JPS60104053A - スペルミジン誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はスペルミジン誘導体の新規製造法に〔式中ＡＣ
はアシル基を示し、−１’ｌ＋　Ｉ：’２はそれぞれ水
素原子又はアミン基の保護基を示１−〕で表わされる化
合物のＡＣＫおけるアシル基を加水分解により除去し、
次いでＰＩ　＋　Ｐ２がアミノ基の保護基であるときは
それを除去することを４！＋徴とする式（１−Ｄ （Ｉ−１０）ｚｃＩ−１−ＣＯＮｆ−１（ＣＩ−１２）
４ＮＩ−１（Ｃ１１２）３−ＮＩ＋２（ＩＩ）で表わさ
れるスペルミジン誘導体の製造法に関する。

パ 本発明の目的物はスペガリン（Ｓｐｃｒｇｕ；１１団少
合成のための極めて有用な中間体であり、」またカミ！
旧である一般式（１）で表わされる化合物は文献未載の
新規化合物である。

スパガリンは本発明者でもある悔涙らによってバチルス
属のスパガリン生産菌の培養Ｆ液より単離された化合物
であり、次の構造を有する。

スパガリンはダラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して
発育阻止作用を示すと共に、マウス白血病Ｌ−１２１０
、マウス白血病ＰＬ−／Ｉ、エールリッヒ癌および肉腫
１８０（Ｓ−１８０）に対する治療実験で著明な治療効
果および延命効果を示し、抗腫瘍剤として有望視されて
いる化合物である（特開昭５７−４８９５７号参照）。

上記スパガリンは合成によって得られることも公知ある
［Ｊ、ＡｎＬｉｂｉｏｔｉｃｓ３４　１６２５（１９８
１）参照〕 スパガリンの合成には一般式［ｎ）で表わされる１Ｏ−
（Ｎ−α、α−ジヒドロキシアセチル）＝１．５．１０
−４リアザデカンと：３−ヒドロキシ−７−グアニジノ
へブタン酸アミドを縮合させなければならない。従って
一般式〔Ｊ１〕の化合物はきわめて重要な中間体であり
、スパガリンを得るためにはこのものを効率よく得るこ
とが必須である。

従来、一般式〔ＩＪ〕で表わされる１Ｏ−（Ｎα。

α−ジヒドロキシアセチル＞−Ｊ、ｓ、１ｏ−）リアザ
ブカンの製造法に関しては一般式 累数１〜５のアルキル基を示す〕で表わさＪしるる方法
が知られている（例えば特開昭５７−１９２３４、７号
参照）。

しかしながらこの方法によるとＩ＋、基の脱離にはジオ
キザン水溶液中２〜３当量の希塩酸を加え２〜５時間１
００℃に加熱しなければならない。

そのためアミド結合の分解が起こり、合成法としては有
利な方法とは言い難い。

本発明者らは一般式〔１■〕の化合物の合成法を鋭意検
＊＝Ｊ’　した結果、一般式［Ｖ）の化合物における凡
のアルキル基のかわりにアシル基を用いれば温和な条件
より容易にアシルが除去できることを発見し、本発明を
完成するに到った。

本発明の原料である一般式ＣＩ］の化合物において、　
Ａｃにおけるアシル基としては炭素数１ないし４個のア
ルキルカルボニル基またはハロゲノアルキルカルボニル
基であり、アルキルカルボニル基、ハロゲノアルキルカ
ルボニル基ノ具体的な例としては、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブタノイル基、クロロアセチル
基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリ
フルオロアセチル基、ブロモアセチル基、１−クロログ
ロビオニルＪ、１−７’ロモプロビオニル基、２−クロ
ロプロピオニル基、１−クロロブタノイル基、１−ブロ
モブタノイル基などがあげられる。

Ｐｌ＋Ｐ２は水素原子またはアミノ基の保護基である。

アミン基の保護基としてはペプチド化学で常用されるも
のであり、ば特に制限はなく、例えば置換基を有しても
よいＣ１〜Ｃ６のアルキルオキシカルボニル基、アシル
基等が使用でき、具体的な代表例を第−表に示す。

第１表中において、十記号は保護基が除去できることを
示しており、保護基の除去にはこの肥育のついた方法が
使用される。−記号はその方法では保護基が除去されな
いことを示す。士は一部除去または分解を示し、保段基
の除去にはあまり適さないことを示す。

なお本発明で使用できる保護基としては第１表記載のも
のに限定されず、例えば、赤丸四部、金子武夫、成田耕
造編：タンパク質化学１、アミノ酸・ペプチド（共立出
版、昭和４４年）；泉屋信夫編：ベプテド合成（丸善、
昭和５０年）；　Ｅ、　ｔ９ｃｂｒＢｄｅｒ　ａｎｄ　
Ｋ、　Ｌｉ１ｌ〕ｋｅ　：　’ｌ”ｂｃ　Ｐｅｐｔｊｄ
ｅｓ　Ａｃａｄｅｍｉｃ１’ｒｃｓｓ　（Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ、１　９　６　５　）　；　Ｅ、　ＷＬＩＳＣＩＩ
　：　Ｍｃｔｌｌｏｃｌｃｎｄｃｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｃｎ　Ｃｈｃｍｉｃ　（Ｈｏｕｂｅｎ、Ｗｅｙｌ　）
、５ｙｎｔｈｅｓｃｖｏｎ　ｌ’ｃｐＬｉｄｃｎ　Ｑｃ
ｏｒｇ　Ｔｈｉｃｍｃ　Ｖｃｒｌｏｇ　ＳｔｕｔＬｇａ
ｒｔ　（１９７４）；　Ｍ、　Ｉ３ｏｄａｍｓｚｋｙ　
ａｎｄ　Ｍ、　Ａ、　Ｑｎｄｅｔｔｉ　：　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｌ＋＋Ｌｃｒｓｃｉｃｎｃｃ
　Ｐｕｌ〕１ｉｓｈｃｒｓ　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

