JPH045468B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、継続的に放出する薬剤注入装置
（drug delivery）、特に経皮的あるいは皮膚を通
しての薬剤注入装置に関する。更に本発明は経皮
的経路（transdermal rout）による全身系の薬
剤注入装置に関するものである。

経皮的経路によつて、ある種の薬剤を投与する
利益は、よく知られている。そしてそれは、消化
酸素あるいは最初に通過する肝臓の代謝作用によ
つて、薬剤が脱活性化するのを回避することを包
含する。しかしながら、これらの利益は、また筋
肉内注射あるいは静脈内注射のような非経口的経
路による薬剤投与の特性でもある。

比較的最近−約1980年頃−までは、非経口的投
与は厳密に監視したときのみ、血流中へ入る薬剤
の速度を正確に制御することを提供するだけであ
つた。

現在、多くの経皮的薬剤注入装置
（tratsdermal device）が開発され、これらは、
本質的には、皮膚を通すことあるいは、皮膚の一
区画を使用することから成る。ある種の経皮的薬
剤注入装置は、薬剤貯蔵器（reservoir）と皮膚
表面との間に速度制御膜を包含している。この速
度制御膜は、皮膚ではなく装置が皮膚表面へ、そ
してその後全身的な循環へ投与される薬剤の速度
を制御するものである如き方法で、皮膚表面の単
位面積につき注入される薬剤量を制限する。

最初の速度制御された経皮的製品の一つには、
経皮的治療体系−スコポラミン（TTS−スコポ
ラミン）として知られて、吐き気及び便通によつ
て引き起こされる嘔吐の予防を指示している経皮
型スコポラミンがある。この製品（アメリカ合衆
国カルフオルニアにあるアルザ社製）は計画的、
経口経路による全身性薬剤の投与「プログラム
ド、システミツク ドラツグ デリヴエリイバイ
ザ トランスダーマル ルート
（Programmed，systemic drug delivery by
the transdrmal route）［TIPS−1980年４月発
行、第208頁］」と題する、シヤウ、ジエイ
（Shaw J.）及びウルクハート、ジエイ
（Urquhart J.）による論文中に記載されている。
TTS−スコポラミンはまたクリニカルテラペウ
テツクス（Clinical Therapeutics）第２巻、第
４号 1979年に、プライス等（Price et al）に
よつて発表された論文の課題でもある。

小さな貯蔵所中で高度に濃縮される薬剤を許容
することによりTTS−スコポラミン系は、密集
した又は微小孔性の速度制御膜を通過して拡散さ
せるように作用する。この系の浸透力即ち膜を横
切る薬剤の濃度勾配は、該貯蔵器中の薬剤と膜の
外側の薬剤との濃度差によつて確立され、薬剤の
放出速度は膜の性質及び膜を横切る薬剤濃度差に
よつて決定される。

現在、アメリカ合衆国で、たくさんの経皮様ニ
トログリセリンパツチ（patch）が市販され、冠
状動脈疾患に因る狭心症の処理及び予防に効くこ
とが指摘されている。構成上相違はあるけれど
も、一般に利用できる種々の経皮用ニトログリセ
リン装置の間で、薬剤注入機構及び外観はすべて
機能上、類似しているように思われる。

チバ フアーマシユーテイカル社（Ciba
Pharma−ceutical Company）から市販されて
いるトランスダームーニトロ（TRANSDERM
−NITRO）は、速度制御外部膜を有する唯一の
製品である。キイフアーマシユーテイカルス社
（Key Pharmaceuticals，Inc.）製のニトローダ
ール（NITRO−DUR）は、ニトログリセリン分
子が乳糖結晶と液相との間で平衡にある拡散基質
（dififusion matrix）を含包する。基質
（matrix）を皮膚へ適用すると、ニトログリセリ
ン分子は、全身的循環のために、薬剤の一定の流
れを与える皮膚へ拡散によつて移動する（c.f.
American Pharmacy Vol.NS22 No.２，
February 1982／85）。

