JPH0776182B2 - ヒトに有効な▲上９▼▲上９▼▲上ｍ▼Ｔｃ（ＩＩＩ）心筋造影剤 - Google Patents
ヒトに有効な▲上９▼▲上９▼▲上ｍ▼Ｔｃ（ＩＩＩ）心筋造影剤Info
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- JPH0776182B2 JPH0776182B2 JP2509078A JP50907890A JPH0776182B2 JP H0776182 B2 JPH0776182 B2 JP H0776182B2 JP 2509078 A JP2509078 A JP 2509078A JP 50907890 A JP50907890 A JP 50907890A JP H0776182 B2 JPH0776182 B2 JP H0776182B2
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- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
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- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 体器官を造影するいくつかの非侵略的方法が過去数十年
間にわたって開発されてきている。これらの方法はいく
つかの検出可能な化学物質を濃縮する体器官の傾向に基
づいている。特に有用な化学物質はガンマ線を放射する
ものである。ガンマ線カメラによる器官のその後の走査
により診断情報を得ることができる器官の像が供され
る。99mTc（Tc−99m）は半減期およびガンマ線放出のた
めに、この分野で特に有用であることが分っている。
間にわたって開発されてきている。これらの方法はいく
つかの検出可能な化学物質を濃縮する体器官の傾向に基
づいている。特に有用な化学物質はガンマ線を放射する
ものである。ガンマ線カメラによる器官のその後の走査
により診断情報を得ることができる器官の像が供され
る。99mTc（Tc−99m）は半減期およびガンマ線放出のた
めに、この分野で特に有用であることが分っている。
過去数年を通じて様々なTc−99m化合物が、明確な心筋
造影剤として使用するために開示されている。実質的に
異なる化学的物質に基づくこれらの様々な造影剤は、様
々な哺乳動物において有用性のレベルが異なることを示
した。
造影剤として使用するために開示されている。実質的に
異なる化学的物質に基づくこれらの様々な造影剤は、様
々な哺乳動物において有用性のレベルが異なることを示
した。
心臓を有効に造影するために剤は心臓に局在しなければ
ならず、同時に肺および特に肝臓のような近隣器官から
急速に除去されねばならない。さらに造影剤は血液に固
く結合してはならず、さもなければ像の質が不十分とな
るであろう。心臓に局在し、同時に肝臓に局在する造影
は心臓の良好な像を供しない。その理由はヒトの心臓の
頂端はしばしば肝臓によりおおい隠されるためである。
ならず、同時に肺および特に肝臓のような近隣器官から
急速に除去されねばならない。さらに造影剤は血液に固
く結合してはならず、さもなければ像の質が不十分とな
るであろう。心臓に局在し、同時に肝臓に局在する造影
は心臓の良好な像を供しない。その理由はヒトの心臓の
頂端はしばしば肝臓によりおおい隠されるためである。
Tc−99m心筋造影剤を開示する最近の一つの特許はDeuts
chらの米国特許第4,795,626号である。この特許は配位
子系により生体内で還元されないタイプの心筋造影剤を
開示する。従って、開示のTc（III）錯体は造影目的の
ために酸化状態にある。これは心筋の造影にいくらか有
用であることが分った。
chらの米国特許第4,795,626号である。この特許は配位
子系により生体内で還元されないタイプの心筋造影剤を
開示する。従って、開示のTc（III）錯体は造影目的の
ために酸化状態にある。これは心筋の造影にいくらか有
用であることが分った。
不幸なことに、この種類のプロトタイプ剤は比較的遅い
血液クリアランスおよび高い肝臓吸収を有し、これはむ
しろ低い心臓／肝臓比を生ずる。これはJournal of Nuc
lear Medicine,28:1070 1000,1987に報告されている。
テクネチウムの４個の平面配位部位に結合した配位子系
acac2enおよび単に軸方向部位に結合したPMe3（トリメ
チルホスフィン）はヒトの心筋の有効な造影剤を供しな
い。
血液クリアランスおよび高い肝臓吸収を有し、これはむ
しろ低い心臓／肝臓比を生ずる。これはJournal of Nuc
lear Medicine,28:1070 1000,1987に報告されている。
テクネチウムの４個の平面配位部位に結合した配位子系
