JPH04503949A - 沃素欠乏症の治療 - Google Patents
沃素欠乏症の治療Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
沃素欠乏症の治療
関連出願の前後参照
本出願は、現在は放棄された1985年7月31日出願の出願番号第760,9
50号の一部継続出願である、現在米国特許の1986年7月28日出願の出願
番号第889.947号の一部継続出願である。
発明の背景
沃素欠乏胸部症候群の名称は、フランスにおけるReclus、ドイツにおける
Schimmellbuschおよび米国におけるBloodgoodにより過
去に変えられており、混乱を来たしている。病理学的名称は、文献中に報告され
た線維上皮腫症、線維腺腫症および上皮膝疾患の用語で一時期一般的であった。
近年、適用される最も一般的な用語は、線維性嚢胞疾患であると思われる。これ
らの用語は全て、また更に他の数語も疼痛性結節性胸部により特徴付けられ、嚢
胞性空隙、上皮増殖またはアボクリン化生および腺房内(1nteracina
r)線維症により病理学的に支持される実在物に適用されことが、一般に認めら
れている。
該症状の病理学は、一時期優越する種々の理論を伴って相変わらず不明瞭である
。これらは、長期化した黄体相、エストロン/エストリオール比の逆転、増大し
たプロラクチン中央値水準、またはこれらの相互関連の何らかの混乱を含んでい
た。これらの病因学的理論は、いずれも良好な研究データにより支持されている
。より最近の示唆は、コーヒー、茶およびチョコレート使用者におけるカフェイ
ンならびに牛乳愛飲者におけるエストロゲン取込みの増大に関連付けられている
。
発明者等の立場は、これらの概念のすべてには公分母が存在し、これは特定の沃
素イオン欠乏状態であるという点にある。この状態において、乳房の分泌性細胞
は、種々の刺激に対して感作を受けて注目される変化を生じることが更に主張さ
れる。この感作は、ラットのモデルに対して、また多分ヒトの女性に対して発癌
性物質を与えた場合に明らかに感性へと発展し得る。
臨床的には、線維性嚢胞症候群は、北アメリカの女性に影響を与えている最も一
般な胸部疾患である。アメリカ病理学会の癌委員会(1985)は、発生率を成
人女性人口の50−80%と見積っている。
同様な知見は、すべての北アメリカおよびヨーロッパの出生可能な年齢の女性の
少なくとも50パーセントが、線維性嚢胞疾患(線維性嚢胞形成異常)を患って
いることを示している。胸部疼痛は、月経開始前に一般的に起こるが、線維性嚢
胞疾患は、この傾向を強調する。この疾患を患う一部の女性は、乳房全体に分散
する小さなペレット大の塊により肥厚した硬化部分を有し、また他の患者はおは
じき大の包嚢に発達した部位を有している。
胸部の線維性嚢胞疾患は、16〜60才の間の女性の2人に1人をおかしている
。
沃素欠乏状態と乳癌発生率の増大との関連は、地理的基準において統計的に根拠
がある。人口統計学的証拠は、乳癌についての罹病率および死亡率の割合が、沃
素が容易に入手できる地域よりも沃素が不充分な地域でより高いことを示してい
る。日本およびアイスランドの人口統計学的調査は、地方に固有の非毒性甲状腺
腫および乳癌の発生率が低いことを示し、一方メキシコおよびタイでは甲状腺腫
および乳癌の発生率が高いことを示している。
更には、ボーランド、スイス、オーストラリアおよびソビエトにおける特定の風
土的甲状腺腫領域の乳癌の増大について種々の刊行物中に記載されている。同様
に、アメリカ合衆国およびカナダにおいて沃素欠乏地域は胸部疾患の高い統計調
査を示している(世界保健機構により記述されている)。
過去における線維性嚢胞疾患の治療は、無視、出生調整用ビルによるホルモン的
操作、ダナゾール(男性化ホルモン)、カフェインおよび牛乳の不摂取、または
皮下的乳房切除を含んでいた。この症候群の副作用が低く非外科的技術による治
療方法が望まれており、それは、本発明により提案される。
ヒトの基本的生理における痕跡元素である沃素は、以前には甲状腺機能への応用
において多くの注目を集めた。
このことから1929年にはカナダにおいて販売されるすべての塩に沃化カリウ
ムが添加されるようになった。
この添加により、フレチン病および風土的甲状腺腫として知られる沃素欠乏疾病
(1,D、D、)の顕著な減少、および甲状腺機能低下の発生率の低下を招いた
。
沃化物類および蛋白結合添化物類は、高コレステロール血症、高脂血症、糖尿病
および結核を含む種々の他のヒト疾病を治療するために使用されてきた。Kam
imae等に対して与えられた米国特許第4,187,294号、第4,338
,304号および第4,394.376号には、高コレステロール血症、糖尿病
および高脂血症のそれぞれに対する蛋白結合沃素を多量に含む組成物が開示され
ている。Limに対して与えられた米国特許第4.259.322号には、筋肉
内または静脈内注射により投与される沃化ナトリウムを含む結核薬が開示されて
いる。
最近の評価は、沃素分子が、唾液腺、胃、肝臓、卵巣、子宮内膜組織およびヒト
の女性胸部を含む体内の種々の器官の機能に関与していることを示している。沃
素欠乏は、感受性の高いラットに公知の胸部発癌物質を与えた場合に発癌性の増
大を引き起こすものと思われる。ある研究においては癌攻撃初期が見られ、他に
おいては極めて多くの胸部腫瘍部位および増大した大きさの腫瘍が記述されてい
る。
Yunbing等は、胸部の増殖性包嚢疾患を、減少したプロゲステロン水準お
よび胸部組織のエストロゲンに対する異常反応と結合した上昇したエストロゲン
水準を伴う卵巣の機能不全と病理学的に関連付けた。乳房の形成異常の治療は、
伝統的な漢方薬を用いた正常卵巣機能および性腺のホルモンバランスの回復に向
けられていた。これらの薬剤は、主として沃化カリウムの形態で高い沃化物濃度
を存するホンダワラ属の海草(Sargassum)を含有している。伝統的医
薬のみにより治療を受けた患者のうちでは、治癒率が65.4パーセントである
ことをYunbing等は報告している。これは本発明について引用される率よ
りもかなり低く、また動物実験によって実証されない。
甲状腺/沃素をヒトの女性の胸部と関連付けた最初の記述は、1896年にBe
atson博士によりなされ、彼は、乾燥甲状腺を大投与量で用いて部分的成功
をもって転移性乳癌を治療した。乾燥甲状腺は、活性ホルモンであるチロキシン
に加えて大量の蛋白結合沃素を含んでいる。
胸部癌は、甲状腺機能低下の患者に較べて甲状腺機能向上の患者においてより少
なく、また後者の群の生存率は、甲状腺機能低下または正常の患者に比べて増大
されている。
沃素欠乏状態と良性胸部形成異常との関連は、ロシアのVi 5hnyakov
aとMurivievaによって1966年に最初に報告された。彼等は、沃化
カリウム(無機沃素)による治療で、形成異常性乳房病を持った婦人において7
1%の改善率を報告している。
ラットに対する研究は、Remingtonの沃素非含有食による沃素欠乏の動
物における沃素置換療法を含んでいた。
正常および過剰水準の両者をもって食物中に沃素無機塩(沃化ナトリウム)を置
換物として使用して、胸部形成異常は、上皮過形成の部分的沈静、および包嚢空
隙の消失により和げられるが、症候群の線維症は継続する。
良性線維性嚢胞疾患と沃素欠乏との関係の研究室的立証は、Eskinにより1
970年にNew York Academy ofScience Jour
