解点240〜241℃の茶色粉末状のビス
（６−フエニルアラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン臭化水素酸塩をえた。 元素分析値：C35H28O7N2・2HBrとして 計算値：C56.02 H4.03 N3.73 実測値：C55.98 H4.15 N3.70 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1750（νCOO） 1630（νCO） 1550、1475（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 13 〔ビス（７−リジルオキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えてN〓，N〓−ジベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジンを用いたほかは実施例11と
同様にして融点125〜127℃の黄褐色粉末状のビス
〔７−（N〓，N〓−ジベンジルオキシカルボニル−
リジルオキシ）−２−ベンゾフラニル〕ケトンが
えられ、次にこれを実施例11と同様にして分解点
236〜238℃の黄褐色粉末状のビス（７−リジルオ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩
をえた。 元素分析値：C29H34O7N4・4HBrとして 計算値：C39.84 H4.33 N6.41 実測値：C39.74 H4.33 N6.30 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1770（νCOO） 1625（νCO） 1560、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 14 〔ビス（６−リジルオキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えてＮ，Ｎジベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジンを用いたほかは実施例12と同様
にして、反応時間を２時間反応すると融点162〜
164℃の橙黄色粉末状のビス〔６−（N〓，N〓ジベ
ンジルオキシカルボニル−リジルオキシ）−２−
ベンゾフラニル〕ケトンがえられ、次にこれを実
施例12と同様にして分解点204〜206℃の橙黄色粉
末状のビス（６−リジルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン臭化水素酸塩をえた。 元素分析値：C29H34O7N4・4HBrとして 計算値：C39.84 H4.33 N6.41 実測値：C39.89 H4.56 N6.69 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1760（νCOO） 1615（νCO） 1550、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 15 〔ビス（７−アラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えてＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニンを用いたほかは実施例11と同様に
して融点164〜166℃の黄白土粉末状のビス〔７−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アラニルオキ
シ）−２−ベンゾフラニル〕ケトンがえられ、次
にこれを実施例11と同様にして分解点244〜245℃
の淡黄色粉末状のビス（７−アラニルオキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩をえた。 元素分析値：C23H20O7N2・2HBrとして 計算値：C46.18 H3.71 N4.68 実測値：C46.17 H3.88 N4.51 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1770（νCOO） 1640〜1625（νCO） 1560、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 16 〔ビス（６−アラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニンを用いたほかは実施例12と同様
にして融点160〜162℃の黄褐色粉末状のビス〔６
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アラニルオ
キシ）−２−ベンゾフラニル〕ケトンがえられ、
次にこれを実施例12と同様にして分解点232〜234
℃の黄褐色粉末状のビス（６−アラニルオキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩をえ
た。 元素分析値：C23H20O7N2・2HBrとして 計算値：C46.18 H3.71 N4.68 実測値：C46.37 H3.88 N4.76 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1765（νCOO） 1720（νCO） 1555、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 17 〔ビス（７−メチオニルオキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えてＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−メチオニンを用いたほかは実施例11と同様
にして、融点195〜197℃の淡茶色粉末状のビス
〔７−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−メチオニ
ルオキシ）−２−ベンゾフラニル〕ケトンがえら
れ、次にこれを実施例11と同様にしてエタノール
とエーテルとの混液から再結晶すると分解点205
〜207℃の淡黄色粉末状のビス（７−メチオニル
オキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン臭化水素酸