acac2enおよび単に軸方向部位に結合したPMe3（トリメ
チルホスフィン）はヒトの心筋の有効な造影剤を供しな
い。
市販の一製品はDuPontが販売するCardioliteである。こ
れはイソニトリルTc（Ｉ）錯体である。イソニトリル配
位子はアルキルエーテル基を含有する。又、99mTcがア
ルキルエーテル基を含有する一座配位のリン配位子に錯
化された心筋造影剤はNuclear Medicine Communicatio
n,10（４）,4月,1989,245頁に報告されている。この簡
単な抄録には0.75の心臓／肝臓比が報告され、これは良
好な心筋像を得るのに必要な比より低い。
れはイソニトリルTc（Ｉ）錯体である。イソニトリル配
位子はアルキルエーテル基を含有する。又、99mTcがア
ルキルエーテル基を含有する一座配位のリン配位子に錯
化された心筋造影剤はNuclear Medicine Communicatio
n,10（４）,4月,1989,245頁に報告されている。この簡
単な抄録には0.75の心臓／肝臓比が報告され、これは良
好な心筋像を得るのに必要な比より低い。
発明の要約 本発明は、生体内で還元されないTc（III）心筋造影剤
は、配位子が配位子系に１個以上のエーテル部分を含有
する場合、非常に有効な心筋造影剤でありうるという認
識に基づいている。
は、配位子が配位子系に１個以上のエーテル部分を含有
する場合、非常に有効な心筋造影剤でありうるという認
識に基づいている。
さらに詳しくは、本発明は、ヒトに対する有効な心筋造
影剤は、八面体配位のテクネチウム中心の４平面配位結
合部位に四座配位子系を結合し、テクネチウム中心の軸
方向位置にエーテル部分を含有する配位子を結合するこ
とにより製造できるという認識に基づいている。特に、
本発明は軸方向位置にアルキルエーテル置換ホスフィン
配位子を有するTc（III）acac2en錯体が商業的に伸びう
る心臓造影剤を与えるという認識に基づいている。
影剤は、八面体配位のテクネチウム中心の４平面配位結
合部位に四座配位子系を結合し、テクネチウム中心の軸
方向位置にエーテル部分を含有する配位子を結合するこ
とにより製造できるという認識に基づいている。特に、
本発明は軸方向位置にアルキルエーテル置換ホスフィン
配位子を有するTc（III）acac2en錯体が商業的に伸びう
る心臓造影剤を与えるという認識に基づいている。
本発明は次の詳細な記載および図面に照してさらに理解
されるであろう： 図面の簡単な説明 図１は本発明により製造した心筋造影剤のストレス評価
中ヒトのボランティアの血液クリアランスを示す図であ
る。
されるであろう： 図面の簡単な説明 図１は本発明により製造した心筋造影剤のストレス評価
中ヒトのボランティアの血液クリアランスを示す図であ
る。
図２は本発明により製造した心筋造影剤の静止時におけ
るヒトのボランティアの血液クリアランスを示す図であ
る。
るヒトのボランティアの血液クリアランスを示す図であ
る。
発明の詳細な説明 ヒトの心筋造影剤として有用なテクネチウム化合物は全
体的にカチオン荷電を有する六座配位テクネチウム錯体
である。より詳しくは、この錯体は式1: に示す６原子に配位結合した＋３酸化状態のテクネチウ
ム錯体である。
体的にカチオン荷電を有する六座配位テクネチウム錯体
である。より詳しくは、この錯体は式1: に示す６原子に配位結合した＋３酸化状態のテクネチウ
ム錯体である。
Ｒ′およびＲはＨ、ヒドロキシル、C1〜C5アルキル、
ヒドロキシル、エーテル、アミド、ケトン、アルデヒド
又はニトリル基により置換されたC1〜C5アルキルを表わ
す。
ヒドロキシル、エーテル、アミド、ケトン、アルデヒド
又はニトリル基により置換されたC1〜C5アルキルを表わ
す。
Ｒ″はC1〜C4アルキレン、ヒドロキシル、エーテル、ア
ミド、エステル、ケトン、アルデヒド又はニトリル基に
より置換できるC1〜C4アルケニルを表わす。
ミド、エステル、ケトン、アルデヒド又はニトリル基に
より置換できるC1〜C4アルケニルを表わす。
本テクネチウム化合物は一般に３つの配位子に結合し、
これは式１におけるような２個の軸方向の配位子R1およ
びR2、および次の式： を有する四座配位子である。好ましい四座配位子はN,
N′−エチレンビス（アセチルアセトンイミナト）（以
下(acac)2enと称する）（式中、Ｒ″はメチレンを表わ
し、Ｒ′はすべて水素を表わし、そしてＲはすべてメ
チルを表わす）である。また適当な四座配位子はN,N′
−エチレンビス（tert−ブチルアセトアセテートイミナ
ト）（以下(buac)2enと称する）、N,N′−エチレンビス
（ベンゾイルアセトンイミナト）（以下(bzac)2enと称
する）、N,N′−エチレンビス（３−ブロモアセチアセ
トンイミナト）（以下(brac)2enと称する）およびN,N′