nal中の報告にて提供され、これをここにおいて参考として取入れる。Esk
inは、ラットモデル中に沃素欠乏、甲状腺機能低下、エストロゲン添加、およ
び発癌物質により癌を生じさせることを試ていた。これらの研究室における研究
は成功であったが、最終的新形成への細胞段階においては、線維性嚢胞疾患のも
のに類似する顕微鏡的変化が生じた。これらの変化は、孔管および豚房細胞を伴
う上皮過形成、包嚢形成ならびに豚房間線維症の増大を含んでいた。ホルモン的
操作により生成されたすべての以前の動物モデルは、ある種の包嚢拡張を伴う過
形成を生じたが、ヒト症状に特徴的な豚房間線維症を伴わない。
有効な治療方法が見出されていない他の沃素欠乏疾患状態は、子宮内膜症および
月経前症状を含んでいる。
子宮内膜症は、子宮外部位におけるホルモン的に応答性の子宮内膜組織移植片に
よって特徴付けられる。子宮内膜症の病理学は、子宮内層細胞のフォロビウス(
Follopius )管、リンパ管および/または血流を通しての腹腔への移
植と考えられる。他の示唆される理論は、腹膜が化生を受け、細胞移植片への直
接的接触なしに子宮内膜細胞を生じることである。子宮内膜組織の移植された、
または転換された島は、子宮細胞と同様に腫張、そして月経時の出血を伴って作
用する。
子宮内膜症の最近の治療方法は、エストロゲン/プロゲストロン複合の正常な変
動に向けられている。薬剤は、出生調整用ビル、ダナゾール等の男性化ホルモン
類、またはタモキシフェン(tamoxifen)等のエストロゲン抑制薬を含
む。高会の群においては腹内の全子宮摘出のみが有効な治療法である。全ての医
学的治療は、対象となる女性の男性化を目的としている。
月経前症候群は、人間関係の悪化および/または正常な活動の妨害を引起こすの
に充分重篤な、肉体的、精神的および/または挙動的苦悩の変化の組合せの月経
周期黄体相における周期的再発として定義される。該月経前症候群の症状は、胸
部病、腫張および圧痛、下腹部膨満、便秘、塩分またはチョコレートの渇望を伴
う食欲増進、疲労感、かんしゃく、怒りまたは泣く等の気質を伴う情緒不安定、
うつ、緊張を伴う不安感、衝突をめる傾向をもった過敏性、性的関係に対する嫌
悪感、不眠症ならびに/または暴力を含む。
月経前症候群は、月経前相における精神医学的不安定性に分類されてきたが、精
神医学的カウンセリングが有効な治療であることは立証されていない。他の治療
方法は、プロゲステロン投与、精神安定剤および疼痛調節薬、卵巣の外科的除去
およびナロキソン投与を含む。しかしながら、これらの他の治療方法も有効では
ない。
沃素含有組成物の命名は、不明瞭であり、しばしば誤解を招く。沃素は、最も普
通には無機沃化物の形態または蛋白結合沃素として投与される。これらの両形態
はI−イオンを使用しているのであり、単体沃素(Iりでしかしながら、文献中
においてはこれらの形態の両者ともに沃素として引用され、熟知゛していない読
者に対しては単体沃素(1□)の使用を暗示する。本願発明者等による使用の前
には、純粋溶液中の単体沃素(I2)は、沃素欠乏状態の処置のために医薬とし
て投与されたことはない。
懸濁物形態の単体沃素(すなわち、沃素の巨視的または微視的粒子を含む)は、
米国特許第4,384.960号においてPo1leyにより教示されているよ
うに甲状腺症状の処置に使用されてきた。しかしながら、このような懸濁物は沃
素の望ましい形態ではない。沃素粒子は、懸濁物の強度を不明にする。更に、沃
素粒子は、該懸濁物を患者に投与した場合に悪心、嘔吐および下痢など望ましか
らぬ副作用を引起こす。沃素ペレット、結晶または微粉の多孔質袋または容器を
通しての水への直接的曝露を含む製造方法のために、Po1ley懸濁物中には
沃素粒子が存在する。
この発明は、女性胸部における包嚢および線維組織の形成を低減または消散し、
この疾患に伴う痛みおよび不快感を軽減する、線維性嚢胞形成異常治療用組成物
に関するものである。より特定的には、この発明は、単体沃素(■、)の純粋溶
液を含んでなる線維性嚢胞形成異常治療用組成物に関するものである。この出願
の目的において、単体沃素は、金属性沃素または沃素金属とも称される2原子沃
素(■りをさす。単体沃素は、水中の12溶液であり、熱力学的に遊離している
。このような水溶液をさすために、 “水性沃素”の用語も使用されるであろう
。
また、本発明は、子宮内膜症治療用、月経前症候群治療用および乳癌の治療また
は予防用の単体沃素(I、)に関するものである。
図の簡単な説明
図1〜9は、正常細胞構造または異常細胞の線維性嚢胞疾患の発生の特徴を示す
ヒトまたはラット雌胸部組織の相一対照光学顕微鏡写真であり:
図1は、上皮過形成、包嚢空間および増大した線維組織を示す線維性嚢胞疾患を
有するヒトの女性胸部組織を示し:
図2は、正常細胞構造を示す正常雌ラット由来の胸部組織を示し;
図3は、包嚢空間、管および豚房細胞に関する上皮過形成ならびに増大した線維
組織を示す沃素欠乏にされた雌ラット由来の胸部組織を示し:
図4は、エストロゲンが添加された沃素欠乏食のモデルの雌ラット由来の胸部組
織を示し:
図5は、エストロゲンが添加された正常な沃素含有食の雌ラット由来の胸部組織
を示し;
図6は、発癌物質(ジメチルベンズアントラセン)を添加されて癌を生じている
沃素欠乏食のモデル治療にある雌ラット由来の胸部組織を示し;
図7は、沃素欠乏食が与えられ、次いで置換治療として沃化ナトリウムが与えら
れた雌ラット由来の胸部組織を示し;
図8は、沃素欠乏食が与えられ、次いで置換治療として沃化カゼイン(roda
minol■、モントリオールのDesbergers Lteeの商標)が与
えられた雌ラット由来の胸部組織を示し;
図9は、沃素欠乏食が与えられ、次いで置換治療として単体沃素が与えられた雌
ラット由来の胸部組織を示し;
図10は、温度の関数としての沃素濃度に関する水中の沃素の溶解度を例示し;
図11は、沃化カゼインによる置換治療の結果を例示し;
図12は、単体沃素により治療された研究群の特徴を例示し;
図13は、沃化カゼインと単体沃素(Denovo群)による置換治療の結果の
比較を示し:
図14は、沃化カゼインと単体沃素(転換群)による置換治療の結果の比較を示
し;ならびに、図15は、単体沃素治療を受けたDenovo群と転換群におけ
る種々の併発症の目録を示すものである。
本発明は、線維性嚢胞形成異常の治療方法および治療用組成物を提供するもので
、これは、該疾患に伴う痛みの除去、上皮過形成の退縮および包嚢の消滅のみな
らず、更に線維性組織の調節および消滅をももたらすものである。また、本発明
は、単体沃素の純粋溶液の使用を含む線維性嚢胞形成異常の治療方法および治療
用組成物を提供するものである。本発明の更に他の面は、単体沃素の水溶液の使
用を含む線維性嚢胞形成異常の治療方法および治療用組成物の提供にあり、該組
成物は経口投与用の”形態である。
従来技術の欠点を解消する努力において、本発明は線維性嚢胞形成異常治療用組
成物を提供するもので、特にルゴール沃素(沃化カリウムの水溶液)のような従
来の沃素置換組成物の不快な味が無く、かつ種々の先行技術の治療方法に伴って
いた副作用もない経口投与可能な単体沃素水溶液の使用を含む。
単体沃素の純粋溶液は、溶液中に微視的または巨視的な沃素粒子形態が存在する
ことを阻止する特異な方法により製造される。沃素結晶は、密封したプラスチッ
ク袋または容器中に入れられ、約20℃の水にさらされる。
沃素結晶は昇華し、沃素蒸気がプラスチックを透過して水中に入り、粒子性物質
