JPH04507108A - 安定化されたヘパリン溶液 - Google Patents
安定化されたヘパリン溶液Info
- Publication number
- JPH04507108A JPH04507108A JP50858491A JP50858491A JPH04507108A JP H04507108 A JPH04507108 A JP H04507108A JP 50858491 A JP50858491 A JP 50858491A JP 50858491 A JP50858491 A JP 50858491A JP H04507108 A JPH04507108 A JP H04507108A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- heparin
- mmol
- plasma
- calcium lactate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
安定化されたヘパリン溶液
m鳳二夏豊皿
この出願は、1988年2月18日に出願された米国特許出願第157.547
号の一部継続である。
艮五立互
Rockの米国特許第4,359,463号には、カルシウムをキレートする抗
凝固剤(例えばCPDまたはACD)中に採取した血液中に通常存在する初期第
■因子活性は、新たに採取した血液または血漿をカルシウムを実質上正常な生理
的レベルへ回復するのに十分な量のカルシウム−ヘパリン溶液と混合することに
よって維持し得る方法が記載されている。
潰れ得るプラスチック容器中に貯蔵のためのヘパリン含有溶液は典型的にはリン
酸塩、例えばリン酸モノナトリウムで緩衝化される。
このため安定なカルシウム−ヘパリン溶液を提供しようとしてカルシウムイオン
をそのようなヘパリン溶液へ添加するときは困難に遭遇する。そのような状況に
おいてはリン酸カルシウムが容易に沈澱する。
しかしながらヘパリンは溶液中で安定化するためには緩衝化しなければならない
。特にヘパリンはヘパリン活性の不当な損失なしに熱滅菌およびパスツール化サ
イクルに耐えるため緩衝化しなければならない。これは採取した血液または血漿
へ安全に投与することができる無菌ヘパリン溶液を提供するための先行ステップ
として勿論必要である。
血液または血漿中の第■因子活性に対するヘパリンおよびカルシウムの影響を論
じた他の参照文献は、MOrgentha 1eret al、、”Influ
ence of Heparin and Calcium Chloride
on As5ay、5tability and Recover of F
actor■”Vox Σll■、48 、 8−17 (1985) 、およ
びRock et al、、”5rability of ■:cin Pla
sma:The Dependence on Pr。
tease Activity and Calcium”Thrombosi
s Re5earch 29.521−535(1983)の論文を含む。
主発里Ω脱皿
本発明により、血液から第■因子の採取の収量および他のプロセスパラメータの
改良に使用のため、熱滅菌し得る安定なカルシウムおよびヘパリン水溶液を提供
することができる。該溶液は典型的には存在する溶液iあたリヘバリン、好まし
くはヘパリンナトリウム5ないし100OUSP単位と、そのような溶液!あた
り乳酸カルシウム10ないし250ミリモルを含む。これらの溶質は、カルシウ
ムイオンが血液または血漿へ添加される時凝固阻害するのに十分なヘパリンが存
在する溶液へ好ましくは完全に溶解される。
存在する乳酸カルシウムは二重の作用を発揮することが判明した。
第1に、それはヘパリンに対する改良された安定剤であり、そのためそのような
溶液は慣用の滅菌サイクルのもとで熱滅菌し、そしてより少ないヘパリン活性の
損失をもって貯蔵することができる。特に、該溶液は6ケ月以上、または昇温下
3ケ月以上多量のヘパリン損失なしに貯蔵することができる。6?M液は非毒性
であり、そして血液から治療用投与形態において第■因子を単離するための既知
の慣用プロセスにおいて改良された収量および他の改良を提供するために有用で
ある。そのような治療用投与形態の製造は今日の商業的活動であり、そして良く
知られたプロセスである。Eあたりたった約50ミリモルまたはそれ以下の乳酸
カルシウムの濃度はヘパリンへ良好な安定性を与えるが、第■因子を単離しそし
てそれを投与形態へ転換するプロセスに使用されたカルシウム−ヘパリン溶液が
!あたり乳酸カルシウムを好ましくは100−250ミリモル、しかし典型的に
は!あたり約200ミリモル未満を含有する時最善の第■:C因子収量改善が得
られることがわかった。