−メチルエチレンビス（アセチルアセトンイミナト）
（以下(acac)2pnと称する）である。
これは式１におけるような２個の軸方向の配位子R1およ
びR2、および次の式： を有する四座配位子である。好ましい四座配位子はN,
N′−エチレンビス（アセチルアセトンイミナト）（以
下(acac)2enと称する）（式中、Ｒ″はメチレンを表わ
し、Ｒ′はすべて水素を表わし、そしてＲはすべてメ
チルを表わす）である。また適当な四座配位子はN,N′
−エチレンビス（tert−ブチルアセトアセテートイミナ
ト）（以下(buac)2enと称する）、N,N′−エチレンビス
（ベンゾイルアセトンイミナト）（以下(bzac)2enと称
する）、N,N′−エチレンビス（３−ブロモアセチアセ
トンイミナト）（以下(brac)2enと称する）およびN,N′
−メチルエチレンビス（アセチルアセトンイミナト）
（以下(acac)2pnと称する）である。
軸方向の配位子とも呼ばれる配位子R1およびR2は、同一
又は異なる配位子を表わし、双方とも次の一般式により
示される： 式中、R3およびR4は次の一般式４および５を有する部分
を表わす： ｘ＝１−４ ｙ＝０−４ ｚ＝０−４ そしてR5は上記R3およびR4と同じ部分を表わすことがで
き、又はさらに−OCH3、およびC1〜C4アルキルを表わす
ことができる。これらのリガンドは次例により製造でき
る。
又は異なる配位子を表わし、双方とも次の一般式により
示される： 式中、R3およびR4は次の一般式４および５を有する部分
を表わす： ｘ＝１−４ ｙ＝０−４ ｚ＝０−４ そしてR5は上記R3およびR4と同じ部分を表わすことがで
き、又はさらに−OCH3、およびC1〜C4アルキルを表わす
ことができる。これらのリガンドは次例により製造でき
る。
例１ 22.5gの３−メトキシ−１−プロピルクロリド（CH3OCH2
CH2CH2Cl）および4.9gのMg金属を110mLのテトラヒドロ
フラン中で相当するグリニャール試薬に転換するために
標準方法を使用した。ドライアイスアセトン浴中で冷却
したグリニャール試薬に40mLのテトラヒドロフラン中の
4.6gの三塩化燐をゆっくり添加する。次に反応混合物は
室温に加温し、その後30分還流温度に加熱する。次にこ
の反応混合物は10℃に冷却し、70mLの塩化アンモニウム
飽和水溶液を添加する。次に、この加水分解混合物を濾
過し、水性層を除去する。有機層は炭酸カリウムおよび
硫酸マグネシウム上で乾燥し、テトラヒドロフランは蒸
留により除去し、そして所望ホスフィン生成物(P(CH2CH
2CH2OCH3)3＝TMPP）を真空蒸留（114〜116℃,1.5mmHg）
により回収する。このホスフィンはHClガスにより塩酸
塩付加物(P(CH2CH2CH2OCH3)3＋HCl＝TMPP・HCl）に転換
する（収量＝5.8g,70％）。31−P NMRは−29.844ppm（H
3PO4に対し）で遊離ホスフィンに対してシングレット
を、および20.654、16.406ppm（H3PO4に対し）で塩酸塩
付加物に対してダブレットを示す。FAB−MS（陽イオン
モード）は塩酸塩付加物に対し251amuで親ピークを示
す。
CH2CH2Cl）および4.9gのMg金属を110mLのテトラヒドロ
フラン中で相当するグリニャール試薬に転換するために
標準方法を使用した。ドライアイスアセトン浴中で冷却
したグリニャール試薬に40mLのテトラヒドロフラン中の
4.6gの三塩化燐をゆっくり添加する。次に反応混合物は
室温に加温し、その後30分還流温度に加熱する。次にこ
の反応混合物は10℃に冷却し、70mLの塩化アンモニウム
飽和水溶液を添加する。次に、この加水分解混合物を濾
過し、水性層を除去する。有機層は炭酸カリウムおよび
硫酸マグネシウム上で乾燥し、テトラヒドロフランは蒸
留により除去し、そして所望ホスフィン生成物(P(CH2CH
2CH2OCH3)3＝TMPP）を真空蒸留（114〜116℃,1.5mmHg）
により回収する。このホスフィンはHClガスにより塩酸
塩付加物(P(CH2CH2CH2OCH3)3＋HCl＝TMPP・HCl）に転換
する（収量＝5.8g,70％）。31−P NMRは−29.844ppm（H
3PO4に対し）で遊離ホスフィンに対してシングレット
を、および20.654、16.406ppm（H3PO4に対し）で塩酸塩
付加物に対してダブレットを示す。FAB−MS（陽イオン
モード）は塩酸塩付加物に対し251amuで親ピークを示
す。
式１に示される結合したテクネチウム錯体は二段階プロ
セスで製造する。99m−パーテクネテート溶液は99−Mo
発生剤から得られる。99mTcを得るこの方法は当業者に
周知であり、例えばDeutschらの米国特許第4,489,054号
（これは参照することにより本明細書中に取り込む）に
開示される。これはGlavanらの米国特許第4,374,821号