を含まない単体沃素の純粋溶液を生成する。
使用される特定のプラスチック組成物は、沃素蒸気は透過可能であるが、沃素の
微視的および巨視的粒子は透過不能でなければならない。発明者等は、適当なプ
ラスチックがポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレンおよび関連するプラ
スチック組成物を含むことを見出した。好ましいプラスチック組成物は、Iミリ
メートル厚の線形の低密度ポリエチレンフィルムである。
沃素蒸気がプラスチックを透過して水中に入った後の純粋溶液の濃度は、溶液1
リツトルあたり単体沃素約270ミリグラムから、溶液1リツトルあたり単体沃
素約350ミリグラムまでである。好ましい濃度は、溶液1リツトルあたり単体
沃素300mgである。
上述したように、所望の濃度の純粋溶液は、粒状化(prilled)沃素のプ
ラスチック容器を、溶液1リツトルあたり単体沃素が約270〜約350ミリグ
ラムの濃度をもった純粋沃素溶液を生成するために充分な時間をもって水にさら
すことにより得られる。水温は、粒状化沃素の昇華速度に影響を与え、従って所
望濃度の純粋溶液の安定化時間に影響を与える。好ましくは、7グラムの粒状化
沃素をポリエチレン容器に入れ、約20°Cの蒸留水中に約18時間沈めて所望
の濃度(溶液1リツトルあたり単体沃素約270〜約350ミリグラム)の純粋
沃素溶液を調製する。
別法として、7グラムの粒状化沃素を入れたポリエチレン容器を、#50″Cの
蒸留水1リツトル中に約30分間沈め、所望の濃度を有する純粋溶液を得る。5
0℃においては、粒状化沃素は、より速い速度で昇華する。
一旦純粋溶液を調製した後においては、使用後に患者が該溶液を新たに補充する
ことは容易である。部分的に使用した溶液の調剤を、20℃の蒸留水で再度溝た
しておくと、プラスチック容器中の粒状化沃素が更に昇華し、約6時間後に所望
の濃度で溶液が安定化する。
上述の方法により調製された純粋単体沃素溶液は、維、持すべき正確な投与量摂
生を可能とし、かつ悪心、嘔吐および下痢など好ましからぬ副作用を低減する。
これらの両優位点は、溶液中に粒子状沃素が存在しないことに帰因する。
胸部の形成異常および新形成は、利用可能な沃素イオンに影響を受ける。発癌は
、沃素欠乏に伴ってエストロゲン療法の初期に起こる。
ラット実験において沃素欠乏食への引続(沃素添加は、胸部形成異常を逆転した
。胸部病変が一旦確立すると、慢性的沃素置換のみが形成される形成異常を制御
する。
逆転実験において最初に使用された沃素生成物は、沃化ナトリウムであった。沃
化ナトリウムの使用は、包嚢形成、上皮過形成および線維症の部分的減退を伴う
程度に病理学的変化の逆転を生じた。腺房内線維症は残存した。
沃素の有機化形態である沃化カゼインは、沃素を親有機化して乳中に無機的沃化
カリウムとして分泌する胸部組織の証明されている能力に基づき、次に試験に供
された。胸部の無機沃素を蛋白質分子の添加により、ある場合にはチロキシンの
形態で有機化する能力は、EskinにUpdate”に報告された。
ラットモデルにおける沃化カゼインの試験は、1974年に最初に開始され、包
嚢形成および上皮過形成の逆転を生じた。腺房内線維症は、経続する病理の証明
として残った。
沃素置換治療の評価は、最近まで動物実験に限定されていた。基礎研究は、女性
において沃素が欠乏した場合に線維性嚢胞疾患に似た変化を示しており、臨床的
類推が明確になった。この基礎研究の臨床応用は、1969年に開始された。線
維性嚢胞疾患をもった女性の臨床的治療は、重量で5%の沃素および重量で10
%の沃化カルラムを含む溶液であるルゴール溶液(Strong Iodine
Solution、 U、S、P、)を用いて行なわれた。ルゴールの沃素の望
ましからぬ特徴は、不快な味を存し、また多量の沃化ナトリウムが存在するため
に甲状腺機能を崩壊させる可能性を有することである。ルゴール溶液の生育可能
な置換としての沃化カゼインの発見により、これは1974年に始まる基本的な
治療方法となった。
この蛋白質結合沃素、沃化カゼイン−ローダミノール(Iodaminol)は
、1日に10mgの投与量をもって投与され、90%以上の改善率を得た。これ
らのGhen tによる治療的試みは、1985年には588人の沃化カゼイン
(Caseoiodine)患者まで拡大された。沃化カゼインにより治療され
た患者等は、自覚的にも客観的にも一定の改善を経験した。43%は症状が無く
、彼女等の胸部は正常に戻った。50%には月経前不快感および線維組織塊が検
査で残っていた。(Ca5eoiodineは、その成分中に少量の遊離のI、
を有している。)線維性嚢胞疾患の沃素置換治療による処置を通して得られた極
めて好ましい結果に加え、Ghentの患者等は、Greenblattにより
報告されているダナゾールによる乳形成異常の治療のような告されているように
生じなかった。
最近(1984年8月)に、Ghentにより単体沃素の経口投与を用いた線維
性嚢胞性形成異常の治療のための臨床試験が始められた。水性沃素による処置の
結果として、処置を受けた90%の患者が包嚢形成が原因であった胸部の大きさ
の劇的な減少、およびこの症候群に伴なう線維症および痛みの低減を経験した。
これらの臨床結果は、Eskinによるフィラデルフィアでの同時期の試験で得
られた研究室的結果と合致する。
雌ラット由来の胸部組織の薄片の光学顕微鏡写真は、上皮過形成の軽減を含む包
嚢の制御のみならず、更に、線維性嚢胞性疾患に特徴的な線維組織の制御および
解消をも示している。以前には、沃素置換治療法を用いては線維性嚢胞性疾患の
完全な逆転は経験されていない。水性沃素による処置によってのみ、線維症の制
御を含む線維性嚢胞形成異常の完全な逆転、およびこれによる正常化が得られて
いる。
図1は、ヒトの女性の胸部組織の光学顕微鏡写真である。この光学顕微鏡写真は
、線維性嚢胞疾患に伴う上皮過形成、包嚢形成、および線維組織の増大を示して
いる。
Eskinによるラットに関する研究は、線維性嚢胞疾患の処置として沃化ナト
リウム、沃化カゼインおよび単体沃素を含む種々の先行技術の沃素置換療法の相
対的効果を、他の図によって示されるように比較研究可能としている。
図2は、正常細胞構造を示す正常雌ラットの光学顕微鏡写真である。該胸部組織
は、上皮過形成、包嚢空間または線維組織を示さない優勢な脂肪組織を含んでい
る。
比較において、図3は、沃素欠乏にされたラット胸部組織を示す。該沃素欠乏胸
部組織は、線維性嚢胞形成異常に特徴的な包嚢空間、上皮過形成、および増大し
た線維組織を示している。図2と図3との比較は、1970年に、New Yo
rk Academy of 5ciences Journal、 5eri
esII、32巻、1970;911−947に最初に報告され、 Iodin
e and Breast Cancer−A l 9 8 2 Update
。
399−412にて最新のものとされた線維性嚢胞疾患に対する沃素欠乏に関す
るEskinの先の知見を支持している。これらの文献に開示された内容を、こ
こに参考として取入れる。
図4および5は、沃素欠乏食が与えられている雌ラット由来の胸部組織に対する
エストロゲンの効果を示している。図4は、増強された包嚢空間、上皮過形成の
顕著な増大、および増加した腺房間線維症を例示している。
このことは、1980年のワシントンにおけるNorthPacific Su
