JPH0456009B2 - - Google Patents
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- JPH0456009B2 JPH0456009B2 JP58201778A JP20177883A JPH0456009B2 JP H0456009 B2 JPH0456009 B2 JP H0456009B2 JP 58201778 A JP58201778 A JP 58201778A JP 20177883 A JP20177883 A JP 20177883A JP H0456009 B2 JPH0456009 B2 JP H0456009B2
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式（）
（式中、R1は無置換または置換フエニルカル
ボニル基を、R2は水素原子、アルキル基、アル
キルカルボニル基または無置換もしくは置換フエ
ノキシカルボニル基を示す。） で表わされるフルオロデオキシウリジン誘導体と
チミジンとを含有することを特徴とする抗腫瘍剤
に関する。 従来より、癌疾患の治療を目的として数多の抗
腫瘍作用を有する化合物が研究され、中でも核酸
代謝拮抗作用を有する化合物については実際の治
療上応用されているものも多い。 これら化合物が抗腫瘍作用を発現する所以は、
化合物が本来的に持つている殺細胞作用が癌細胞
に対し、作用した結果であることが多い。 しかしながら、この殺細胞作用は癌細胞のみな
らず正常細胞に対しても同様に作用するので、か
かる化合物の実際治療上の応用においては、かか
る作用の結果、強い毒性ないし副作用の発現が必
至であり、これを回避することは、これら化合物
の本来的作用が殺細胞作用であることから、極め
て困難なことである。 従つて、抗腫瘍作用を有する化合物の研究にお
いてはその抗腫瘍作用の増強にも増して、これら
化合物の毒性ないし副作用を低減させることが重
要な課題となつている。かかる課題を解決せんと
して、例えば、チミジンを併用する手法も試みら
れている。しかし、かような核酸代謝拮抗剤とチ
ミジン等の核酸塩基物質との併用では毒性の上昇
を考慮しなければならない旨の報告もなされてい
るところである（臨床薬理12巻２号、73〜78頁、
1981年）。 本発明者等は抗腫瘍作用を有する化合物の毒性
ないし副作用を低減させることを目的として研究
を行ない、前記一般式（）で表わされるフルオ
ロデオキシウリジン誘導体とチミジンとを併用す
ることによつて化合物の毒性ないし副作用、就
中、消化管、体重及び白血球に対する影響が軽減
されることを見い出し本発明を完成した。 本発明の抗腫瘍剤は一般式（）で表わされる
フルオロデオキシウリジン誘導体とチミジンとを
含有することを特徴としており、一般式（）
中、R1で表わされる置換フエニルカルボニル基
の置換基としては、例えば、直鎖または側鎖を有
するアルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル等の低級アルキル基、直鎖状または側鎖を有
するアルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ等の低級アルコキシ基、アル
キレンジオキシ基、好ましくは、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等の
低級アルキレンジオキシ基、塩素、臭素、沸素、
沃素等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ベンジル
オキシ基等を挙げることができ、R2で表わされ
るアルキル基及びアルキルカルボニル基のアルキ
ル基としては、直鎖状または側鎖を有するアルキ
ル基、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニ
ル等のアルキル基を、置換フエノキシカルボニル
基の置換基としては上記R1で表わされる置換フ
エニルカルボニル基の置換基として挙げたと同様
の基及び原子を挙げることができる。 また、本発明において一般式（）中のR2が
無置換もしくは置換フエノキシカルボニル基であ
るフルオロデオキシウリジン誘導体は新規化合物
である。 これら化合物は、例えば、2′−デオキシ−５−
フルオロウリジンに無置換もしくは置換フエノキ
シカルボニルクロライド類を反応させるか、2′−
デオキシ−５−フルオロウリジンにホスゲンを反
応させて得られる生成物に無置換もしくは置換フ
エノール類を反応させるか、または、このように
して得られた生成物に無置換もしくは置換フエニ
ルカルボニルハライド類を反応させることによつ
て行なわれる。 以下に、新規化合物の具体的製造法を参考例と
して示す。 参考例 １ 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.00ｇを
