JPH04505622A - ヒトに有効な↑９↑９↑ｍＴｃ（ＩＩＩ）心筋造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒトに有効な９９“Ｔｃ（ＩＩＩ）心筋造影剤発明の背景 体器官を造影するいくつかの非侵略的方法が過去数十年間にわたって開発されて きている。これらの方法はいくつかの検出可能な化学物質を濃縮する体器官の傾 向に基づいている。特に存用な化学物質はガンマ線を放射するものである。ガン マ線カメラによる器官のその後の走査により診断情報を得ることができる器官の 像が供される。ｇ９“Ｔ　ｃ　（Ｔ　ｃ−９９ｍ）は半減期およびガンマ線放出 のために、この分野で特に有用であることが分っている。

過去数年を通じて様々なＴ　ｃ　−９９ｍ化合物が、明確な心筋造影剤として使 用するために開示されている。実質的に異なる化学的性質に基づくこれらの様々 な造影剤は、様々な哺乳動物において有用性のレベルが異なることを示した。

心臓を有効に造影するために剤は心臓に局在しなければならず、同時に肺および 特に肝臓のような近隣器官から急速に除去されねばならない。さらに造影剤は血 液に固く結合してはならず、さもなければ像の質か不十分となるであろう。心臓 に局在し、同時に肝臓に局在する造影剤は心臓の良好な像を供しない。その理由 はヒトの心臓の頂端はしばしば肝臓によりおおい隠されるためである。

Ｔｃ〜９９ｍ心筋造影剤を開示する最近の一つの特許はＤｅｕｔｓｃｈらの米国 特許第４，７９５，６２６号である。

この特許は配位子系により生体内で還元されないタイプの心筋造影剤を開示する 。従って、開示のＴｃ（ＩＩＩ）錯体は造影目的のために酸化状態にある。これ は心筋の造影にいくらか存用であることが分った。

不幸なことに、この種類のプロトタイプ剤は比較的遅い血液クリアランスおよび 高い肝臓吸収を有し、これはむしろ低い心臓／肝臓比を生ずる。これはＪｏｕｒ ｎａｌ　ｏｆＮｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　、　２８　：　１０７０　１ ０００　。

１９８７に報告されている。テクネチウムの４個の平面配位部位に結合した配位 子系ａｃａｃ２ｅｎおよび単に軸方向部位に結合したＰＭｅａ　（トリメチルホ スフィン）はヒトの心筋の有効な造影剤を供しない。

市販の一製品はＤｕＰｏｎｔが販売するＣａｒｄｉｏｌｉｔｅである。

これはイソニトリルＴ　ｃ　（Ｉ）錯体である。イソニトリル配位子はアルキル エーテル基を含有する。又、９ｇ“Ｔｃがアルキルエーテル基を含有する二座配 位のリン配位子に錯化された心筋造影剤は　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｔｎｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　、１０　（４）　、４月、１９８９．２４５頁 に報告されている。この簡単な抄録には０，７５の心１＆ｉ／肝臓比が報告され 、これは良好な心筋像を得るのに必要な比より低い。

発明の要約 本発明は、生体内で還元されないＴ　ｃ　（ＩＩＩ）心筋造影剤は、配位子が配 位子系に１個以上のエーテル部分を含有する場合、非常に存効な心筋造影剤であ りうるという認識に基づいている。

さらに詳しくは、本発明は、ヒトに対する有効な心筋造影剤は、八面体配位のテ クネチウム中心の４千面配位結合部位に凹座配位子系を結合し、テクネチウム中 心の軸方向位置にエーテル部分を含有する配位子を結合することにより製造でき るという認識に基づいている。特に、本発明は軸方向位置にアルキルエーテル置 換ホスフィン配位子を有するＴ　ｃ　（ＩＩＩ）ａｃａｃ２ｅｎ錯体が商業的に 伸びうる心臓造影剤を与えるという認識に基づいている。

本発明は次の詳細な記載および図面に照してさらに理解されるであろう： 図面の簡単な説明 図１は本発明により製造した心筋造影剤のストレス評価中ヒトのボランティアの 血液クリアランスを示す図である。

図２は本発明により製造した心筋造影剤の静止時におけるヒトのボランティアの 血液クリアランスを示す図でヒトの心筋造影剤として有用なテクネチウム化合物 は全体的にカチオン荷電を有する六座配位テクネチウム錯体である。より詳しく は、この錯体は式１：に示す６原子に配位結合した＋３酸化状態のテクネチウム 錯体である。

