JPH0461B2

JPH0461B2 -

Info

Publication number: JPH0461B2
Application number: JP58209098A
Authority: JP
Inventors: Tsugio Tomyoshi; Masao Yoshida; Tetsuyuki Saino; Masao Takei; Rinzo Nishizawa; Teruya Nakamura; Hamao Umezawa
Original assignee: Takara Shuzo Co Ltd; Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Takara Shuzo Co Ltd; Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1983-11-09
Filing date: 1983-11-09
Publication date: 1992-01-06
Also published as: JPS60104053A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はスペルミジン誘導体の新規製造法に関
し、更に詳しくは一般式（）〔式中Acはアシル基を示し、P₁，P₂はそれぞ
れ水素原子又はアミノ基の保護基を示す〕で表わ
される化合物のAcにおけるアシル基を加水分解
により除去し、次いでP₁，P₂がアミノ基の保護
基であるときはそれを除去することを特徴とする
式（）（HO）₂CHCONH（CH₂）₄NH（CH₂）₃−NH₂
（）で表わされるスペルミジン誘導体の製造法に関す
る。本発明の目的物はスパガリン（Spergualin）合
成のための極めて有用な中間体であり、また原料
である一般式（）で表わされる化合物は文献未
載の新規化合物である。スパガリンは本発明者でもある梅沢らによつてバ
チルス属のスパガリン生産菌の培養液より単離
された化合物であり、次の構造を有する。スパガリンはグラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対して発育阻止作用を示すと共に、マウス白血
病Ｌ−1210、マウス白血病FL−４、エールリツ
ヒ癌および肉腫180（Ｓ−180）に対する治療実験
で著明な治療効果および延命効果を示し、抗腫瘍
剤として有望視されている化合物である（特開昭
57−48957号参照）。上記スパガリンは合成によつて得られることも公
知である〔J.Antibiotics34 1625（1981）参照〕スパガリンの合成には一般式〔〕で表わされる
10−（Ｎ−α，α−ジヒドロキシアセチル）−１，
５，10−トリアザデカンと３−ヒドロキシ−７−
グラニジノヘプタン酸アミドを縮合させなければ
ならない。従つて一般式〔〕の化合物はきわめ
て重要な中間体であり、スパガリンを得るために
はこのものを効率よく得ることが必須である。従来、一般式〔〕で表わされる10−（Ｎ−α，
α−ジヒドロキシアセチル）−１，５，10−トリ
アザデカンの製造法に関しては一般式〔式中R′はアミノ基の保護基を示し、R″は炭
素数１〜５のアルキル基を示す〕で表わされる化
合物からR′及びR″を酸加水分解により除去する
方法が知られている（例えば特開昭57−192347号
参照）。しかしながらこの方法によるとR″基の脱離には
ジオキサン水溶液中２〜３当量の希塩酸を加え２
〜５時間100℃に加熱しなければならない。その
ためアミド結合の分解が起こり、合成法としては
有利な方法とは言い難い。本発明者らは一般式〔〕の化合物の合成法を
鋭意検討した結果、一般式〔〕の化合物におけ
るR″のアルキル基のかわりにアシル基を用いれ
ば温和な条件により容易にアシルが除去できるこ
とを発見し、本発明を完成するに到つた。本発明の原料である一般式〔〕の化合物にお
いて、Acにおけるアシル基としては炭素数１な
いし４個のアルキルカルボニル基またはハロゲノ
アルキルカルボニル基であり、アルキルカルボニ
ル基、ハロゲノアルキルカルボニル基の具体的な
例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブタノイル基、クロロアセチル基、ジク
ロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、ブロモアセチル基、１−クロ
ロプロピオニル基、１−ブロモプロピオニル基、
２−クロロプロピオニル基、１−クロロブタノイ
ル基、１−ブロモブタノイル基などがあげられ
る。 P₁，P₂は水素原子またはアミノ基の保護基で
ある。アミノ基の保護基としてはペプチド化学で
常用されるものであれば特に制限はなく、例えば
置換基を有してもよいC₁〜C₆のアルキルオキシ
カルボニル基、アシル基が使用でき、具体的な代
表例を第一表に示す。

【表】

【表】第１表中において、＋記号は保護基が除去でき
ることを示しており、保護基の除去にはこの記号
のついた方法が使用される。一記号はその方法で
は保護基が除去されないことを示す。±は一部除
去または分解を示し、保護基の除去にはあまり適
さないことを示す。なお本発明で使用できる保護基としては第１表
記載のものに限定されず、例えば、赤堀四郎、金
子武夫、成田耕造編：タンパク質化学１、アミノ
酸・ペプチド（共立出版、昭和44年）；泉屋信夫
編：ペプチド合成（丸善、昭和50年）；E.
Schroder and K.Lubke：The Peptides
Academic Press（New York，1965）；E.
Wusch：Methoden der Organischen Chemie
（Houben.Weyl），Synthesevon Peptiden Georg
Thieme Verlog Stuttgart（1974）；M.