乾燥ピリジン40ml中に溶解し、次いでこれに４−
メトキシフエニルクロロホルメート3.81ｇを滴下
した。 これを70℃で４時間放置した後、減圧下に濃縮
した。 このようにして得られた残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒：
２％メタノール−クロロホルム）により分画し、
画分を減圧下に濃縮すると、3′，5′−ジ−Ｏ−
（４−メトキシフエノキシカルボニル）−2′−デオ
キシ−５−フルオロウリジンが白色結晶として得
られた。 収率：73.3％、融点：189.5−191℃ UV λEtOH／max nm：221.5，269、 NMR δ（ppm，DMSO−d6）：ウリジン部分、
2.44−2.65（2H，ｍ，C2′−Ｈ），4.39−
4.64（3H，ｍ，C4′,5′−Ｈ），5.24−5.45
（1H，ｍ，C3′−Ｈ），6.24（1H，bt，Ｊ
＝７Hz，C1′−Ｈ），8.02（1H，ｄ，Ｊ＝
７Hz，C6−Ｈ），11.88（1H，bs，D2Ｏ添
加で消失、−NH−）；3′及び5′位の置換
基部分、3.79（6H，ｓ，CH3Ｏ−X2），
6.86−7.15（8H，ｍ，phenyl−Ｈ）、 元素分析置 C25H23FN2O11として、 計算値（％）：Ｃ，54.95；Ｈ，4.24；Ｎ，5.13 実測値（％）：Ｃ，55.07；Ｈ，4.22；Ｎ，4.94 このようにして得られた3′，5′−ジ−Ｏ−（４
−メトキシフエノキシカルボニル）−2′−デオキ
シ−５−フルオロウリジン40ｇをジオキサン300
mlに溶解し、これに４−ｎ−プロポキシベンゾイ
ルクロライト22ｇ及びトリエチルアミン50mlを加
えた。これを80℃で６時間攪拌下に放置した後、
減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル200
mlに溶解し、飽和食塩水50mlで３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得
られた残留物を熱ｎ−ヘキサンで洗浄後、酢酸エ
チル−エーテル−エタノールから再結晶すると、
42ｇの３−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル）−
3′，5′−ジ−Ｏ−（４−メトキシフエノキシカル
ボニル）−2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
が得られた。 収率：81％、融点：93−95℃、 UV λEtOH／max nm：222.5，278（sh），283，
291（sh）、 NMR δ（ppm，CDCl3）：ウリジン部分、2.4付
近（2H，ｍ，C2′−Ｈ），4.30−4.58
（3H，ｍ，C4′,5′−Ｈ），5.16−5.35（1H，
ｍ，C3′−Ｈ），6.32（1H，bt，Ｊ＝７
Hz，C1′−Ｈ），7.77（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，C6−Ｈ）；3′及び5′位の置換基部分、
3.72（6H，ｓ，CH3Ｏ−X2），6.85（4H，
ｄ，Ｊ＝９Hz，C3,5−Ｈ×２），7.08
（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz，C2,6−Ｈ×２）；３
位の置換基部分、0.99（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，ＣH3 CH2CH2Ｏ−），1.50−1.96
（2H，ｍ，CH3CH2CH2Ｏ−），3.93
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH3CH2ＣH2 Ｏ
−），6.90（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，C3,5−
Ｈ），7.88（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，C2,6−
Ｈ）、 元素分析値 C35H33FN2O13として、 計算値（％）：Ｃ，59.32；Ｈ，4.69；Ｎ，3.95 実測値（％）：Ｃ，59.54；Ｈ，4.75；Ｎ，3.77 本発明で用いる一般式（）で表わされるフル
オロデオキシウリジン誘導体とチミジンとの含有
割合は、一般式（）の化合物１モルに対しチミ
ジン0.25倍モル以上であればよく、１ないし４倍
モルが好ましい。 本発明で用いる一般式（）で表わされるフル
オロデオキシウリジン誘導体の、臨床上の１日の
投与量は100ないし1000mgの範囲が好ましい。 本発明では、一般式（）で表わされるフルオ
ロデオキシウリジン誘導体とチミジンを同時に、
または別個に投与することができ、同時に投与す
る場合には、これら両化合物を予め配合してお