典型的には、本発明の溶液は、もしヘパリンの安定化が主な関心であれば、!あ
たり乳酸カルシウム約15ないし50ミリモルを含有する。さもなければ!あた
り乳酸カルシウム約50ミリモル以上が第■:C因子収量を増加するために存在
しなければならない。また、溶液は−あたりヘパリン約25ないし200USP
単位を典型的に含有する。本発明に従ったヘパリン濃度は、USP公定書第21
巻第481および482頁に一般的に記載されているヘパリンナトリウムについ
てのUSPアッセイに従ってアンセイすることができる。このアッセイ方法は、
より大きい精度のため凝固程度の目視測定によるのではなく利用し得る凝固時間
装置において凝固時間を測定することによって改変することができる。本明細書
のデータはそのような改変法によって集めた。
本発明の溶液を使用のため、新たに採取した血液、または好ましくは新たに分離
した血漿(任意の慣用の手段で分離した)、例えばバクスター、トラヘノール、
ラボラトリーズ、インコーホレイテッドのフェンウオール部門によって販売され
ているオートフエレーシスCユニットを使用するプラズマフエレーシスによって
分離した血漿へ溶液を加えることができる。血液または血漿1単位あたり、本発
明の溶液20ないし50dを加えることができる。血漿1単位は体積約600d
である。典型的にはこの添加ステップは、もとの血液採取プロセスからACDま
たはCPDのような抗凝固剤を含んでいる血漿を別々の単位へ分離直後に実施す
ることができる。実質量の血漿が別々の血漿容器へ入った後本発明の溶液の添加
は、時々ある量の凝固を開始し得る血漿の当初分量が本発明の溶液の過剰濃度を
感知することを防止する。
血漿を所望量(例えば血漿1単位あたり溶液40d)の溶液と混合した後、得ら
れる血漿−溶液混合物は、米国特許第3,652゜530号または第3,631
,081号に記載されている、またはRockの米国特許第4.203,891
号に記載されているような慣用窓性沈澱プロセスによって処理することができる
。本発明の溶液は溶液中のヘパリンの安定化に有意な利益を発揮するばかりでな
く、治療用の抗血友病因子の単離のための多数の慣用プロセスにおいて臨床的に
使用し得る抗血友病因子(第■:C因子)の改良された収量を提供する。乳酸イ
オンは一部の腹膜透析液および静脈内q#液(例えば乳酸塩添加リンゲル液)に
使用され、乳酸カルシウムはある種のプロスタグランジン組成物の安定剤として
既知(英国特許第1,582,162号)であるが、乳酸カルシウムは溶液中の
ヘパリンに対する安定剤として明らかに使用されたことはなかった。
先行技術のヘパリン溶液は本発明の?g ?&よりも耐熱性および/またはシェ
ルフライフにおいて安定でなく、そのため本発明の利益は以前には容易に得られ
なかった。
本発明を例証するため、以下の実施例を記載する。
実施例1
水52ヘヘパリンナトリウム2.07g (30dあたり184IUSP)およ
び塩化ナトリウム45gを添加する。この溶液Ilづつの3分量を以後の処理の
ために分けた。1番目の142分量(溶液1)へ塩化カルシウム−水塩2.94
gと、pHを8.5へ調節するのに十分な水酸化ナトリウム溶液を加えた。2番
目の11分量(溶液2)へはグルコン酸カルシウム−水塩8.97gを加えた。
3番目の】1f4液分量(溶液3)へ乳酸カルシウム五水塩6.17gを加えた
。溶液1〜3のめいめいはこのため2あたりカルシウムを実質上20mM含んで
いた。
溶液1〜3の源から、主血液採取バッグ(ハクスター、インターナショナル、イ
ンコーホレイテッドのフェンウオール部門)が多数のそのようなハングを提供す
るように前記溶液の一つの30蔵で各1満たされた。ハングの一部は慣用の滅菌
サイクル(115〜120″C150〜75分)で滅菌された。ハングは貯蔵の
ためアルミ箔でポーチされ、上に述べたアッセイ方法に従ってヘパリンの定量前
に96°Cで170分間パスツール化された。
もとのバルク51ヘパリン溶液は滅菌前rzlあたりヘパリン約61.4USP
を示した。
溶液1に関し、非滅菌溶液はpH6,40を有したが、滅菌した溶液はpH4,
44を有し、m!あたりヘパリン約58.6USP単位とアッセイされた。
溶H,2に関し、非滅菌溶液はpH6,42を有したが、滅菌した溶液はpH4
,44を有し、dあたりヘパリン約51.5USP単位とアッセイされた。
乳酸カルシウムを含む溶液3に関し、非滅菌溶液はpH6,85を有したが、滅
菌した溶液はPH5,61を有し、dあたりヘパリン60.4UPS単位とアッ
セイされた。
このように、溶液3のヘパリン含量およびpHは、存在する活性ヘパリンの濃度
およびPHの有意な減少を防止し得なかった溶液1および2の結果に比較して、