塩をえた。 元素分析値：C25H24O7N2S2・2HBrとして 計算値：C43.49 H3.80 N4.06 実測値：C43.30 H3.98 N4.00 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1770（νCOO） 1640〜1630（νCO） 1560、1485（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 18 〔ビス（６−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例７でえられたビス（６−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン0.3ｇ（0.001モル）を
エーテル３mlにけんだくし、無水ピリジン１ｇ
（0.013モル）を加え、氷水中で冷却下に、塩化ア
セチル1.0ｇ（0.013モル）とエーテル３mlとの混
液を徐々に滴下後、徐々に室温にし、さらに室温
で３時間反応後、氷水中に注ぎ、析出した沈殿物
を濾取し、水洗も、乾燥後酢酸エチルから再結晶
すると融点227〜229℃の淡黄色微針晶のビス（６
−アセトキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン0.25
ｇがえられた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.60 H3.88 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1755（νCOO） 1640（νCO） 1555、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 19 〔鶏胎児線維芽細胞における抗ウイルス試験〕 10〜11日令の発育鶏卵の胎児を常法により組織
培養し、20〜24時間培養の初代鶏胎児線維芽細胞
に、メタノールまたは水に溶解したビスベンゾフ
ラン化合物の各種濃度溶液と培養液で希釈したイ
ンフルエンザＡ−PR8をほぼ同時にチヤレンジし
た（最後チヤレンジｍ・ｏ・ｉ＝0.1〜0.2）。そ
の後37℃にてインキユベートし、48時間後培養液
中のウイルス量をHA（赤血球凝乗反応）テスト
によつて被検化合物の抗ウイルス活性発現最小濃
度を求めた。被検化合物の細胞毒性はウイルスチ
ヤレンジしていない前記と同じような実験系で決
闘し、有効係数は次式より求めた。 有効係数＝細胞毒性発現最小濃度／抗ウイルス活性
発現最小濃度 比較のために抗ウイルス剤として従来より使用
されているアマンタジン（amantadine）につい
て前記と同様な試験をした。 これらの結果を第１表に示す。
体、さらに詳しくは一般式（） （式中、Ｒは低級アルキル基、ピリジル基また
はアミノ酸残基、R1は水素原子またはハロゲン
原子を表わし、R1基およびRCOO基はベンゾフ
ラン環の４、５、６または７位の任意の位置に置
換している）で示されるビスベンゾフラニルケト
ン誘導体およびその塩に関する。 前記一般式（）におけるＲ基のうち低級アル
キルとしては、炭素数１〜３個を有する直鎖また
は分岐鎖アルキル基が、中でもメチル基が特に好
適なものとしてあげられる。またＲ基のうちアミ
ノ酸残基としては、たとえばグリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フエニル
アラニン、リジン、プロリン、β−アラニン、メ
チオニンなどのアミノ酸の脱カルボキシ残基が、
好適なものとしてあげられる。またR1基のうち
ハロゲン原子としては、フツ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子があげられる。 本発明の目的化合物はそれ自身抗ウイルス作用
を有し、医薬として有用である。すぐれた抗ウイ
ルス作用を有する点で、ビス（６−アセトキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−アセト
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−
ニコチノイルオキシ−２−ベンゾフラニル）ケト
ン、ビス（６−アラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン、ビス（７−アラニルオキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン、ビス（６−フエニルア
ラニルオキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビ
ス（７−フエニルアラニルオキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトン、ビス（６−リジルオキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−リジルオキ
シ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−メ
チオニルオキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンな
どのビスベンゾフラニルケトン誘導体およびそれ
らの塩が好ましい。 本発明のビスベンゾフラニルケトン誘導体
（）は一般式（） （式中、R1は水素原子またはハロゲン原子を表
わし、R1基およびOH基はベンゾフラン環の４、
５、６または７位の任意の位置に置換している）
で示されるビスベンゾフラニルケトン化合物を一
般式（）または（） R2COCl （） または （式中、R2は低級アルキル基、ピリジル基また
はＮ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ酸残基
を表わす）で示される酸塩化物または酸無水物と
反応させ、R2基がＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−アミノ酸残基の場合は、ついで脱ベンジルオ
キシカルボニル化することにより容易に製造され
る。 前記の（）または（）との反応における溶
媒としては、無水ピリジン、無水酢酸、無水エー
テル、あるいは酢酸等が用いられ、触媒としては
必要に応じて濃硫酸、過塩素酸、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、ピリジンあるいは塩化亜鉛等
が１滴ないし当量用いられる。また反応温度とし
ては−10℃〜80℃の範囲の温度が、反応時間とし
ては１時間〜６時間の範囲の時間が適宜採用され
る。 ただし、R2基がＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−アミノ酸残基の場合は、上記反応でえられた
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ酸ベンゾ
フラニルエステル化合物をたとえば25％臭化水素
酢酸溶液を用いて脱ベンジルオキシカルボニル化
することにより、本発明の目的化合物がえられ