き、これを投与するのが好ましい。 また投与経路は治療目的によつて異なるが、通
常静脈内投与、腹腔内投与、坐剤による直腸内投
与の如き非経口的投与、または経口的投与を挙げ
ることができる。 投与の剤形としては、一般式（）で表わされ
るフルオロデオキシウリジン誘導体及びチミジン
につき各々の単位宛25ないし300mg及び10ないし
1000mgを成分として含有する錠剤、カプセル剤あ
るいは注射剤等が挙げられる。 本発明によつて得られる抗腫瘍剤につき、以下
に述べる如くその抗腫瘍活性及び毒性の測定実験
を行ない、これら実験結果に基づき、本発明の抗
腫瘍剤の治療係数を求めた。 １ ザルコーマ180における抗腫瘍活性および毒
性測定の試験 (1) 一般式（）で表わされる化合物とチミジン
を同時に投与した系での試験 (a) 抗腫瘍活性測定の試験 ザルコーマ180腫瘍細胞（ICR系雄性マウスの
腹腔内に継代培養されているもの）の1000万個を
５週齢のICR系雄性マウスの鼠径部皮下に移植し
た。 24時間後に、下記の表１及び表２に示す割合で一
般式（）で表わされる化合物とチミジンとを配
合したものを５％アカシヤ水溶液に懸濁した形
で、また対照群には５％アカシヤ水溶液のみを、
各動物宛0.1ml／10ｇの同一容量で、１日１回、
７日間、経口ゾンデにより投与し、連日、投与直
前に各動物の体重を測定した。一般式（）で表
わされる化合物の投与量は、個々の化合物により
異なるが、概ね、８mg／Kgないし256mg／Kgの範
囲であり、一般式（）で表わされる化合物のみ
及び一般式（）で表わされる化合物にチミジン
を配合した場合には、配合モル比を１：0.25ない
し１：４として、同一化合物につき、投与量を１
ないし４段階にわたり変え、各投与段階毎に１群
のマウス（６匹からなる）に投与した。尚、対照
群には18匹のマウスを用いた。 移植から８日目にマウスをエーテル麻酔下に放
血することによつて致死せしめ、その腫瘍組織を
摘出し、直ちに腫瘍重量を測定した。個々の化合
物につき、投与量毎に、腫瘍重量の平均値（これ
をＴとする）及び対照群における腫瘍重量の平均
値（これをＣとする）をそれぞれ求め用量作用曲
線よりＴ／Ｃ値が0.70及び0.50を示す数値を読み
とつた。 (b) 毒性測定の試験 前記(1)−(a)の実験におけるマウスの体重減少度
及び白血球数減少度の測定及び消化管の内容物観
察を行うことによつて、毒性測定を行つた。 （） 体重に及ぼす影響 動物の体重は初回投与前より８日目屠殺直前ま
で毎日測定した。毒性指標として、８日目屠殺直
前の平均体重の投与前の平均体重に対する比を各
群毎に求め、その対照群の比に対する相対値を各
用量毎に算出し、この相対値が0.90になる用量
（BW0.9）を用量作用曲線より求めた。 更に、抗腫瘍活性と毒性との関係を知るため
に、治療係数としてBW0.9とＴ／Ｃ：0.70及び
Ｔ／Ｃ：0.50との比（BW0.9／Ｔ／Ｃ：0.70，
BW0.9／Ｔ／Ｃ：0.50）を求めた。 また、用量作用曲線を求めない場合には、８日
目屠殺直前の平均体重の投与前の平均体重に対す
る比を各群毎に求め、その対照群の比に対する相
対値（BW）をＴ／Ｃの値で除した数値（BW／
Ｔ／Ｃ）を治療係数として求めた。 （） 白血球数に及ぼす影響 ８日目屠殺時に採血した血中の白血球数を、ト
ーア自動血球計数装置・モデルCC−108を用いて
測定し、対照群の白血球数の30％を示す用量
（Ｌ／Ｃ：0.30）を用量作用曲線より求めた。 更に、抗腫瘍活性と骨髄への毒性との関係を知
るために、治療係数としてＬ／Ｃ：0.30とＴ／
Ｃ：0.70及びＴ／Ｃ：0.50との比（Ｌ／Ｃ：
0.30／Ｔ／Ｃ：0.70，Ｌ／Ｃ：0.30／Ｔ／Ｃ：
0.50）を求めた。 また、用量作用曲線を求めない場合には、対照
群の白血球数に対する比（Ｌ／Ｃ）をＴ／Ｃで除
した数値（Ｌ／Ｃ／Ｔ／Ｃ）を治療係数として求
めた。 （） 消化管に及ぼす影響 動物を８日目に、腫瘍の摘出後に開腹し、消化
管の障害を肉眼的に観察することにより、下記の
基準に従い消化管に及ぼす影響を測定した。 消化管障害指数の基準 小腸内容物； 水様性ではあるが軽度な場合 １点 水様性であり内容物を殆ど含 まない場合 ２点 盲腸便の状態； 泥状であるが水分含量の多い 場合 １点 水様性であり内容物が少ない 場合 ２点 結腸・直腸便の状態； 軟便（排泄直前の便） １点 下痢便で内容物を含む場合 ２点 水様便で内容物を殆ど含まな い場合 ３点 各個体における小腸、盲腸、結腸及び直腸に関
する指数の和をもつて、その個体の障害指数とす
る。従つて最も激しい障害が観察された個体で
は、指数は７点となる。 消化管障害指数が２および３点を示す用量
（G2およびG3）を用量作用曲線より求めた。 更に、抗腫瘍活性と消化管への障害との関係を
知るために、治療係数として、G2とＴ／Ｃ：0.70
およびＴ／Ｃ：0.50との比（G2／Ｔ／Ｃ：0.70，