１９７６）などに記載されているもの全て使用すること
ができる。

一般式ＣＩ］で示される化合物の具体的な代表例として
は １）　Ｉｏ−（ＩＮ−（α、α−ジホルミルオキシ）ア
セチル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−］、
、］５．１０−トリアザデカン２１０−［Ｎ−（α、α
−ジホルミルオギン）アセチル］　−１，５−ジ−ｐ−
メトキシベンジルオキシ力ルボニル−１，５，１０−）
リアザブカン ３）　１０−［Ｎ−（α、α−ジホルミルオギシ）アセ
チル］　−１，５−ジーｔｃｒＬ−ブトキシカルボニル
−１，５，１０−）リアザブカン／１．）　１Ｏ−（Ｎ
−（α、α−ジアセトキシ）アセチル］−１．，５−ジ
ベンジルオキシカルボニル−１，，５，１０−１−リア
ザブカン５）１０−［Ｎ−（α、α−ジアセ！・キシ）
アセｆ　ル］　１．５−　）　−１）−メトキシベンジ
ルオギシ力ルボニル−１，５，Ｉ　Ｑ−１・’）アザデ
カン ６）１０−［Ｎ〜（α、α−ジアセトキシ）アセチル：
］−１，，５−ジーｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニル−１
，５，１０−トリアザデカン ７）１０−（Ｎ−（α、α−ジプロピオニルオキシ９ア
セチル）−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，１０−１リアザデカン８）　１０−［：Ｎ−（α、
α−ジグ口ビオニルオキシ）アセチル］　−１，５−ジ
−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１，５，１
０−トリアザデカン ９）１０−４Ｎ−（α、α−ジプロビオニルオキシ）ア
セチル］　−１，５−ジーｔｃｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−１，，５，１０−）リアザブカン１０）　１Ｏ−（
Ｎ−（α、α−ジブタノイルオキシ）アセチル］　−１
，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，１０−）
リアザブカン１１）　１０−〔Ｎ−（α、α−ジブタノ
イルオキシ）アセチル）−］、、］５−ジー１−メトキ
シベンジルオキシカルボニル−１，５，１０−）リアザ
ブカン １２）　１０−［Ｎ−（α、α−ジブタノイルオキシ）
アセチルヨー１．５−ジベンジルオキシカルボニル−１
，５，１０−トリアザデカン１３）　１０−［Ｎ−（α
、α−ジホルミルオキシアセチル］　−Ｌ５，１０−）
リアザブカン１４）　１０−［Ｎ　−’（α，α−ジア
セトキシ）アセチル］　−１，５，：ｔｏ　）リアザブ
カン１５）　１０−［Ｎ−（α，αージグロビオニルオ
キシ）アセチル〕１．５．１０−１−リアザデカン１６
）　１０−〔Ｎ−α，αージブタノイルオキシ）アセチ
ル］−１．５．１０−）リアザブカンなどがある。

本発明方法において、一般式［１’］にオ６けろＡＣの
除去は例えば原料化合物を水と混和する溶媒例工ばメタ
ノール、エタノール、ジオキサ７、テトラヒドロフラン
、アセトン、メチルエチルケトン タミドおよびジメチルスルホキサイド等に溶かしたのち
、無機塩基例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナト１ノウムの水溶液または鉱酸の
水溶液を加え、加水ＩＩ上解すればよい。使用する塩基
または酸の当叶Ｑ才１〜２０当量を使用できるが通常は
２〜１０当量の塩基を使用することが好ましい。また加
水分解反応の反応温度および時間には特に制限はないが
１０〜４　０　’Ｃの温度で１５分から１時間行うこと
が望ましい。

又、一般式〔Ｊ〕においてＰｌ　＋　Ｐ２がアミノ基の
保護基である場合には上記のようにして得られた化合物
からＰｌ，Ｐ２における保護基を、先述のアミン基の保
護基の除去法により、例えば接触還元法やトリフルオロ
酢酸を用いる酸分解法により除去すｈばよい。

なお、水の存在によりアミン基の保護基除去に支障が生
じる場合は、一般式ＣＩ］の化合物を水と混和しない有
機溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステ
ル類、エチルエーテル、イソプロピルエーテルのような
エーテル類、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロル
エタンのようなハロゲン化炭化水素で抽出し、溶媒層を
無水４ｉＩＬ酸す）　ＩＪウム等で乾燥し、次いで減圧
濃縮して、水を除去してからアミン基の保護基を除去す
ればよい。

かくして得られた化合物［ＩＤの単離法は反応液を希塩
酸で弱酸性としたのち、通常の分離法ヲ適用できるが、
スパガリン類の精製に用いら■ れるＣＭ−セファデックス（Ｎａ）およびセフアゾ■ ックス　ＬＩ−Ｉ−２０を使用するカラムクロマトグラ
フィによる分離法が最も簡便かつ効率的である。

上記の精製法により、一般式Ｃｕｌ〕の化合物は塩酸塩
として得られるが、他の塩に導く場合は例えば塩酸塩を
水に溶かし、その水溶液を強塩基性イオン交換樹脂に通
し、目的物を含むフラクションを集め、目的とする酸、
それを含む水溶液またはメタノール、エタノール、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような親水性
有機溶媒溶液を加えて中和し、中和液を減圧乾固づーる
か、有機溶媒を含む場合は有機溶媒を減圧留去後凍結乾
燥することにより行うか、または一般式〔ＩＤの化合物
の塩酸塩に水酸化銀または酸化銀水溶液を加えて塩酸を
中和し、不溶の塩化銀をＦ別後ｒ液に所望の酸を加えて
塩とし、凍結乾燥することにより行われる。

本発明の出発原料である一般式ＣＩ］の化合物は次の１
または２の方法により製造できる。

ＩｐＨＰｌがアミノ基の保護である化合物の場合 （イ）　Ｐｓ、Ｐｚが同一の保護基である化合物はスペ
ルミジンにホルマリンを反応させて得られる公知の１−
（４−アミノブチル）へキサヒドロピリミジン（１）か
ら次の反応式に従って５工程で合成することができる。

を示す〕 保護基を示す〕 すなわち、（１）に例えばフタリル化剤としてＮ−エト
キシカルボニルフタルイミドを作用させて１−（４−フ
タルイミノブチル）ヘキザヒドロピリミジン（２）を得
、続いて塩酸で加水分解して１０−フタリル−１，５゜
１０−トリアザデカン（３）に導き、さらにアミノ基の
保護剤を作用させて一般式〔１〕の化合物においてＰｌ
とＰｌが同一である化合物を合成し、次いで有機溶媒も
しくは含水有機溶媒中、一般式（４）の化合物にヒドラ
ジン類を作用させ、フタリル基を除去して一般式（５）
の化合物を得た後、ハロゲン化ジアシルオキシアセチル
を反応させることにより一般式（Ｉａ）の化合物を得る
ことができる。

仲Ｊ　Ｐｌ、Ｐｚが異なる保護基である化合物は次の反
応式に従って１０−フタリル−１，５゜１０−トリアザ
デカン（３）より４工程で合成することができる。

＋Ｐ工″ （６１（７） ２゜ 囃 〔式中ＡＣは前記と同じ、ＰＩ　ｒ　Ｐｌは異なる保護
基を示す〕 すなわち１０−フタリル−１，５，１０−１リアザデカ
ンにクラウンエーテル（例えば１８−Ｃｒｏｗｎ　−６
）を加え１級アミノ基の可逆的な保護を行い、Ｐ２化試
薬を２級アミノ基に反応させて５，１０−ジ保穫−トリ
アザデカン（７）とし、次にクラウンエーテルを除いた
後Ｐ１化試薬を反応させて一般式（６）の化合物を得、
次いで（イ）記載の方法によりフタリル基除去した後、
ジアシルオキシ酢酸の反応性誘導体、例えばハロゲン化
ジアシルオキシアセチル、あるいはジアシルオキシ酢酸
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル等を反応させる
ことにより一般式（Ｉｔりの化合物を得ることができる
。

Ｐｌ　＋　Ｐｌがともに水素原子である化合物（ＩＣ）
つ場合 イ）　上記（１）（イ）又は幹）の方法により得らハ、
た化合物（１ａ）又は（ＩＩ））からアミノ基の保護基
を除去することによって得ることができる。