rgery Meeting in Tacomaにて発表された”The H
yperoestrogen 5tate”と題される文献に報告されたFra
tkinの知見に合致する。線維性嚢胞形成異常とミルク飲用者における増大し
たエストロゲン摂取との相関関係が確立された。図5は、正常な沃素含有食が与
えられている雌ラット由来の胸部組織について、エストロゲンが加えられた場合
の効果を例示している。該対照ラットは、ある程度の包嚢形成および上皮過形成
が見られるが、沃素欠乏食のラットの組織に存在するような線維症は伴わない。
沃素欠乏食の雌ラット由来の胸部組織に対する発癌物質、この場合はジメチルベ
ンズアントラセンの添加は、図6に見られるように線維性嚢胞形成異常の良性状
態から明らかな悪性への進展をまねく。この知見は、線維性嚢胞疾患が、発癌物
質を含む種々の刺激に対して胸部組織の感作を生じ、乳癌の危険を増大するとい
う発明者等の主張を支持するものである。この感作工程は、Moosaらにより
“Thyroid 5tatus and Breast Cancer”、R
oyalCollege of Surgeons 、 England 15
3.1975に報告された、沃素取込が不足する地域における女性の乳癌発生率
の増大を説明するであろう。
図7は、沃素欠乏食を与えられた雌ラット由来の胸部組織における置換処置とし
ての沃化ナトリウムの効果を示す。上皮過形成は退行し、包嚢空間は消滅したが
、線維組織は残った。このことは、1969年に始まる線維性嚢胞形成異常に対
する沃素置換療法に関する発明者等の初期の研究と一致する。
ラット胸部組織の形態に対する沃化カゼインの効果が、図8に示されている。こ
の図は、上皮過形成の減退および包嚢空間の減縮を示しているが、線維症は変ら
ずに残っている。
比較として、単体沃素を用いた置換療法が図9に示されている。この図は、正常
脂肪組織成分の戻り、上皮過形成および包嚢空間の減退、ならびに最も注目すべ
きには線維症の減退(比較のため図2も参照)を伴って、組織形態の正常に近い
までの逆行を示している。以前においては、線維性嚢胞形成異常に対する他の形
態の沃素置換療法は、線維症の制御および逆行について成功していない。このこ
とは、明らかに予期し得ぬ結果であった。
同時に行なわれたGhentによる臨床試験は、Eskinの研究室的知見を支
持している。単体沃素を用いた沃素置換療法は、1984年8月に開始された。
その時点において線維性嚢胞疾患の142人の女性が、水性沃素による処置を受
けた。これらの女性中、80人は、沃化カゼイン療法を種々の期間受けていた患
者であり、包嚢部分には消散があったが、線維症は存在し続けていた。試料群の
残りは、水性沃素置換療法を初めての治療として始めた患者であった。
142人の線維性嚢胞形成異常の場合の臨床的所見では、患者の両群ともに均等
に良好な結果を得た。第1群は、沃化カゼインによる治療の間、線維症に由来す
る残留する不快感およびある種の結節を未だ有していた。しかしながら、患者の
90%においては、水性沃素に切換えた後、4〜16ケ月後には痛みが軽減した
。更に、患者等は、胸部の柔軟化およびブラジャーサイズで174〜2カツプの
縮小を示した。このことは、線維症の逆転を示している。
第2群は、新たな(de nova)患者からなり、4〜16ケ月後には痛みの
制御、包嚢の制御、および線維症の制御を伴って、同様な顕著な結果を有した。
これらの患者も !へ〜i ’/*カップ(ブラジャーサイズ)の胸部縮小を示
した。この結果も治療した90%の患者で得られた。
単体沃素療法の初期の結果は、3種の要素すべての消散によって奨励された(図
9参照)。どれらの結果は、線維性嚢胞疾患のヒト志願者に対して更に臨床試験
を開始させるものとなった。これらのうち、253人は今日まで分析可能とする
に充分な追跡を行なっている。
約1.2ミリグラム〜約6ミリグラム、好ましくは、約3ミリグラム〜約6ミリ
グラムの単体沃素(1□)の1日投与量が、胸部組織の線維症減退を起こすため
に有効であることが見出された。この1日投与量は、患者の体重1キログラムあ
たりに単体沃素(r2)約0.07ミリグラムから約0.09ミリグラムまでの
投与割合から計算される。該単体沃素(I2)の1日投与量は、好ましくは水溶
液として投与される。該水溶液は、好ましくは溶液1ミリリツトルあたりに約0
.3ミリグラムの単体沃素を含む。
この研究の対象者は、結節、痛み、腫張した胸部をもった志願者であった。患者
が診断を許容する年齢にある場合には、臨床的検査、サーモグラフィおよびマン
モグラフィにて線維性嚢胞疾患の診断を行なった。
図12に示されるように、該研究群を2つの部分に分けた。第1群は、新たな(
de novo)群であり、108人を数え、線維性嚢胞疾患の治療を以前に受
けていなかった。
第2群は、転換群であり、145人を数え、平均30ケ月間沃化カゼインによる
沃素置換療法を受けたが、残留する不快感および線維症を経験している。該転換
群の治療は中断され、すべての患者は続いて3−6mgの単体沃素を1日あたり
に投与された。
線維性嚢胞疾患に伴うすべての症状を効果的に制御するために必要な水性沃素投
与量の確立において、Dr。
Ghentは、水溶液中の単体沃素を1日あたり約1.2ミリグラムから約6ミ
リグラムまでの投与量範囲を確立し、1日あたり3−6ミリグラムが上述したよ
うに最も有効な投与量である。これらの投与量は、患者の体重1キログラムにつ
いて、約0.07ミリグラムから約0.09ミリグラムまでの単体沃素(I、)
の投与割合に基づくものである。
図10は、水中の沃素の溶解度を示し、沃素濃度の温度の関数としての関係を例
示している。この溶解度曲線は、Ghentにより投与量範囲を計算するために
使用されたもので、Journal of American Waterwo
rks As5o℃jat−ion 、 37巻、11号、1965年11月の
Blackらによる“Use of 1odine for Disinfec
tion”から取ったO更に、ヒトにおけるI2の半減期は、8時間であると考
えられ、従って毎日の投与が必要である。このことは、10人の場合において週
2回の投与まで減少され、2週間以内に症状が再発した臨床的証拠により支持さ
れている。これらの臨床的知見は、沃素置換療法を停止した患者の89.5%に
おいて9ケ月以内に症状の再発が起きた発明者等による以前の臨床試験により支
持されている。
該試験群の患者等は、4ケ月およびI6ケ月において再評価された。図13およ
び14に示されるように、該試験の結果は、4つの組に分類され、第1組は、自
覚的および客観的な正常への回復を表している。第2組の患者は、ある程度の不
快感の残留および線維症の残留があった。第3および第4組は、痛み、線維症お
よび包嚢の継続を有し、不十分な結果であると考えられる。
新たな患者における結果は(図13)、72%の患者における胸部痛の完全な自
覚的解消および臨床的な正常への回復を示し、26%においては4ケ月目には線
維症の小さいプラークの残留があった。患者の変化した乳部状態の客観的確認と
して、76%において1/4〜2カツプのブラジャーサイズの変化を伴う胸部の
縮小を示した。
転換群は、74%の場合において残留する胸部不快感の消失および線維症の完全
な消散を伴う最も顕著な結果を示した。より少ない割合の患者(21%)は、わ
ずかな周期的痛みおよびある程度の柔軟な線維症の残留を経験する第2組であっ
た(図4参照)。線維性嚢胞症候群の継続期間が長いほど、緩解および正常化に