G2／Ｔ／Ｃ：0.50）およびG3とＴ／Ｃ：0.70およ
びＴ／C0.50との比（G3／Ｔ／Ｃ：0.70，G3／
Ｔ／Ｃ：0.50）を求めた。 G2，G3を求めない場合には、最も激しい障害
を示す指数７と実測の消化管障害指数（Ｇ）との
差をＴ／Ｃで除した数値を（７−Ｇ／Ｔ／Ｃ）治
療係数として求めた。 抗腫瘍活性及び毒性の結果を表１及び表２に、
これらから求めた治療係数を表３及び表４に示
す。
ボニル基を、R2は水素原子、アルキル基、アル
キルカルボニル基または無置換もしくは置換フエ
ノキシカルボニル基を示す。） で表わされるフルオロデオキシウリジン誘導体と
チミジンとを含有することを特徴とする抗腫瘍剤
に関する。 従来より、癌疾患の治療を目的として数多の抗
腫瘍作用を有する化合物が研究され、中でも核酸
代謝拮抗作用を有する化合物については実際の治
療上応用されているものも多い。 これら化合物が抗腫瘍作用を発現する所以は、
化合物が本来的に持つている殺細胞作用が癌細胞
に対し、作用した結果であることが多い。 しかしながら、この殺細胞作用は癌細胞のみな
らず正常細胞に対しても同様に作用するので、か
かる化合物の実際治療上の応用においては、かか
る作用の結果、強い毒性ないし副作用の発現が必
至であり、これを回避することは、これら化合物
の本来的作用が殺細胞作用であることから、極め
て困難なことである。 従つて、抗腫瘍作用を有する化合物の研究にお
いてはその抗腫瘍作用の増強にも増して、これら
化合物の毒性ないし副作用を低減させることが重
要な課題となつている。かかる課題を解決せんと
して、例えば、チミジンを併用する手法も試みら
れている。しかし、かような核酸代謝拮抗剤とチ
ミジン等の核酸塩基物質との併用では毒性の上昇
を考慮しなければならない旨の報告もなされてい
るところである（臨床薬理12巻２号、73〜78頁、
1981年）。 本発明者等は抗腫瘍作用を有する化合物の毒性
ないし副作用を低減させることを目的として研究
を行ない、前記一般式（）で表わされるフルオ
ロデオキシウリジン誘導体とチミジンとを併用す
ることによつて化合物の毒性ないし副作用、就
中、消化管、体重及び白血球に対する影響が軽減
されることを見い出し本発明を完成した。 本発明の抗腫瘍剤は一般式（）で表わされる
フルオロデオキシウリジン誘導体とチミジンとを
含有することを特徴としており、一般式（）
中、R1で表わされる置換フエニルカルボニル基
の置換基としては、例えば、直鎖または側鎖を有
するアルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル等の低級アルキル基、直鎖状または側鎖を有
するアルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ等の低級アルコキシ基、アル
キレンジオキシ基、好ましくは、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等の
低級アルキレンジオキシ基、塩素、臭素、沸素、
沃素等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ベンジル
オキシ基等を挙げることができ、R2で表わされ
るアルキル基及びアルキルカルボニル基のアルキ
ル基としては、直鎖状または側鎖を有するアルキ
ル基、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニ
ル等のアルキル基を、置換フエノキシカルボニル
基の置換基としては上記R1で表わされる置換フ
エニルカルボニル基の置換基として挙げたと同様
の基及び原子を挙げることができる。 また、本発明において一般式（）中のR2が
無置換もしくは置換フエノキシカルボニル基であ
るフルオロデオキシウリジン誘導体は新規化合物
である。 これら化合物は、例えば、2′−デオキシ−５−
フルオロウリジンに無置換もしくは置換フエノキ
シカルボニルクロライド類を反応させるか、2′−
デオキシ−５−フルオロウリジンにホスゲンを反
応させて得られる生成物に無置換もしくは置換フ
エノール類を反応させるか、または、このように
して得られた生成物に無置換もしくは置換フエニ
ルカルボニルハライド類を反応させることによつ
て行なわれる。 以下に、新規化合物の具体的製造法を参考例と
して示す。 参考例 １ 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.00ｇを
乾燥ピリジン40ml中に溶解し、次いでこれに４−
メトキシフエニルクロロホルメート3.81ｇを滴下
した。 これを70℃で４時間放置した後、減圧下に濃縮
した。 このようにして得られた残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒：
２％メタノール−クロロホルム）により分画し、