（これもまた参照することにより本明細書中に取り込
む）にも開示される。このパーテクネテートは通常の塩
水により10〜100mCi/mLの所望の放射性濃縮物に稀釈で
きる。
セスで製造する。99m−パーテクネテート溶液は99−Mo
発生剤から得られる。99mTcを得るこの方法は当業者に
周知であり、例えばDeutschらの米国特許第4,489,054号
（これは参照することにより本明細書中に取り込む）に
開示される。これはGlavanらの米国特許第4,374,821号
（これもまた参照することにより本明細書中に取り込
む）にも開示される。このパーテクネテートは通常の塩
水により10〜100mCi/mLの所望の放射性濃縮物に稀釈で
きる。
Tcが＋７の酸化状態を有する99mTcO4 -（パーテクネテー
ト）は式99mTcvO(L)+を有するテクネチウム＋５錯体に
還元される。これは四座配位子および塩化第一錫又は水
素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在で99mTcO4 -
を加熱することにより形成する。第２工程では99mTcvOL
+錯体はさらに僅かに温度を上げて式３の軸方向の配位
子で処理することにより、すなわち配位子の存在で99mT
c(V)錯体を加熱することにより還元する。水素化ホウ素
塩、第一錫イオン塩又は次亜硫酸塩のような化学還元剤
を添加することもできる。
ト）は式99mTcvO(L)+を有するテクネチウム＋５錯体に
還元される。これは四座配位子および塩化第一錫又は水
素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在で99mTcO4 -
を加熱することにより形成する。第２工程では99mTcvOL
+錯体はさらに僅かに温度を上げて式３の軸方向の配位
子で処理することにより、すなわち配位子の存在で99mT
c(V)錯体を加熱することにより還元する。水素化ホウ素
塩、第一錫イオン塩又は次亜硫酸塩のような化学還元剤
を添加することもできる。
Tc（Ｖ）錯体の製造はさらに配位子が(acac)2enである
例２および例３に記載する。
例２および例３に記載する。
例２ エタノール中の99mTcvO(acac)2en+の製造 パーテクネテートは米国特許第4,778,672号に開示の方
法に従って精製する。C18 sep−pakカートリッジを5mL
エタノールにより、次に水中の3mLの0.01Mテトラブチル
アンモニウムブロミドによりすすぐ。塩水中の所望量の
99mTcO4 -を1mLの0.1Mテトラブチルアンモニウムブロミ
ドと併せ、よく混合し、C18 Sep−pakをゆっくり通す。
Sep−pakは10mLの水で洗滌し、10mLの空気を通し、そし
て放射性物質を１〜2mLのエタノールにより溶離する。
法に従って精製する。C18 sep−pakカートリッジを5mL
エタノールにより、次に水中の3mLの0.01Mテトラブチル
アンモニウムブロミドによりすすぐ。塩水中の所望量の
99mTcO4 -を1mLの0.1Mテトラブチルアンモニウムブロミ
ドと併せ、よく混合し、C18 Sep−pakをゆっくり通す。
Sep−pakは10mLの水で洗滌し、10mLの空気を通し、そし
て放射性物質を１〜2mLのエタノールにより溶離する。
0.25mLの17mgH2acac2en溶液を1mLの上記テトラブチルア
ンモニウム99m−パーテクネテート溶液と併せ、形成溶
液は15分脱気する。次に20μ１の1M KOHおよび20mLのエ
タノール中の30mgSnCl2の新たに調製した溶液の10μ１
を添加する。混合物は90℃で15分インキュベートする。
ンモニウム99m−パーテクネテート溶液と併せ、形成溶
液は15分脱気する。次に20μ１の1M KOHおよび20mLのエ
タノール中の30mgSnCl2の新たに調製した溶液の10μ１
を添加する。混合物は90℃で15分インキュベートする。
例３ 水中の99mTcO2(acac)2en+の製造 17mgのH2acac2enを0.1mLのエタノールに溶解した。次に
0.1mLの99mTcO4 -および0.9mLの水を添加し、混合物は15
分洗浄したアルゴンにより空気を除去した。次に20μ１
の1M KOHおよび還元剤を添加した。水20mL中0.1ミリモ
ル（19mg）の第１塩化錫の溶液２−20μ１により最良の
結果が得られた。
0.1mLの99mTcO4 -および0.9mLの水を添加し、混合物は15
分洗浄したアルゴンにより空気を除去した。次に20μ１
の1M KOHおよび還元剤を添加した。水20mL中0.1ミリモ
ル（19mg）の第１塩化錫の溶液２−20μ１により最良の
結果が得られた。
混合物は90℃で15分加熱し、室温に冷却した。反応は1m
L/分の流速で90％MeOH/0.01Mリン酸ナトリウムおよび0.