Bodamszky and M.A.Ondetti：Peptide
Synthesis.Interscience Publishers（New
York.1976）などに記載されているもの全て使用
することができる。一般式〔〕で示される化合物の具体的な代表
例としては１ 10−〔Ｎ−（α，α−ジホルミルオキシ）アセ
チル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン２ 10−〔Ｎ−（α，α−ジホルミルオキシ）アセ
チル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン３ 10−〔Ｎ−（α，α−ジホルミルオキシ）アセ
チル〕−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン４ 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）アセチ
ル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン５ 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）アセチ
ル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン６ 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）アセチ
ル〕−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン７ 10−〔Ｎ−（α，α−ジプロピオニルオキシ）
アセチル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン８ 10−〔Ｎ−（α，α−ジプロピオニルオキシ）
アセチル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン９ 10−〔Ｎ−（α，α−ジプロピオニルオキシ）
アセチル〕−１，５−ジ−tert−ブトキシカル
ボニル−１，５，10−トリアザデカン 10 10−〔Ｎ−（α，α−ジブタノイルオキシ）ア
セチル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン 11 10−〔Ｎ−（α，α−ジブタノイルオキシ）ア
セチル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 12 10−〔Ｎ−（α，α−ジブタノイルオキシ）ア
セチル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン 13 10−〔Ｎ−（α，α−ジホルミルオキシ）アセ
チル〕−１，５，10−トリアザデカン 14 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）アセチ
ル〕−１，５，10−トリアザデカン 15 10−〔Ｎ−（α，α−ジプロピオニルオキシ）
アセチル〕１，５，10−トリアザデカン 16 10−〔Ｎ−α，α−ジブタノイルオキシ）ア
セチル〕−１，５，10−トリアザデカンなどがある。本発明方法において、一般式〔〕における
Acの除去は例えば原料化合物を水と混和する溶
媒例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ドおよびジメチルスルホキサイド等に溶かしたの
ち、無機塩基例えば水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの水溶液
または鉱酸の水溶液を加え、加水分解すればよ
い。使用する塩基または酸の当量は１〜20当量を
使用できるが通常は２〜10当量の塩基を使用する
ことが好ましい。また加水分解反応の反応温度お
よび時間には特に制限はないが10〜40℃の温度で
15分から１時間行うことが望ましい。又、一般式〔〕においてP₁，P₂がアミノ基
の保護基である場合には上記のようにして得られ
た化合物からP₁，P₂における保護基を、先述の
アミノ基の保護基の除去法により、例えば接触還
元法やトリフルオロ酢酸を用いる酸分解法により
除去すればよい。なお、水の存在によりアミノ基の保護基除去に
支障が生じる場合は、一般式〔〕の化合物を水
と混和しない有機溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸
ブチル等の酢酸エステル類、エチルエーテル、イ
ソプロピルエーテルのようなエーテル類、クロロ
ホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタンのよう
なハロゲン化炭化水素で抽出し、溶媒層を無水硫
酸ナトリウム等で乾燥し、次いで減圧濃縮して、
水を除去してからアミノ基の保護基を除去すれば
よい。かくして得られた化合物〔〕の単離法は反応
液を希塩酸で弱酸性としたのち、通常の分離法を
適用できるが、スパガリン類の精製に用いられる
CM−セフアデツクス（Na）およびセフアデ
ツクス LH−20を使用するカラムクロマトグラ
フイによる分離法が最も簡便かつ効率的である。上記の精製法により、一般式〔〕の化合物は
塩酸塩として得られるが、他の塩に導く場合は例
えば塩酸塩を水に溶かし、その水溶液を強塩基性
イオン交換樹脂に通し、目的物を含むフラクシヨ
ンを集め、目的とする酸、それを含む水溶液また
はメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのような親水性有機溶媒
溶液を加えて中和し、中和液を減圧乾固するか、
有機溶媒を含む場合は有機溶媒を減圧留去後凍結
乾燥することにより行うか、または一般式〔〕
の化合物の塩酸塩に水酸化銀または酸化銀水溶液
を加えて塩酸を中和し、不溶の塩化銀を別後
液に所望の酸を加えて塩とし、凍結乾燥すること
により行われる。本発明の出発原料である一般式〔〕の化合物
は次の１または２の方法により製造できる。１ P₁，P₂がアミノ基の保護である化合物の場
合 (イ) P₁，P₂が同一の保護基である化合物はス
ペルミジンにホルマリンを反応させて得られ
る公知の１−（４−アミノブチル）ヘキサヒ
ドロピリミジン(1)から次の反応式に従つて５
工程で合成することができる。〔式中P′₁，P′₂は同一のアミノ基の保護基
を示す〕〔式中Acは前期と同じ、P′₁，P′₂は同一の
保護基を示す〕すなわち、１に例えがフタリル化剤として
Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミドを作用
させて１−（４−フタルイミノブチル）ヘキ
サヒドロピリミジン２を得、続いて塩酸で加
水分解して10−フタリル−１，５，10−トリ