還元又は選択的酸分解 （Ｉａ）又は（１ｂ） （ＡｃＯ）２ｃＨｃＯＮＨ（ＣＨｚ）４ＮＨ（ＣＨ２）
ａＮＨ２（Ｉｃ） 〔式中Ａｃは前記と同じ〕 すなわち（Ｉａ）又は（ＩＩ））のアミン基の保護基を
接触還元法、臭化水素−酢酸やトリフルオロ酢酸などを
用いる選択的酸分解により除去すると式（■りで表わさ
れる化合物が得られる。

（ロ）　また前記１０１における化合物（１）から次の
反応式に従って５工程で合成することもできる。

（Ｉｃ） 〔式中几はアルデヒドの残基を示し、Ａｃ。

Ｐ、は前期と同じ〕 すなわち、まず化合物（１）にアルデヒドを反応させて
一般式（９）のシッフ塩基を形成させる。ここで使用す
るアルデヒドは特に制限はないが、芳香族アルデヒドが
好ましくその中でも電子供与基で置換されたべ、クズア
ルデヒド類例えばメトキシベンズアルデヒド類、ジメト
キシベンズアルデヒド類等が望ましい。

次いでヘキサヒドロピリミジン部のイミノ基を保護基Ｐ
１で保護して一般式（１０）の化合物を得る。この保護
としては後述する酸処理に耐え得るものはすべて使用で
きるが化合物［１］の具体例としてあげた化合物に使用
される保護基、すなわちベンジルオキシカルボニル基、
１〕−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｔｃｒｔ
−ブトキシカルボ性条件下に選択的に加水分解して一般
式（１１）の化合物を得る。この加水分解に用いる酸と
しては鉱酸であれば特に種類を問わないが、メチレン架
橋を保持するためにはリン酸が最も好ましく、その濃度
も１〜１０％なかでも０．５〜３％が好ましい、加水分
解の温度も０°〜４０℃の範囲であれば特に差し仕えな
いが通常は室温程度で充分である。

反応液からの化合物〔１１〕の単離は反応液に水と混和
しない有機溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルのよう
な酢酸エステル類、エチルエーテル、イングロビルエー
テルのようなエーテル類、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素を加え
未反応物を抽出したのち、水層をｐＨ１０〜１２に調整
、再び上記の溶媒を用いて化合物を抽出後、溶媒を無水
硫酸ナトリウム等で乾燥したのち減圧０縮すれば良い。

かくして得られる化合物〔１１〕の具体的な例としては
例えば ３−　ｔｃｒｔ−ブトキシオキシカルボニル−１−（４
−アミノブチル）−′＼キサヒドロピリミジン ３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−（４
−アミノブチル〕−へキサヒドロピリミジン ３−ベンジルオキシカルボニル−１− （４−アミノブチル）−へキサヒドロピリミジン 等があげられる。

化合物（１１）から化合物（１２）を得るには、化合物
（１１）を反応に関与しない有機溶媒もしくは含水有機
溶媒中に溶かしジアシルオキシ酢酸の反応性誘導体たと
えばノ・ロゲン化ジアシルオキシアセチルあるいはジア
シルオキシ酢酸Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
等を反応させれば良い。反応液からの化合物〔１２〕の
単離は溶媒を減圧にて留去したのち残渣に先述の水と混
和しない有機溶媒を加え飽和重炭酸水素ナトリウムある
いは飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、水洗したのち溶
媒層を無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥したのち溶
媒を減圧で除去すれば良い。

このようにして得られた化合物（１２）のうち代表的な
ものを次にあげる。

３−ベンジルオキシカルボニル−１− 〔４−（α、α−ジホルミルオキシ）アセチルアミノブ
チル〕−へキサヒドロピリミジン ３−１）−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−Ｃ
，４−（α、α−ジホルミルオキシ）アセチルアミノブ
チル〕−へキサヒドロピリミジン ３−　ｔｃｒｔ−ブトキシカルボニル−１−Ｃ４−（α
、α−ジホルミルオキシ）アセチルアミノブチル〕−へ
キサヒドロピリミジン ３−ベンジルオキシカルボニル−１− ［４，−（α、α−ジアセトキシ）アセチルアミノブチ
ル〕−へキサヒドロピリミジン ３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−Ｃ４
−（α、α−ジアセトキシ）アセチルアミノブチル〕−
へキサヒドロピリミジン ３−　ｔｃｒｔ−ブトキシカルボニル−１−［４−（α
、α−ジアセトキシ〕アセチルアミノブチル〕−−＼キ
サヒドロピリミジン ３−ベンジルオキシカルボニル−１＝ ［４−（α、α−ジグ口ビオニルオキシ）アセチルアミ
ノブチル］−ヘキサヒト゛ロピリミジン ３−１〕−メトキシベンジルオキシカルｊにルー１−［
４−（α、α−ジブロビオニルオキシ）アセチルアミノ
ブチル〕−へキサヒドロピリミジン ３−　ｔｃｒｔ−ブトキシカルボニル−１−［４−（α
、α−ジグ口ビオニルオキシ）アセチルアミノブチル〕
−へキサヒドロピリミジン ３−ベンジルオキシカルボニル−１− 〔４，−’（α、α−ジブタノイルオキシ）アセチルア
ミノブチル〕−へキサヒドロピリミジン ３−１）−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−〔
４−（α、α−ジブタノイルオキシ）−アセチルアミノ
ブチル〕−へキサヒドロピリミジン ３−　ｔｃｒｔ−ブトキシカルボニル−１−［／１．−
　（α、α−ジプタノイルオキシ）−アセチルアミノブ
チル〕−へキサヒドロピリミジン 等があげられる。

化合物（１２）から化合物（Ｉｃ）をイ）るには、Ｐ、
が接触還元で除去可能な保護基（第一表参照）の場合は
水と混和する有機溶媒中、化合物（１２）のＰｌを通常
の接触還元法により除去したのち生成物を単離すること
なく、反応液に塩酸、硫酸等の鉱酸を加えて加水分解を
行う。

次いで反応液に炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化すトリウム、主た１）１が比較的弱い酸で除去で
きる保護基である場合は化合物（１２）を水と混和する
有機溶媒にとかしたのち先述と同様に処理すれば良い。

ここで加える酸の量は２当酎以」二であることが望まし
く通常は３〜５当ｆｉｌが最適である。また反応温度も
０℃〜溶媒の沸点まで使用できるが通常は２０℃〜７０
　’Ｃ程度が望ましい。中和液からの生成物の単向１１
は通常の水と混和しない有機溶媒による抽出等も使用で
きるが、メタノール、エタノール等のアルコール類を加
えて生成物を溶かし不溶物を諷去した液を減圧０縮する
のが最も効率的である。またこの方法では通常（Ｔｃ）
は酸付加体として単離される。

次に実施例により本発明を具体的に説明する。

なお、実施例中に記載した薄層クロマトグラフィ（’Ｉ
’ＬＣ）のｎｆ値はシリカゲル薄層（メルク社製、シリ
カゲル６０　Ｆ２５４、厚さ０．２５叫プレート）を用
い、実施例に記載の展開溶媒で約８ｃｍ展開し、原点か
ら目的物のスポットの中心までの距離を原点から先端ま
での距離で割って算出した。検出はｕｖ　（２５：３７
　Ａ　）およびニンヒドリン試薬を用いて行った。