一般に、すべての利用しうる経皮用投薬装置
（transdermal devices）は、接着層によつて、
確実に固定される。上述の経皮用ニトログリセリ
ンパツチの場合、パツチの腕の上部あるいは胸の
如き体の毛のない部分に適用することが推奨され
る。パツチの適用場所は、毛を剃ることが必要で
ある。しかしながら、毛をそることは、局部的
に、皮膚を過敏状態とし、製品の透過特性を変え
る原因となる。一般に、総ての利用できる経皮用
製品（transdermal products）は、毎日１度投
薬され、適用箇所を毎日交互に変えることが推賞
される。

接着剤の層の確実な固定を伴う、このようなパ
ツチの繰り返し適用及び分離は、結果的に皮膚が
過敏状態となり、また、長期使用で皮膚は敏感と
なることが認識されるであろう。その上に、パツ
チの分離に際し、かなりの苦痛と不快感を経験す
ることがわかる 一般に実用的な経皮用装置を提供する文書に
は、患者はその製品を着けている間、入浴あるい
はシヤワーを浴びてもよい旨指示されている。し
かしながら、長期間、入浴あるいはシヤワーを浴
びていると、経皮用投薬装置は、容易に剥離して
しまう。

現在、利用できる経皮用投薬装置US−
A3996934及びFR−366349に示されている。

したがつて、本発明によると、患者に対し継続
的に薬剤を経皮的に投薬するための装置が提供さ
れ。

本発明による装置は、医師に容認されられる無
復の皮膚面へ適用した時、いかなる薬剤の投与に
も適するものであり、そして、患者は十分な全身
的治療効果を得ることができる。本発明の装置
は、一般に皮膚へ浸透し、高度の肝臓の代謝作用
のあるいかなる薬剤であつても一定の治療効果を
達成する適応性を有する。特に、本装置は、狭い
治療係数、短い寿命あるいは胃腸の問題に対して
影響を及ぼす薬剤に適する。

バネは可動板と係合する面を有する板バネが最
も好ましい。またコイルバネも使用してよく、プ
ラスチツクあるいはゴム発泡体の如き可動板に対
して圧力を及ぼすいかなる他の機構を用いてもよ
い。

この装置は、特に、狭心症の予防処置に有効量
のニトログリセリン、イソソルバイドジニトレー
ト（iso−sorbide dinitrate）あるいはイソソル
バイド モノステアレートを継続的に経皮的投薬
に適している。また装置は高血圧の治療のための
クロニジン（Clonidine）、薬の濫用のための処置
のメタドーン（Methadone）およひ悪心状態の
治療のスコポラミンの経皮用投薬に最適である。

本発明のニトログリセリンの経皮用投薬装置の
好適な形態の１つは薬剤容器は２重量％の濃度
で、ニトログリセリンを含有している。ニトロ−
バイド（NITRO−BID）軟膏（NITRO−BIDは
商標である）あるいはクリームで充填されている
ことである。ニトログリセリンは、また前述の如
く固体重合体ブロツクとして規定してもよい。好
ましい重合体類は膠原質あるいはシリコーンゴム
である。

本発明の装置に使用するニトログリセリンの好
ましい他の形態は、粘性のシリコーン流体中の、
或は無機または有機の重合体ゲル中の乳糖にニト
ログリセリンを加えることである。

微小孔膜は速度制御膜がよい。純粋な形態でニ
トログリセリンが薬剤貯蔵容器から皮膚表面へ拡
散するとき、ニトログリセリンを使用するのに好
適な速度制御膜には、ニトログリセリンに対し透
過性であるエチレン−ビニルアセテート共重合体
がある。薬剤透過膜としての用途に有用な、もう
一つのニトログリセリン透過性プラスチツク材料
にはポリエチレンがある。

該膜は投薬さる薬剤が透過しうる、各種の適当
なプラスチツク材料若しくは各種の無機若しくは
有機の織布又は不織布或は薬剤が皮膚表面へ拡散
する膜表面全体に均一に分布した微小孔を有する
アルミニウム箔の如き各種プラスチツク材料、無
機若しくは有機の織布又は不織布あるいは非プラ
スチツク材料から成つていてもよい。

ニトログリセリンの場合において、アルミニウ
ム箔あるいはテフロン［TEFLON（TEFLONは
商標である。）］のような、供給する薬剤に対して
非透過性である膜のときには、微小孔はレーザー
穿孔機で膜に、あるいは各種の適当な通常の成形
技術で膜の製造中に形成してもよい。詳しくは、
テフロンはテトラフルオロエチレン弗化炭素重合
体（TFE）あるいは弗素化されたエチレン−プ
ロピレン（FEP）を示す。