アザデカン３に導き、さらにアミノ基の保護
剤を作用させて一般式〔〕の化合物におい
てP′₁とP′₂が同一である化合物を合成し、次
いで有機溶媒もしくは含水有機溶媒中、一般
式(4)の化合物にヒドラジン類を作用させ、フ
タリル基を除去して一般式(5)の化合物を得た
後、ハロゲン化ジアシルオキシアセチルを反
応させることにより一般式（ａ）の化合物
を得ることができる。 (ロ) P₁，P₂が異なる保護基である化合物は次
の反応式に従つて10−フタリル−１，５，10
−トリアザデカン３より４工程で合成するこ
とができる。〔式中Acは前記と同じ、P″₁，P″₂は異な
る保護基を示す〕すなわち10−フタリル−１，５，10−トリ
アザデカンにクラウンエーテル（例えば18−
Crown−６）を加え１級アミノ基の可逆的
な保護を行い、P″₂化試薬を２級アミノ基に
反応させて５，10−ジ保護−トリアザデカン
７とし、次にクラウンエーテルを除いた後
P″₁化試薬を反応させて一般式(6)の化合物を
得、次いでイ記載の方法によりフタイル基除
去した後、ジアシルオキシ酢酸の反応性誘導
体、例えばハロゲン化ジアシルオキシアセチ
ル、あるいはジアシルオキシ酢酸Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル等を反応させる
ことにより一般式（ｂ）の化合物を得るこ
とができる。２ P₁，P₂がともに水素原子である化合物（
ｃ）の場合 (イ) 上記(1)イまたはロの方法により得られた化
合物（ａ）又は（ｂ）からアミノ基の保
護基を除去することによつて得ることができ
る。（ａ）又は（ｂ）還元又は選択的酸分解 ―――――――――――――→ （AcO）₂CHCONH（CH₂）₄NH（CH₂）₃NH₂ （Ic）〔式中Acは前記と同じ〕すなわち（ａ）又は（ｂ）のアミノ基
の保護基を接触還元法、臭化水素−酢酸やト
リフルオロ酢酸などを用いる選択的酸分解に
より除去すると式（ｃ）で表わされる化合
物が得られる。 (ロ) また前記１イにおける化合物(1)から次の反
応式に従つて５工程で合成することもでき
る。〔式中Ｒはアルデヒドの残基を示し、Ac，
P′₁は前期と同じ〕すなわち、まず化合物(1)にアルデヒドを反
応させて一般式(9)のシツフ塩基を形成させ
る。ここで使用するアルデヒドは特に制限は
ないが、芳香族アルデヒドが好ましくその中
でも電子供与基で置換されたベンズアルデヒ
ド類例えばメトキシベンズアルデヒド類、ジ
メトキシベンズアルデヒド類等が望ましい。次いでヘキサヒドロピリミジン部のイミノ基を
保護基P′₁で保護して一般式(10)の化合物を得る。
この保護としては後述する酸処理に耐え得るもの
はすべて使用できるが化合物〔〕の具体例とし
てあげた化合物に使用される保護基、すなわちベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニ
ル基等が実用上、一般的である。その後一般式(10)
の化合物のシツフ塩基部分を酸性条件下に選択的
に加水分解して一般式（11）の化合物を得る。こ
の加水分解に用いる酸としては鉱酸であれば特に
種類を問わないが、メチレン架橋を保持するため
にはリン酸が最も好ましく、その濃度も１〜10％
なかでも0.5〜３％が好ましい、加水分解の温度
も0°〜40℃の範囲であれば特に差し仕えないが通
常は室温程度で充分である。反応液からの化合物〔11〕の単離は反応液に水
と混和しない有機溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸
ブチルのような酢酸エステル類、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテルのようなエーテル類、
クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン
のようなハロゲン化炭化水素を加え未反応物を抽
出したのち、水槽をPH10〜12に調整、再び上記の
溶媒を用いて化合物を抽出後、溶媒を無水硫酸ナ
トリウム等で乾燥したのち減圧濃縮すれば良い。かくして得られる化合物〔11〕の具体的な例と
しては例えば３−tert−ブトキシオキシカルボニル−１−
（４−アミノブチル）−ヘキサヒドロピリミジン３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
１−（４−アミノブチル）−ヘキサヒドロピリミジ
ン３−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−ア
ミノブチル）−ヘキサヒドロピリミジン等があげられる。化合物（11）から化合物（12）を得るには、化
合物（11）を反応に関与しない有機溶媒もしくは
含水有機溶媒中に溶かしジアシルオキシ酢酸の反
応性誘導体たとえばハロゲン化ジアシルオキシア
セチルあるいはジアシルオキシ酢酸Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル等を反応させれば良
い。反応液からの化合物〔12〕の単離は溶媒を減
圧にて留去したのち残渣に先述の水と混和しない
有機溶媒を加え飽和重炭酸水素ナトリウムあるい
は飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、水洗したの
ち溶媒層を無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥
したのち溶媒を減圧で除去すれば良い。このようにして得られた化合物（12）のうち代
表的なものを次にあげる。３−ベンジルオキシカルボニル−１−〔４−
（α，α−ジホルミルオキシ）アセチルアミノブ
チル〕−ヘキサヒドロピリミジン３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
１−〔４−（α，α−ジホルミルオキシ）アセチル
アミノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン３−tert−ブトキシカルボニル−１−〔４−
（α，α−ジホルミルオキシ）アセチルアミノブ
チル〕−ヘキサヒドロピリミジン３−ベンジルオキシカルボニル−１−〔４−
（α，α−ジアセトキシ）アセチルアミノブチル〕
−ヘキサヒドロピリミジン３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
１−〔４−（α，α−ジアセトキシ）アセチルアミ
ノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン３−tert−ブトキシカルボニル−１−〔４−
（α，α−ジアセトキシ）アセチルアミノブチル〕
−ヘキサヒドロピリミジン３−ベンジルオキシカルボニル−１−〔４−