Ｒ′およびＲ”はＨ，ヒドロキシル、ＣＩ−Ｃ＊アルキル、ヒドロキシル、エー テル、アミド、ケトン、アルデヒド又はニトリル基により置換されたＣ３〜Ｃ， アルキルを表わす。

Ｒ＃はＣ１−０４アルキレン、ヒドロキシル、エーテル、アミド、エステル、ケ トン、アルデヒド又はニトリル基により置換できるＣ１〜Ｃ４アルケニルを表わ す。

本テクネチウム化合物は一般に３つの配位子に結合し、これは式１におけるよう な２個の軸方向の配位子Ｒ１およびＲ２、および次の式： を存する凹座配位子である。好ましい凹座配位子はＮ。

Ｎ′−エチレンビス（アセチルアセトンイミナト）（以下（ａｃａｃ）　ｚｅｎ と称する）（式中、Ｒ“はメチレンを表わし、Ｒ′はすべて水素を表わし、そし てＲ”はすべてメチルを表わす）である。又適当な凹座配位子はＮ、Ｎ’−エチ レンビス（１ｅｒｔ−プチルアセトアセテートイミナト）（以下（ｂｕａｃ）ｚ ｅｎと称する）、Ｎ、Ｎ’−エチレンビス（ペンゾイルアセトンイミナト）（以 下（ｂｚａｃ）＊ｅｎと称する）、Ｎ、Ｎ’−エチレンビス（３−プロモアセチ アセトンイミナト）（以下（ｂｒａｃ）２ｅｎと称する）およびＮ、Ｎ’−メチ ルエチレンビス（アセチルアセトンイミナト）（以下（ａｃａｃ）ｔｐｎと称す る）である。

軸方向の配位子とも呼ばれる配位子Ｒ１およびＲ７は、同−又は異なる配位子を 表わし、双方とも次の一般式により示される・ 式中、Ｒ３およびＲ４は次の一般式４および５を存する部分を表すニ ー（ＣＨ２）ｘ−０−（０！２）、　−Ｇ！、　式４そしてＲ６は上記Ｒ３およ びＲ４と同じ部分を表わすことができ、又はさらに−０ＣＲ３、および０１〜Ｃ ４アルキルを表わすことができる。これらのリガンドは次側により製造できる。

例１ ２２．５ｇの３−メトキシ−ｌ−プロピルクロリド（ＣＨａＯＣＨｚＣＨ２ＣＨ ｚＣ１）および４．９ｇのＭｇ金属を１１０ｍＬのテトラヒドロフラン中で相当 するグリニヤール試薬に転換するために標準方法を使用した。ドライアイスアセ トン浴中で冷却したグリニヤール試薬に４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４゜ ６ｇの三塩化燐をゆっくり添加する。

次に反応混合物は室温に加温し、その後３０分還流温度に加熱する。次にこの反 応混合物は１０°Ｃに冷却し、７０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加す る。次に、この加水分解γ昆合物を濾過し、水性層を除去する。有機層は炭酸カ リウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥し、テトラヒドロフランは蒸留により除 去し、そして所望ホスフィン生成物（Ｐ（ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ２０ＣＨ，）！　＝ 　Ｔ　Ｍ　Ｐ　Ｐ　）を真空蒸留（１１４〜１１６°Ｃ，１，５ｍｍＨｇ）によ り回収する。

このホスフィンはＨＣＩガスにより塩酸塩付加物（Ｐ（ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ，ＯＣ Ｈ，）、　＋ＨＣ１＝ＴＭＰ　Ｐ　−）１ｃｉ　）に転換する（収量＝５．８ｇ 、７０％）。３１＝Ｐ　ＮＭＲは−２９、８４４ｐｐｍ　（ＨｚＰＯ４に対し） で遊離ホスフィンに対してシングレットを、および２０．６５４．１６、　４０ ６　ｐｐｍ　（ＨｚＰＯ４に対し）で塩酸塩付加物に対してダブレットを示す。

ＦＡＢ−ＭＳ　（陽イオンモード）は塩酸塩付加物に対し２５１ａｍｕで親ピー クを示す。

式１に示される結合したテクネチウム錯体は二段階プロセスで製造する。９９ｍ −バーテクネテ−１・溶液は９９−Ｍｏ発生剤から得られる。　＊　Ｉ　ｍ　Ｔ 　Ｃを得るこの方法は画業４．４８９，０５４号（これは参照することにより本 明細書中に取り込む）に開示される。これはＧｌａｖａｎらの米国特許第４．３ ７４，８２１号（これもまた参照することにより本明細書中に取り込む）にも開 示される。このパーテクネテートは通常の塩水により１０〜１００ｍＣ１／ｍＬ の所望の放射性濃縮物に稀釈できる。