勿論、膜材料は不活性であり、またアレルギー
を起こすようなものであつてはならない。

薬剤貯蔵容器は、それ自体、好ましくは薬剤非
透過性材料で構成する。しかしながら、該貯蔵容
器は薬剤透過性材料で構成してもよく、この場合
は、薬剤の移動を防止するために、薬剤貯蔵容器
は、ニトログリセリンの場合にはアルミニウム箔
あるいはテフロンの如き薬剤非透過性材料で包む
かあるいは被覆する。薬剤貯蔵容器は支持部材と
一体であつても、あるいは前記支持部材と適合す
る分離ユニツトのいずれであつてもよい。

本発明で得られるユニツトのもう一つの形式
は、薬剤を含有し及び薬剤透過膜を付着した薬剤
貯蔵容器である。該薬剤貯蔵容器は、支持部材と
一体となつた収容箇所（receptacle）に収容さ
れ、該薬剤貯蔵容器及び収容箇所は、適当な錠機
構の係合要素をそれぞれ備えている。

収容箇所は好ましくは、アルミニウム、ステン
レススチールあるいは必要ならば薬剤非透過性裏
張りを有する適当なプラスチツク材料で作られ
る。この他、支持部材に直接ユニツトを付着する
ために、薬剤透過膜と反対側のユニツト面に接着
層を設けることができる。薬剤透過膜は樟脳、メ
ントールあるいは他の同様な塗布剤の如き所定量
の、適当な塗布剤あるいは皮膚発赤剤をその中に
混入してもよい。塗布剤は未梢の血管拡張をし、
それ故皮膚の血液の流れが増す結果、多量の薬剤
の吸収が起こる。

塗布剤を使用は、ニトログリセリンの場合に有
益である。本発明の経皮的投薬装置は、四股特に
足首、手首、前腕、あるいは上腕に適用する。そ
の理由は、支持部材が装置を適用する身体の部分
を実質的に取り巻かなければならないからであ
る。

ニトログリセリンの経皮的吸収の最も効果的で
あるのは、額に置くことであるということが研究
によつて明らかにされた。しかしながら、額を通
しての吸収は、また、頭痛や適用場所がはてる如
き副作用を高率で発生させることになる（c.f.
Hansen et al Heart＆Lung、July−August
1979，Vol.8，No.４，第716頁）。

好ましい適用場所は良好な吸収を示す。胸が副
作用の最も少ない所である。しかしながら、更に
ヌーナン及びウエブスターによる「印度産猿にお
けるニトログリセリンの経皮的吸収の研究」で、
２cm²の面積に適用されたと同等の用量に対して、
胸、腕及び腿を通しての吸収は、統計学上、異な
つた吸収値を示さないということが明らかになつ
た（Journal of Pharma−ceutical Science
Vol.69 No.３，March 1980）。

本発明の装置を使用する四肢を通しての最初の
吸収を改良するために、該装置は好ましくは薬剤
透過膜に適当な塗布剤を包含する。

好ましくは、装置を支持部材と一体の固着金具
機構で適用場所に確実に固定する。一対の皮帯及
び固着機構を包含するのが好ましい支持部材は、
通常の尾錠機構（buckle mechamism）、殊に、
ベルクロ（VELCRO）の商標名で販売されてい
るかぎ手と輪穴とを係合するシステムであつても
よい。しかしながら、装置は必ずしも適用場所を
完全に取り囲んでいる必要はない。装置が実質的
に包囲し、さらに、使用中、皮膚と薬剤透過膜と
の間の継続的な接触及び薬剤の治療上の血流水準
の維持を確保するかぎり、本発明の目的が達成さ
れる。したがつて、支持部材は、当然、薬剤の入
つた薬剤貯蔵容器あるいは収容容器を保持するに
必要な、適当に変形したバンドの形状をとること
ができる。そして、これらの容器は貼用場所に引
締りかつ継続的な適合を確実にするように、強制
することができる。代りに支持部材の弾性のある
バンドの形状とすることもできる。このようなバ
ンドは本発明の範囲内にあり、着用者の要求で、
貼用箇所から容易に取り外すことができる。