（α，α−ジプロピオニルオキシ）アセチルアミ
ノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
１−〔４−（α，α−ジプロピオニルオキシ）アセ
チルアミノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン３−tert−ブトキシカルボニル−１−〔４−
（α，α−ジプロピオニルオキシ）アセチルアミ
ノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン３−ベンジルオキシカルボニル−１−〔４−
（α，α−ジブタノイルオキシ）アセチルアミノ
ブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
１−〔４−（α，α−ジブタノイルオキシ）−アセ
チルアミノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン３−tert−ブトキシカルボニル−１−〔４−
（α，α−ジブタノイルオキシ）−アセチルアミノ
ブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン等があげられる。化合物（12）から化合物（ｃ）を得るには、
P₁が接触還元で除去可能な保護基（第一表参照）
の場合は水と混和する有機溶媒中、化合物（12）
のP₁を通常の接触還元法により除去したのち生
成物を単離することなく、反応液に塩酸、硫酸等
の鉱酸を加えて加水分解を行う。次いで反応液に炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、またP₁が比較的弱
い酸で除去できる保護基である場合は化合物
（12）を水と混和する有機溶媒にとかしたのち先
述と同様に処理すれば良い。ここで加える酸の量
は２当量以上であることが望ましく通常は３〜５
当量が最適である。また反応温度も０℃〜溶媒の
沸点まで使用できるが通常は20℃〜70℃程度が望
ましい。中和液からの生成物の単離は通常の水と
混和しない有機溶媒による抽出等も使用できる
が、メタノール、エタノール等のアルコール類を
加えて生成物を溶かし不溶物を去した液を減圧
濃縮するのが最も効率的である。またこの方法で
は通常（ｃ）は酸付加体として単離される。次に実施例により本発明を具体的に説明する。なお、実施例中に記載した薄層クロマトグラフ
イ（TLC）のRf値はシリカゲル薄層（メルク社
製、シリカゲル６０F₂₅₄、厚さ0.25mmプレート）
を用い、実施例に記載の展開溶媒で約８cm展開
し、原点から目的物のスポツトの中心までの距離
を原点から先端までの距離で割つて算出した。検
出はuv（2537Å）およびニンヒドリン試薬を用い
て行つた。実施例１ 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）アセチル〕
−１，５，10−トリアザデカン２塩酸塩600mg
（1.59mmol）をメタノール16mlに溶かし、IN水
酸化ナトリウム溶液16ml（16.0mmol）を加え、
室温で30分反応させる。反応液に、0.5N塩酸を加えPHを５〜６に調整
し減圧で濃縮乾固する。残渣にメタノールを加
え、不溶物を別し、ろ液を減圧で濃縮乾固する
と、結晶0.43ｇが得られる。この結晶を蒸留水４
mlに溶かし、CMセフアデツクスＣ−25（Na⁺）
70mlを充填したカラムにかけ、蒸留水300mlと
0.8M塩化ナトリウム水溶液300mlとの間のグラジ
エント溶出法で溶出し、目的物を含むフラクシヨ
ンを集め、減圧で濃縮乾固し、乾固物にメタノー
ルを加えて不溶の塩化ナトリウムを別する。こ
の操作を２回繰り返す。残存する少量の塩化ナトリウムを除去するために
得られた油状物をメタノール２mlに溶かし、セフ
アデツクス LH−20 30mlを充填したカラムに
かけ、メタノールで溶出し、目的物を含むフラク
シヨンを集め、減圧濃縮する。得られた油状物を
蒸留水1.5mlに溶かし、不溶物を別後凍結乾燥
すると、淡黄色結晶の目的物281mg（収率60.5％）
が得られる。 NMR（D₂Ｏ） δ＝1.4〜1.9（ｍ，4H），1.9〜2.35（ｍ，2H），
2.85〜3.4（ｍ，8H），5.26（ｓ，Ｈ）IR（KBr） ν（cm^-1）＝3375，2050，1650，1550，1460，
1260，1160，1060，910，750 TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸＝
６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.42 実施例２ 10−〔Ｎ−（α，α−ジプロピオニルオキシ）ア
セチル〕−１，５，10−トリアザデカン２塩酸塩
67.0mg（0.170mmol）をメタノール２mlに溶か
し、1N水酸化ナトリウム水溶液1.7mlを加え室温
で１時間かくはんした。反応終了後、反応液に0.5N塩酸を加えてPHを５
〜６に調整し、減圧で濃縮乾固する。その後実施
例１と同様にして本発明化合物27.5mg（収率56.7
％）を得る。実施例３ (1) 10−〔Ｎ−（α，α−ジヒドロキシ）アセチ
ル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）アセチ
ル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン200mg
（0.350mmol）をメタノール５mlに溶かし、さ
らに1N水酸化ナトリウム水溶液0.87ml
（0.870mmol）を加え、室温で15分間攪拌反応
させる。反応液を減圧濃縮してメタノールを除
去し、得られた残渣を酢酸エチル30mlに溶か
し、２％リン酸水溶液、食塩水、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、酢酸
エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減
圧濃縮すると、黄色油状の目的物160mg（収率
94.1％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.2〜1.9（ｍ，6H），2.8〜3.6（ｍ，8H），
3.43（ｓ，Ｈ），5.05（ｓ，2H），5.08（ｓ，
2H），4.7〜6.4（ｂ，3H），6.5〜7.5（ｂ，Ｈ），
7.3（ｓ，10H）。 IR（Neat） ν（cm^-1）＝3330，2940，1685，1535，1425，
1365，1235，1105，1085，1025，755，700。 TLC（クロロホルム：アセトン＝８：2v／
ｖ） Rf＝0.15 (2) 10−〔Ｎ−（α，α−ジヒドロキシ）アセチ