実施例１゜ １０−［Ｎ−（α、α−ジアセトキシ）アセチルヨー１
．５．１０−トリアザデカン２塩酸塩６００　ｍ９（１
，５９ｍｍｏｌ　）をメタノール１６ｒｎｌに溶かし、
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１６　ｒｎｌ　（１６，Ｑ　
ｍｍｏｌ　）を加え、室温で３０分反応させる。

反応液に、０．５Ｎ塩酸を加えｐＩ−１を５〜６に調整
し減圧で濃縮乾固する。残渣にメタノールを加え、不溶
物を戸別し、ろ液を減圧で濃縮乾固すると、結晶０．４
．３９−が得られる。この結晶を蒸留水４ｍ／！■ に溶かし、ＣＭセファデックスＣ−２５（Ｎａ）７０ｒ
ｕｇを充填したカラムにかげ、蒸留水３００　ｍｌと０
．８Ｍ塩化す）　ＩＪウム水溶液３００　ｍｅとの間の
グラジェント溶出法で溶出し、目的物を含むフラクショ
ンを集め、減圧で濃縮乾固し、乾固物にメタノールを加
えて不溶の塩化ナトリウムを戸別する。

この操作を２回繰り返づ−。

残存する少量の塩化す）　リウムを除去するために得ら
れた油状物をメタノール２　ｍｌに溶かし、セフ■ アデツクス　Ｌｌ−１−２０３０ｍ１を充填したカラム
にかけ、メタノールで溶出し、目的物を含むフラクショ
ンを集め、減圧濃縮する。得らり、た油状物を蒸留水１
．５　ｍｅに溶かし、不溶物をＦ別後凍結乾燥すると、
淡黄色結晶の目的物２　ｓ　１　ｍｇ　（収率６０．５
係）が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｊ）２０　） δ−１，４〜１．９（＋η、　４−ｆ（）　、　１．９
〜２．’３５　（ｍ　、　２１０　。

２．８５〜３．４（ｍ、　８ｌ−１）　、　５．２６（
ｓ　、ｌ−１）■几（ＫＢｒ） Ｖ（ｃｍ”−’）＝３３７５．２０５０，１６５０．ｌ
５５０゜１４６０．１−２６０．１１６０．１０６０，
９１０゜５０ ’１’ＬＣ（ｎ−プロパツール：ビリジン：水：酢酸＝
６：４：３　：　２　ｖ／ｖ） 几ｒ二０．４２ 実施例２゜ １０−［Ｎ−（α、α〜ジグロピオニルオキシファセチ
ル］−１，５，１０＝トＩＪアザデカン２塩酸塩６７、
０　ｍ９（０，１７０ｍｍｏｌ　）を、Ｉ　タ／　−ル
２　ｍｌ　Ｋ溶かし、ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム水溶液
１．７　ｍ（！を加え室温で１時間かくはんした。

反応終了後、反応液に０．５　Ｎ塩酸を加えてｐＨを５
〜６に調整し、減圧でａ縮乾固する。その後実施例１と
同様にして本発明化合物２７．５　ｙ−（収率５６．７
％）を得る。

実施例３゜ １０−［Ｎ−（α、α−ジアセトキシ）アセチル］−１
，，５〜ジベンジルオキシカルボニル−１゜５．１０−
）リアザブカン２００　ｍ！７（０，３５０＋ｊｕｎｏ
ｌ　）をメタノール５　ｍｌ　ＶＣｅかし、さらに１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液０．８７　ｒｎｌ　（０，８７
Ｑ　ｍｍｏｌ　）を加え、室温で１５分間攪拌反応させ
る。反応液を減圧濃縮してメタノールを除去し、得られ
た残渣を酢酸エチル３０ｍ□ｌＫ溶かし、２％リン酸水
溶液、食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水
で順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
保した後減圧６農縮１−ろと、黄色油状の目的物１６０
ｍｇ（収率９’／１．１％）がイＩＩもれる。

ＮＭＪ、％　（ＣＤＣｌ５） δ−１，４〜１．９　（ｍ　、　６ｌ−１）　、　２．
８〜３６（ｍ　、　８Ｎ　）　。

３．４３（Ｓ、Ｉｔ）、５．０５（Ｓ、２１１）、５．
０８（Ｓ。

２ＩＩ’）　、　４．７〜６．４　（ｂ　、　：ｌＩＩ
　）　、　６．５〜７．５（１１゜１−Ｄ　、　７．３
　（ｓ　、　１０ｆ−１）。

■几（Ｎｅａｉ） ν（釧）＝３３３０．２９／ＩＯ、ｌ６８５　、ｌ５３
５゜１４．２５，１３６５，１２３５，１１０５，１０
８５゜１０２５．７５５．７００゜ ＴＬＣ（クロロホルム：アセトン−８：　２　ｖ／ｖ）
Ｒｆ＝　０．１５ （１）で得られた１０＝［Ｎ−（α、α−ジヒドロキシ
）アセチル）　−１，５−ジベンジルオキシカルボニル
−１，５，１０−）す、アザデカン１００ＩＶＣ０，２
１０ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍ、ｌに溶カシ、パラジ
ウム黒１０ｍｙを加えて室温常圧で２時間接触還元を行
う。反応波触媒を炉別し、ろ液を減圧濃縮すると黄色油
状物３５０ｍｇ（収率７６．０％）が得られ、このもの
はＩ−１−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトラム（Ｄ２０十ＤＣＬ）
および’Ｉ’　Ｌ　Ｃが、実施例１で合成した目的物の
ものと完全に一致した。

実施例４゜ 実施例３の（１）で得られた１Ｏ−（Ｎ−（α、α−ジ
ヒドロキシ）アセチル］　−１，５−ジベンジルオキシ
カルボニル−１，５，１０−）リアザブカン６０．０ｍ
９　（０，１２０ｍｍｏｌ　）に臭化水素を２５％含有
する酢酸０．４　ｍｌを加え、１８℃の恒温槽中で２時
間攪拌反応させる。反応液にジエチルエーテルを加え、
しばらく攪拌抜上澄液をデカンテーションする。

この操作を３回くり返し、残渣を減圧濃縮すると淡黄色
結晶４０．０ｍ９（収率８５１％）が得ら」し、このも
のは■了−ＮＭＲスペクトラム（１）２０−１−１）　
ＣＬ）およびＴＬＣが、実施例１で合成した目的物のも
のと一致した。

実施例５゜ 酸塩 １Ｏ−（Ｎ−（α、α−ジアセトキシ）アセチル：］　
−１，５−ジーｔｃｒｔ−ブトキシカルボニル−１，５
，１０−トリアザデカン３００ｒｆＱ（０，６００ｍｍ
ｏりをメタノール６　ｍｌに溶かし、さらにＩＮ水酸化
す）　ＩＪウム水溶液４．　ｍｅ　（４，、ＯＯｍｍｏ
りを加え、室温で１５分間反応させる。反応液を減圧濃
縮してメタノールを除去し、得られた残渣を酢酸エチル
；うＯｍｌに溶かし、２％リン酸水溶液、食塩水、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、酢酸
エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮す
ると、淡黄色結晶の目的物２００　ｍｇ（収率８０％）
が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝１．３〜１．９　（ｍ、　６ｌ−１）　、　１．４
３　（ｓ　、　１８１（）　。