る。 本発明においてはビスベンゾフラニルケトン誘
導体（）は所望により塩に変えられるが、かか
る塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などの無機酸またはコハク酸、フマル酸、
マレイン酸などの有機酸の付加塩があげられる。
これらの塩は常法にしたがつて、たとえばビスベ
ンゾフラニルケトン誘導体（）にエチルエーテ
ル、クロロホルム、エタノール、メタノールなど
の適当な有機溶媒中で相当する酸を作用させるこ
とによつて容易にえられる。 本発明における出発物質であるビスベンゾフラ
ニルケトン化合物（）はいづれも新規な化合物
であるが、これらはたとえば一般式（） （式中、R3は低級アルキル基を表わす）で示さ
れるサリチルアルデヒド（）と１、３−ジクロ
ロアセトンとを適当な溶媒、たとえばジオキサ
ン、アセトン、水などの溶媒中で適当な脱酸剤、
たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウムなどの存在下で反応させることにより
えられた一般式（） （式中、R3は前記と同じものを表わし、R3O基
はベンゾフラン環の４、５、６または７位の任意
の位置に置換している）で示されるビスベンゾフ
ラニルケトン化合物（）を脱アルキル化するこ
とにより容易にえられる。 前記脱アルキル化反応は、ビスベンゾフラニル
ケトン化合物（）をベンゼン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、酢酸、メタノール、エタ
ノールなどの適当な溶媒中で酸触媒の存在下に室
温ないし還流下に１〜数時間加熱することによつ
て好適に実施される。用いる酸触媒としては、無
水塩化アルミニウム、無水塩化スズ（）、三フ
ツ化ホウ素などのルイス酸、塩酸、臭化水素酸な
どの鉱酸、ピリジン塩酸塩などが好ましいものと
してあげられる。 本発明のビスベンゾフラニルケトン誘導体
（）およびその塩はすべて新規化合物であつて
それ自身すぐれた抗ウイルス作用を有し、医薬と
して有用である。たとえばビスベンゾフラニルケ
トン誘導体（）およびその塩は各種ウイルスに
よつてひきおこされる感冒、咽頭炎、プール熱、
インフルエンザ、肺炎などの呼吸器感染症、帯状
包疹、陰部ヘルペス症、口唇ヘルペス症、ヘルペ
ス性角膜炎などの各種疾患の予防および治療に有
効である。 つぎに参考例および実施例をあげて本発明を説
明する。 参考例 １ 〔ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンの製造〕 ３−メトキシサリチルアルデヒド3.4ｇ（0.022
モル）をジオキサン15mlに溶解し、これに室温、
撹拌下に水酸化ナトリウム１ｇ（0.025モル）を
加え、徐々に加熱して75℃で20〜30分間反応し、
ついで１、３ｇ（0.010モル）を少量づつ加えさ
らに80℃で30分間反応した。反応液を冷却したの
ち水200mlを加え、生じた沈殿を濾取、乾燥し、
ついでエタノール100mlから再結晶して融点143〜
144℃の黄褐色針状晶のビス（７−メトキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン1.0ｇを得た。 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C71.09 H4.09 参考例 ２〜４ ３−メトキシサリチルアルデヒドに代えて４−
メトキシサリチルアルデヒド、５−メトキシサリ
チルアルデヒド、６−メトキシサリチルアルデヒ
ドを用いたほかは参考例１と同様にしてそれぞれ 参考例 ２ ビス（６−メトキシ−２−ベンゾフラエル）ケ
トン 黄褐色結晶、融点191〜193℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.89 H4.41 参考例 ３ ビス（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄色結晶、融点173〜174℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.97 H4.50 参考例 ４ ビス（４−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄色結晶、融点181〜183℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.71 H4.28 をえた。 参考例 ５ 〔ビス（４−クロロ−７−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例１でえられたビス（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン3.2ｇ（0.01モル）をク
ロロホルム30mlに溶解し、このものをゆるやかに
還流しながら塩化スルフリル3.0ｇ（0.022モル）
をクロロホルム６mlに溶解した溶液を徐々に約30
分間を要して滴下した。滴下後さらに２時間還流
を続けた。反応液を冷却し析出した結晶を濾取し
て融点218〜220℃の淡黄色結晶状のビス（４−ク
ロロ−７−メオキシ−２−ベンゾフラニル）ケト
ン1.3ｇをえた。このものはハロゲンの定性反応
で陽性を示し、また赤外線吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴吸収スペクトルを測定して目的とする
化合物であることを確認した。 元素分析値：C19H12O5Cl2として 計算値：C58.33 H3.09 Cl8.12 実測値：C58.16 H3.31 Cl8.31 参考例 ６ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例１でえられたビス（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン7.5ｇ（0.023モル）とク
ロロベンゼン60mlを混合し、これに室温、撹拌下
に無水塩化アルミニウム9.3ｇ（0.069モル）を少
量づつ加えた。反応液はただちに赤色に粘稠な液
となつた。ついで徐々に加温し100℃で１時間反
応すると赤褐色の沈殿が析出した。反応終了後反
応物を水中に注ぎ析出した沈殿を濾取乾燥し、つ
いでエタノールから再結晶すると分解点268〜269
℃の黄色結晶状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン5.7ｇがえられた。 元素分析値：C17H10O5・H2Oとして 計算値：C65.39 H3.89 実測値：C65.17 H3.94 元素分析値： C17H10O5として（110℃で７時間乾燥） 計算値：C69.39 H3.43 実測値：C69.51 H3.21 参考例 ７ 〔ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例２でえたビス（６−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは参