ル〕−１，５，10−トリアザデカン (1)で得られた10−〔Ｎ−（α，α−ジヒドロキ
シ）アセチル〕−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン100mg
（0.210mmol）をメタノール３mlに溶かし、パ
ラジウム黒10mgを加えて室温常圧で２時間接触
還元を行う。反応後触媒を別し、液を減圧
濃縮すると黄色油状物35.0mg（収率78.0％）が
得られ、このものはH′−NMRスペクトラム
（D₂Ｏ＋DCL）およびTLCが、実施例１で合成
した目的物のものと完全に一致した。実施例４ 10−〔Ｎ−（α，α−ジヒドロキシ）アセチル〕
−１，５，10−トリアザデカン２臭化水素酸塩実施例３の(1)で得られた10−〔Ｎ−（α，α−ジ
ヒドロキシ）アセチル〕−１，５−ジベンジルオ
キシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン
60.0mg（0.210mmol）に臭化水素を25％含有する
酢酸0.4mlを加え、18℃の恒温槽中で２時間攪拌
反応させる。反応液にジエチルエーテルを加え、
しばらく攪拌後上澄液をデカンシテーシヨンす
る。この操作を３回くり返し、残渣を減圧濃縮す
ると淡黄色結晶40.0mg（収率85.1％）が得られ、
このものはH′−NMRスペクトラム（D₂Ｏ＋
DCL）およびTLCが、実施例１で合成した目的
物のものと一致した。実施例５ 10−〔Ｎ−（α，α−ジヒドロキシ）アセチル〕
−１，５，10−トリアザデカン・２トリフルオ
ロ酢酸塩 (1) 10−〔Ｎ−（α，α−ジヒドロキシ）アセチ
ル〕−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）アセチ
ル〕−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン300mg
（0.600mmol）をメタノール６mlに溶かし、さ
らに1N水酸化ナトリウム水溶液４ml
（4.00mmol）を加え、室温で15分間反応させ
る。反応液を減圧濃縮してメタノールを除去
し、得られた残渣を酢酸エチル30mlに溶かし、
２％リン酸水溶液、食塩水、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃
縮すると、淡黄色結晶の目的物200mg（収率80
％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.3〜1.9（ｍ，6H），1.43（ｓ，18H），2.8〜
3.6（ｍ，8H），3.43（ｓ，Ｈ），4.6〜5.7（ｂ，
3H），6.5〜7.2（ｂ，Ｈ）。 IR（KBr） ν（cm^-1）＝3340，2970，1670，1525，1475，
1420，1365，1250，1165，1080，865，775。 (2) 10−〔Ｎ−（α，α−ジヒドロキシ）アセチ
ル〕−１，５，10−トリアザデカン・２トリフ
ルオロ酢酸塩 (1)で得られた10−〔Ｎ−（α，α−ジヒドロキ
シ）アセチル〕−１，５−ジ−tert−ブトキシ
カルボニル−１，５，10−トリアザデカン130
mg（0.31mmol）にトリフルオロ酢酸１mlを加
え氷冷下で２時間攪拌反応させる。反応液を減
圧濃縮後残渣にジエチルエーテルを加え、しば
らく攪拌後上澄をデカンテーシヨンする。この
操作を２回くり返し、残渣を減圧濃縮すると淡
黄色結晶124mg（収率90％）が得られた。この
ものはH′−NMRスペクトラム（D₂Ｏ＋DCI）
およびTLCが実施例１で合成した目的のそれ
と一致した。参考例１ 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）ア
セチル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカンの製法。 (1) スペルミジン290ｇ（2.00mmol）を500mlの
水に溶解し、氷水冷却下37％ホルマリン水溶液
162ｇ（2.00mmol）を添加し、室温にて一夜攪
拌反応させる。反応液を減圧濃縮し、残渣を減
圧蒸留する。Bp.90−92℃／2mmHgの留分を
集めると、半透明針状晶の１−（４−アミノブ
チル）ヘキサヒドロピリミジン263ｇ（収率
83.8％）が得られる。 (2) １−（４−アミノブチル）ヘキサヒドロピリ
ミジン55.0ｇ（350mmol）をジメチルスルホキ
シド580mlに溶解し、ここに冷却下氷酢酸42.0
ｇ（700mmol）を加え、次いでＮ−エトキシ
カルボニルフタルイミド92.0ｇ（420mmol）を
添加して室温にて一夜攪拌反応させる。反応液
を真空ポンプを用いて減圧濃縮する。得られた
残渣を蒸留水200mlに溶かし濃塩酸でPH1.0に調
整した後、再び減圧濃縮する。残渣をエタノー
ルから再結晶することにより、淡黄色結晶の10
−フタリル−１，５，10−トリアザデカン２酢
酸塩46.9ｇ（収率38.5％）が得られる。 (3) 10−フタリル−１，５，10−トリアザデカン
２塩酸塩27.9ｇ（80.0mmol）をクロロホルム
300mlに懸濁し、ベンジルＳ−４，６−ジメチ
ルピリジン−２−イルチオールカーボネート
43.9ｇ（160mmol）及びトリエチルアミン17.8
ｇ（176mmol）を添加し、室温にて６時間攪
拌反応させる。反応液を1N塩酸、次いで食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮すると、淡黄色油状物の10−フタ
リル−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン43.1ｇ（収率定量
的）が得られる。 (4) 10−フタリル−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン31.3ｇ
（57.6mmol）をエタノール600mlに溶解し、80
％抱水ヒドラジン18.2ｇ（291mmol）を添加
し、一夜加熱還流させる。析出した結晶をろ別
し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
300mlに溶かし、希塩酸で目的物を抽出しこの
水層を酢酸エチルで洗浄した後炭酸ナトリウム
を加えPH１０に調整する。生じた油状物を酢酸
エチル500mlを用い抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮
すると、淡黄色油状物の１，５−ジベンジルオ
キシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン
20.1ｇ（収率84.8％）が得られる。 (5) １，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン2.00ｇ（4.84mmol）