01Mヘプタンスルホン酸ナトリウム（pH7.0）中でPRP−
１カラムでHPLCにより監視した。Tc（Ｖ）O(acac2en)+
カチオンは4.0〜4.2分溶離する。（すべての場合カチオ
ンの正の荷電は周知の様にクロリドのような生物学的に
許容しうるアニオンにより相殺される）。
L/分の流速で90％MeOH/0.01Mリン酸ナトリウムおよび0.
01Mヘプタンスルホン酸ナトリウム（pH7.0）中でPRP−
１カラムでHPLCにより監視した。Tc（Ｖ）O(acac2en)+
カチオンは4.0〜4.2分溶離する。（すべての場合カチオ
ンの正の荷電は周知の様にクロリドのような生物学的に
許容しうるアニオンにより相殺される）。
本発明によれば心筋造影剤は例２および３で製造したよ
うに99mTc(V)錯体を99mTc(III)錯体に還元することによ
り製造する。これを行なうために、99mTc(V)錯体はＰ(C
H2CH2CH2OCH3)3のようなエーテル置換ホスフィン配位子
と併せる。配位子溶液を環境温度又は昇温して導入す
る。これは99mTc(V)錯体を99mTc(III)錯体に還元するた
めに作用させる。次にTc（III）錯体はカチオン交換樹
脂又は逆相C18Sep−pakで精製できる。99mTc(III)錯体
は式１の構造を有する。
うに99mTc(V)錯体を99mTc(III)錯体に還元することによ
り製造する。これを行なうために、99mTc(V)錯体はＰ(C
H2CH2CH2OCH3)3のようなエーテル置換ホスフィン配位子
と併せる。配位子溶液を環境温度又は昇温して導入す
る。これは99mTc(V)錯体を99mTc(III)錯体に還元するた
めに作用させる。次にTc（III）錯体はカチオン交換樹
脂又は逆相C18Sep−pakで精製できる。99mTc(III)錯体
は式１の構造を有する。
これはさらに例４および５で記載する。
例４ 例１からの0.3mLの0.1M TMPP・HCl水溶液を例２からの
99mTc(V)調製物に添加し、混合物は70℃で15分インキュ
ベートする。
99mTc(V)調製物に添加し、混合物は70℃で15分インキュ
ベートする。
調製物は20mLの脱気水により稀釈し（沈澱配位子の除去
に濾過が必要かもしれない）、次いで5mLのEt・OHおよ
び20mLのH2Oにより予備洗滌したC18 sep−pakに導入す
る。カートリッジを20mLのH2O、次いで2mLの80％エタノ
ール−水により２回すすぐ。化合物は１〜2mLの80％エ
タノール−塩水中に溶離する。
に濾過が必要かもしれない）、次いで5mLのEt・OHおよ
び20mLのH2Oにより予備洗滌したC18 sep−pakに導入す
る。カートリッジを20mLのH2O、次いで2mLの80％エタノ
ール−水により２回すすぐ。化合物は１〜2mLの80％エ
タノール−塩水中に溶離する。
例５ 例１からの0.3mLの0.1M TMPP・HCl溶液を例３からの99m
Tc(V)調製物に添加し、70℃で15分インキュベートし
た。これはすぐ使用できる。
Tc(V)調製物に添加し、70℃で15分インキュベートし
た。これはすぐ使用できる。
例４の方法を使用して形成した心筋造影剤を有効性を実
証するために、約13ミリキューリーの放射能を有する
99mTcをストレス下に（ボランティアの心拍数が患者の
年令および物理的状態により予測した最大値の約80％に
なるまで運動を行った）ヒトのボランティアに注射し
た。次に血液試料は注射直後およびその後60分まで間隔
をおいて採取した。血液クリアランスデータは図１に示
す。同様に同じ試験を静止時のヒトボランティアで行な
い、データは図２に示す。
証するために、約13ミリキューリーの放射能を有する
99mTcをストレス下に（ボランティアの心拍数が患者の
年令および物理的状態により予測した最大値の約80％に
なるまで運動を行った）ヒトのボランティアに注射し
た。次に血液試料は注射直後およびその後60分まで間隔
をおいて採取した。血液クリアランスデータは図１に示
す。同様に同じ試験を静止時のヒトボランティアで行な
い、データは図２に示す。
これはきわめて急速かつ有効な血液クリアランスを示
し、これにより注射後５〜10分ですぐにはっきりした有
用な心筋像を得ることができる。実際に、有効な血液ク
リアランスおよび高心臓／肝臓比のため、コンピュータ
処理の断層撮影像を含み、非常にはっきりした心筋像を
これらのボランティアから得た。これらから商業的に許
容しうる明確な心筋造影剤であると云える。
し、これにより注射後５〜10分ですぐにはっきりした有
用な心筋像を得ることができる。実際に、有効な血液ク
リアランスおよび高心臓／肝臓比のため、コンピュータ
処理の断層撮影像を含み、非常にはっきりした心筋像を
これらのボランティアから得た。これらから商業的に許
容しうる明確な心筋造影剤であると云える。
上記のすべての99mTc(III)錯体は0.01mCi/ml〜10mCi/m
l、もっとも好ましくは2mCi/ml〜5mCi/mlの放射性用量
で放射性医薬品として静脈に投与される。ヒトに対する
投与量は通例10〜30mCiの範囲である。
l、もっとも好ましくは2mCi/ml〜5mCi/mlの放射性用量
で放射性医薬品として静脈に投与される。ヒトに対する
投与量は通例10〜30mCiの範囲である。
心臓の造影は放射性医薬品を血液から浄化するため適当
な時間を置いた後走査技術により行なうことができる。
例えば、患者の胸部の時間依存性シンチスキャン（scin
tiscans）を使用できる。コンピュータにインタフェイ