Ｔｃが＋７の酸化状態を存する９９′″Ｔｃ０４−（パーテクネテート）は式９ ９′″ＴｃｖＯ（Ｌ）“を有するテクネチウム＋５錯体に還元される。これは凹 座配位子および塩化第−錫又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在で ９９′″Ｔ　ｃ　Ｏ４−を加熱することにより形成する。第２工程では９９″Ｔ ｃ’　ＯＬ”錯体はさらに僅かに温度を上げて式３の軸方向の配位子て処理する ことにより、すなわち配位子の存在でｓ″″Ｔ　ｃ　（Ｖ）錯体を加熱すること により還元する。水素化ホウ素塩、第一錫イオン塩又は次亜硫酸塩のような化学 還元剤を添加することもてきる。

Ｔ　ｃ　（Ｖ）錯体の製造はさらに配位子が（ａｃａｃ）　ｔｅｎである例２お よび３に記載する。

例２ エタノール中の９′″Ｔ　ｃ　’　Ｏ（ａｃａｃ）２ｅｎ＋の製造パーテクネテ ートは米国特許第４，７７８，６７２号に開示の方法に従って精製する。Ｃｌ　 ８　５ｅｐ−ｐａｋカートリッジを５ｍＬエタノールにより、次に水中の３ｍＬ の０゜０１Ｍテトラブチルアンモニウムプロミドによりすすぐ。

塩水中の所望量の＠　ｆ　ｓｉ　Ｔ　ｃ　Ｏ４−を１ｍＬの０．１Ｍテトラブチ ルアンモニウムプロミドと併せ、よく混合し、Ｃ１８５ｅｐ−ｐａｋをゆっくり 通す。５ｅｐ−ｐａｋはｌＯｍＬの水で洗滌し、ｌＯｍＬの空気を通し、そして 放射性物質を１〜２ｍＬのエタノールにより溶離する。

０、２５　ｍｌの１７　ｍｇ　ＨｚａＣａＣｚｅｎ溶液を１ｍＬの上記テトラブ チルアンモニウム９９ｍ−バーテクネテート溶液と併せ、形成溶液は１５分脱気 する。次に２０μｌのＩＭＫＯＨおよび２０ｍＬのエタノール中の３０　ｍｇ　 ５ｎＣ１２の新たに調製した溶液の１０μＩを添加する。混合物は９０℃で１５ 分インキュベートする。

例３ 水中の＊９′″Ｔ　ｃ　Ｏｔ（ａｃａｃ）ｔｅｎ”の製造１７ｍｇのＨ２ａＣａ Ｃ２ｅｎを０．１　ｍＬのエタノールに溶解した。

次に０．１ｍＬの””Ｔ　ｃ　Ｏａ−および０．９　ｍＬの水を添加し、混合物 は１５分洗浄したアルゴンにより空気を除去した。

次に２０μｍのＩＭＫＯＨおよび還元剤を添加した。水２０ｍＬ中０．１ミリモ ル（１９ｍｇ）の第１塩化錫の溶液２−２０μｍにより最良の結果が得られた。

混合物は９０°Ｃて１５分加熱し、室温に冷却した。反応は１　ｍＬ／分の流速 で９０％ＭｅＯＨ１０，０１Ｍリン酸ナトリウムおよび０．０１Ｍへブタンスル ホン酸ナトリウム（ｐＨ７，０）中でＰＲＰ−１カラムでＨＰＬＣにより監視し た。　Ｔ　ｃ　（Ｖ）　０（ａｃａｃｚｅｎ）　”カチオンは４．０〜４．２分 て溶離する。（すべての場合カチオンの正の荷電は周知の様にクロリドのような 生物学的に許容しうるアニオンにより相殺される）。

本発明によれば心筋造影剤は例２および３で製造したように９８“Ｔ　ｃ　（Ｖ ）錯体を９９“Ｔ　ｃ　（Ｉ［［）錯体に還元することにより製造する。これを 行なうために、９９″ａＴｃ（■）錯体はＰ（ＣＦ（２ＣＩ（２ＣＨ２０ＣＨ， ）　ｉのようなエーテル置換ホスフィン配位子と併せる。配位子溶液を環境温度 又は昇温しで導入する。これは””Ｔ　ｃ　（Ｖ）錯体を””Ｔ　ｃ　（ＩＩＤ 錯体に還元するために作用させる。次にＴ　ｃ　（ＩＩＩ）錯体はカチオン交換 樹脂又は逆相Ｃｌ５Ｓｅｐ−ｐａｋで精製できる。１′″Ｔ　Ｃ（Ｉ［ｌ）錯体 は式ｌの構造を有する。