を塩化メチレン30mlに溶かし、氷冷下トリエチ
ルアミン0.590ｇ（5.73mmol）を加え、さらに
ジアセトキシアセチルクロライド1.13ｇ
（5.73mmol）を加え、室温で一夜反応させる。
反応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エチル
70mlに溶かし、水、５％リン酸水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、ついで食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮
すると3.10ｇの黄色油状物が得られる。これを
シリカゲル（ワコーゲルＣ−200）310mlよりな
るカラムに付し、展開溶媒としてクロロホル
ム：アセトン（８：1v／ｖ）を用いクロマト
グラフイーを行うと、油状の目的物1.98ｇ（収
率71.7％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.2〜1.8（ｍ，6H），2.1（ｓ，6H），2.8〜
3.5（ｍ，8H），5.05（ｓ，2H），5.08（ｓ，
2H），4.8〜5.9（ｂ，Ｈ），6.8（ｓ，Ｈ），7.28
（ｓ，10H）。 IR（Neat） ν（cm^-1）＝3330，2945，1775，1685，1535，
1425，1370，1230，1145，1005，750，700。 TLC（クロロホルム：アセトン＝８：1v／
ｖ） Rf＝0.25 参考例２ 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）ア
セチル〕−１，５，10−トリアザデカン２臭化
水素塩の製法参考例１で得られた10−〔Ｎ−（α，α−ジアセ
トキシ）アセチル〕−１，５−ジベンジルオキシ
カルボニル−１，５，10−トリアザデカン80.0mg
（0.140mmol）に臭化水素を25％含有する酢酸0.4
mlを加え、18℃の恒温槽中で２時間攪拌反応させ
る。反応液にジエチルエーテルを加え、しばらく
攪拌後上澄液をデカンテーシヨンする。この操作
を３回くり返し、残渣を減圧濃縮すると黄色油状
の目的物60.0mg（収率92.2％）が得られる。 NMR（D₂Ｏ，external TMS） δ＝1.8〜2.4（ｍ，4H），2.4〜2.9（ｍ，2H），
2.57（ｓ，6H），3.4〜3.9（ｍ，8H），5.77（ｓ，
Ｈ） TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.61 参考例３ 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）ア
セチル〕−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカンの製法１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン1.33ｇ（3.85mmol）を
塩化エチレン30mlに溶かし、氷冷下トリエチルア
ミン0.540ｇ85.32mmol）を加え、さらにジアセ
トキシアセチルクロライド0.860ｇ（4.43mmol）
を加え、室温で一夜反応させる。反応液を減圧濃
縮し、油状の残渣を酢酸エチル60mlに溶かし、酢
酸エチル層を水、５％リン酸水溶液、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、ついで食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮すると
2.02ｇの黄色油状物が得られる。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）220ml
よりなるカラムクロマトグラフイーで精製するこ
とにより、油状の目的物1.26ｇ（収率64.9％）を
得た。 NMR（CDCl₃） δ＝1.1〜1.9（ｍ，6H），1.45（ｓ，18H），2.17
（ｓ，6H），2.9〜3.6（ｍ，8H），4.5〜5.3（ｂ，
Ｈ），6.1〜7.0（ｂ，Ｈ），6.8（ｓ，Ｈ）。 IR（Neat） ν（cm^-1）＝3330，2980，1775，1685，1530，
1475，1420，1365，1235，1170，1025，890，
755。 TLC（クロロホルム：アセトン＝９：1v／ｖ） Rf＝0.25 参考例４ 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）ア
セチル〕−１，５，10−トリアザデカン２トリ
フルオロ酢酸塩の製法参考例３で得られた10−〔Ｎ−（α，α−ジアセ
トキシ）アセチル〕−１，５−ジ−tert−ブトキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン300
mg（0.590mmol）を用い、実施例５(2)と同様にす
ると黄色油状の目的物292mg（収率92％）が得ら
れる。 NMR（D₂Ｏ，external TMS） δ＝1.9〜2.3（ｍ，4H），2.3〜2.8（ｍ，2H），
2.63（ｓ，6H），3.3〜4.0（ｍ，8H），7.23（ｓ，
Ｈ）。 IR（Neat） ν（cm^-1）＝3400，2990，1775，1675，1555，
1380，1197，1170，1000，840，800，710。 TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.6 参考例５ 10−〔Ｎ−（α，α−ジアセトキシ）ア
セチル〕−１，５，10−トリアザデカン・２塩
酸塩の製法 (1) １−（４−アミノブチル）−ヘキサヒドロピリ
ミジン7.85ｇ（50mmol）をベンゼン80mlに溶
かし、モレキユラーシーブ5A（タイプ1/16）を
少量添加後、氷冷下でｐ−アニスアルデヒド
6.81ｇ（50mmol）のベンゼン（30ml）溶液を
加える。0.5時間後室温にもどし一夜攪拌反応
させる。反応液を別し、液を減圧濃縮する
と白色結晶の１−〔４−（Ｎ−ｐ−メトキシベン
ジリデン）アミノブチル〕−ヘキサヒドロピリ
ミジン12.2ｇ（収率88.3％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.2〜2.0（ｍ，7H），2.27（ｔ，2H，Ｊ＝6.0
Hz），2.53（ｔ，2H，Ｊ＝5.5Hz），2.75（ｔ，
2H，Ｊ＝5.5Hz），3.32（ｓ，2H），3.53（ｔ，
2H，Ｊ＝6.0Hz），3.77（ｓ，3H），6.8（ｄ，
2H，Ｊ＝8.0Hz），7.57（ｄ，2H，Ｊ＝8.0
Hz），8.1（ｓ，Ｈ）． IR（KBr） ν（cm^-1）＝3405，3205，2920，1635，1600，