考例６と同様にして分解点256〜258℃の黄色結晶
状のビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5・1/2H2Oとして 計算値：C67.55 H3.33 実測値：C67.36 H3.56 参考例 ８ 〔ビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例３でえたビス（５−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは参
考例６と同様にして分解点277〜278℃の黄色結晶
状のビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5・H2Oとして 計算値：C65.39 H3.87 実測値：C68.39 H3.72 参考例 ９ 〔ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例４でえたビス（４−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは参
考例６と同様にして分解点235〜237℃の黄色結晶
状のビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5として 計算値：C69.39 H3.43 実測値：C69.17 H3.52 参考例 10 〔ビス（４−クロロ−７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例５でえたビス（４−クロロ−７−メトキ
シ−２−ベンゾフラニル）ケトン４ｇ（0.01モ
ル）をクロロベンゼン50mlに溶解し、これに室
温、撹拌下に無水塩化アルミニウム４ｇ（0.03モ
ル）を加え、75〜80℃で30分間加熱した。反応終
了後反応物を冷却し、氷水中に注いで分解したの
ち析出した沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノー
ルから再結晶して融点295℃以上の橙黄色結晶状
のビス（４−クロロ−７−ヒドロキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトン３ｇをえた。 元素分析値：C17H8O5Cl2として 計算値：C56.23 H2.22 C19.52 実測値：C56.07 H2.42 C19.21 参考例 11 〔ビス（４，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン2.9ｇ0.01モル）を酢
酸60mlにけんだくし、冷却下に臭素6.4ｇ（0.04
モル）と酢酸７mlとの混液を少量づつ滴加する。
滴加後室温で30分間撹拌した後、反応液を水中に
注ぎ、析出した沈殿物を濾取し、アセトンから再
結晶すると分解点285〜287℃の橙黄色結晶状のビ
ス（４，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン2.5ｇがえられた。 元素分析値：C17H6O5Br4・H2Oとして 計算値：C32.52 H1.28 Br50.91 実測値：C32.61 H1.09 Br50.85 実施例 １ 〔ビス（７−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン0.5ｇ（0.0017モル）、
無水酢酸５mlとを混合して氷水中で冷却しなが
ら、濃硫酸を１〜２滴加えると直ちに反応物が黄
色から淡褐色に変わる。さらに室温で１時間反応
後、氷水中に反応物を注ぎ、析出した沈殿物を濾
取し、水洗、乾燥後、酢酸エチルから再結晶する
と融点212〜214℃の黄色微針晶のビス（７−アセ
トキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン0.4ｇがえ
られた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.79 H3.62 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1765（νCOO） 1645（νCO） 1565、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ２ 〔ビス（６−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例７でえたビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例１と同様にして融点277〜229℃の淡黄色
微針晶のビス（６−アセトキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンをえた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.78 H3.65 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1755（νCOO） 1640（νCO） 1555、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ３ 〔ビス（５−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例８でえたビス（５−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例１と同様にして融点203〜204℃の淡茶色
結晶状のビス（５−アセトキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンをえた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.42 H3.58 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1770〜1760（νCOO） 1655（νCO） 1555、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ４ 〔ビス（４−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例９でえたビス（４−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例１と同様にして融点161〜163℃の黄色結