これはさらに例４および５で記載する。

例４ 例１からの０．３ｍＬの０．１Ｍ　ＴＭＰＰ−ＭＣＩ水溶液を例２からの””Ｔ 　ｃ　（Ｖ）調製物に添加し、混合物は７０°Ｃで１５分インキュベートする。

調製物は２０ｍＬの脱気水により稀釈しく沈澱配位子の除去に濾過か必要かもし れない）、次いで５ｍＬのＥｔＯＨおよび２０ｍＬのＨｚＯにより予備洗滌した Ｃ　１８５ｅｐ−ｐａｋに導入する。カートリッジを２０ｍＬのＨ２Ｃ、次いで ２ｍＬの８０％エタノール−水により２回すすぐ。化合物は１〜２ｍＬの８０％ エタノール−塩水中に溶離する。

例５ 例１からの０．３ｒｒＪＬの０．１Ｍ　ＴＭＰＰ−ＨＣＩ溶液を例３からの９′ ′″Ｔ　ｃ　（Ｖ）調製物に添加し、７０°Ｃて１５分インキュベートした。こ れはすぐ使用できる。

例４の方法を使用して形成した心筋造影剤の有効性を実証するために、約１３ミ リキユーリーの放射能を有する””Ｔ　ｃをストレス下に（ボランティアの心拍 数が患者の年令および物理的状態により予測した最大値の約８０％になるまで運 動を行った）ヒトのボランティアに注射した。次に血液試料は注射直後およびそ の後６０分まで間隔をおいて採取した。血液クリアランスデータは図１に示す。

同様に同じ試験を静止時のヒトボランティアで行ない、データは図２に示す。

これはきわめて急速かつ有効な血液クリアランスを示し、これにより注射後５〜 １０分ですぐにはっきりした育用な心筋像を得ることができる。実際に、有効な 血液クリアランスおよび高心臓／肝臓比のため、コンピュータ処理の断層撮影像 を含み、非常にはっきりした心筋像をこれらのボランティアから得た。これらか ら商業的に許容しうる明確な心筋造影剤であると云える。

上記すべての””Ｔ　ｃ　（ｒ［［）錯体は０．０１　ｍＣｉ　／ｍ１〜１０　 ｍＣｉ　／ｍｌ、もっとも好ましくは２ｍＣ１／ｍ１〜５ｍＣ１／ｍｌの放射性 用量で放射性医薬品として静脈に投与される。ヒトに対する投与量は通例１Ｏ〜 ３０ｍＣ１の範囲である。

心臓の造影は放射性医薬品を血液から浄化するため適当な時間を置いた後走査技 術により行なうことかできる。

例えば、患者の胸部の時間依存性シンチスキャン（’Ｓ’ｃｉｎｔｉｓｃａｎｓ ）を使用できる。コンピュータにインタフェイスした、１６クリスタル０ｈｉｏ 　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｓｐｅｃｔｒｏ−ｍｅｔｅｒはこれらのスキャンに使用でき る。本発明の錯体はＢａｙｅｒらのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍ ｅｄｉｃｉｔｒｅ　、１８．　２号、１０頁（１９８４年夏）に記載の１個の光 子放射コンピュータ処理断層撮影法にも使用できる。

本発明はキットに使用するのに特に適する。キットは２個の、発熱物質を含まな い無菌の瓶から成る。第１の瓶は式１に示す構造を存する有効な配位子を、この 場合塩化錫の有効な還元剤と一緒に含有する。これは凍結乾燥組成物である。第 ２の瓶は式３に示すホスフィン配位子の保護塩を含有する。代表的には、これは Ｆ（Ｃ１，Ｈ，ＳＯ，。

鉄（ＩＩ）、銅（１）又は亜鉛（Ｉｎに結合したホスフィン塩である。酸性塩が 好ましい。キットはモリブデン発生剤から得た精製９９ｍ−パーテクネテートを 第１の瓶に注入して使用する。これは例３におけるように加熱する。塩水は第２ 瓶に添加して保護配位子を溶解する。次にこの塩溶液は第１瓶に添加し、これを 加熱してＴ　ｃ　（［ＩＩ）に転換する。第１瓶の内容物はさらに精製すること なく患者に直接注射できる。