1350，1300，1240，1165，1020，895，835. TLC（酢酸エチル：メタノール：トリエチル
アミン＝２：１：0.5v／ｖ） Rf＝0.4 (2) (1)で得られた１−〔４−（Ｎ−ｐ−メトキシベ
ンジリデン）アミノブチル〕−ヘキサヒドロピ
リミジン12.2ｇ（44.2mmol））をクロロホルム
60mlに溶かし、トリエチルアミン2.23ｇ
（22.1mmol）およびtert−ブチルＳ−４，６−
ジメチルピリミジン−２−イルチオールカーボ
ネート12.7ｇ（53.0mmol）を加え、室温で一
夜攪拌反応させる。反応液を水、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮すると黄色油状の３−tert−ブトキシカ
ルボニル−１−〔４−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジ
リデン）アミノブチル〕−ヘキサヒドロピリミ
ジン18.5ｇが得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.3〜1.8（ｍ，6H），1.43（ｓ，9H），2.2〜
2.4（ｂ，2H），2.7（ｔ，2H，Ｊ＝5.0Hz），3.5
（ｔ，2H，Ｊ＝5.0Hz），3.8（ｓ，3H），4.05
（ｓ，2H），6.85（ｄ，2H，Ｊ＝8.0Hz），7.6
（ｄ，2H，Ｊ＝8.0Hz），8.13（ｓ，Ｈ）． TLC（酢酸エチル：メタノール：トリエチル
アミン＝２：１：0.5v／ｖ） Rf＝0.77 (3) (2)で得られた３−tert−ブトキシカルボニル
−１−〔４−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン）
アミノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン16.6
ｇ（44.2mmol）に、攪拌下で２％リン酸水溶
液を加え、PHを3.5〜４に調整し、室温で15分
間反応させる。反応液を酢酸エチル100mlで２
回洗浄する。水槽に10％炭酸ナトリウム水溶液
を加え、PHを11.0に調整後、酢酸エチル100ml
で２回洗浄し、次いでクロロホルム100mlで２
回抽出する。クロロホルム層を食塩水で２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃
縮すると、淡黄色油状の３−tert−ブトキシカ
ルボニル−１−（アミノブチル）−ヘキサヒドロ
ピリミジン9.86ｇ（収率76.7％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.1〜2.9（ｍ，6H），1.2（s.2H），1.45
（s.9H），2.3〜2.7（ｍ，6H），3.3（ｔ，2H，
Ｊ＝6.0Hz），4.05（ｓ，2H）。 IR（Neat） ν（cm^-1）＝3375，2925，1690，1425，1365，
1270，1250，1150，1080，960，750。 TLC（ｎ−プロパノール：水：29％アンモニ
ア水＝10：３：0.15v／ｖ） Rf＝0.6（アルミナプレート） (4) (3)で得られた３−tert−ブトキシカルボニル
−１−（４−アミノブチル）−ヘキサヒドロピリ
ミジン1.00ｇ（3.89mmol）を塩化メチレン15
mlに溶かし、氷冷下ジアセトキシアセチルクロ
リド0.690ｇ（3.55mmol）を加え、1.5時間攪拌
反応させる。反応液を減圧濃縮し、得られた油
状物を酢酸エチル30mlに溶かし、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、酢酸
エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減
圧濃縮すると油状の３−tert−ブトキシカルボ
ニル−１−〔４−（α，α−ジアセトキシ）アセ
チル〕アミノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジ
ン1.25ｇ（85.0％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.3〜1.85（ｍ，6H），1.45（ｓ，9H），2.15
（ｓ，6H），2.2〜2.9（ｍ，4H），3.1〜3.65
（ｍ，4H），4.05（ｓ，2H），6.75（ｓ，Ｈ），
6.7〜7.3（ｂ，Ｈ） IR（Neat） ν（cm^-1）＝3325，2935，1775，1690，1540，
1420，1370，1230，1195，1155，750 TLC（クロロホルム：メタノール＝10：1v／
ｖ） Rf＝0.45 (5) (4)で得られた３−tert−ブトキシカルボニル
−１−〔４−（α，α−ジアセトキシアセチル〕
アミノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン700mg
（1.69mmol）をメタノール50mlに溶かし、
0.1N塩酸50ml（5.00mmol）を加え、油浴中で
３〜４時間還流させる。反応液を1N水酸化ナ
トリウム水溶液でPHを５〜６に調整し、濃縮乾
固する。残渣にメタノールを加え、不溶物を
別し、液を濃縮乾固すると、10−〔Ｎ−（α，
α−ジアセトキシ）アセチル〕−１，５，10−
トリアザデカン・２塩酸塩600mg（収率94.6％）
が得られる。 NMR（D₂Ｏ，external TMS） δ＝1.9〜2.7（ｍ，6H），2.42（s.6H），3.4〜3.9
（ｍ，8H），5.77（ｓ，Ｈ）． TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢
酸＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.45 参考例６ 10−〔Ｎ−（α，α−ジプロピオニルオ
キシ）アセチル〕−１，５，10−トリアザデカ
ン・２塩酸塩の製法 (1) 参考例５(1)で得られた１−〔４−（Ｎ−ｐ−メ
トキシベンジリデン）アミノブチル〕−ヘキサ
ヒドロピリミジン4.00ｇ（14.5mmol）をクロ
ロホルム30mlに溶かし、トリエチルアミン1.80
ｇ（17.8mmol）及びｐ−メトキシベンジル
Ｓ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルチ
オ−ルカルボネート5.30ｇ（17.4mmol）を加
え、室温で一夜攪拌反応させる。反応液を水で
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮すると黄色油状の３−ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル−１−〔４−（Ｎ−
ｐ−メトキシベンジリデン）アミノブチル〕−