晶状のビス（４−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.80 H3.53 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1765（νCOO） 1655（νCO） 1556、1495（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ５ 〔ビス（４−クロロ−７−アセトキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例10でえたビス（４−クロロ
−７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
を用いたほかは実施例１と同様にして、クロロホ
ルムと酢酸エチルと混液から再結晶すると融点
245〜246℃の淡黄白色微針晶のビス（４−クロロ
−７−アセトキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
をえた。 元素分析値：C21H12O7Cl1として 計算値：C56.40 H2.70 Cl15.85 実測値：C56.27 H2.79 Cl15.63 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1785〜1770（νCOO） 1655（νCO） 1565、1490（νC＝Ｃ、aromatic） 635（νC−Cl） 実施例 ７ 〔ビス（４，６−ジブロモ−７−アセトキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例11でえたビス（４，６−ジ
ブロモ−７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンを用いたほかは実施例１と同様にしてクロ
ロホルムと酢酸エチルと混液から再結晶すると融
点252〜253.3℃の淡黄色結晶状のビス（４，６−
ジブロモ−７−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C21H10O7Br4として 計算値：C36.35 H1.45 Br46.06 実測値：C36.56 H1.60 Br46.11 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1790（νCOO） 1655（νCO） 1565、1470（νC＝Ｃ、aromatic） 575（νC−Cl） 実施例 ７ 〔ビス（７−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンおよびその塩酸塩の製造〕 参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン1.5ｇ（0.005モル）、
塩酸ニコチン酸クロリド1.8ｇ（0.01モル）そし
て無水ピリジン30mlとを混合し、80℃で６時間反
応後、冷却し、析出した沈殿物を濾取し、乾燥す
ると融点243〜245℃のビス（７−ニコチノイルオ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンがえられ、こ
れをクロロホルムにとかし、塩酸ガスを導入する
と直ちに沈殿物が析出し、濾取し、クロロホルム
で洗浄後、乾燥すると融点184〜186℃の黄色粉末
状のビス（７−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトン塩酸塩1.5ｇがえられた。 元素分析値： C29H16O7N2・2HCl・3/2H2Oとして 計算値：C57.63 H3.50 N4.63 実測値：C57.36 H3.41 N4.52 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3150〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1750（νCOO） 1630（νCO） 1565、1490（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ８ 〔ビス（６−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンおよびその塩酸塩の製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例７でえたビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例７と同様にして分解点285℃の淡黄粉末
状のビス（６−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンをえ、次に実施例７と同様にし
て分解点280℃の黄色粉末状のビス（６−ニコチ
ノイルオキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン塩酸
塩をえた。 元素分析値： C29H16O7N2・2HCl・H2Oとして 計算値：C58.50 H3.39 N4.70 実測値：C58.28 H3.53 N4.88 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3150〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1750〜1730（νCOO） 1635（νCO） 1545、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 ９ 〔ビス（５−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンおよびその塩酸塩の製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例８でえたビス（５−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例７と同様にして融点219〜221℃の黄白土
色粉末状のビス（５−ニコチノイルオキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトンをえ、次に実施例７と同
様にして融点208〜210℃（分解点222〜224℃）の