本発明の”−Ｔ　ｃ　（ｌ［０錯体はヒトの心筋造影に使用するのに適応した独 特の放射性医薬品を供する。これらの放射性医薬品は血液系にも肝臓にも固く結 合せず、しかし長時間（５時間）心臓に結合して存用で明確なヒトの心臓像を供 する。

国際調査報告 Ｉ６電−ｃ＋＋＋ｎｍ１１−＾ｅ＊ｈｕ＋−・ＯＮ・ＰＣＴ／ＵＳ９０１０１４ ９７国彷調査報告 ＬＩＳ　９００１４９７ Ｓ＾　３８０６５

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ′およびＲ′′′は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロ キシル、エーテル、アミド、ケトン、アルデヒド又はニトリル基により置換され たＣ１〜Ｃ５アルキルを表わし、および、 Ｒ′′はＣ１〜Ｃ４アルキレン、ヒドロキシル、エーテル、アミド、ケトン、ア ルデヒド又はニトリル基により置換できるＣ１〜Ｃ４アルキレンを表わし、およ びＲ１およびＲ２は同一又は異るホスフィン配位子を表わし、この配位子は次の 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４およびＲ５は次の −（ＣＨ２）Ｘ−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３▲数式、化学式、表等があります▼ から選択した部分（Ｘ＝１〜４、Ｙ＝０〜４およびＺ＝０〜４である）を表わし 、 Ｒ３はＲ４又はＲ５により表わした部分および−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル から選択した部分である）を有する〕を有する心筋造影剤。
2. ２．Ｒ′′はメチレンを表わし、Ｒ′は水素を表わし、そしてＲ′′′はＣＨ３ を表わす、請求項１記載の組成物。
3. ３．Ｒ１およびＲ２はＰ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）３を表わす、請求項１ 記載の錯体。
4. ４．［９９ｍＴｃ（ＩＩＩ）（ａｃａｃ２ｅｎ）（Ｐ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ Ｈ３）３）２］＋を含む心筋造影剤。
5. ５．有効量の請求項１記載の錯体をヒトの静脈に適用し、ヒトの心臓に局在する 錯体から放射される放射線を検出することを含むヒトの心臓の造影方法。
6. ６．有効量の請求項２記載の錯体をヒトの静脈に適用し、ヒトの心臓に局在する 錯体から放射される放射線を検出することを含むヒトの心臓の造影方法。
7. ７．有効量の請求項３記載の錯体をヒトの静脈に適用し、ヒトの心臓に局在する 錯体から放射される放射線を検出することを含むヒトの心臓の造影方法。
8. ８．有効量の請求項４記載の錯体をヒトの静脈に適用し、ヒトの心臟に局在する 錯体から放射される放射線を検出することを含むヒトの心臓の造影方法。
9. ９．テクネチウム９９ｍ心筋造影剤の製造キットであって、キットは第１および 第２の瓶を含み、第１の瓶は有効な還元剤の発熱物質を含まない凍結乾燥した無 菌混合物および次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′およびＲ′′′はＨ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロ キシル、エーテル、アミド、ケトン、アルデヒド又はニトリル基により置換され たＣ１〜Ｃ５アルキルを表わし、そしてＲ′′はＣ１〜Ｃ４アルキレン、ヒドロ キシル　エーテル　アミド　ケトン　アルデヒド又はニトリル基により置換でき るＣ１〜Ｃ４アルキレンを表わす）を有する配位子を含有し、および第２の瓶は 発熱物質を含まない凍結乾燥した無菌のホスフィン配位子の保護塩を含有し、ホ スフィン配位子は次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ４およびＲ５は同一又は異なる次の基：▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３（式中、Ｘ＝１〜４、Ｙ＝０〜４お よびＺ＝０〜４を表わす）を表わし、そして Ｒ３はＲ４又はＲ５によって表わされる同じ配位子を表わし、又は−ＯＣＨ３、 −Ｃ１〜Ｃ５アルキルを表わすことができる〕を有する製造キット。
10. １０．第１の配位子はＨ２　ａｃａｃ２　ｅｎである、請求項９記載のキット。
11. １１．有効な還元剤は塩化錫である、請求項９記載のキット。
12. １２．ホスフィン配位子はＰ（ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＣＨ３）３を含む、 請求項９記載のキット。