ヘキサヒドロピリミジン6.50ｇが得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.3〜1.8（ｍ，6H），2.42（ｔ，2H，Ｊ＝6.0
Hz），2.68（ｔ，2H，Ｊ＝6.0Hz），3.3〜3.7
（ｂ，4H），3.77（ｓ，3H），3.82（ｓ，3H），
4.11（ｂ，2H），5.03（ｓ，2H），6.63（ｄ，
2H，Ｊ＝8.0Hz），6.87（ｄ，2H，Ｊ＝8.0
Hz），7.27（ｄ，2H，Ｊ＝8.0Hz），7.62（ｄ，
2H，Ｊ＝8.0Hz），8.13（ｓ，Ｈ）． IR（Neat） ν（cm^-1）＝3350，2940，1695，1605，1510，
1250，1165，1030，830，755。 TLC（ｎ−プロパノール：水：29％アンモニ
ア水＝10：３：0.15v／ｖ） Rf＝0.86（アルミナプレート） (2) (1)で得られた３−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−１−〔４−（Ｎ−ｐ−メトキシベ
ンジリデン）アミノブチル〕−ヘキサヒドロピ
リミジン6.39ｇ（14.5mmol）に攪拌下で２％
リン酸水溶液を加え、PHを4.0に調整し、室温
で15分間反応させる。反応液を酢酸エチル50ml
で２回洗浄する。水層に10％炭酸ナトリウム水
溶液を加え、PHを11.0に調整後酢酸エチル50ml
で２回洗浄し、クロロホルム50mlで２回抽出す
る。クロロホルム層を食塩水で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮する
と、淡黄色油状の３−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−１−（４−アミノブチル）−ヘ
キサヒドロピリミジン3.10ｇ（収率66％）が得
られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.1〜1.8（ｍ，6H），1.27（ｓ，2H），2.2〜
2.8（ｍ，6H），3.5（ｔ，2H，Ｊ＝6.0Hz），
3.78（ｓ，3H），4.1（ｓ，2H），5.04（ｓ，
2H），6.82（ｄ，2H，Ｊ＝8.0Hz），7.25（ｄ，
2H，Ｊ＝8.0Hz）． IR（Neat） ν（cm^-1）＝3375，2930，1695，1615，1515，
1430，1365，1245，1160，1080，1030，825. TLC（ｎ−プロパノール：水：29％アンモニ
ア水＝10：３：0.15v／ｖ） Rf＝0.67（アルミナプレート） (3) (2)で得られた３−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−１−（４−アミノブチル）−ヘキサヒ
ドロピリミジン2.49ｇ（7.75mmol）をアセト
ニトリル15mlに溶かし、氷冷下トリエチルアミ
ン0.940ｇ（9.28mmol）を加え、さらにジプロ
オニル酢酸Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル2.80ｇ（約9.28mmol）をアセトニトリル
30mlに溶かした溶液を加え、室温で一夜反応さ
せる。反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢
酸エチル70mlに溶かし、水、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、ついで水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧濃縮すると、4.50
ｇの黄色油状物が得られる。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）450
mlよりなるカラムに付し、展開溶媒としてクロ
ロホルム：アセトン（10：1v／ｖ）を用いク
ロマトグラフイーを行うことにより、油状の３
−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１
−〔４−（α，α−ジプロピオニルオキシ）アセ
チルアミノブチル〕−ヘキサヒドロピリミジン
0.770ｇ（収率19.5％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.13（ｔ，6H，Ｊ＝7.0Hz），1.2〜1.9（ｍ，
6H），2.17（ｑ，4H，Ｊ＝7.0Hz），2.2〜2.9
（ｍ，4H），3.0〜3.7（ｍ，4H），3.79（ｓ，
3H），4.1（ｓ，2H），5.04（ｓ，2H），5.7〜
6.5（ｂ，Ｈ），6.83（ｄ，2H，Ｊ＝8.0Hz），
7.27（ｄ，2H，Ｊ＝8.0Hz），7.27（ｓ，Ｈ）． IR（Neat） ν（cm^-1）＝3300，2965，1700，1650，1515，
1430，1360，1250，1165，1080，1030，820，
755. TLC（酢酸エチル：メタノール＝６：１） Rf＝0.22 (4) (3)で得られた３−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−１−〔４−（α，α−ジプロピオ
ニルオキシ）アセチルアミノブチル〕−ヘキサ
ヒドロピリミジン100mg（0.200mmol）をメタ
ノール６mlに溶かし、0.1N塩酸６ml
（0.600mmol）を加え、油浴中で４時間還流さ
せる。反応液に1N水酸化ナトリウム溶液を加
えPHを５〜６に調整し、減圧で濃縮乾固する。
残渣にメタノールを加え、不溶物を別し、
液を減圧で濃縮乾固すると、10−〔Ｎ−（α，α
−ジプロピオニルオキシ）アセチル〕−１，５，
10−トリアザデカン２塩酸塩67.0mg（収率84.3
％）が得られる。 NMR（D₂Ｏ，external TMS） δ＝1.6（ｔ，6H，Ｊ＝7.0Hz），1.9〜2.3（ｍ，
6H），2.75（ｑ，4H，Ｊ＝7.0Hz），3.3〜3.9
（ｍ，8H），4.31（ｓ，Ｈ）． TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢
酸＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.5

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中Acはアシル基を示し、P₁，P₂はそれぞ
れ水素原子又はアミノ基の保護基を示す〕で表わされる化合物のAcにおけるアシル基を加
水分解により除去し、次いでP₁，P₂がアミノ基
の保護基であるときはそれを除去することを特徴
とする式（HO）₂CHCONH（CH₂）₄ NH（CH₂）₃−NH₂ で表わされるスペルミジン誘導体の製造法