２．８〜３．６　（ｍ　、　８１−１　）　、　３．４
．３　（ｓ　、Ｈ）　、　４．６〜５．７　（ｂ　、　
３１１）　、　６．５〜７．２　（ｂ　、■ｌ）　。

■几（ＫＢｒ） ν（ｄｌ）＝３３４０．２９７０，１６７０，１５２５
゜１４．７５．１４２０．１３６５．１２５０，１１６
５゜ｊ０８０　、８６５　、７７５　。

オロ酢酸塩 （１）で得られた１ｏ−＋：Ｎ−（α、α−ジヒドロキ
シ）アセチル］　−１，５−ジーｔｃｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−］、５．’　１０−１−リアザブカン１：３
０ｍｇ　（Ｑ、　３１　ｍｍｏりにトリフルオロ酢酸１
　ｍｌを加え水冷下で２１１．５′間揚″拌反応させる
。反応液を減用儂滌１後残清にジエチルエーテルを加え
、しにｌ：りく攪拌後上澄をデカンテーションする。こ
の操作を２回くり返し、残渣を減圧６′５縮すると淡黄
色結晶１２４　ｍｇ　（収率９０％ンが得ら＋した。

このものは■了−ＮＭ几スペクトラム（１）２０　＋Ｄ
　ｅｌ　）およびＴ　Ｌ　Ｃが実施例１で合成した目的
のそれと一致した。

参考例１．１Ｏ−（Ｎ−（α、α−ジアセトキシ）アセ
チル：］　−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１
，５，１０−ト’）アザデカンの製法。

（１）スペルミジン２９０　Ｐ　（２，００１１１１ｎ
０１　）を５００ｍ１の水に溶解し、氷水冷却下３７％
ホルマリン水溶液１６２？（２、Ｑ　Ｑ　Ｉ＋１…Ｏり
を添加し、室θ１１１」にて−夜攪拌反応させる。反応
液を減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留する。Ｂ、ｐ、　９０
−９２℃／　２　ｍｍＩ−Ｉの留分を集めると、半透明
針状晶の１−４４−アミノン°チルンヘキサヒドロヒ′
リミジン２６；ｆｌ−（収率８３．８％〕が得られる。

（２Ｊ１−（４−アミノプチルノへキサヒドロピリミジ
ン５５．０　Ｐ（３５０ｍｍｏりをジメチルスル汁キシ
ド５８０　ｍｌに溶解し、ここに冷却下水酢督４２．０
￥（７００ｍｍｏりを加え、次いでＮ−ｘトキシカルボ
ニルフタルイミド９２．Ｃ１（４２０ＩｎｍＯりを添加
して室温にて一夜攪拌反応させる反応液を真空ボンダを
用いて減圧濃縮する。得られた残渣を蒸留水２００　ｍ
ａｌに溶がし濃塩酸でｐＨ１，ＯＫ調整した後、再び減
圧濃縮する。残渣をエタノールから再結晶することによ
り、淡黄色結晶の１０−フタリル−１，，５，１０−）
リアザブカン２塩酸塩４６．９ｆｌ−（収率３８．５％
’）が得られる。

（３Ｖ１０〜フタリル−１，５，ｌ０＝）リアザブカン
２塩酸塩２７．９　Ｆ　（８０，０ｍｍｏｌ）をクロロ
ボルム３００ｍ１ｉＣ懸濁し、ベンジルＳ　−４，６−
ジメテｇ　ルビリミジンー２−イルチオカーボネート４
３．９ｆ　（１６Ｑ　ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
１７．８Ｐ（１７６ｒｎｍｏｌ）を添加し、室温にて６
時間投拌反応させる。反応液をＩＮ塩酸、次いで食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮すると、淡黄色油状物の１０−フタリ＃　−１，、５
−ジベンジルオキシカルボニル−１，５゜１０〜トリア
ザデカン４３．１５’　（収率定量的）が得られる。

。　（４１１０−フタリル−１，５−ジベンジルオキシ
カルボニル−１，５，１０−トリアザデカン：３１．３
　！＃（５７，６１７１１７ＩＱＩ　）をエタノール６
００ｍｅＫ溶解し、８０％抱水ヒドラジン１８．２　Ｐ
　（２９１ｎｕｎｏｌ）を添加し、−夜加熱還流させる
。析出した結晶をろ別し、ろ液を減圧濃ｍする。残渣を
酢酸エチル３００ｍ１に溶かし、希塩酸で目的物を抽出
しこの水層を酢酸エチルで洗浄した後炭酸ナトリウムを
加え可１１０に調整する。生じた油状物を酢酸エチル５
００　ｍｌを用い抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮すると、淡黄色油状
物の１．５−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，Ｉ
　Ｏ〜トリアサテヵ７２０、Ｉ　Ｐ（収＄８４．８％ン
が得られる。

（５）　１．５−ジベンジルオキシカルボニル−１，５
゜１０−トリアザデカン２．０（ＪＰ（４，，８４ｍｍ
ｏｌ）ヲ塩化メチレン３０ｍ１に溶がし、水冷下トリエ
チルアミン０．５９　Ｏｆｌ　（５，７３ｎｕｎｏｌン
をカＵえ、サラにジアセトキシアセチルクロライド１．
１３ｐ（５，７３ｒｎｍｏｌ　）を加え、室温で一夜反
応させる。

反応液を減圧濃縮し、油状の残流を酢酸エチル７０ｍ１
Ｋ溶がし、水、５　ｑｂリン酸水溶液、５係炭酸水素ナ
トリウム水溶液、ついで食塩水で洗浄後、無水硫酸す１
１ウムで乾燥した後減圧濃縮すると３．１０ｆの黄色油
状物が得られる。

これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−Ｃ−２００）３１０
よりなる力ンムに付し、展開溶媒としてクロロホルム；
アセトン（８：　１　ｖ／ｖ）　ヲ用いクロマトグラフ
ィーを行うと、油状の目的物１９８１（収率７１．７４
％）が得られる。

ＮＭ几（ＣＤＣｌ５） δ＝１．２〜１．８（＋ｎ、　６Ｊ−１）　、　２．１
　（ｓ　、　６１１）　、　３．８〜３．９　（ｍ、　
８Ｈ）　、　５．０５　（ｓ　、　２Ｉ（）　、　５．
０８（ｓ　、２ｌ−１）　’、４．８〜５．９　（ｂ　
、ｌ−１）　、６．８（ｓ　、ｌ−１）。

７．２ｓ（ｓ、１ｏｎ）。

１１１、（Ｎｅａｔ） ）／（ｚ−’）＝３３３０．２９４５．１７７５．Ｎ３
８５゜１５３５．１４２５．１：（７０，１２３０，１
１／Ｉ５゜１００５．７５０，７００゜ ＴＬＣ（クロロホルム：アセトン−８：　１　ｖ／ｖ）
Ｊ、Ｌｆ二０．２５ 参考例１で得られた１Ｏ−（Ｎ−（α、α〜ジアセトキ
シ）アセチル］　−１，５−ジベンジルオキシカルボニ
ル−１，５，１０−）！Ｊチアザカン８０．０＋９（０
，１４０ｍｍｏｌ）に臭化水素を２５％含有する酢酸０
．４．　ｍｅを加え、１８℃の恒温槽中で２時間攪拌反
応させる。反応液にジエチルエーテルを加え、しばらく
攪拌抜上澄液をデカンテ−ショクする。この操作を３回
くり返し、残渣を減圧濃縮すると黄色油状の目的物６０
．　Ｏ〃Ｌｇ（収率９２．２％）が得られる。