滅菌プロセスを通じて保存された。
実施例2
(A)上の実施例1に記載した溶液3のサンプルを前記したタイプのシールした
箔で包んだ血液バッグ中で室温で6ケ月貯蔵した。当初、滅菌した溶液dあたり
ヘパリン約60.4USP単位とアッセイされ、そしてpH5,61を有してい
た。6ケ月の終りにおいて、溶液はdあたりヘパリン約58..6USP単位と
アッセイされ、そしてpH5,46を有していた。
(B)上の実施例1のように調製した溶液3の他の容器を45゛Cにおいて3ケ
月貯蔵した。当初、容器はdあたりヘパリン約60.4USP単位とアッセイさ
れ、pH約5,61を有していた。3ケ月貯蔵後、容器はdあたり・\バリン約
62.2単位とアッセイされ(増加は明らかにアッセイ操作の実験誤差のためで
ある)、そしてpH5,35を示した。
上昇温度においてさえも、ヘパリンまたはpHの劣化は貯蔵中受ししかまたは全
く生起しないことがわかる。
(C)上の実施例1のように調製した溶液3の他の滅菌サンプルは当初実施例2
(A)に述べたヘパリンアッセイおよびpHを有していた。45°Cにおいて1
ケ月貯蔵後、ヘパリンアッセイは戚あたり約61.98単位であり、そして溶液
はpH5,49を有し、ヘパリン含量またはpHの実質上皆無の劣化を示した。
反対に、同様に処理したバッグ入り溶液1のサンプルは、−あたり約61.6U
SP単位のヘパリンアッセイを示した。滅z後、該溶液は−あたり約56.4U
SP単位のヘパリンアッセイを示した。このように、溶液1のシェルフライフは
溶液3のシェルフライフよりかなり短かいことがわかる。
実施例3
血液ドナーからの血漿1単位をクエン酸ナトリウム抗凝固剤を使用してオートフ
ェレーシスー〇商標機械(バクスター、インターナショナル)により全血から分
離した。
以下のように4種の異なる溶液を調製した。
溶液工:塩化カルシウム溶液(3mM)溶液2:ヘパリンナトリウム601 U
/d含有乳酸カルシウム溶液(20mM)
溶液3:ヘバリンナトリウム1351 U/d含有乳酸カルシウム溶液(50m
M)
溶液4:ヘパリンナトリウム1351 U/d含有乳酸カルシウム溶液(170
mM)
これら溶液各自のサンプルをプラスチックチューブに入れ、新鮮な採取した血漿
と溶液1.3および4についてはカルシウム溶液対血漿容積比1:27で、そし
て溶液2については同様な比1:21で混合した。カルシウム溶液は新鮮さを保
つためそれらの採取4時間以内に添加し、そして血漿−カルシウムf4液サンプ
ルはその直後速やかに一80°Cで冷凍した。血漿−カルシウム溶液チューブは
アッセイまでそのような凍結状態に保った。
約2週間貯蔵後、種々のサンプルを2°Cで15時間解凍し、35oOGにおい
て20分間遠心し、寒性沈澱を回収した。同じ血漿から添加したカルシウム溶液
なしで寒性沈澱の対照品も調製した。
各タイプの溶液の6本のチューブを前記の態様でテストした。6本の異なるサン
プルの各自から回収した寒性沈澱の第■:C因子の平均値および標準偏差を以下
に記録する。各平均値はIU/−で表した各サンプル中の寒性沈澱の総■:C因
子活性にダラムで表した寒性沈澱の重量を乗じ、各サンプル中の血漿の実際の体
積(−)で割った値を表わす。結果は以下のとおりである。
0.360 0.346 0.376 0.419 0.502標準偏差
0.020 0.022 0.O120,0160,013このように、溶液2
〜4中の乳酸カルシウムの増加量の存在は、対照および塩化カルシウムが存在し
た溶液lと比較する時、第■:C因子活性の有意に増加した収量を提供すること
が見られる。
第■:C因子活性を水浴中37°Cで解凍後対照および処理血漿を収容する6本
のプラスチックチューブの5種の異なるセットで比較するとき、以下の結果が得
られる。
対称平均 溶液1 溶液2 溶a3 溶液4寒性沈澱活性
0.715 0.732 0.813 0.794 0.853標準偏差
0゜008 0.032 0.039 0.046 0.051乳酸カルシウム
溶液は対照溶液および塩化カルシウムを含む溶液lを上層るそれらの優位性を保
有することが見られる。また、!あたり乳酸カルシウム170mMを含む溶液4
は第■因子の収量の最良の結果を示す。
このように本発明により、約5重量%以下のヘパリン損失をもって溶液の熱滅菌
およびその6ケ月(またはそれ以上)室温貯蔵を許容する安定なヘパリン水溶液
が提供される。本発明の溶液はまたこの血液分画を単離するプロセスに使用する
時、第■因子の改良された収量を提供する。
上記は例証目的のみで提供されたものであり、請求の範囲に規定した本発明の範
囲を限定することを意図しない。
要 約 書
熱滅菌し得る安定な水溶液は、典型的にはdあたりヘパリン5ないし100OU