該支持部材は、好ましくは、テニス選手及びス
クワツシユ（squash）選手の編んだ発汗バンド
の如き、弾性のある手首バンドの形状とする。バ
ンドはまた好ましくは身体の温度を維持するよう
に適当に絶縁されている。

患者は本発明の１個以上の装置を同時に身につ
けて、十分なあるいは所望の治療効果を達成して
もよいことがわかるであろう。例えば、患者は
各々の手首に１個の装置をつけることができる。

また、支持部材は時計あるいは腕輪の形状を採
るのが適当である。そして、これらは装置をカム
フラージユし、装置から注意をそらし、あるい
は、実際に装置を隠す。時計あるいは腕輪はその
背面に凹部を備えていてもよく、代りに薬剤貯蔵
容器の収容箇所を構成する、未端壁を直立させた
ソケツトでもよい。また薬剤容器は上述の如く接
着剤層で時計の背面に直接固着させてもよい。

薬剤貯蔵容器は各種の適当な形状でよいが、通
常は、支持部材の選択に依存して、円形、四角形
あるいは長方形となる。

薬剤透過膜の好適な表面積は９〜25cm²の範囲で
ある。

しかしながら、薬剤透過膜の表面積は厳格な条
件や所望の治療効果の如きいくつかの要素そして
また外観の如き要素によつて決定されることがわ
かる。通常の経皮用装置あるいは皮膚パツチは一
日一度の適用が推奨される。本発明の装置は容易
に長期の使用ができ、そして使用期間は約一週間
ほどである。

本発明は、添付図面に関して、実施例のためだ
けに与えられた実施態様である次の説明で理解さ
れるであろう。

図面の第１Ａ図について説明すると、１０は経
皮用投薬装置を示す。該装置１０は経皮的に注入
される薬剤貯蔵容器１１を包含しており、該薬剤
貯蔵容器１１は、側壁１２と後述するように外圧
の適用で動く可動板１３を含む底壁によつて形成
されている。薬剤貯蔵容器１１は、アルミニウユ
ム箔製の薬剤透過性微小孔板１５の形態で、皮膚
接触表面１４を有する。そして該アルミニウム箔
はその表面全体に均一に分布した微小孔１６を有
している。該微小孔板１５は側壁１２から内側に
伸びている一対の肩部１７に貼りつけられてい
る。薬剤貯蔵容器１１は側壁１２の延長部を内側
に突き出すように形成した一対の止め１８を備え
ている。そして該止め１８は微小孔板１５から離
れる方向において、可動板１３の動きを制限して
いる。また薬剤貯蔵容器１１は１個のすべりロツ
ク機構（slide rocking mechanism）要素１９を
備えており、該要素１９は２１で指示される支持
部材に設置された、相応する係合要素２０と相互
にかみ合わされる、該支持部材２１は本質的には
ベルクロ（VELCRO）片２３（VELCROは商標
名である）で留めることができる革帯２２から成
る。該支持部材２１は、その長さ（length）の中
間に、該薬剤貯蔵容器１１の可動板１３とかみ合
うための面２５を有する板ばね２４を備えてい
る。

該薬剤貯蔵容器１１には、２％のニトログリセ
リンを含むニトロ−バイド（NITRO−BID）軟
膏（NITRO−BIDは商標名である）を一杯にに
満たしてある。

使用に際し、該薬剤貯蔵容器１１は、滑りロツ
ク機構の各要素１９及び２０のかみ合わせによつ
て、支持部材２１に付着する。それから、該支持
部材２１は患者の腕（図示されていない）の如き
所望の適用箇所へ取り付ける。経皮用装置１０を
患者の腕の適当な位置に取り付けると、適度に緊
張している該バネ２４は、微小孔板１５の方向へ
可動板１３をピストン状に移動動させる。そして
軟膏は微小孔板１５中の微小孔１６を通過して患
者の皮膚へ進行してゆく。該バネの張力並びにそ
の直径及び微小孔の数は、患者に対するニトログ
リセリンと効力を決定する。

該装置１０は、該貯蔵容器を新しいものと交換
したいとき、腕から容易に取り除くことができ、
また、患者が入浴あるいはシヤワーを浴びたいと
き、は一時的に、該装置１０を取り離すことがで
きる。