ＮｆＶＩＲ（１）２０　、　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ＴＭＳ
　）δ＝１．８〜２．４　（ｍ　、　４．１−Ｉ）　、
　２．４〜２．９　（ｍ　、　２ｌ−１）　。

２．５７　（ｓ　、　６ｌ−１）　、　３．４〜３．９
　（ｍ　、　８ｌ−１）　、５．７７（ｓ、Ｌｌ） ＴＬＣ（ｎ−グロパノール：ピリジン：水：酢酸＝６＝
４：　３：　２　ｖ／ｖ） ｎｆ　＝　０．６１ １．５−ジーｔＣｒｔ−ブトキシカルボニル−１，５゜
１０−トリアザデカン１．３３　ｇ−（３，８５ｍ＋η
ｏｌ）を塩化メチレン３０ｍ１１！に溶かし、水冷下ト
リエチルアミン０．５４０　Ｆ　（５，３２ｍｍｏｌ）
を加え、さらにジアセトキシアセチルクロライド０．８
６０　ｇ−（４，４，３ｍｍｏｌ　）を加え、室温で一
夜反応させる。

反応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エチル６０ｍ１
に溶かし、酢酸エチル層を水、５％リン酸水溶液、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮すると２．０２
９−の黄色油状物が得られる。

これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−Ｃ−２００）２２０
よりなるカラムクロマトグラフィーで精製１−ることに
より、油状の目的物１．２６　ｙ−（収率６４．９％）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）Ｉ３） δ−１，１〜１．９（ｍ、６ｌ−１）　、　１．／＋５
（Ｓ　、　１８１１．）　。

２．１７　（ｓ　、　６ｌ−Ｉ）　、　２．９〜３，６
（田、　８１１　）　、　４．５〜５．３　（ｂ　、Ｉ
Ｉ）　、　６．１〜７．０　（＋）　、ＩＩ　）　、　
６．８（Ｓ。

ＩＩ）。

Ｉ　Ｉ（、（Ｎｅａｔ） ν（Ｃ１ｎ＝）　＝３３３０　、２９８０１１７７５　
、１６８５１１５３０．１４７５，１４２０，１３６５
，１２３５゜１１７０．１０２５，８９０，７５５゜Ｔ
ＬＣ（クロロホルム：アセトン＝９　：　１　ｖ／ｖ）
Ｒ，ｆ＝　０．２５ 参考例４．１０−［Ｎ−（α、α−ジアセトキシ）５−
ジーｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−１，５，１０−
トリアザデカン３００ｍ９（０，５９０ｍｍａｌ）を用
い、実施例５（２〕と同様にすると黄色油状の目的物２
９２　ｍｇ　（収率９２％）が得られる。

ＮＭＲ（Ｄ２０．　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ＴＭ　Ｓ　）δ
＝１．９〜２．３　（ｍ　、　４１−１．）　、　２．
３〜２．８　（ｍ　、　２Ｉ−１）　。

２．６３（ｓ　、　６ｌ−１）　、　３．３〜４．０（
ｍ、　８Ｎ）　、　７．２３（ｓ、ｌ−１）。

ｌ　Ｒ（Ｎｅａｔ） ｖ（ｃｍ−’）＝　３４００．２９９０，１７７５，１
６７５゜１５５５．１３８０，１１９７，１１７０，１
０００゜８４０．８００，７１０゜ ’Ｉ’ＬＣ（ｎ−プロパツール：ビリジン：水：酢酸＝
６：’Ｉ：３　：　２　ｖ／ｖ） 几ｆ＝０６ 参考例５．１０−［Ｎ−（α、α−ジアセトキシ）アセ
チル］　−１，、５，１０−）リアザブカン・２塩酸塩
の製法 １）１−（４−アミノブチル）−へキサヒドロピリミジ
ン７、８５　ｇ−（５０ｍｍｏｌ）をベンゼア　８０　
ｍｅに溶かし、モレキージーシープ５　Ａ　（タイプ１
／１６）を少量添加後、水冷下で１）−アニスアルデヒ
ド６．８１Ｐ（５０聞ｎｏｌ）のベンゼン（：３０ｍ１
　）溶液を加える。０．５　ＩＩＩ間後宰温にもどし一
夜攪拌反応させる。反応液を戸別し、Ｆ液を減圧濃縮す
ると白色結晶の１−［４−（Ｎ−ｐ　−メトキシベンジ
リデン）アミノブチル〕−へキサヒドロピリミジン１２
．２Ｐ（収率８８，３％９が得られる。

ＮＭＩ（、（ＣＤ　Ｃ１３） δ＝１．２〜２．０　（＋ｎ、Ｈ４）　、２．２７　（
Ｌ　、２Ｈ、Ｊ＝６、ｏｉ−ｔｚ）　、　２．５３　（
ｔ　、　２１１　、Ｊ＝５．５Ｌ１ｚ）　、　２．７５
（ｔ　、　２１１．Ｊ＝５．５ｌ−１ｚ）　、　３．：
３２（ｓ　、　２１１）　。

３．５３（ｔ　、２１−１．Ｊ＝６．０１１ｚ）　、３
．７７（Ｓ、３１１）。

６．８（ｄ、２Ｉ−１，Ｊ＝８．０１−［ｚ）　、７．
５７（ｄ　、２Ｎ。

Ｊ＝８．０ＬＩｚ）　、　８．１　（、ｓ　、　［−１
）。

■几（ＫＢｒ） ｖ（Ｃｍ−”）＝　３４０５．３２０５，２９２０．１
６３５゜１６００．１３５０，１３００，１２４０，１
１６５゜１０２０．８９５　．８３５゜ Ｕ’　Ｌ　Ｃ（酢酸エチル：メタノール薯・リエチルア
ミン＝２　：　］　：　０．５　ｖ／ｖ） Ｒ，ｆ＝０．４ （２）　（１）で得られた］−［’／１−（Ｎ−１）−
メトキシベンジリデン９アミノブチル〕−へキサヒドロ
ピリミジン１２．２　ｇ−（４，４，，２ｍｍｏｌ）を
クロロホルム６０．ｒｎｌに溶かし、トリエチルアミン
２．２３　ＰＣ２２，１ｍｍｏｊ）および１ｃｒｉ−ブ
チルＳ　−４，、６−ジメチルピリミジン−２−イルチ
オールカーボネートＩ　２．７　Ｙ　（５３，Ｑ　ｍｍ
ｏりを加え、室温で一夜攪拌反応させる。反応液を水、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、クロ
ロホルム層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した後、減
圧濃縮すると黄色油状の３−　ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−１−（４−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン９
アミノブチル〕−へキサヒドロピリミジン１８．５’　
９−が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３） δ＝１．３〜１．８（ｍ、６１１）　、　１．４３（ｓ
　、９１１．）　。

２．２〜−２．４　（ｂ　、２１（）　、２．７（ｔ、
２１１．Ｊ−−５０１１ｚ）　、　３．５（ｔ　、　２
１１、．１：５．０１１Ｚ）　、　３８（Ｓ　。

３Ｉ−１）、４．０５（Ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｃｌ　
、２１１゜Ｊ＝８．０．Ｉ（ｚ）　、　７．６　（（１
、２１１、Ｊ　＝８．０Ｌｌｚ）　。