SP単位と、!あたり乳酸カルシウム1oないし250ミリモルを含む。この溶
液は存在するヘパリンを安定化し、ヘパリン活性の有意な損失なしにそのパスツ
ール化または滅菌を許容する。この溶液は採取した血液または好ましくは血漿へ
それから第■因子活性の抽出の改良のために使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.血液または血漿へ添加した時凝固を防止するのに有効な量のヘパリンと、溶 液lあたわ10ないし250ミリモルの乳酸カルシウムを含有する熱滅菌し得る 安定な水溶液。 pHが実質上4ないし7である請求項1の溶液。 lあたり乳酸カルシウム約15ないし50ミリモルを含有する請求項1の溶液。 4.lあたり乳酸カルシウム約50ないし200ミリモルを含有する請求項1の 溶液。 5.mlあたりヘパリン約5ないし1000USP単位が存在する請求項1の溶 液。 6.前記ヘパリンはそのナトリウム塩である請求項5の溶液。 7.溶液mlあたりヘパリン5ないし1000USP単位と、溶液lあたり乳酸 カルシウム10ないし200ミリモルを含み、実質上pH4ないし7にある熱滅 菌し得る水溶液。 8.前記ヘパリンはそのナトリウム塩である請求項7の溶液。 9.lあたり乳酸カルシウム約15ないし50ミリモルを含有する請求項8の溶 液。 10.lあたり乳酸カルシウム約100ないし200ミリモルを含有する請求項 8の溶液。 11.溶液mlあたりヘパリン25ないし200USP単位が存在する請求項8 の溶液。 12.血液または血漿へ添加した時凝固を防止するのに有効な量のヘパリンと、 溶液lあたり10ないし250ミリモルの乳酸カルシウムを含有する無菌の安定 な水溶液を血液または血漿1単位あたり20ないし50ml血液または血漿へ添 加することを特徴とする第VIII:C因子の抽出を改良する方法。 13.前記溶液のpHは実質上4ないし7である請求項12の方法。 14.前記溶液は新たに分離された血漿へ添加される請求項13の方法。 15.溶液mlあたりヘパリン約5ないし1000USP単位が存在する請求項 14の方法。 16.溶液lあたり乳酸カルシウム約15ないし50ミリモルを含有する請求項 14の方法。 17.溶液lあたり乳酸カルシウム約100ないし200ミリモルを含有する請 求項14の方法。 18.前記ヘパリンはそのナトリウム塩である請求項14の方法。 19.血液または血漿へ添加した時凝固を防止するのに有効な量のヘパリンと、 約5%以下のヘパリン損失をもって溶液の熱滅菌および6ケ月室温貯蔵を許容す るのに十分な乳酸カルシウムを含む安定な水溶液。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51971490A | 1990-05-07 | 1990-05-07 | |
US519,714 | 1990-05-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04507108A true JPH04507108A (ja) | 1992-12-10 |
Family
ID=24069463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50858491A Pending JPH04507108A (ja) | 1990-05-07 | 1991-04-01 | 安定化されたヘパリン溶液 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04507108A (ja) |
CA (1) | CA2062807A1 (ja) |
WO (1) | WO1991016913A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008120798A (ja) * | 2006-10-19 | 2008-05-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | ヘパリン製剤 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE1050124A1 (sv) * | 2010-02-08 | 2011-08-09 | Linkoping Biocontrols Ab | Stabil lösning |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56135418A (en) * | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