要する時間が長いものと思われる。胸部の大きさの縮小は、新たな群と同様に存
意であった(図13)。
例 2
沃化カゼイン(Ca5eo iod 1ne)処置の比較研究上述したように、
GhentおよびEskinは、沃化カゼイン患者の系列を1985年に588
人まで拡大し、93.4%の改善率を得た。図11に示されるように、この改善
率は、本来的に4つの組1−4に分類される。第1の群は、自覚的および客観的
正常化の43%をしめる群である。第2の群(50,4%)は、ある程度の残留
する月経前不快感を存し、また最良の場合には単にわずられしいのみであるが、
最悪の場合には初期の悪性への変化を臨床的にもマンモグラフィ的にもかくずで
あろう線維症を有していた。
沃化カゼイン療法および単体沃素療法により得られた結果の比較が、図14に示
されているように明らかにされた。沃化カゼイン療法では、痛みがない正常への
回復が5.4%の患者で得られ(クラスl)、その一方85.8%の患者では、
ある程度の残留する月経前痛および線維症が経験された(クラス2)。該患者等
が、単体沃素療法への転換を受けた後の結果は、患者の73.7%が完全に正常
にまで回復しくクラス1)、21.3%が、残留する月経前痛およびある程度の
線維症を4ケ月目の評価時に再程経験しくクラス2)、有意であった。これは、
16ケ月目の評価時に90%以上に増大した。
沃素置換療法の種々の併発症を図15に示した。これらは、ニキビ、吐気、下痢
、髪の減少、甲状腺機能の元通および低下、皮膚発疹ならびに沃素中毒を含む。
治療周期の間に、新たな群の18.5%および転換群の1.3%の患者で痛みの
増大もみられた。この痛みは、治療に入って3〜6週に起こり、1〜3週間続い
た。痛みの発現は、胸部の大きさの減少および線維症の急な柔軟化に一致するよ
うに思われる。この痛みは一旦消えると再発しなかった。
2種類の系統の患者および上記の種々の併発症を考慮すると、単体沃素置換療法
は、沃化カゼインを使用する処置法を含めて他の沃素置換療法に比べてより効果
的であることが見出された。沃素置換療法は、一般的には乳房切除、ホルモン操
作または無視に先行して考慮すべき本発明は、更に乳癌の処置および予防のため
の方法および組成物を提供するものである。特に、単体沃素は、胸部エストロゲ
ン受容体と相互作用して感受性を有する動物における乳癌の罹患率を低減し、悪
性乳癌を有する動物における新形成的変化を停止する。発明者等のものを含めて
出版された臨床的研究は、管内、特に胸部の末端管内(線層)の沃素代謝の証拠
を示している(Eskin。
BA、 Iodine Metabolism and Breast Can
cer 、 Trans。
NY Acad 5ciences、 32 ; 911 、 1970 ;
Sutrum。
JM、ら、Resting Human Female Breast Ti5
sue Produ−ces rodinate Protein” 、J、L
Iltrastructure Res、84:130.1983)。胸部分泌
細胞の下部構造は、沃化物の有機化およびチロシン/沃素化合物の産生の両者を
示している。
沃素を用いたこの研究から得られた一つの顕著な面は、ラット乳腺における沃素
欠乏状態の効果である。この欠乏は、沃素欠乏食の使用および/または過塩化物
処理を通して得られる。甲状腺機能は正常であるが沃素欠乏のラットは、乳腺異
常を示し、これは移行性の組織学的段階を通過するもので、女性に存在する線維
性嚢胞性、腺腫様のおよび線維性疾患に似ている。ラットおよび女性の両方にお
いて、これらの症状は良性である。かくして、ラット乳腺は、胸部疾患の最適な
動物モデルとして使える。
沃素欠乏は、胸部エストロゲン受容体活性の機能的低下を生じるが、これは沃素
置換により消失する。細胞内生化学的経路は、この結果に応答性であると思われ
る。
該生化学的経路は、エストロゲン受容体に対する沃素による細胞内引力と考えら
れる。この経路は、活性の胸部細胞内において沃素/チロシン生成物との組合せ
として機能することが示されている小さい中間体蛋白質の存在を要求する。従っ
て、細胞代謝は、不適切な沃素か存在する場合に変化する。
沃化物は、甲状腺内にて容易に沃素に酸化され得る。
しかしながら、胸部においてはこの転換に必要なパーオキシダーゼは、欠失され
るかまたは不活性化されている(DeSomble、E、R,ら、“Ident
ifications、5ubcellularLocalizations
and Ez Regulation of Peroxidase”、Can
cer Re5earch 、 35 : 172.1975)、この方向にお
ける更に基礎的な研究は、胸部に対する固有の沃素処置が正常細胞内応答を与え
る能力を存することを示している
数種類の沃化物および沃素の化学的形態、例えば沃化カゼイン、沃化ナトリウム
(Nap)、および沃化カリウムは、沃素欠乏に由来する病理組織学の処置に試
みられてきたが、過去10年にわたって、わずかな成功しか得られていない。し
かしながら、発明者等は、水性または2原子沃素を使用した場合に、胸部の組織
病理学が正常化することを見出した。
試験は、ラットモデルにて最初に行なわれ、次いでこの良性の症状について行な
われた。この結果は、2原子沃素が胸部の線維性嚢胞疾患の処置について効果的
であると考えるべきであることを示している(Eskfn、 B、 A、らの“
Etiology of Mammary Gland Pathophysi
ologyInduced By Iodine Deficiency” 、
Frontiers in Thy−roidology (編:Madier
o−Noto、 G、およびGatan、 B、 )、New York:Pl
enum 、 1986.1027頁; Ghent、 W、 R。
ら”Fibrocystic Breast Dy5plasia:A Def
iciencySyndrome” 、Cl1n Invest Med (カ
ナダ)、9:A66 (R406)、1986 ; Ghent、W、R,ら、
“Elemental Iodine Supplementation in
C11nicalBreast Dy5plasia″、Proc Am A
s5o Ca Res 、 27:189 (751)1986)。
女性における治療的沃素研究は、ラット乳腺における基礎研究の後に始められた
。単体形態の沃素は、乳腺における新形成に対して作動である初期の証拠を示し
ている。
沃素と胸部との間の相互作用は、単なる推測ではない。
世界の沃素欠乏地域における罹病率および死亡率は、胸部疾患(良性および悪性
)について平均を上回ることが示された。適切または過剰な沃素水準の地域は、
胸部疾患発生率がかなり低かった。米国およびカナダの沃素欠乏地域(世界保健
機構により記述されている)は、同様に乳癌のかなり高い統計結果を示している
。
発明者等により行なわれた初期の研究は、既知の胸部発癌物質を感受性ラットに
与えた場合に、沃素欠乏が発癌を増大させると思われることを示した。ある研究
において、癌の初期攻撃が見られ、他においてはより多くの乳癌部位および腫瘍
の大きさの増大が記述されている。
利用可能な沃化物による置換の初期の試みは、部分的には応答があったが、はと
んどの場合、それらは実際上全く無効であった。この情況は、ラットモデルを使
用して良性疾患を初めて処置した場合に見られたものと同様である。