８．１３　（ｓ　、Ｉ（）。

ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン−
２：　１　：　０．５　ｖ／ｖ） ■もｒ＝０．７７ （３）　（２）で得られた３−ｔｃｒｔ−ブトキシカル
、（５ニル−１−（４−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデ
ン）アミンブチル〕−−人キサヒドロビリミジノ１６に
１ｇ−（４４，２ｎｕｎｏｌ　）に、攪拌下で２％リン
酸水溶液を加え、ｐ■■を３．５〜４に調整し、室温で
１５分間反応させる。反応液を酢酸エチル１０　（ｌ　
ｍＣで２回洗浄する。水層に１０％炭酸す）　ＩＪウム
水溶液を加え、ｐ■１を１１５０に調整後、酢酸エチル
１００ｍ１で２回洗浄し、次いでクロロホルム１９０　
ｍｌで２回抽出する。クロロホルム層を食塩水で２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮すると
、淡黄色波状の３−１ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１
−（４−アミノブチル）−へキサヒドロピリミジン９．
８６Ｐ（収率７６７％〕が得られる。

ＮＭＩも（ＣＤＣｌ２） δ＝１．１〜２．９　（ｍ　、　６ｌ−１）　、　１．
２　（ｓ　、　２ｌ−１）　、　１．４５（ｓ、９Ｈ）
、２．３〜２．７（＋ｎ、６１（）、３．３（１゜２Ｈ
、Ｊ＝６．（ＩＩ−１ｚ）、　４．０５　（ｓ　、　２
ｌ−１）Ｉ　ｎ、　（Ｎｅａリ レ（ｃ７ｎ）＝　３３７５．２９２５，１６９０，１４
２５゜１３６５．１２７０，１２５０，１１５０，１０
８０゜９６０．７５０゜ ＴＬＣ（ｎ−グロパノール：水：２９％アンモニア水＝
１０　：３　：　０．１５ｖ／ｖ） 几ｆ＝ｏ、６（アルミナプレート） （４）　（３）で得られた３　−ｔｃｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−（４−アミノブチル〕−−＼キサヒドロ
ピリミジン１．００　Ｓ’　（３，８９ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン１５ｍ１ＶＣ溶かし、水冷下ジアセトキシア
セチルクロリド０．６９０　Ｐ　（，３，５５ｍｍｏｌ
）を加え、１．５時間攪拌反応させる。反応液を減圧濃
縮し、得られた油状物を酢酸エチル３０ｍ１に溶かし、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃
縮すると油状の３−　ｔｃｒｔ−ブトキシカルボニル−
１−Ｉ：４−（α、α−ジアセトキシ）アセチルコアミ
ノブチ〕−へキサヒドロピリミジン１．２５Ｐ（８５，
０％うが得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ５） δ＝１．３〜１．８５（ｍ、６１−１．）　、　１．４
５（ｓ　、９１１．）　。

２．１５　Ｃｓ　、　６１−１　）　、　２．２〜２．
９　（Ｉｎ　、　４１１　）　、　３．１〜３．６５　
（ｍ、　／１１［）　、　４．０５　（ｓ　、　２１１
）、６．７５（Ｓ　、Ｉ−１）　、　６．７〜７．３　
（＋）　、　１１　）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ） Ｖ（ｃｒｎ）＝　３３２５．２９３５，１７７５．１６
９０゜１５／＋０．１４２０，１３７０，１２：う０，
１１９５゜１１５５．７５０゜ ＴＬＣ（りｏｏホルムニメタノール−１０：　１　ｖ／
ｖ）Ｒｆ＝　０．４５ （５）　（Ｊで得られた３　−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−１−Ｃ４−（α、α−ジアセトキシアセチル）
アミノブチル〕−へキサヒドロピリミジン７００ｍ９　
（１，６９ｍｍｏｌ　）をメタノール５０ｍｇに溶かし
、０、ＩＮ塩酸５０　ｍｅ　（５，００ｍｍｏｌ）を加
え、油浴中で３〜４時間還流させる。反応液をＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨを５〜６に調整し、濃縮乾固
する。残渣にメタノールを加え、不溶物を炉別し、ｐ液
を濃縮乾固すると、１０−［Ｎ−（α、α−ジアセトキ
シ）アセチル］−１，５，１０−トリアザデカン・２塩
酸塩ｃ＋ｏ’６ｍｇ（収率９４６％）が得られる。

ＮＭＲ（Ｄ２０　、　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ＴＭＳ　）δ
＝１．９〜２．７（ｎコ　、６ｌ−１）　、２．４　２
　（ｓ　、６１１）　。

３．４〜３．９　（ｍ　、　８Ｈ）　、　５．７７　（
ｓ　、Ｉ−Ｉ）。

’Ｉ’ＬＣ（ｎ−プロパツール：ピリジン：水：酢酸＝
６：４：３：２ｖ／ｖ） Ｒｆ＝０．４５ 参考例６．　１Ｏ−ＣＮ−（α、α−シフロビオニルオ
キシ）アセチル〕−Ｌ　５．１０−　）リアザブカン・
２塩酸塩の製法 （１）　参考例５（１）で得られた１　−Ｃ４−（Ｎ−
１）　−メトキシベンジリデン）アミノブチル〕−へキ
サヒドロピリミジン４．００ψ（１４，５ｍｍｏｆ）を
クロロホルム３０ｍ１に溶かし、トリエチルアミン１、
８０　ｇ−（１７，８ｎｍ＋ｏｌ　）及びＩ）−メトキ
シヘンシル　８７４．６−シメチルビリミジンー２−イ
ルチオールカルボネート５．　：３０　ｇ−（１７，４
＋ｎｍｏｌ　）を加え、室温で一夜攪拌反応させる。反
応液を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮すると黄色油状の：３−１）　−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−１−［／Ｉ−（Ｎ−１］−
メトキシベンジリデン９アミノブチル〕−へキサヒドロ
ピリミジン６．５０９−が得ら」する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５） δ−１，３〜１．８　（ｍ　、６Ｎ　）　、２．４２（
Ｌ、２目　Ｉ　Ｊ　−−６，０ｌ−１ｚ）　、２．６　
８　（ｔ　、２１−１　、Ｊ＝６．Ｏｌｌ、ｚ）　、３
．：３〜３．７’（ｂ　、　４ｌ−１）　、３．７７　
（ｓ　、　３Ｈ，）　、　３．８２（ｓ、３Ｉ−Ｉ）、
４．１ｊ（Ｓ、２ｌ−Ｉ）、５．０３（Ｓ１２１−１）
　、　６．６３　（ｄ　、　２１（、Ｊ＝８．０Ｉ−１
ｚ）　、　６．８７（ｄ’、　２Ｉ−１，Ｊ＝８．０Ｉ
−Ｉｚ）、　７．２７（ｄ　、　２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
）　、　７．６２　（ｄ　、　２１４　、　Ｊ　＝８．
０Ｉ−１ｚ）　。