スした、16クリスタルOhio Nuclear Spectrometerはこ
れらのスキャンに使用できる。本発明の錯体はBayerら
のDiagnostic Nuclear Medicine,1巻,2号,10頁（1984年
夏）に記載の１個の光子放射コンピュータ処理断層撮影
法にも使用できる。
な時間を置いた後走査技術により行なうことができる。
例えば、患者の胸部の時間依存性シンチスキャン（scin
tiscans）を使用できる。コンピュータにインタフェイ
スした、16クリスタルOhio Nuclear Spectrometerはこ
れらのスキャンに使用できる。本発明の錯体はBayerら
のDiagnostic Nuclear Medicine,1巻,2号,10頁（1984年
夏）に記載の１個の光子放射コンピュータ処理断層撮影
法にも使用できる。
本発明はキットに使用するのに特に適する。キットは２
個の、発熱物質を含まない無菌の瓶から成る。第１の瓶
は式１に示す構造を有する有効な配位子を、この場合塩
化錫の有効な還元剤と一緒に含有する。これは凍結乾燥
組成物である。第２の瓶は式３に示すホスフィン配位子
の保護塩を含有する。代表的には、これはHCl,H2SO4，
鉄（II），銅（Ｉ）または亜鉛（II）に結合したホスフ
ィン塩である。酸性塩が好ましい。キットはモリブデン
発生剤から得た精製99m−パーテクネテートを第１の瓶
に注入して使用する。これは例３におけるように加熱す
る。塩水は第２瓶に添加して保護配位子を溶解する。次
にこの塩溶液は第１瓶に添加し、これを加熱してTc（II
I）に転換する。第１瓶の内容物はさらに精製すること
なく患者に直接注射できる。
個の、発熱物質を含まない無菌の瓶から成る。第１の瓶
は式１に示す構造を有する有効な配位子を、この場合塩
化錫の有効な還元剤と一緒に含有する。これは凍結乾燥
組成物である。第２の瓶は式３に示すホスフィン配位子
の保護塩を含有する。代表的には、これはHCl,H2SO4，
鉄（II），銅（Ｉ）または亜鉛（II）に結合したホスフ
ィン塩である。酸性塩が好ましい。キットはモリブデン
発生剤から得た精製99m−パーテクネテートを第１の瓶
に注入して使用する。これは例３におけるように加熱す
る。塩水は第２瓶に添加して保護配位子を溶解する。次
にこの塩溶液は第１瓶に添加し、これを加熱してTc（II
I）に転換する。第１瓶の内容物はさらに精製すること
なく患者に直接注射できる。
本発明の99mTc(III)錯体はヒトの心筋造影に使用するの
に適応した独特の放射性医薬品を供する。これらの放射
性医薬品は血液系にも肝臓にも固く結合せず、しかし長
時間（５時間）心臓に結合して有用で明確なヒトの心臓
像を供する。
に適応した独特の放射性医薬品を供する。これらの放射
性医薬品は血液系にも肝臓にも固く結合せず、しかし長
時間（５時間）心臓に結合して有用で明確なヒトの心臓
像を供する。
Claims (8)
- 【請求項１】次の一般式： 〔式中Ｒ′およびＲは水素、ヒドロキシル、C1〜C5ア
ルキル、ヒドロキシル、エーテル、アミド、ケトン、ア
ルデヒド又はニトリル基により置換されたC1〜C5アルキ
ルを表わし、および、 Ｒ″はC1〜C4アルキレン、ヒドロキシル、エーテル、ア
ミド、ケトンアルデヒド又はニトリル基により置換でき
るC1〜C4アルキレンを表わし、および、 R1およびR2は同一又は異なるホスフィン配位子を表わ
し、この配位子は次の一般式： （式中R4およびR5は次の から選択した部分（Ｘ＝１〜４、Ｙ＝０〜４およびＺ＝
０〜４である）を表わし、 R3はR4又はR5により表わした部分および−OCH3、C1〜C5
アルキルから選択した部分である）を有する〕を有する
心筋造影剤。 - 【請求項２】Ｒ″はメチレンを表わし、Ｒ′は水素を表
わし、そしてＲはCH3を表わす、請求項１記載の組成
物。 - 【請求項３】R1およびR2はＰ(CH2CH2CH2OCH3)3を表わ
す、請求項１記載の錯体。 - 【請求項４】〔99mTc（III）N,N′−エチレンビス（ア
セチルアセトンイミナト）(P(CH2CH2CH2OCH3)3)2〕+を
含む心筋造影剤。 - 【請求項５】テクネチウム99m心筋造影剤の製造キット
であって、キットは第１および第２の瓶を含み、第１の
瓶は有効な還元剤の発熱物質を含まない凍結乾燥した無
菌混合物および次の一般式 （式中Ｒ′およびＲはＨ、ヒドロキシル、C1〜C5アル
キル、ヒドロキシル、エーテル、アミド、ケトン、アル
デヒド又はニトリル基により置換されたC1〜C5アルキル
を表わし、そしてＲ″はC1〜C4アルキレン、ヒドロキシ
ル、エーテル、アミド、ケトン、アルデヒド又はニトリ
ル基により置換できるC1〜C4アルキレンを表わす）を有
する配位子を含有し、および第２の瓶は発熱物質を含ま
ない凍結乾燥した無菌のホスフィン配位子の保護塩を含
有し、ホスフィン配位子は次の一般式： 〔式中、R4およびR5は同一又は異なる次の基： （式中、Ｘ＝１〜４、Ｙ＝０〜４およびＺ＝０〜４を表
わす）を表わし、そして R3はR4又はR5によって表わされる同じ配位子を表わし、
又は−OCH3、−C1〜C5アルキルを表わすことができる〕
を有する製造キット。 - 【請求項６】第一の配位子はH2acac2en（ただしacac2en
はN,N′−エチレンビス（アセチルアセトンイミナト）
を表す。）である、請求項５記載のキット。 - 【請求項７】有効な還元剤は塩化錫である、請求項５記
載のキット。 - 【請求項８】ホスフィン配位子はＰ(CH2CH2CH2OCH3)3を