沃素は、胸部における正常な細胞的成長および代謝のために必要であると思われ
る。胸部組織は、適当な沃化物が甲状腺または他の必要とする組織に存在するに
もかかわらず、沃素欠乏であり得る。しかしながら、胸部に見出された固有の生
化学的経路は、2原子(単体)沃素(I2)による置換に対して最も良く応答す
るものと思われる。
ヒトにおける乳癌の処置または予防のための単体沃素(I2)の1日投与量は、
線維性嚢胞胸部疾患の治療の場合と同様であり、すなわち、約1.2ミリグラム
から約6ミリグラムである。より好ましい1日投与量は、約3ミリグラムから約
6ミリグラムである。1日投与量は、好ましくは、溶液1ミリリツトルあたりに
単体沃素的0.3ミリグラムを含む水溶液として投与される。
これらの投与量は、患者の体重1キログラムあたり、単体沃素的0.07 ミリ
グラムから約o、 09 ミリグラムの投与割合に基づいている。乳癌の治療に
おいて、これらの1日投与量は、胸部組織における新形成的変化を解消し、また
乳癌の予防のために使用された場合には、これらの1日投与量は乳癌の普及を低
減するであろう。
例3
乳癌の沃素処置
数種の異なった沃化物療法が、成功することなく評価に使用されたため、発明者
等によって沃素(2原子性、単体性)を使用して予備的研究が始められた。この
研究は、激しい沃素欠乏状態のSprague−Dawleyラットを使用した
。後者は、食餌および過塩化物処理の両者を用いて得た。対照ラット群で得た病
理形態学のほとんどは、ひどい胸部形成異常を有することで注目されるが、約9
%は悪性の変化に合致する細胞学的異常を伴う新形成の証拠を有していた。2原
子沃素を体重100mgあたり0.5mgの投与量で実験群に投与(経口的また
は腹腔内的)した場合に、胸部は改善され、いずれのラットにも新形成的変化の
持続の証拠は無かった。
例4
ラットの誘発された乳癌の沃素処置
発癌物質、DMBAは、ラットにおいて乳腺新形成を生じる。これらの腫瘍が胸
部パーオキシダーゼを含む場合に、それらは沃素およびエストロゲン処置に応答
する。しかしながら、腫瘍は沃素に対して応答性が小さくなり(ホルモン非依存
性)、従って胸部パーオキシダーゼが欠失していることが見出された。
パーオキシダーゼ阻害剤としての過塩化物の使用は、腫瘍形成を増大し、沃化物
療法の作動性を増大する。2原子沃素の、体重100mgあたり約0.5 mg
の投与(経口的または腹腔内的)を用いた予備研究は、腫瘍が2原子沃素および
エストロゲンの両者に対してより応答性であることを示した。
基礎研究において、単体沃素はラットにおける正常エストロゲン受容体機能に必
要であることが示された。乳癌の特徴は、エストロゲンに対する応答の変化およ
びエストロゲン受容体の変異性である。
例5
沃素による乳癌に対する予防
2原子沃素置換の主題の証拠は、例3に記載した2原子沃素による同時的治療が
準備された特定数のラットに与えられた際に、予防的治療において得られた。乳
腺は、この低い沃素食/過塩化物処理に続発する新形成を示さなかった。この予
備的研究は、2原子沃素が極端な沃素欠乏状態で新形成的成長および発達を制限
または廃止するように思われることが示され、ここにおいて有意な水準(9%)
の新形成的変化が例3の結果から予測された。
C0子宮内膜症の沃素処置
本発明は、子宮内膜症治療のための方法および組成物を提供する。特に、単体沃
素は、卵巣機能およびエストロゲン産生を正常化し、子宮内膜症を制御すると共
に症状を軽減する。
子宮内膜症は、子宮外部位のホルモン的に応答性の子宮内膜組織移植片により特
徴付けられる。子宮内膜症の病理学は、子宮内層細胞のフォロビウス(Foll
opius)管、リンパ管および/または血流を通しての腹腔への移植と考えら
れる。他の示唆される理論は、腹膜が化生を受け、細胞移植片への直接的接触な
しに子宮内膜細胞を生じることである。子宮内膜組織の移植された、または転換
された島は、子宮細胞と同様に腫張、そして月経時の出血を伴って作用する。
子宮内膜症の最近の治療方法は、エストロゲン/プロゲストロン複合の正常な変
動に向けられている。薬剤は、出生調整用ビル、ダナゾール等の男性化ホルモン
類、またはタモキシフェン(tamoxifen)等のエストロゲン抑制剤を含
む。商会の群においては腹内の全子宮摘出のみが有効な治療法である。全ての医
学的治療は、対象となる女性の男性化を目的としている。
ヒト患者の単体沃素(I2)水溶液による治療的処置が、患者の骨盤腹膜の結節
を減退することが見出された。このような結節の減退を起こすための単体沃素(
1りの有効投与量は、1日あたり、患者の体重1キログラムあたりに単体沃素的
0.07ミリグラムから約0.09ミリグラムまでである。
このような投与割合は、単体沃素的1.2ミリグラムから約6ミリグラムまでの
1日投与量を与える。子宮内膜症治療のための好ましい1日投与量は、約3ミリ
グラムから約6ミリグラムまでである。該1日投与量は、好ましくは、溶液1ミ
リリツトルあたりに単体沃素的0.3ミリグラムを含む水溶液として投与される
。
例6
沃素による子宮内膜症の処置
2原子沃素による線維性嚢胞胸部形成異常(上記例−1)の患者の処置中に、3
人の患者は、周期的な下腹部痛の劇的な減少を生じた。2人の患者(17および
15才)は、両者ともに子宮内膜症と診断され、以前には何ら効果なく出生調整
用ビルにより治療されていたが、それぞれ2原子沃素によりlOおよびI8ケ月
治療をうけた。両者は、該投薬の開始から1周期以内に痛みの完全な改善を得た
。
試みとして、これらの患者において投薬を停止してみたところ、1周期以内に再
度激しい痛みを有し、直腸検査において骨盤腹膜の結節の増大を伴っていた。2
原子沃素の再出発から1周期以内に、自覚症状および身体的知見は再度改善され
た。
第3の患者(36オ)は、立証された子宮内膜症を有し、これは2原子沃素療法
に2周期以内に応答して骨盤の痛みの完全な緩解および直腸検査における骨盤結
節の改善を伴った。投薬停止により、彼女は2周期間無症候性であり、次いで痛
みが再発した。
この系列の患者は、2原子沃素に応答し、試験的治療の間は他の投薬は何ら行な
わなかった。子宮内膜症の制御における2原子沃素の作用機序は、卵巣機能およ
びエストロゲン産生の正常化を通して、月経前症候群の治療の場合に見られるの
と同様であろう。
D6月経前症候群の沃素処置
更に本発明は、月経前症候群の処置のための方法および組成物に関するものであ
る。特に、単体沃素は、卵巣機能およびエストロゲン産生を正常化し、月経前症
候群の症状を軽減する。
月経前症候群は、人間関係の悪化および/または正常な活動の妨害を引起こすの
に充分重篤な、肉体的、精神的および/または挙動的苦悩の変化の組合せの月経
周期黄体相における周期的再発として定義される。該月経前症候群の症状は、胸
部痛、腫張および圧痛、下腹部膨満、便秘、塩分またはチョコレートの渇望を伴
う食欲増進、緒不安定、うつ、緊張を伴う不安感、衝突をめる傾向をもった過敏
性、性的関係に対する嫌悪感、不眠症ならびに/または暴力を含む。
月経前症候群は、月経前相における精神医学的不安定性に分類されてきたが、精
神医学的カウンセリングが有効な治療であることは立証されていない。池の治療
方法は、プロゲステロン投与、精神安定剤および疼痛調節薬、卵巣の外科的除去
およびナロキソン投与を含む。しかしながら、これらの他の治療方法も有効では
ない。
ヒト患者における月経前症候群の効果的治療法は、単体沃素(I2)水溶液の投