８１　：う　（ｓ、Ｉｔ）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａリ レ　（ｃｍ　、ン二　：う　３５０，２９４０，１６９
５，１６０５゜１５１０．１２５０，１１６５，１０３
０，８３０゜７５５゜ ＴＬＣ（ｎ−プロパツール：水、２９％アンモニア水＝
１０：３：０．１５ｖ／ｖ） １（、ｆ＝　０．８６　（アルミナプレート）（２）　
（１）で得られた３−ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル−１−Ｃ４−（Ｎ　−ｐ−メトキシベンジリデン
）アミノブチル〕−へキサヒドロピリミジン６３９　Ｙ
　（１４，５ｍｍｏｌ）に攪拌下で２％リン酸水溶液を
加え、ｐｌ−１を４．ＯＫ調整し、室温で１５分間反応
させる。反応液を酢酸エチル５０ｍ１で２回洗浄する。

水層に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加重、　ｐＨを１
１．０に調整後酢酸エチル５０ｍ６で２回洗伊し、クロ
ロホルム５０ｍ１３で２回抽出する。クロロホルム層を
食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
減圧濃縮すると、淡黄色油状の：３−＋）−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−１−（／Ｉ−アミノブチル）
−へキサヒドロピリミジン３．１０　！ｉ’−（収率６
６％）が得られろ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５） δ−１，３〜１．８　（ｍ、　６Ｈ）　、　１．２７　
（ｓ　、　２ｌ−１）　。

２．２〜２．８　（Ｉｌｌ　、　６Ｉ（）　、　３．５
　（ｔ　、　２’ｌｆ　、Ｊ二６．０Ｉ（ｚ）、３．７
８（ｓ、３ｌ−Ｉ）、４．１（ｓ、２１１）。

５．０４　（ｓ　、　：２ｌ−１）　、　６．８２　（
ｃＪ　、　２１−１　、Ｊ＝８．０１１ｚ）。

７．２５　（ｄ　、　２１１　、　Ｊ　＝８．０１１．
ｚ）。

■几（Ｎｅａす ν（Ｃｍ　）＝　３３７５，２９：３０，１６９５，１
６１５゜１５１５、Ｉ／Ｉ：う　０，１：３６５，１２
４５．ＩＩ　Ｇ　０゜１０８０．１０３０，８２５゜ ’Ｊ、”　Ｌ　Ｃ（１１−７−ロパノール：水、２９％
アンモニア水ニー１０　：　３　：　０．１５　ｖ／ｖ
）１（、ｆ＝　０．６７　（アルミナプレート）（３）
　（２）で得られた３−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル−１−（４−アミノブチル）へキサヒドロピリミジ
７２．４−９　Ｐ　Ｃ７，７５ｍｍｏｌ）をアセトニト
リル１５ｍ１に溶かし、水冷下トリエチルアミン０．９
４０　ｆ　（９，２８ｍｍｏｌ、ｌを加え、さらニジプ
ロオニル酢酸Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル２
．８（１−（約９．２８　ｍｍｏｌ　）をアセトニトリ
ル３０ｍ１に溶かした溶液を加え、室温で一夜反応させ
る。反応液を減圧で濃縮し、油状の残清な酢酸エチル７
０　ｍｌに溶かし、水、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液、ついで水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧濃縮すると、４．５（Ｊ９−の黄色油状物が
得られる。

これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−Ｃ−２００）４５０
よりなるカラムに伺し、展開溶媒としてクロロホルム：
アセトン（１０：　１　ｖ／ｖ　）を用いクロマトグラ
フィーを行うことにより、油状の３−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル＝１−（４−（α、α−ジプロビ
オニルオキシ）アセチルアミノブチル〕−へキサヒドロ
ピリミジン０．７７０ｇ−（収率１９．５％）が得られ
る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ＝１．１３　（ｔ　、　６１１．　Ｊ＝７．０Ｉ−１
ｙ、）　、　１．２〜１．９　（ｍ　。

６Ｈ）　、　２．１７’（Ｑ　、　４１１　、　Ｊニア
、０１１ｚ）　、　２．２〜２．９　（Ｉｌｌ　、　４
１−１　）　＋　３．０〜３．７　（１１１，４１Ｌ）
　、　３．７９（ｓ、３Ｈ）　、４．１（ｓ、２ｌ−１
）　、５．０４．（ｓ、２１１）。

５．７〜６．５　（１）、ｌ−１）　、　６．８３　（
ｄ　、　２１−１．Ｊ　〜８．０１１ｚ）　、７．２７
（ｄ、２１−１．Ｊ＝８．０ｌ−１ｚ）　、７．２７（
Ｓ。

ＩＩ）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａす Ｖ（Ｃ１ｎ）＝　３３００．２９６５．］７００．１６
５０゜１５１５．１４３０，１３６０，１２５０，１１
６５゜１０８０．１０３０，８２０，７５５゜ＴＬＣ（
酢酸エチル：メタノール−６：１）几ｆ＝０．２２ （／ｌ）　（３）で得られた３−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル−１−Ｃ４−（α、α−ジグ口ビオニ
ルオキシ）アセチルアミノブチル〕−へキサヒドロピリ
ミジン１００ｍ９　（０，２Ｑ　Ｑ　＋ｎ＋η０りをメ
タノール６　ｍｌに溶かし、０．ＩＮ塩酸６ｍｅ（０，
６００ｒｎｍｏｌ）を加え、油浴中で４時間還流させる
。反応液をＩＮ水酸化す）　ｌ／ウム溶液を加えｐＨを
５〜６に調整し、減圧で濃縮乾固する。残・清にメタノ
ールを加え、不溶物を沖別し、ろ液を減圧で濃縮乾固す
ると、１Ｏ−（Ｎ−（α、α−ジグ口ビオニルオキシ）
アセチル］−１，５，ｌ０Ｔ−）リアザブカン２塩酸塩
６７、Ｏｍｇ（収率８４．３％）が得られる。

ＮＭＲ（Ｄ２０　、　ｅｘｔｅｒｎａＩ　ＴＡ４Ｂ　）
δ＝１．６　（ｔ　、　６１−１　、Ｊ＝７．Ｃ）Ｉ（
ｚ）、　１．９〜２．３　（ｍ　。

６１１）　、　２．７５　（ｑ　、　４１−１　、　Ｊ
＝７、ｏＩ−ｉｚ）　、　３．３〜３．９　（ｍ　、　
８１１）　、　４．３１　（ｓ　、Ｈ）−Ｔ］ＪＣ（ｎ
−プロパツール：ビリジン：水：酢酸＝６＝４：　３　
：　２　ｖ／す ｆ（、ｆ＝０．５ 特許出願人　日本化薬株式会社 賓酒造株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ％式％） ） 〔式中Ａｃはアシル基を示し、ＰＩ　＋　Ｐ２はそれぞ
   れ水素原子又はアミノ基の保護基を示す〕で表わされる
   化合物のＡＣにおけるアシル基を加水分解により除去し
   、次いでＰｌ　＋　Ｊ、’２がアミノ基の保護基である
   ときはそれを除去することを特徴とする式 ％式％ で表わされるスペルミジン誘導体の製造法（２７一般式 ％式％ 〔式中Ａｃはアシル基を示し、Ｉ）、、Ｐ２はそ、ｈぞ
   れ水素原子又はアミノ基の保護基を示す〕で表わされる
   スペルミジン誘導体。