黄白土色結晶状のビス（６−ニコチノイルオキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトン塩酸塩をえた。 元素分析値： C29H16O7N2・2HCl・1/2H2Oとして 計算値：C59.40 H3.27 N4.78 実測値：C59.63 H3.48 N4.88 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2850（νCH） 2700〜2300（νNH） 1760〜1750（νCOO） 1640（νCO） 1565、1470（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 10 〔ビス（４−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンおよびその塩酸塩の製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例９でえたビス（４−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例７と同様にして融点232〜234℃の白色粉
末状のビス（４−ニコチノイルオキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトンをえ、次に実施例７と同様に
して融点168〜170℃（分解点203〜205℃）の淡黄
色結晶状のビス（４−ニコチノイルオキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン塩酸塩をえた。 元素分析値： C29H16O7N2・2HCl・H2Oとして 計算値：C58.50 H3.39 N4.70 実測値：C58.55 H3.17 N4.55 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2850（νCH） 2700〜2300（νNH） 1760（νCOO） 1640〜1630（νCO） 1560、1490（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 11 〔ビス（７−フエニルアラニルオキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン３ｇ（0.01モル）、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラ
ニン6.6ｇ（0.022モル）そして無水ピリジン100
mlとを混合し、−10〜−５℃に冷却し、撹拌下に
チオニルクロライド3.2mlを少しづつ加え、さら
に−５℃〜０℃で１時間反応後、水中に注ぐと沈
殿物が析出する。この沈殿物を濾取し、乾燥後、
エタノールから再結晶すると融点197〜199℃の淡
黄白色粉末状のビス〔７−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−フエニルアラニルオキシ）−２−ベ
ンゾフラニル〕ケトン7.2ｇがえられ、次にこれ
を25％臭化水素酸酢酸溶液100mlにけんだくし、
室温で1.5時間反応後、冷エタノールエタノール
中に注ぎ、更にエーテルを加えると沈殿物が析出
する。濾取後、メタノールとエーテルとの混液か
ら再結晶すると分解点230〜231℃の黄色粉末状の
ビス（７−フエニルアラニルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトン臭化水素酸塩6.0ｇがえられた。 元素分析値：C35H28O7N2・2HBrとして 計算値：C56.02 H4.03 N3.73 実測値：C56.18 H4.28 N3.51 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1770（νCOO） 1640（νCO） 1560、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 12 〔ビス（６−フエニルアラニルオキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて参考例７でえたビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例11と同様にして融点123〜125℃の黄褐色
粉末状のビス（６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−フエニルアラニルオキシ）−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンがえられ、次にこれを実施例11と
同様にして分解点240〜241℃の茶色粉末状のビス
（６−フエニルアラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン臭化水素酸塩をえた。 元素分析値：C35H28O7N2・2HBrとして 計算値：C56.02 H4.03 N3.73 実測値：C55.98 H4.15 N3.70 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1750（νCOO） 1630（νCO） 1550、1475（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 13 〔ビス（７−リジルオキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えてN〓，N〓−ジベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジンを用いたほかは実施例11と
同様にして融点125〜127℃の黄褐色粉末状のビス
〔７−（N〓，N〓−ジベンジルオキシカルボニル−
リジルオキシ）−２−ベンゾフラニル〕ケトンが
えられ、次にこれを実施例11と同様にして分解点
236〜238℃の黄褐色粉末状のビス（７−リジルオ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩
をえた。 元素分析値：C29H34O7N4・4HBrとして 計算値：C39.84 H4.33 N6.41 実測値：C39.74 H4.33 N6.30 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1770（νCOO） 1625（νCO） 1560、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 14 〔ビス（６−リジルオキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えてＮ，Ｎジベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジンを用いたほかは実施例12と同様
にして、反応時間を２時間反応すると融点162〜
164℃の橙黄色粉末状のビス〔６−（N〓，N〓ジベ
ンジルオキシカルボニル−リジルオキシ）−２−