画分を減圧下に濃縮すると、3′，5′−ジ−Ｏ−
（４−メトキシフエノキシカルボニル）−2′−デオ
キシ−５−フルオロウリジンが白色結晶として得
られた。 収率：73.3％、融点：189.5−191℃ UV λEtOH／max nm：221.5，269、 NMR δ（ppm，DMSO−d6）：ウリジン部分、
2.44−2.65（2H，ｍ，C2′−Ｈ），4.39−
4.64（3H，ｍ，C4′,5′−Ｈ），5.24−5.45
（1H，ｍ，C3′−Ｈ），6.24（1H，bt，Ｊ
＝７Hz，C1′−Ｈ），8.02（1H，ｄ，Ｊ＝
７Hz，C6−Ｈ），11.88（1H，bs，D2Ｏ添
加で消失、−NH−）；3′及び5′位の置換
基部分、3.79（6H，ｓ，CH3Ｏ−X2），
6.86−7.15（8H，ｍ，phenyl−Ｈ）、 元素分析置 C25H23FN2O11として、 計算値（％）：Ｃ，54.95；Ｈ，4.24；Ｎ，5.13 実測値（％）：Ｃ，55.07；Ｈ，4.22；Ｎ，4.94 このようにして得られた3′，5′−ジ−Ｏ−（４
−メトキシフエノキシカルボニル）−2′−デオキ
シ−５−フルオロウリジン40ｇをジオキサン300
mlに溶解し、これに４−ｎ−プロポキシベンゾイ
ルクロライト22ｇ及びトリエチルアミン50mlを加
えた。これを80℃で６時間攪拌下に放置した後、
減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル200
mlに溶解し、飽和食塩水50mlで３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得
られた残留物を熱ｎ−ヘキサンで洗浄後、酢酸エ
チル−エーテル−エタノールから再結晶すると、
42ｇの３−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル）−
3′，5′−ジ−Ｏ−（４−メトキシフエノキシカル
ボニル）−2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
が得られた。 収率：81％、融点：93−95℃、 UV λEtOH／max nm：222.5，278（sh），283，
291（sh）、 NMR δ（ppm，CDCl3）：ウリジン部分、2.4付
近（2H，ｍ，C2′−Ｈ），4.30−4.58
（3H，ｍ，C4′,5′−Ｈ），5.16−5.35（1H，
ｍ，C3′−Ｈ），6.32（1H，bt，Ｊ＝７
Hz，C1′−Ｈ），7.77（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，C6−Ｈ）；3′及び5′位の置換基部分、
3.72（6H，ｓ，CH3Ｏ−X2），6.85（4H，
ｄ，Ｊ＝９Hz，C3,5−Ｈ×２），7.08
（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz，C2,6−Ｈ×２）；３
位の置換基部分、0.99（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，ＣH3 CH2CH2Ｏ−），1.50−1.96
（2H，ｍ，CH3CH2CH2Ｏ−），3.93
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH3CH2ＣH2 Ｏ
−），6.90（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，C3,5−
Ｈ），7.88（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，C2,6−
Ｈ）、 元素分析値 C35H33FN2O13として、 計算値（％）：Ｃ，59.32；Ｈ，4.69；Ｎ，3.95 実測値（％）：Ｃ，59.54；Ｈ，4.75；Ｎ，3.77 本発明で用いる一般式（）で表わされるフル
オロデオキシウリジン誘導体とチミジンとの含有
割合は、一般式（）の化合物１モルに対しチミ
ジン0.25倍モル以上であればよく、１ないし４倍
モルが好ましい。 本発明で用いる一般式（）で表わされるフル
オロデオキシウリジン誘導体の、臨床上の１日の
投与量は100ないし1000mgの範囲が好ましい。 本発明では、一般式（）で表わされるフルオ
ロデオキシウリジン誘導体とチミジンを同時に、
または別個に投与することができ、同時に投与す
る場合には、これら両化合物を予め配合してお
き、これを投与するのが好ましい。 また投与経路は治療目的によつて異なるが、通
常静脈内投与、腹腔内投与、坐剤による直腸内投
与の如き非経口的投与、または経口的投与を挙げ
ることができる。 投与の剤形としては、一般式（）で表わされ
るフルオロデオキシウリジン誘導体及びチミジン
につき各々の単位宛25ないし300mg及び10ないし
1000mgを成分として含有する錠剤、カプセル剤あ