与であることが見出された。該単体沃素(I、)の投与量は、患者の卵巣機能お
よびエストロゲン産生を正常化するために充分でなければならない(月経前症候
群の患者においては、両者ともに異常がある)。
該卵巣機能およびエストロゲン産生を正常化するための単体沃素(1,)の有効
量は、1日あたり約!、2ミリグラムから約6ミリグラムまで、好ましくは1日
あたり約3ミリグラムから約6ミリグラムである。これらの投与量は、患者の体
重1キログラムあたり、単体沃素(I、)約0.07ミリグラムから約0.09
ミリグラムまでの1日投与割合に基づいている。該1日投与量は、好ましくは、
溶液1ミリリツトルあたり単体沃素的0.3ミリグラムを含む水溶液として投与
される。
例7
沃素による月経前症候群の処置
2原子沃素は、線維性嚢胞疾患の処置のために使用されてきた(上記例1参照)
。この治療の間に、10人の女性において、胸部痛が改善されたのみならず、彼
等の月経前症候群が部分的または完全に制御されたことについても志願があった
。このことは、初期の相談においては月経前症候群に関して議論されていない点
において重要であり、各女性は、4ケ月の評価時に治療開始から2月経周期以内
に月経前症候群が改善されたことを自発的に報告した。これらの女性は、30才
から45才にわたり、平均38才であった。使用した単体沃素の投与量は、1日
あたりに体重1キログラムあたり約0.07mgから約0、09 mgまでであ
った。
遡及的な観点から彼女等の症候群の存在を家庭医に確認し、すべて種々の投薬に
よっても月経前症候群の制御に失敗していることが報告された。これらのすべて
の患者は、月経前症候群について5teiner 、 HaskettおよびC
arrollにより定義された研究的診断基準に合致した。
5人は中程度、5人は激症に分類された。引続く追跡は、該症候群の制御の継続
を示した。3人の患者は投薬を停止し、■月経周期以内に症状が再発している。
本発明を、特定の実施態様と関連させて記述したが、更に修飾が可能であること
は理解されるであろう。本発明のこの開示は、一般的に本発明の原理に従って、
いずれかの変形、使用または適用を含むことを意図するもので、本発明が属する
技術II!i園内での知識および慣例的実務から生じる本開示からの離脱も包含
するものである。
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補正書の翻訳文提出書 (特許484条)711!1劃1、特許出願の表示 P
CT/CA9010007沃素欠乏症の治療
3、特許出願人
、 氏名(名称) ゲント ウィリアム アール浄書(内容に変更なし)
36、 ヒト患者の胸部組織における新形成的変化を解消するために有効な量で
あって、これにより単体沃素水溶液は乳癌の治療に有用である単体沃素水溶液の
使用。
37、該溶液が経口的に投与される請求項36に記載の使用。
38、単体沃素の有効量が、患者の体重について1キログラムあたり1日(こ約
0.07ミリグラムから1キログラムあたり1日に約0.09ミリグラムである
請求項36に記載の使用。
39、単体沃素の有効量が、1日あたり約1.2ミリグラムから約6ミリグラム
である請求項38に記載の使用。
40、単体沃素の有効量が、1日あたり約3ミリグラムである請求項39に記載
の使用。
41、溶液1リツトルあたり単体沃素約270ミリグラムから溶液1リツトルあ
たり単体沃素約350ミリグラムまでの濃度である単体沃素([、)の水溶液を
含んでなるヒト患者における乳癌の治療的処置用組成物。
42、 111度が、溶液1 oooミリリットルあたり約300ミリグラムの
単体沃素である請求項41に記載の組成物。
43、約7グラムの粒状化沃素をプラスチック容器内に封入し、該容器を約10
0ミリリツトルの蒸留水中に、溶液1リツトルあたり単体沃素約270ミリグラ
ムから溶液1リツトルあたり単体沃素約300ミリグラムまでの濃度の溶液が生
成するまで浸漬することを含んでなる方法により製造される請求項41に記載の
組成物。
44、該プラスチック容器が、約20°Cの蒸留水中に約18時間浸漬される請
求項43に記載の組成物。
45、該プラスチック容器が、約50℃の蒸留水中に約30分間浸漬される請求
項43に記載の組成物。
46、 ヒト患者の胸部組織における新形成的変化を阻止するために有効な量で
あって、これにより単体沃素水溶液は乳癌の普及を低減するために有用である単
体沃素(I2)水溶液の使用。
47、該溶液が経口的に投与される請求項46に記載の方法。
4B、単体沃素の有効量が、患者の体重について1キログラムあたり1日(こ約
0.07ミリグラムからlキワグラムあたり1日に約0.09ミリグラムである
請求項46に記載の方法。
49、単体沃素の有効量が、1日あたり約1.2ミリグラムから約6ミリグラム
である請求項48に記載の方法50、単体沃素の平均有効量が、1日あたり約3
ミリグラムである請求項49に記載の方法。
51、 ヒト患者の骨盤腹膜の結節を減退させるために有効な量であって、これ
により子宮内膜症を治療的に処置するために有用である単体沃素(I、)水溶液
の使用。
52、該溶液が経口的に投与される請求項51に記載の使用。
53、単体沃素の有効量が、患者の体重について1キログラムあたり1日に約0
.07ミリグラムから1キログラムあたり1日に約0.09ミリグラムである請
求項51に記載の使用。
54、単体沃素の有効量が、1日あたり約1.2ミリグラムから約6ミリグラム
である請求項53に記載の使用。
55、単体沃素の有効量が、約3ミリグラムである請求項54に記載の使用。
56、溶液1リツトルあたり単体沃素約270ミリグラムから溶液1リツトルあ
たり単体沃素約350ミリグラムまでの濃度である単体沃素(I2)の水溶液を
含んでなるヒト患者における子宮内膜症の治療的処置用組成物。
57、該濃度が、溶液1000ミリリツトルあたり単体沃素約300ミリグラム
である請求項56に記載の組成物。
58、 約7グラムの粒状化沃素をプラスチック容器内に封入し、該容器を約1
00ミリリツトルの蒸留水中に、溶液1リツトルあたり単体沃素約270ミリグ
ラムから溶液1リツトルあたり単体沃素約350ミリグラムまでの濃度の溶液が
生成するまで浸漬することを含んでなる方法により製造される請求項56に記載
の組成物。
59、該プラスチック容器が、約20°Cの蒸留水中に約18時間浸漬される請
求項58に記載の組成物。
60、該プラスチック容器が、約50°Cの蒸留水中に約30分間浸漬される請
求項58に記載の組成物。
61、 ヒト患者における卵巣機能およびエストロゲン産生の正常化に有効な量
であって、これにより単体沃素の水溶液が月経前症候群の治療的処置に作用であ
る単体沃素(12)の水溶液の使用。
62、該溶液が経口的に投与される請求項6】に記載の方法。
63、単体沃素の有効量が、患者の体重について1キログラムあたり1日に約0
.07ミリグラムから1キログラムあたり1日に約0.09ミリグラムまでであ
る請求項61に記載の方法。
ラムから約6ミリグラムまでである請求項63に記載の方法。
65、単体沃素の平均可動量が、1日あたり約3ミリグラムである請求項64に
記載の方法。
66、溶液1リツトルあたり単体沃素約270ミリグラムから溶液1リツトルあ
たり単体沃素約350ミリグラムまでの濃度である単体沃素(I、)の水溶液を
含んでなるヒト患者における月経前症候群の治療的処置用組成物。
67、該濃度が、溶液1000ミリリツトルあたり約300ミリグラムの単体沃