含む、請求項５記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/354,491 US4917879A (en) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | 99MTC(III) myocardial imaging agents that are effective in humans |
| US354,491 | 1989-05-19 | ||
| PCT/US1990/001497 WO1990014106A2 (en) | 1989-05-19 | 1990-03-20 | 99mTc(III) MYOCARDIAL IMAGING AGENTS THAT ARE EFFECTIVE IN HUMANS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04505622A JPH04505622A (ja) | 1992-10-01 |
| JPH0776182B2 true JPH0776182B2 (ja) | 1995-08-16 |
Family
ID=23393570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2509078A Expired - Lifetime JPH0776182B2 (ja) | 1989-05-19 | 1990-03-20 | ヒトに有効な▲上９▼▲上９▼▲上ｍ▼Ｔｃ（ＩＩＩ）心筋造影剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4917879A (ja) |
| EP (1) | EP0472665B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0776182B2 (ja) |
| AT (1) | ATE92341T1 (ja) |
| AU (1) | AU633597B2 (ja) |
| CA (1) | CA2051699A1 (ja) |
| DE (1) | DE69002627T2 (ja) |
| DK (1) | DK0472665T3 (ja) |
| ES (1) | ES2058922T3 (ja) |
| WO (1) | WO1990014106A2 (ja) |
Families Citing this family (11)
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|---|---|---|---|---|
| AU619538B2 (en) * | 1988-03-09 | 1992-01-30 | Cis Bio International | Preparation of nitruro compounds usable as radio-pharmaceutical products |
| US4957728A (en) * | 1989-05-19 | 1990-09-18 | University Of Cincinnati | Kit for preparing Tc (III)-99m myocardial imaging agents that are effective in humans |
| US5908931A (en) * | 1990-12-14 | 1999-06-01 | Mallinckrodt Inc. | Preorganized hexadentate ligands useful in radiographic imaging agents |
| US5112594A (en) * | 1991-04-04 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Kit for preparing a technetium-99m myocardial imaging agent |
| US5112595A (en) * | 1990-12-21 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Medical, Inc. | 99MTC(III) myocardial imaging agents and method of use |
| US5300280A (en) * | 1992-02-14 | 1994-04-05 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized radiopharmaceutical kits |
| WO1994015647A1 (en) * | 1993-01-06 | 1994-07-21 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Hexadentate ligands useful in radiographic imaging agents |
| US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| US5750088A (en) * | 1993-03-30 | 1998-05-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals |
| US5541289A (en) * | 1994-03-30 | 1996-07-30 | Washington University | Phosphine containing amino acids and peptides and methods of preparing and using same |
| CA2166676C (en) * | 1995-01-09 | 2007-05-01 | Yasuhisa Fujibayashi | Diagnostic agent for hypoxia or mitochondrial dysfunction comprising radioactive copper complex of dithiosemicarbazone derivative or diamine diol schiff base derivative |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0201005A2 (en) * | 1985-05-10 | 1986-11-12 | University Of Cincinnati | 99mTc(III)myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4758682A (en) * | 1983-03-17 | 1988-07-19 | California Institute Of Technology | Homogeneous coordination compounds as oxidation catalysts |
| US4795626A (en) * | 1985-05-10 | 1989-01-03 | University Of Cincinnati | 99m Tc.sup.(III) myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo |
| GB8723438D0 (en) * | 1987-10-06 | 1987-11-11 | Amersham Int Plc | Cationic complexes of technetium-99m |
-
1989
- 1989-05-19 US US07/354,491 patent/US4917879A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-20 EP EP90910036A patent/EP0472665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-20 ES ES90910036T patent/ES2058922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-20 JP JP2509078A patent/JPH0776182B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-20 AU AU58453/90A patent/AU633597B2/en not_active Ceased
- 1990-03-20 CA CA002051699A patent/CA2051699A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-20 DK DK90910036.4T patent/DK0472665T3/da active
- 1990-03-20 WO PCT/US1990/001497 patent/WO1990014106A2/en active IP Right Grant
- 1990-03-20 DE DE90910036T patent/DE69002627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-20 AT AT90910036T patent/ATE92341T1/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0201005A2 (en) * | 1985-05-10 | 1986-11-12 | University Of Cincinnati | 99mTc(III)myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU633597B2 (en) | 1993-02-04 |
| ATE92341T1 (de) | 1993-08-15 |
| CA2051699A1 (en) | 1990-11-20 |
| EP0472665A1 (en) | 1992-03-04 |
| DE69002627T2 (de) | 1993-11-11 |
| WO1990014106A3 (en) | 1991-07-25 |
| AU5845390A (en) | 1990-12-18 |
| DK0472665T3 (da) | 1994-01-03 |
| EP0472665B1 (en) | 1993-08-04 |
| ES2058922T3 (es) | 1994-11-01 |
| DE69002627D1 (de) | 1993-09-09 |
| JPH04505622A (ja) | 1992-10-01 |
| US4917879A (en) | 1990-04-17 |
| WO1990014106A2 (en) | 1990-11-29 |
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