ベンゾフラニル〕ケトンがえられ、次にこれを実
施例12と同様にして分解点204〜206℃の橙黄色粉
末状のビス（６−リジルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン臭化水素酸塩をえた。 元素分析値：C29H34O7N4・4HBrとして 計算値：C39.84 H4.33 N6.41 実測値：C39.89 H4.56 N6.69 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1760（νCOO） 1615（νCO） 1550、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 15 〔ビス（７−アラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えてＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニンを用いたほかは実施例11と同様に
して融点164〜166℃の黄白土粉末状のビス〔７−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アラニルオキ
シ）−２−ベンゾフラニル〕ケトンがえられ、次
にこれを実施例11と同様にして分解点244〜245℃
の淡黄色粉末状のビス（７−アラニルオキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩をえた。 元素分析値：C23H20O7N2・2HBrとして 計算値：C46.18 H3.71 N4.68 実測値：C46.17 H3.88 N4.51 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1770（νCOO） 1640〜1625（νCO） 1560、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 16 〔ビス（６−アラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニンを用いたほかは実施例12と同様
にして融点160〜162℃の黄褐色粉末状のビス〔６
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アラニルオ
キシ）−２−ベンゾフラニル〕ケトンがえられ、
次にこれを実施例12と同様にして分解点232〜234
℃の黄褐色粉末状のビス（６−アラニルオキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトン臭化水素酸塩をえ
た。 元素分析値：C23H20O7N2・2HBrとして 計算値：C46.18 H3.71 N4.68 実測値：C46.37 H3.88 N4.76 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1765（νCOO） 1720（νCO） 1555、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 17 〔ビス（７−メチオニルオキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトン臭化水素酸塩の製造〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニル
アラニンに代えてＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−メチオニンを用いたほかは実施例11と同様
にして、融点195〜197℃の淡茶色粉末状のビス
〔７−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−メチオニ
ルオキシ）−２−ベンゾフラニル〕ケトンがえら
れ、次にこれを実施例11と同様にしてエタノール
とエーテルとの混液から再結晶すると分解点205
〜207℃の淡黄色粉末状のビス（７−メチオニル
オキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン臭化水素酸
塩をえた。 元素分析値：C25H24O7N2S2・2HBrとして 計算値：C43.49 H3.80 N4.06 実測値：C43.30 H3.98 N4.00 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2800（νCH） 2700〜2300（νNH） 1770（νCOO） 1640〜1630（νCO） 1560、1485（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 18 〔ビス（６−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例７でえられたビス（６−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン0.3ｇ（0.001モル）を
エーテル３mlにけんだくし、無水ピリジン１ｇ
（0.013モル）を加え、氷水中で冷却下に、塩化ア
セチル1.0ｇ（0.013モル）とエーテル３mlとの混
液を徐々に滴下後、徐々に室温にし、さらに室温
で３時間反応後、氷水中に注ぎ、析出した沈殿物
を濾取し、水洗も、乾燥後酢酸エチルから再結晶
すると融点227〜229℃の淡黄色微針晶のビス（６
−アセトキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン0.25
ｇがえられた。 元素分析値：C21H14O7として 計算値：C66.67 H3.73 実測値：C66.60 H3.88 赤外線吸収スペクトル（KBr錠；cm-1） 3200〜2900（νCH） 1755（νCOO） 1640（νCO） 1555、1480（νC＝Ｃ、aromatic） 実施例 19 〔鶏胎児線維芽細胞における抗ウイルス試験〕 10〜11日令の発育鶏卵の胎児を常法により組織
培養し、20〜24時間培養の初代鶏胎児線維芽細胞
に、メタノールまたは水に溶解したビスベンゾフ
ラン化合物の各種濃度溶液と培養液で希釈したイ
ンフルエンザＡ−PR8をほぼ同時にチヤレンジし
た（最後チヤレンジｍ・ｏ・ｉ＝0.1〜0.2）。そ
の後37℃にてインキユベートし、48時間後培養液
中のウイルス量をHA（赤血球凝乗反応）テスト
によつて被検化合物の抗ウイルス活性発現最小濃
度を求めた。被検化合物の細胞毒性はウイルスチ
ヤレンジしていない前記と同じような実験系で決
闘し、有効係数は次式より求めた。 有効係数＝細胞毒性発現最小濃度／抗ウイルス活性
発現最小濃度 比較のために抗ウイルス剤として従来より使用