素である請求項66に記載の組成物。
68、約7グラムの粒状化沃素をプラスチック容器内に封入し、該容器を約10
0ミリリツトルの蒸留水中に、溶液1リツトルあたり単体沃素約270ミリグラ
ムから溶液1リツトルあたり単体沃素約350ミリグラムまでの濃度の溶液が生
成するまで浸漬することを含んでなる方法により製造される請求項66に記載の
組成物。
69、該プラスチック容器が、約20°Cの蒸留水中に約18時間浸漬される請
求項68に記載の組成物。
70、該プラスチック容器が、約50℃の蒸留水中に約30分間浸漬される請求
項68に記載の組成物。
71、単体沃素の純粋水溶液を、胸部組織の線維性嚢胞形成異常、乳癌、子宮内
膜症および月経前症候群を含む沃素欠乏症の治療的処置のための方法の指示と共
に含む商用包装物。
72、溶液1リツトルあたり単体沃素約270ミリグラムから溶液1リツトルあ
たり単体沃素約350ミリグラムまでの濃度である単体沃素(I2)の純粋水溶
液を含んでなり、該単体沃素の純粋水溶液が、約7グラムの粒状化沃素をプラス
チック容器内に封入し、該容器を約100ミリリツトルの蒸留水中に、溶液1リ
ツトルあたり単体沃素約270ミリグラムから溶液1リツトルあたり単体沃素約
350ミリグラムまでの濃度の溶液が生成するまで浸漬することを含んでなる方
法により製造されるヒト患者の沃素欠乏胸部症候群の治療的処置用組成物。
73、該単体沃素(I2)の水溶液が、単体沃素(I2)の純粋水溶液であり、
この単体沃素(12)の純粋水溶液が、約7グラムの粒状化沃素をプラスチック
容器内に封入し、該容器を約100ミリリツトルの蒸留水中に、溶液lリットル
あたり単体沃素約270ミリグラムから溶液1リツトルあたり単体沃素約350
ミリグラムまでの濃度の溶液が生成するまで浸漬することを含んでなる方法によ
り製造される、請求項41.56または66のいずれか1項に記載の組成物。
補正書の翻訳文提出書 C曲14組84条ノ8)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.溶液1リットルあたり単体沃素約270ミリグラムから溶液1リットルあた り単体沃素約350ミリグラムまでの濃度である単体沃素(I2)の純粋水溶液 を含んでなる、ヒト患者における沃素欠乏疾患の治療的処置用組成物。 2.該濃度が、溶液1000ミリリットルあたり単体沃素約300ミリグラムで ある請求項1に記載の組成物。 3.約7グラムの粒状化沃素をプラスチック容器内に封入し、該容器を約100 ミリリットルの蒸留水中に、溶液1リットルあたり単体沃素約270ミリグラム から溶液1リットルあたり単体沃素約350ミリグラムまでの濃度の溶液が生成 するまで浸漬することを含んでなる方法により製造される請求項1に記載の組成 物。 4.該プラスチック容器が、約20℃の蒸留水中に約18時間浸漬される請求項 3に記載の組成物。 5.該プラスチック容器が、約50℃の蒸留水中に約30分間浸漬される請求項 3に記載の組成物。 6.約7グラムの粒状化沃素をプラスチック容器内に封入し、該容器を約100 ミリリットルの蒸留水中に、溶液1リットルあたり単体沃素約270ミリグラム から溶液1リットルあたり単体沃素約350ミリグラムまでの濃度の溶液が生成 するまで浸漬することを含んでなる、単体沃素の純粋水溶液の製造方法。 7.該プラスチック容器が、約20℃の蒸留水中に約18時間浸漬される請求項 6に記載の方法。 8.該プラスチック容器が、約50℃の蒸留水中に約30分間浸漬される請求項 6に記載の方法。 9.患者に対して単体沃素(I2)の純粋水溶液を、胸部組織における新形成的 変化の減退を起こさせるために有効な量をもって投与することを含む、ヒト患者 における乳癌の治療的処置方法。 10.該溶液が経口的に投与される請求項9に記載の方法。 11.単体沃素の有効量が、患者の体重について、1キログラムあたり1日に約 0.07ミリグラムから1キログラムあたり1日に約0.09ミリグラムである 請求項9に記載の方法。 12.単体沃素の有効量が、1日あたり約1.2ミリグラムから約6ミリグラム である請求項11に記載の方法。 13.単体沃素の有効量が、1日あたり約3ミリグラムである請求項12に記載 の方法。 14.患者に対して単体沃素(12)の純粋水溶液を、胸部組織における新形成 的変化を阻止するために有効な量をもって投与することを含む、ヒト患者におけ る乳癌の普及を低減する方法。 15.該溶液が経口的に投与される請求項14に記載の方法。 16.単体沃素の有効量が、患者の体重について、1キログラムあたり1日に約 0.07ミリグラムから1キログラムあたり1日に約0.09ミリグラムである 請求項14に記載の方法。 17.単体沃素の有効量が、1日あたり約1.2ミリグラムから約6ミリグラム である請求項16に記載の方法。 18.単体沃素の平均有効量が、1日あたり約3ミリグラムである請求項17に 記載の方法。 19.患者に対して単体沃素(I2)の純粋水溶液を、患者の骨盤の結節を減退 させるために有効な量をもって投与することを含む、ヒト患者における子宮内膜 症の治療的処置方法。 20.該溶液が経口的に投与される請求項19に記載の方法。 21.単体沃素の有効量が、患者の体重について、1キログラムあたり1日に約 0.07ミリグラムから1キログラムあたり1日に約0.09ミリグラムである 請求項19に記載の方法。 22.単体沃素の有効量が、1日あたり約1.2ミリグラムから約6ミリグラム である請求項21に記載の方法。 23.単体沃素の平均有効量が、1日あたり約3ミリグラムである請求項22に 記載の方法。 24.患者に対して単体沃素(I2)の純粋水溶液を、患者の卵巣機能およびエ ストロゲン産生を正常化するために有効な量をもって投与することを含む、月経 前症候群の治療的処置方法。 25.該溶液が経口的に投与される請求項24に記載の方法。 26.単体沃素の有効量が、患者の体重について、1キログラムあたり1日に約 0.07ミリグラムから1キログラムあたり1日に約0.09ミリグラムである 請求項24に記載の方法。 27.単体沃素の有効量が、1日あたり約1.2ミリグラムから約6ミリグラム である請求項26に記載の方法。 28.単体沃素の平均有効量が、1日あたり約3ミリグラムである請求項27に 記載の方法。 29.患者の体重1キログラムあたり、単体沃素(I2)を約0.07ミリグラ ムから約0.09ミリグラムまで含む水溶液からなる、ヒト患者における沃素欠 乏疾患の治療的処置用の単体沃素(I2)の1日投与量。 30.単体沃素の量が約1.2ミリグラムから約6ミリグラムである請求項29 に記載の単体沃素の1日投与量。 31.単体沃素の量が約3ミリグラムである請求項29に記載の単体沃素の1日 投与量。 32.沃素欠乏疾患が、胸部組織の線維性嚢胞形成異常、乳癌、子宮内膜症およ び月経前症候群からなる群から選択される請求項29に記載の単体沃素の1日投 与量。 33.患者の体重について1キログラムあたり約0.07ミリグラムから1キロ グラムあたり約0.09ミリグラムまでの単体沃素を含む水溶液からなるヒト患 者における乳癌予防のための単体沃素の1日投与量。 34.単体沃素の量が、約1.2ミリグラムから約6ミリグラムまでである請求 項33に記載の単体沃素の1日投与量。 35.単体沃素の量が約6ミリグラムである請求項34に記載の単体沃素の1日 投与量。
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