該装置１０の場合、該スプリング２４によつて
圧力が加えられ、その結果可動板１３が動き、そ
の故に軟膏が移行することにより、ニトログリセ
リンが適用箇所に、十分に適用されることが理解
されることであろう。本発明に従う装置の利益
は、上述の記載から容易に理解されるであろう。
特に、本発明に従う装置は、使用するのに便利で
あり、本質的にそれ自体が全身的投薬の速度制御
要素として作用する皮膚へ活性成分の放出を即座
に確実に行うのに便利である。本発明の装置は、
公知の装置の取り外しに付随する、いかなる苦
痛、あるいは不快感を起こさない。また、本発明
の装置は通常の経皮用パツチと比較するとき、一
般的には、使用するのに安価である。何故なら、
もし時計以外の支持部材を使用するならば、簡単
に支持部材を購入し、簡単に完成品の薬剤貯蔵器
とそれに付随した薬剤移動膜からなる薬剤源を交
換するからである。

更に本発明の装置の利益は交換することなく、
１日中あるいは１週間以上にわたつて薬剤を注入
するように、たやすく設計することができる。

【図面の簡単な説明】

本発明は、添付図面に関して、実施例のためだ
けに与えられた実施態様である。第１Ａ図は、本
発明による装置の第１実施態様の正面略図であ
る。第１Ｂ図は、第１Ａ図で示される装置の一部
を形成する薬剤透過膜の平面図である。第２図
は、第１Ａ図で示される装置を使用するときの支
持部材の平面図である。第３図は、第２図で示さ
れる支持部材の正面図である。 図面の符号、第１Ａ図〜第１Ｂ図、１０は経皮
用投薬装置、１１は薬剤貯蔵容器、１２は側壁、
１３は可動板、１４は皮膚接触表面、１５は微小
孔板、１６は微小孔、１７は肩部、１８は止め、
１９は錠機構要素である。第２図〜第３図、２０
は係合要素、２１は支持部材、２２は革帯、２３
はストリツプ（片）、２４は板バネ、２５は面で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 長期間に亙つて患者に薬剤の経皮的投薬を行
   うための薬剤の経皮的投薬装置において、支持部
   材と、軟膏、クリーム又はジエリー状担体により
   保持されている薬剤用の容器とを備えており、該
   容器は支持部材に取り付けられており、前記容器
   は、大部分が薬剤担体に対し不透過性であり、且
   つ、薬剤及びその担体を、皮膚に、それを通して
   加えることができる薬剤担体透過膜を有してお
   り、該膜は、該容器の壁を形成する第１の表面及
   び限定領域全体に実質的に亙つて患者の皮膚と接
   触するように、反対側に、該限定領域の第２の滑
   らかな表面を有しており、前記支持部材は、膜か
   ら遠く離れる該容器の位置で、該容器と噛合せ可
   能であり、前記支持部材は、使用中に、実質的に
   取り囲み、且つ該装置が適用される患者の身体の
   部分から容易に取り外しできるものであり、該容
   器は、その中にピストン様の仕方で取り付けられ
   た板を含んでおり、該板と噛合せ可能のスプリン
   グは、薬剤及びその担体が、前記膜を通して制御
   された速度で、患者の皮膚に積極的に駆り立てら
   れるように、板を膜の方に駆り立てるものである
   ことを特徴とする薬剤の経皮的投薬装置。 ２ 容器は、該容器を支持部材に保持するよう
   に、第１のロツク部材にその外部に着けられてお
   り、前記支持部材は、該支持部材に容器を保持す
   るように、さらに、第１のロツク部材と噛合せ可
   能の第２のロツク部材を含んでおり、また支持部
   材は、第１及び第２のロツク部材が相互に噛合さ
   れている時に、前記膜の方に前記板を駆り立てる
   ように、前記第２のロツク部材に隣接して、前記
   板に噛合せ可能の前記スプリングを含んでいるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の薬
   剤の経皮的投薬装置。 ３ スプリングが板バネであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の薬剤の
   経皮的投薬装置。 ４ 膜がアルミニウム箔の微小孔板であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第３項の何
   れか一項に記載の薬剤の経皮的投薬装置。