るいは注射剤等が挙げられる。 本発明によつて得られる抗腫瘍剤につき、以下
に述べる如くその抗腫瘍活性及び毒性の測定実験
を行ない、これら実験結果に基づき、本発明の抗
腫瘍剤の治療係数を求めた。 １ ザルコーマ180における抗腫瘍活性および毒
性測定の試験 (1) 一般式（）で表わされる化合物とチミジン
を同時に投与した系での試験 (a) 抗腫瘍活性測定の試験 ザルコーマ180腫瘍細胞（ICR系雄性マウスの
腹腔内に継代培養されているもの）の1000万個を
５週齢のICR系雄性マウスの鼠径部皮下に移植し
た。 24時間後に、下記の表１及び表２に示す割合で一
般式（）で表わされる化合物とチミジンとを配
合したものを５％アカシヤ水溶液に懸濁した形
で、また対照群には５％アカシヤ水溶液のみを、
各動物宛0.1ml／10ｇの同一容量で、１日１回、
７日間、経口ゾンデにより投与し、連日、投与直
前に各動物の体重を測定した。一般式（）で表
わされる化合物の投与量は、個々の化合物により
異なるが、概ね、８mg／Kgないし256mg／Kgの範
囲であり、一般式（）で表わされる化合物のみ
及び一般式（）で表わされる化合物にチミジン
を配合した場合には、配合モル比を１：0.25ない
し１：４として、同一化合物につき、投与量を１
ないし４段階にわたり変え、各投与段階毎に１群
のマウス（６匹からなる）に投与した。尚、対照
群には18匹のマウスを用いた。 移植から８日目にマウスをエーテル麻酔下に放
血することによつて致死せしめ、その腫瘍組織を
摘出し、直ちに腫瘍重量を測定した。個々の化合
物につき、投与量毎に、腫瘍重量の平均値（これ
をＴとする）及び対照群における腫瘍重量の平均
値（これをＣとする）をそれぞれ求め用量作用曲
線よりＴ／Ｃ値が0.70及び0.50を示す数値を読み
とつた。 (b) 毒性測定の試験 前記(1)−(a)の実験におけるマウスの体重減少度
及び白血球数減少度の測定及び消化管の内容物観
察を行うことによつて、毒性測定を行つた。 （） 体重に及ぼす影響 動物の体重は初回投与前より８日目屠殺直前ま
で毎日測定した。毒性指標として、８日目屠殺直
前の平均体重の投与前の平均体重に対する比を各
群毎に求め、その対照群の比に対する相対値を各
用量毎に算出し、この相対値が0.90になる用量
（BW0.9）を用量作用曲線より求めた。 更に、抗腫瘍活性と毒性との関係を知るため
に、治療係数としてBW0.9とＴ／Ｃ：0.70及び
Ｔ／Ｃ：0.50との比（BW0.9／Ｔ／Ｃ：0.70，
BW0.9／Ｔ／Ｃ：0.50）を求めた。 また、用量作用曲線を求めない場合には、８日
目屠殺直前の平均体重の投与前の平均体重に対す
る比を各群毎に求め、その対照群の比に対する相
対値（BW）をＴ／Ｃの値で除した数値（BW／
Ｔ／Ｃ）を治療係数として求めた。 （） 白血球数に及ぼす影響 ８日目屠殺時に採血した血中の白血球数を、ト
ーア自動血球計数装置・モデルCC−108を用いて
測定し、対照群の白血球数の30％を示す用量
（Ｌ／Ｃ：0.30）を用量作用曲線より求めた。 更に、抗腫瘍活性と骨髄への毒性との関係を知
るために、治療係数としてＬ／Ｃ：0.30とＴ／
Ｃ：0.70及びＴ／Ｃ：0.50との比（Ｌ／Ｃ：
0.30／Ｔ／Ｃ：0.70，Ｌ／Ｃ：0.30／Ｔ／Ｃ：
0.50）を求めた。 また、用量作用曲線を求めない場合には、対照
群の白血球数に対する比（Ｌ／Ｃ）をＴ／Ｃで除
した数値（Ｌ／Ｃ／Ｔ／Ｃ）を治療係数として求
めた。 （） 消化管に及ぼす影響 動物を８日目に、腫瘍の摘出後に開腹し、消化
管の障害を肉眼的に観察することにより、下記の
基準に従い消化管に及ぼす影響を測定した。 消化管障害指数の基準 小腸内容物； 水様性ではあるが軽度な場合 １点 水様性であり内容物を殆ど含 まない場合 ２点 盲腸便の状態； 泥状であるが水分含量の多い 場合 １点 水様性であり内容物が少ない 場合 ２点 結腸・直腸便の状態； 軟便（排泄直前の便） １点 下痢便で内容物を含む場合 ２点 水様便で内容物を殆ど含まな い場合 ３点 各個体における小腸、盲腸、結腸及び直腸に関
する指数の和をもつて、その個体の障害指数とす
る。従つて最も激しい障害が観察された個体で
は、指数は７点となる。 消化管障害指数が２および３点を示す用量
（G2およびG3）を用量作用曲線より求めた。 更に、抗腫瘍活性と消化管への障害との関係を
知るために、治療係数として、G2とＴ／Ｃ：0.70
およびＴ／Ｃ：0.50との比（G2／Ｔ／Ｃ：0.70，
G2／Ｔ／Ｃ：0.50）およびG3とＴ／Ｃ：0.70およ
びＴ／C0.50との比（G3／Ｔ／Ｃ：0.70，G3／
Ｔ／Ｃ：0.50）を求めた。 G2，G3を求めない場合には、最も激しい障害
を示す指数７と実測の消化管障害指数（Ｇ）との
差をＴ／Ｃで除した数値を（７−Ｇ／Ｔ／Ｃ）治
療係数として求めた。 抗腫瘍活性及び毒性の結果を表１及び表２に、