US4359463A (en) * | 1980-11-26 | 1982-11-16 | Rock Gail A | Stabilization of Factor VIII activity in whole blood or blood plasma |
US4734222A (en) * | 1986-04-03 | 1988-03-29 | Ciba-Geigy Corporation | Composition and method for cleaning soft and hard contact lenses |
GB8708181D0 (en) * | 1987-04-06 | 1987-05-13 | Wensley R | Extraction of protein from blood |
-
1991
- 1991-04-01 WO PCT/US1991/002174 patent/WO1991016913A1/en active Application Filing
- 1991-04-01 CA CA 2062807 patent/CA2062807A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-01 JP JP50858491A patent/JPH04507108A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008120798A (ja) * | 2006-10-19 | 2008-05-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | ヘパリン製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1991016913A1 (en) | 1991-11-14 |
CA2062807A1 (en) | 1991-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4778681B2 (ja) | 透析療法のためのビカルボネートベースの溶液 | |
Maiorca et al. | Prospective controlled trial of a Y-connector and disinfectant to prevent peritonitis in continuous ambulatory peritoneal dialysis | |
US6309673B1 (en) | Bicarbonate-based solution in two parts for peritoneal dialysis or substitution in continuous renal replacement therapy | |
JP5690040B2 (ja) | 重炭酸塩ベースの腹膜透析溶液 | |
JP3034303B2 (ja) | ヒスチジン緩衝の腹膜透析溶液 | |
JP2009131669A (ja) | 単一容器中にある重炭酸塩ベースの溶液 | |
JP2016166229A (ja) | イコデキストリンを含有する生体適合性透析液 | |
DK2211874T3 (en) | Sterilized dialysis solutions containing pyrophosphate | |
JP2022145712A (ja) | 臓器保存及び/又は灌流用溶液 | |
JPH04507108A (ja) | 安定化されたヘパリン溶液 | |
Cancarini et al. | Clinical evaluation of a peritoneal dialysis solution with 33 mmol/L bicarbonate | |
JPH02304026A (ja) | 腹腔洗浄液 | |
Mustard et al. | Clinical experience with the artificial heart lung preparation | |
EP0357724B1 (en) | Stabilized heparin solution | |
JP2000037452A (ja) | 腹膜透析液 | |
JPS6112626A (ja) | 血液保存剤 | |
AU2008201009B2 (en) | Bicarbonate-based solutions for dialysis therapies | |
MUETHER | Why plasma | |
WO2000033853A1 (en) | Anti-coagulation with calcium containing citrate solution | |
JP2002253667A (ja) | 腹膜透析液 |