されているアマンタジン（amantadine）につい
て前記と同様な試験をした。 これらの結果を第１表に示す。
【表】
【表】
実施例 20
〔ウイルス感染マウスの死亡に対する効果〕
５〜６週令ddY系マウスを実現に使用した。
3ILD50のインフルエンザウイルス（PR−８）を
経気道的に接種し、感染を誘起した。被検化合物
は10％アラビアゴム水溶液にけんだくし、感染後
４日〜９日の間、１日１回経口投与した。（一群
10匹）効果は延命率で判定した。その結果、対照
群マウスは感染後20日目までに80％が死亡した。
またインターフエロンイデユーサーとして知られ
ているTilorone（100mg／Kg）投与群の死亡率は
40％であつた。 一方、in vitroで比較的高いIndexを示した本
発明化合物（実施例２）（200mg／Kg）投与群では
40％のマウスが死亡しただけであり明らかな有効
性が認められた。
3ILD50のインフルエンザウイルス（PR−８）を
経気道的に接種し、感染を誘起した。被検化合物
は10％アラビアゴム水溶液にけんだくし、感染後
４日〜９日の間、１日１回経口投与した。（一群
10匹）効果は延命率で判定した。その結果、対照
群マウスは感染後20日目までに80％が死亡した。
またインターフエロンイデユーサーとして知られ
ているTilorone（100mg／Kg）投与群の死亡率は
40％であつた。 一方、in vitroで比較的高いIndexを示した本
発明化合物（実施例２）（200mg／Kg）投与群では
40％のマウスが死亡しただけであり明らかな有効
性が認められた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基、ピリジル基、また
はアミノ酸残基、R1は水素原子またはハロゲン
原子を表わし、R1基およびRCOO基はベンゾフ
ラン環の４、５、６または７位の任意の位置に置
換している）で示されるビスベンゾフラニルケト
ン誘導体およびその塩。 ２ ビス（６−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンである特許請求の範囲第１項記載のビ
スベンゾフラニルケトン誘導体。 ３ ビス（７−アセトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンである特許請求の範囲第１項記載のビ
スベンゾフラニルケトン誘導体。 ４ ビス（７−ニコチノイルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンである特許請求の範囲第１項記
載のビスベンゾフラニルケトン誘導体およびその
塩。 ５ ビス（６−アラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンである特許請求の範囲第１項記載の
ビスベンゾフラニルケトン誘導体およびその塩。 ６ ビス（７−アラニルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンである特許請求の範囲第１項記載の
ビスベンゾフラニルケトン誘導体およびその塩。 ７ ビス（６−フエニルアラルニルオキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトンである特許請求の範囲第
１項記載のビスベンゾフラニルケトン誘導体およ
びその塩。 ８ ビス（７−フエニルアラニルオキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトンである特許請求の範囲第１
項記載のビスベンゾフラニルケトン誘導体および
その塩。 ９ ビス（６−リジルオキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンである特許請求の範囲第１項記載のビ
スベンゾフラニルケトン誘導体およびその塩。 １０ ビス（７−リジルオキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンである特許請求の範囲第１項記載の
ビスベンゾフラニルケトン誘導体およびその塩。 １１ ビス（７−メチオニルオキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンである特許請求の範囲第１項記
載のビスベンゾフラニルケトン誘導体およびその
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14508583A JPS6036476A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | 新規ビスベンゾフラニルケトン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14508583A JPS6036476A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | 新規ビスベンゾフラニルケトン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6036476A JPS6036476A (ja) | 1985-02-25 |
| JPH0465835B2 true JPH0465835B2 (ja) | 1992-10-21 |
Family
ID=15377031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14508583A Granted JPS6036476A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | 新規ビスベンゾフラニルケトン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6036476A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2728836B2 (ja) * | 1993-02-08 | 1998-03-18 | 川崎製鉄株式会社 | 溶接性に優れた電気絶縁被膜を有する電磁鋼板 |
| KR101730434B1 (ko) | 2013-05-23 | 2017-04-26 | 제이에프이 스틸 가부시키가이샤 | 절연 피막 부착 전자 강판 |
-
1983
- 1983-08-10 JP JP14508583A patent/JPS6036476A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6036476A (ja) | 1985-02-25 |
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