これらから求めた治療係数を表３及び表４に示
す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
(2) 一般式（）で表わされる化合物とチミジン
を別個に投与した系での試験 (a) 抗腫瘍活性測定の試験 前記(1)−(a)における一般式（）で表わされる
化合物とチミジンとの同時投与を一定の時間間隔
をおいて、別個に投与する系に変え、(1)−(a)と同
様にして、抗腫瘍活性測定の試験を行つた。また
チミジンを継続的に投与する場合には、チミジン
を飲料水に溶解して投与し、上と同様に試験を行
つた。 (b) 毒性測定の試験 前記(2)−(a)の実験におけるマウスの体重減少
度、白血球数減少度及び消化管障害度を(1)−(b)の
方法と同様にして測定することによつて、毒性測
定の試験を行ない、治療係数を求めた。 抗腫瘍活性及び毒性測定の結果を表５に、これ
から求めた治療係数を表６に示す。
を別個に投与した系での試験 (a) 抗腫瘍活性測定の試験 前記(1)−(a)における一般式（）で表わされる
化合物とチミジンとの同時投与を一定の時間間隔
をおいて、別個に投与する系に変え、(1)−(a)と同
様にして、抗腫瘍活性測定の試験を行つた。また
チミジンを継続的に投与する場合には、チミジン
を飲料水に溶解して投与し、上と同様に試験を行
つた。 (b) 毒性測定の試験 前記(2)−(a)の実験におけるマウスの体重減少
度、白血球数減少度及び消化管障害度を(1)−(b)の
方法と同様にして測定することによつて、毒性測
定の試験を行ない、治療係数を求めた。 抗腫瘍活性及び毒性測定の結果を表５に、これ
から求めた治療係数を表６に示す。
【表】
【表】
【表】
(3) 一般式（）で表わされる化合物とチミジン
の投与経路を変えた系での試験 (a) 抗腫瘍活性測定の試験 前記(1)−(a)の実験における、一般式（）で表
わされる化合物とチミジンとを経口投与するの
を、それぞれ経口と腹腔内及び皮下と経口の投与
方法に変えて、１−(a)と同様にして抗腫瘍活性測
定の試験を行つた。 (b) 毒性測定の試験 前記(3)−(a)の実験におけるマウスの体重減少
度、白血球数減少度及び消化管障害度を１−(b)の
方法と同様にして毒性測定の試験を行い、治療係
数を求めた。 抗腫瘍活性及び毒性測定の結果を表７に、これ
らから求めた治療係数を表８に示す。
の投与経路を変えた系での試験 (a) 抗腫瘍活性測定の試験 前記(1)−(a)の実験における、一般式（）で表
わされる化合物とチミジンとを経口投与するの
を、それぞれ経口と腹腔内及び皮下と経口の投与
方法に変えて、１−(a)と同様にして抗腫瘍活性測
定の試験を行つた。 (b) 毒性測定の試験 前記(3)−(a)の実験におけるマウスの体重減少
度、白血球数減少度及び消化管障害度を１−(b)の
方法と同様にして毒性測定の試験を行い、治療係
数を求めた。 抗腫瘍活性及び毒性測定の結果を表７に、これ
らから求めた治療係数を表８に示す。
【表】
【表】
【表】
２ エールリツヒカルシノーマにおける、一般式
（）で表わされる化合物とチミジンとを同時
に投与した系での抗腫瘍活性及び毒性測定の試
験 (a) 抗腫瘍活性測定の試験 前記１−１(a)の実験におけるザルコーマ180腫
瘍細胞を、エールリツヒカルシノーマに、一般式
（）で表わされる化合物の投与量を、個々の化
合物により異なるか、64mg／Kg及び128mg／Kgに、
一般式（）で表わされる化合物とチミジンとの
配合モル比を１：０及び１：１である系に変え、
１−(1)−(a)と同様の実験を行つて、抗腫瘍活性測
定の試験を行つた。 (b) 毒性測定の試験 前記２−(a)の実験における消化管障害度を１−
(1)−(b)−（）の方法と同様にして測定すること
によつて毒性測定の試験を行い、治療係数を求め
た。 抗腫瘍活性及び毒性測定の結果を表９に、これ
から求めた治療係数の結果を表10に示す。
（）で表わされる化合物とチミジンとを同時
に投与した系での抗腫瘍活性及び毒性測定の試
験 (a) 抗腫瘍活性測定の試験 前記１−１(a)の実験におけるザルコーマ180腫
瘍細胞を、エールリツヒカルシノーマに、一般式
（）で表わされる化合物の投与量を、個々の化
合物により異なるか、64mg／Kg及び128mg／Kgに、
一般式（）で表わされる化合物とチミジンとの
配合モル比を１：０及び１：１である系に変え、
１−(1)−(a)と同様の実験を行つて、抗腫瘍活性測
定の試験を行つた。 (b) 毒性測定の試験 前記２−(a)の実験における消化管障害度を１−
(1)−(b)−（）の方法と同様にして測定すること
によつて毒性測定の試験を行い、治療係数を求め
た。 抗腫瘍活性及び毒性測定の結果を表９に、これ
から求めた治療係数の結果を表10に示す。
【表】
【表】
表１ないし表10の試験結果から、本発明の抗腫
瘍剤は、一般式（）で表わされるフルオロデオ
キシウリジン誘導体単剤投与に比して、抗腫瘍活
性を減少させることなく、消化管障害、白血球数
及び体重の減少等の毒性ないし副作用を低減し、
かつ高い治療係数値を与え、癌の実際の治療に際
して優れた有用性を有することが明らかである。
瘍剤は、一般式（）で表わされるフルオロデオ
キシウリジン誘導体単剤投与に比して、抗腫瘍活
性を減少させることなく、消化管障害、白血球数
及び体重の減少等の毒性ないし副作用を低減し、
かつ高い治療係数値を与え、癌の実際の治療に際
して優れた有用性を有することが明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1は無置換または置換フエニルカル
ボニル基をR2は水素原子、アルキル基、アルキ
ルカルボニル基または無置換もしくは置換フエノ
キシカルボニル基を示す。） で表わされるフルオロデオキシウリジン誘導体と
チミジンとを含有することを特徴とする抗腫瘍
剤。 ２ R2がアルキル基である特許請求の範囲第１
項記載の抗腫瘍剤。 ３ R2がアルキルカルボニル基である特許請求
の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ４ R2が無置換もしくは置換フエノキシカルボ
ニル基である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍
剤。 ５ R2が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載の抗腫瘍剤。 ６ R1がヒドロキシ基、アルキル基、アルコキ
シ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子また
はベンジルオキシ基の一つ以上の原子または基で
置換された置換フエニルカルボニル基である特許
請求の範囲第２ないし５項記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20177883A JPS6092217A (ja) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | フルオロデオキシウリジン誘導体とチミジンとを含有する抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20177883A JPS6092217A (ja) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | フルオロデオキシウリジン誘導体とチミジンとを含有する抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6092217A JPS6092217A (ja) | 1985-05-23 |
| JPH0456009B2 true JPH0456009B2 (ja) | 1992-09-07 |
Family
ID=16446783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20177883A Granted JPS6092217A (ja) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | フルオロデオキシウリジン誘導体とチミジンとを含有する抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6092217A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0692987A (ja) * | 1992-09-17 | 1994-04-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ウリジン誘導体およびその製法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56123917A (en) * | 1980-03-04 | 1981-09-29 | Funai Corp | Antiulcer composition |
| JPS5718618A (en) * | 1980-07-09 | 1982-01-30 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Antitumor agent |
-
1983
- 1983-10-26 JP JP20177883A patent/JPS6092217A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6092217A (ja) | 1985-05-23 |
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